Verrugas genitales Prof. Dr. M. A. Allevato, Dra. L.

Donatti Act Terap Dermatol 2005; 28: 302

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VERRUGAS GENITALES
Prof. Dr. Miguel Angel J. Allevato, Dra. Lucila B. Donatti

Las verrugas genitales o anogenitales (condilomas acuminados, verruga venrea, papiloma venreo) son lesiones benignas de la piel y de las mucosas, que resultan de la proliferacin de queratinocitos infectados por el virus del papiloma humano, predominantemente HPV tipos 6 y 11. La prevalencia de las verrugas genitales se est incrementando globalmente y est estimada en cerca del 1% de la poblacin sexualmente activa. Una variedad de opciones teraputicas estn disponibles pero muy pocas han sido evaluadas en estudios randomizados y controlados con placebo; no obstante los datos disponibles indican que muchos tratamientos resuelven las lesiones entre 1-6 meses pero las tasas de recurrencias son altas.

EPIDEMIOLOGA

La infeccin por HPV es muy frecuente en el mundo, sin distincin de razas ni grupos socioeconmicos.
Segn un estudio publicado en Dinamarca el 17% de las mujeres entre 20 y 29 aos, que han tenido al menos una pareja sexual en el ao previo, tiene verrugas genitales. En el Reino Unido de Gran Bretaa, en el 2002, fueron diagnosticados cerca de 70.000 nuevos casos , de los cuales el 53% fueron hombres.1 Un reporte de los EEUU seala 1,7 casos por cada 1000 personas/ao, con predominio en las mujeres entre los 20 y 24 aos (6,2/1000) y varones entre 25 y 29 aos (5,0/1000). La tasa

de nuevos casos aument de 117,8 en 1998 a 205,0 en 2001.2,3 Segn un relevamiento realizado en Canad, en los jvenes es frecuente la infeccin incidental, llegndose a cifras de 25% entre los 15 y 19 aos; las mujeres son las ms afectadas: 1,4:1.4 La alta prevalencia de HPV en poblaciones asintomticas de los Estados Unidos la seala como la enfermedad de transmisin sexual ms frecuente. Un estudio llevado a cabo por el Instituto Nacional de Enfermedades Alrgicas e Infecciosas (NIAID) revela que el 50% de las mujeres infectadas no padecen sntomas4, a. La prevalencia es mayor an entre los pacientes HIV+, alcanzando un 40% entre los varones homosexuales portadores.5

La Asociacin Americana de Salud Socialb seala la existencia de, aproximadamente, 5,5 millones de nuevos casos cada ao; reconociendo la existencia de al menos 20 millones de infectados. Un dato importante4 es que el gineclogo/obstetra es el especialista a quien ms consultan por verrugas genitales (67%) seguido por el dermatlogo (14%) y el urlogo (11%).

contacto con una persona infectada los dos tercios de las personas desarrollan lesiones. Las clulas blanco son los queratinocitos pero no tiene accin citoltica por lo cual el antgeno puede no ser expuesto a la accin de la clula presentadora de antgenos; tampoco tiene fase sistmica lo cual reduce el potencial antignico.8 No existe inflamacin asociada a la fase de replicacin. El sistema inmunolgico del husped es poco estimulado y por ende la respuesta del sistema inmune celular, necesaria para eliminar las clulas infectadas, demora meses en desarrollarse; no obstante existe la regresin espontnea y el estudio histolgico revela un infiltrado de linfocitos T CD4.9

remitir espontneamente en 1 a 2 aos confiriendo inmunidad duradera contra el subtipo especfico.2,3

TRANSMISIN

- Contacto sexual. - Sexo oral. - Vertical madre-hijo. - Auto inoculacin. - Fomites.

CLNICA

ETIOPATOGENIA
mediados del siglo XIX las verrugas genitales se consideraban una forma de sfilis o gonorrea. La etiologa viral se estableci en 1907.6 Las verrugas anogenitales son el resultado de la infeccin por el virus del papiloma humano , predominando los HPV tipos 6 y 11 los cuales se consideran de bajo riesgo para la transformacin maligna; no obstante es comn la infeccin con mltiples tipos de HPV , de bajo y alto riesgo.7 El HPV invade las clulas de la capa basal de la epidermis y, tras un perodo de latencia variable de meses a aos, produce las partculas virales desarrollndose la caracterstica coilocitosis. Se estima que tres meses despus del

Hasta

TRANSMISIN Y CONTAGIO

Si bien se la considera una enfermedad de transmisin sexual, cualquier clase de contacto genito-genital puede implicar un riesgo de transmisin del virus. Las lesiones pueden verse, tambin, en laringe, orofaringe y trquea. Son frecuentes las lesiones mltiples y el compromiso de ms de un rea.
La condicin de infeccin latente y subclnica imposibilita la prevencin. Tampoco existe un tratamiento erradicador efectivo, aunque la infeccin suele

Las verrugas genitales o anogenitales o condilomas acuminados son proliferaciones epidrmicas que se observan como elementos papilomatosos, vegetantes, blandos, cuyo extremo libre presenta una serie de digitaciones que le han valido la denominacin de "cresta de gallo"; estas prolongaciones filiformes en su conjunto recuerdan a una coliflor, son ssiles o pediculadas, tienen color rosado o rojo, secas o hmedas, si estn en los pliegues; se renen en placas de tamao considerable, que en la zona anogenital, por frote y maceracin, desprenden olor ftido.
Usualmente se producen en superficies sujetas al trauma del coito tales como el frenillo, el surco de la corona del glande, el prepucio y en labios y

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horquilla de la vulva. Las anales y perianales suelen ser ms frecuentes en hombres homosexuales. Estas lesiones son con frecuencia asintomticas aunque pueden ocasionar disconfort,incluyendo inflamacin, fisuras , prurito y dispareunia , o sangrado.1, 10,11 Son percibidas por el paciente como inaceptables cosmticamente y puede causar perturbacin psicolgica, ansiedad, miedo y prdida de la autoestima.10 ASPECTO CLNICO
Lesiones nicas o mltiples. Lesiones verruciformes o en placa Superficie lisa, verrugosa o lobulada. Eritema o hiperpigmentacin. Localizacin mltiple externas o internas: meato uretral, cuello uterino.

blot) y la PCR. La diferencia entre dos tipos se define como, al menos, un 50% de diferencia en el ADN. Estos mtodos tambin pueden detectar infeccin latente. Otros mtodos incluyen el test de ELISA para detectar IgG contra el HPV16. Tambin estn disponibles pruebas de alta sensibilidad y especificidad como el Virapap, ThinPrep Pap y Hybrid capture II. Estudio histopatolgico La biopsia se reserva para las lesiones pigmentadas, induradas o fijas de diagnstico poco claro; y a los casos resistentes al tratamiento o que empeoran a pesar de l. Ambas situaciones implican la necesidad de descartar una displasia con riesgo de progresin a neoplasia maligna. Exmenes complementarios

DIAGNSTICOS DIFERENCIALES
Enfermedad de Darier Enfermedad de Hailey-Hailey Neoplasia Nevo Ppulas peneanas perladas Neurofibromatosis vulvar Papila vulvar vestibular Papilomatosis larngea

(infantes y neonatos)

TRATAMIENTO

El objetivo teraputico es eliminar las verrugas sintomticas e inducir perodos libres de lesiones. No obstante, hasta el momento, no existen evidencias de que algn tratamiento logre erradicar el virus o modificar su historia natural. Adems, eliminar las lesiones no reduce la infectividad.
El tratamiento ptimo sera aquel capaz de inducir una respuesta inmunolgica del husped virus-especfica a travs de la produccin de una reaccin local inflamatoria con liberacin de citoquinas. En lo que respecta al manejo de las verrugas genitales o anogenitales la modalidad seleccionada depende del caso en particular -tamao, nmero, localizacin y morfologa-, y es aconsejable cambiarla en caso de que no resulte eficaz al cabo de tres ciclos de tratamiento12. Libradas a su evolucin natural, las verrugas suelen involucionar espontneamente. Se ha sugerido una relacin entre la remisin espontnea y una activacin de la respuesta inmunitaria mediada por clulas5. Otras lesiones pueden aumentar de tamao o nmero. Una amplia variedad de tratamientos estn disponibles para las verrugas genitales; no obstante pocos han sido adecuadamente evaluados a travs de estudios randomizados, controlados con pla-

DIAGNSTICO

El reconocimiento es clnico y no se requieren exmenes complementarios.

Acido actico La prueba del cido actico es sencilla y puede realizarse en el consultorio, con resultados inmediatos. Las lesiones visibles y la zona se cubren con una gasa embebida en cido actico al 3-5%, durante 5 a 10 minutos, lo que facilita su deteccin, sobre todo con el colposcopio, aunque el diagnstico no debe basarse exclusivamente en la observacin de lesiones blancas, dado que pueden representar falsos positivos. Tipificacin Los cultivos no proveen resultados consistentes. La tipificacin es acorde al genotipo el cual se determina mediante pruebas de hibridizacin (Southern

En las mujeres se recomienda realizar un Pap. Asimismo se sugiere investigar la presencia de otras ETS. Siempre examinar a la pareja sexual.

cebo; los comparativos entre diversas modalidades son tambin escasos al mismo tiempo que la eficacia relativa es dificil de determinar; las posibilidades de exito en la eliminacin de lesiones as como la duracin del tratamiento y los ndices de recurrencia dependen de varios factores incluyendo el sitio, el tipo y la extensin de las verrugas, as como de la modalidad teraputica empleada.1 La modalidad ms apropiada para el tratamiento de las verrugas genitales variar de paciente en paciente y de acuerdo a la experiencia del profesional actuante y la disponibilidad de la teraputica. Los tratamientos pueden ser clasificados como aquellos administrados por el profesional en su consultorio o los que se aplica el mismo paciente y hay que tener en consideracin las preferencias del paciente al respecto, dado que algunos eligen la privacidad y conveniencia de la autoaplicacin, mientras que otros pueden no sentirse a gusto o capaces de realizarse el tratamiento a s mismo.1

de seis sesiones, aunque la ausencia de efecto visible en la 3 aplicacin requiere un replanteamiento del diagnstico y el tratamiento. Se obtiene una resolucin entre el 60 al 80 % y son frecuentes las recurrencias (alrededor del 40%). Puede asociarse al podofilino, colocando primero el TCA, para mejorar los resultados. Como secuelas, hipo/hiperpigmentacin e incluso cicatrices siguiendo a erosiones y exulceraciones. No debe aplicarse sobre lesiones premalignas o malignas. El tratamiento con TCA es recomendable en embarazadas2 y en nios.13

sionadas ni ulceradas y se desaconseja su uso en lesiones grandes. Se puede indicar en poblaciones peditricas, pero se debe ser cauto. El uso de podofilina est contraindicado en embarazadas (es teratognico), y en pacientes con hipersensibilidad, diabticos, zonas con deterioro de la circulacin, mucosas, ojos.

Interfern

El interfern (INF) es una protena con

potencial antiviral, antitumor y actividad inmunomoduladora. Se trata de un producto manufacturado empleando tecnologa de recombinacin de ADN. 2,3,a,b,c La FDA ha aprobado las inyecciones intralesionales de INF-alfa-n3 para tratar las verrugas genitales refractarias al tratamiento convencional. El esquema teraputico consiste en 250.000 UI (0,05 ml) en la base de cada verruga con una aguja de 30; dos veces a la semana hasta un mximo de 8 semanas, sin exceder los 2,5 millones UI por sesin de tratamiento. Otro de los esquemas sugiere inyectar 0,1 ml de un preparado de 10.000 U en 1 ml de diluyente, en cada lesin, tres veces por semana por 3 semanas.

Podofilina

La resina de podofilina sigue siendo de gran utilidad pese a algunas desventajas (irritacin, necrosis). Se usa en concentraciones entre el 25-50% en etanol, que aumenta la penetracin de la droga, o en tintura de benjui compuesta que mejora la permanencia del producto sobre la lesin.13
El agente activo, la podofilotoxina, acta como citotxico inhibiendo las mitosis en metafase. En sus lineamientos de 2002 el Centro de Control de Enfermedades (CDC) de Estados Unidos recomienda la podofilina aplicada en consultorio2, c Se aplica una pequea cantidad sobre cada verruga, con la precaucin de no contactar con piel sana, y se deja secar al aire. Unas 4 horas ms tarde se enjuaga la zona con agua para evitar irritacin local y efectos txicos por absorcin sistmica. Se deben realizar 1 a 2 aplicaciones semanales por tres semanas y, solamente en caso de observarse respuesta positiva, continuar hasta la desaparicin de las lesiones. La tasa de curacin se reporta entre un 20 a 50% y las recurrencias oscilan entre el 20 al 60%. nicamente debe aplicarse sobre lesiones intactas, no ero-

TRATAMIENTO EN CONSULTORIO
Acido tricloroactico

El cido tricloroactico (TCA) es un queratoltico con accin custica sobre la piel y las mucosas. Destruye las verrugas por coagulacin qumica de las protenas celulares lo que resulta en necrosis tisular.1
Se aplica en concentraciones que varan desde el 50 % a la saturacin; se coloca sobre las lesiones con pincel o hisopo, en capas finas hasta que se forme una escara blanquecina. El ardor asociado se alivia con bicarbonato de sodio o agua fra.Puede colocarse sobre piel, semimucosas o mucosas variando la concentracin de acuerdo con la zona. Las aplicaciones deben reiterarse, cada 1 a 2 semanas por un promedio

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En verrugas grandes puede aplicarse INF en varios puntos de la base hasta un total de 0,05 ml por verruga. La tasa de recurrencia alcanza el 20 a 40%. Entre sus desventajas se mencionan el costo y los efectos adversos sistmicos -fiebre, mialgias, sntomas gripales, dislipidemia, alteraciones de las series hematolgicas-. No debe administrarse combinado con IL-2, teofilina, cimetidina, zidovudina y vinblastina por riesgo de toxicidad sistmica.

dos, controlados con placebo, no obstante en un estudio comparativo sta mostr mayores tasas de limpieza de lesiones que el podofilino (79% vs 41%) 14 ; en relacin a la electrociruga hay datos controversiales, Simmons y col no encontaron diferencias significativas mientras que Stone report un mayor xito con la electrociruga14,15; otros ensayos no mostraron diferencias significativas entre TCA y criociruga despus de 6 a 10 meses de tratamiento.16

Lser

El lser de dixido de carbono se indica para tratar lesiones extensas primarias o recurrentes; requiere anestesia local, regional o general. Se han reportado tasas de curacin de hasta el 91%.
Se lo recomienda como terapia de eleccin en embarazadas con lesiones extensas o que no responden al TCA. No obstante se han descrito casos de infectividad asociada al tratamiento habindose constatado la presencia de HPV en la pluma del lser. El lser pulsado se ha usado con tasas variables de xito.2,12

Crioterapia

Es efectiva en cualquier localizacin

(an periorificial), en lesiones de diversos tamaos y an en nios y en embarazadas est contraindicada en vagina por el riesgo de perforacin.2,13 Esta modalidad requiere un buen entrenamiento para lograr los mejores resultados sin secuelas. El crigeno ms empleado es el nitrgeno lquido que se puede aplicar con la tcnica de spray o con un hisopo de algodn . La metodologa ms efectiva es la de congelacindescongelacin-congelacin. Se congelan las lesiones y unos pocos milmetros por fuera, por 15 a 20 segundos, a veces se requiere ms tiempo, incluso hasta 1 minuto; las aplicaciones se pueden repetir cada 1 o 2 semanas pero la falta de respuesta en la 3 sesin requiere un replanteamiento del manejo diagnstico- teraputico. La crioterapia actuara no slo destruyendo las lesiones por criocitolisis sino estimulando la respuesta inmune en el rea.13 La tasa de respuesta es alta (7090%), las secuelas escasas y las recidivas se dan en alrededor del 25%. Los resultados no son buenos cuando se tratan lesiones rectales. Entre las reacciones adversas se describe dolor, erosin, ulceraciones e hipopigmentacin posinflamatoria. La eficacia de la criociruga no ha sido evaluada en estudios randomiza-

Ciruga
excisin quirrgica usando bistur, curetaje o tijeras remueve directamente las verrugas permitiendo adems el estudio histopatolgico de la pieza. Este procedimiento es muy til para un nmero pequeo de lesiones queratinizadas de fcil acceso; pero en especial para las lesiones del canal anal e intrauretral; su efectividad es muy alta.1,13 Las recurrencias han sido estimadas en alrededor de un 20%. La mayor ventaja es que el paciente se libra de sus lesiones en una sola visita a su mdico; y por ende es ms satisfactoria que otras teraputicas, aunque tiene algunos efectos adversos como posible cicatriz y sangrado; se hace con anestesia.

La

TRATAMIENTO DOMICILIARIO

El tratamiento de las lesiones puede ser aplicado por el mismo paciente lo que facilita el cumplimiento y le evita la reiteracin de visitas al consultorio. Pero se requiere una adecuada comprensin del esquema teraputico.
Podofilotoxina

Electrociruga
bien la electrodesecacin puede ser usada, la tcnica ms comn es la excisin elctrica con asa por la cual la lesin es removida por la insercin de un pequeo electrodo en la dermis superficial. De acuerdo con algunas publicaciones los ndices de eliminacion de lesiones son altos: 60-90% de los pacientes despus de 3-6 semanas, y ha demostrado ser dos veces ms efectiva que el podofilino y la criociruga y similar al lser CO2.14,17

Si

Consiste en un preparado de podofilina qumicamente sintetizada o aislada y purificada de especies conferas (Juniperus y Podophyllum), presentada al 0,15% en crema y al 0.5% en gel o solucin, que se aplica con hisopo, dos veces al da durante tres das consecutivos con un perodo de descanso de 4 das; los ciclos deben reiterarse por 4 semanas.2
Se debe advertir al paciente que no tiene que aplicar el preparado sobre las lesiones ulceradas y no debe exceder los 0.5 ml/dl de solucin 0,5 gramos de gel al da por rea de 10 cm2 para evitar efectos sistmicos. Su efectividad ha sido demostrada en una variedad de estudios randomizados, doble ciego, contra placebo en los cuales las tasas de eliminacin de lesiones han ido del 37 al 91% al final de

por lo menos 4 ciclos; es en general considerada como ms til para verrugas blandas no queratinizadas.1 Hay pocos datos disponibles acerca de si la sustancia tiene algn efecto sobre la carga viral o la expresin gnica viral.1 Los efectos adversos ms frecuentes son sensacin de quemazn, prurito, dolor, inflamacin, erosin y sangrado.

quiera de estas complicaciones. No se recomienda su uso en mujeres gestantes ni para tratar lesiones internas (rectales, vaginales, uretrales)12. OTRAS OPCIONES

las lesiones en el 60% y una menor tasa de recurrencias, comparada con la electrocoagulacin.21 Los efectos adversos reportados fueron dolor leve asociado a dermatitis erosiva. El producto se aplica nicamente a lesiones externas y visibles, por 5 das consecutivos con una permanencia de 5 horas cada da, y remocin posterior con agua y jabn. Los ciclos se repiten con intervalos de 1 semana por un total de 18 semanas.

5- Fluorouracilo (5-FU)

Imiquimod
imiquimod es una imidazoquinolina que acta como modificador de la respuesta inmunolgica estimulando la sntesis y liberacin de citoquinas y quemoquinas (INF-alfa) y factor de necrosis tumoral (TNF) derivadas de macrfagos y monocitos, con activacin de linfocitos Th1. Tiene actividad antiviral y antitumoral. Fue aprobado por la FDA en 1997 para tratar las verrugas genitales externas y perianales en pacientes inmunocompetentes.9,18 Se utiliza en crema al 5% que el paciente aplica por la noche, en una capa fina, tres veces por semana durante 16 semanas. Por la maana, el remanente debe removerse con agua y jabn. 2 El beneficio del imiquimod comienza a hacerse aparente a partir de la 8 semana observndose tasas de aclaramiento completo del 37 a 70% (56% ).7,19. Y las recurrencias aproximadamente del 15% .La respuesta clnica se acompaa de disminucin del ADN y el ARNm del HPV para E7 y L1.5, 9 Tambin resulta eficaz para tratar la infeccin por HPV en pacientes HIV+, en quienes reduce el rea de lesiones anogenitales.5 En particular resulta eficaz en pacientes que reciben HAART.18 Entre los efectos adversos del imiquimod, que son mnimos, se describen eritema, dolor, excoriaciones y hasta ulceraciones y se debe suspender ante cual-

El

El 5- fluorouracilo se emplea en preparaciones de crema al 3-5% en 1 a 2 aplicaciones por semana, por 10 semanas o en crema al 1%, dos veces a la semana por 2 a 6 semanas; se debe remover luego de 8 hs de aplicado. Las tasas de curacin son variables (1090%), con bajas recurrencias.
Se lo menciona como alternativa para las verrugas vaginales con un aplicador, el cual debe llenarse hasta un tercio con una crema de 5-FU al 5%, 1 a 2 veces a la semana por 10 semanas consecutivas. La vulva y la uretra deben protegerse con vaselina y colocarse un tampn para evitar la irritacin del introito. Es en general mal tolerado dada la frecuencia de efectos adversos locales (irritacin, ardor, dolor, erosiones, edema). No obstante se emplea para prevenir las recurrencias en pacientes inmunocomprometidos durante las 4 semanas subsiguientes a la ablacin de las lesiones.2,12 Est contraindicado en embarazadas. En un estudio reciente se lo ha encontrado til en aplicacin intralesional al 5% (administrado por el mdico en consultorio).20

Interferones

Pueden usarse en forma tpica pero son muy poco efectivos, la inyeccin intralesional da resultados variables y los estudios de su administracin sistmica, no exenta de efectos indeseables, no son concluyentes.13
Retinoides
La isotretinona a 1 mg/kg/da se ha usado en casos muy severos asociada a otros tratamientos, en un intento de reducir el tamao de las lesiones.13

Vacunas

El desarrollo de una vacuna tendra un gran impacto contra la infeccin de HVP y los tumores asociados al virus.
Terapia gnica

Hay en investigacin tratamientos virales especficos como la tcnica de la triple hlice y oligonucletidos antisense.13

Cidofovir

El cidofovir es un antiviral el cual ha

resultado efectivo para tratar pacientes inmunocomprometidos con HPV anogenital recurrente severo y neoplasia intraepitelial cervical grado 3.21 Se ha ensayado el cidofovir tpico al 1% en pacientes con lesiones perianales, comprobndose una tasa de curacin del 32% con regresin parcial de

ALGORITMO TERAPUTICO

No es sencillo implementar un algoritmo teraputico dado los numerosos factores a tener en cuenta en las verrugas genitales, localizacin, tamao, caractersticas clnicas, nmero, factores propios del paciente (edad, inmunocompromiso, etc). Trascribimos adaptado12 uno que nos parece til. (Figura I)

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ALGORITMO TERAPUTICO12

T R A T A M I E N T O

Tamao, localizacin y morfologa de las lesiones

</= 10 lesiones; rea 0,5 a 1.0 cm2

>10 lesiones, rea >1.0 cm2

Verrugas grandes queratinizadas, >10 mm de dimetro

Lesiones vaginales, anales o cervicales

Seleccin en funcin de las preferencias del mdico y el paciente:

autotratamiento con crioterapia.

Lesiones no queratinizadas sobre superficies hmedas:

autotratamiento con

Seleccin en funcin de las preferencias del mdico y el paciente:

escisin quirrgica

Seleccin en funcin de las recomendaciones y las preferencias del mdico y el paciente:

crioterapia. TCA.

podofilox o imiquimod

podofilox o imiquimod las que no responden.

como 1 opcin.

podofilina o TCA para

Posibilidad de

Podofilina, TCA, lser, ciruga en lesiones no respondedores a lo anterior.

Lesiones queratinizadas sobre superficies secas:

procedimientos

pretratamiento con imiquimod para reducir el tamao.

ablativos: crioterapia, ciruga.

CONSIDERACIONES ESPECIALES Verrugas grandes

la transmisin ni evita recurrencias. nicamente debe mantenerse una vigilancia relacionada con el riesgo de neoplasia. Embarazo

Las lesiones de ms de 10 mm dimetro requieren escisin quirrgica. Previamente puede intentarse reducir el tamao de la lesin aplicando tres ciclos de imiquimod, en caso de que la respuesta sea ampliamente favorable -reduccin del tamao > 50%- se recomienda continuar con el imiquimod. Verrugas subclnicas

Se consideran subclnicas las lesiones

que pueden identificarse en la colposcopa, biopsia, tincin con cido actico o serologa. No se considera su investigacin dado que el tratamiento no reduce

En las gestantes, las infecciones latentes pueden reactivarse, las verrugas grandes pueden dificultar la miccin y, en caso de lesiones internas disminuir la elasticidad y causar obstruccin durante el parto, adems existe una tendencia al sangrado. Aunque poco frecuente, los nios pueden adquirir el virus al pasar por el canal de parto y desarrollar lesiones en la garganta y laringe, una condicin denominada Papilomatosis respiratoria Recurrente de Inicio Juvenil.22

La incidencia puede alcanzar el 50%, en particular para los subtipos HPV 6 y 11. La incidencia de infeccin neonatal genital es del 4% pero, an as, la Asociacin Americana de Obstetricia y Ginecologa considera que la presencia de HPV no es indicacin de cesrea. En embarazadas se aconseja el uso de TCA, escisin quirrgica, crioterapia y electrocauterio. El objetivo del tratamiento es minimizar el riesgo de infeccin neonatal. Estn contraindicados el 5-FU, podofilina y podofilox. El uso de imiquimod no est aprobado en mujeres gestantes. Inmunocomprometidos

En pacientes con inmunodeficiencia la tasa de recurrencia posterior a las

terapias destructivas, la magnitud clnica de las verrugas y el potencial oncognico, suele ser mayor al observado en pacientes con inmunidad conservada. Los pacientes con lesiones perianales, HIV+ o con relaciones anales frecuentes tienen la probabilidad aumentada de desarrollar lesiones intraepiteliales de alto riesgo. Mientras que en pacientes HIV+ la terapia antirretroviral mejora la tasa de infeccin por otros grmenes oportunistas, no sucede lo mismo con el HPV.19 Recurrencias

con la replicacin del ADN en las clulas escamosas diferenciadas de la capa mucosa intermedia.6 Las verrugas genitales por HPV se clasifican en funcin del riesgo asociado de cncer cervical. Son ms frecuentes (90%) las infecciones por HPV de bajo riesgo (HPV 6 y 11, 53 y 54). En el 10 a 15% de los casos se asla ms de un subtipo. Los tipos de riesgo moderado de conversin neoplsica son 33, 35, 39, 40, 43, 45, 51-56, 58 y, los subtipos 16 y 18 se consideran de alto riesgo de anomala en el Pap y conllevan peligro de neoplasia intraepitelial vulvar, lesiones escamosas intraepiteliales en el cuello uterino y cncer cervical. Neoplasias extragenitales

tes sobre la evolucin natural de las verrugas genitales que en su mayora resuelven espontneamente y confieren inmunidad duradera contra el subtipo especfico.

EL FUTURO

En todos los casos es necesario advertir a los pacientes del riesgo de recurrencia. La recurrencia se atribuye a reinfeccin, perodo de incubacin de HPV, localizacin del virus en las capas superficiales de la piel, persistencia del virus en lesiones profundas, subclnicas o no tratadas, en la piel sana o en el folculo piloso; inmunosupresin.

Se ha postulado una relacin del HPV con otras neoplasias malignas epiteliales incluyendo carcinomas basocelular y espinocelular, de cavidad oral, lengua, hipofaringe, laringe, esfago, vejiga y uretra.
Se estima que un 10% de los carcinomas del mundo se encuentran, de alguna manera, vinculados al HPV.6 Sin embargo, hasta el momento, solamente se ha podido constatar con seguridad la relacin del HPV con el cncer de cuello uterino. Se ha demostrado una interaccin entre el virus y la radiacin ultravioleta, las protenas celulares como p53 y la pro apopttica de Bak y citoquinas del husped. En funcin de estas investigaciones se afirma una contribucin del HPV a la transformacin maligna de los queratinocitos.

El riesgo de cncer asociado el HPV y la relevancia de la respuesta inmunolgica del husped, en especial la inmunidad celular, en la patognesis de estas lesiones, justifica el desarrollo de vacunas con poder de profilaxis y teraputica. Para desarrollar una vacuna se requiere comprender la biologa bsica e inmunologa del HPV. La presencia de anticuerpos neutralizantes contra las protenas de la cpside ha motivado el diseo de partculas virus-like conteniendo la protena L1 o la L1 y L2. La latencia entre la infeccin y el desarrollo de la neoplasia implica que las vacunas deberan aplicarse a nias prepberes y esperarse un perodo de 10 aos para confirmar una potencial reduccin del cncer cervical.23
Una profilaxis efectiva depende de la presencia de anticuerpos en la mucosa, hasta el momento se han detectado IgA e IgG contra el HPV-16 en pacientes infectados con HPV-16 y otros con neoplasia intraepitelial del cuello uterino asociada al mismo virus. En cuanto a los blancos antignicos contra los cuales dirigir la terapia inmunolgica, se sabe que es necesaria la replicacin de las protenas E2 y E1 para que se establezca una infeccin genital. Tambin se han individualizado las protenas E4 y E5. Las oncoprotenas E6 y E7 consideradas como el blanco ms adecuado dada su elevada expresin en las neoplasias en estadios avanzados. En cambio las protenas L1 y L2 no siempre estn presentes en estas etapas avanzadas de la enfermedad lo cual limita sus aplicaciones.23 Las estrategias de prevencin se dirigen a lograr una respuesta humoral con-

COMPLICACIONES
Carcinoma anogenital

El HPV induce una amplia variedad de lesiones hiperproliferativas en el epitelio cutneo mucoso y, existen evidencias epidemiolgicas que sustentan una asociacin entre infeccin por HPV y carcinognesis anogenital, en especial el cncer de cuello uterino, adems de pene, vulva, vagina y ano.
En ms del 90% de las mujeres con cncer de cuello la prueba de PCR detecta HPV de alto riesgo, el cual se ha propuesto como causa directa de la neoplasia. El perodo de latencia puede superar los 10 aos. El HPV codifica los genes E6 y E7 los cuales comprometen las funciones del p53 y la protena supresora del retinoblastoma, respectivamente, interfiriendo

PREVENCIN

El uso de preservativos masculinos no resulta eficaz para prevenir la transmisin del HPV dado que no resultan suficientes para evitar el contacto piel-piel de los genitales externos.23
Se recomienda advertir a los pacien-

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tra las infecciones futuras y,han resultado exitosas experiencias en ratones inmunizados con partculas virus-like. El tratamiento de lesiones preexistentes pretende estimular una respuesta inmunolgica celular mejorando el reconocimiento antignico. Para ello se est trabajando con las protenas E6 y E7 del HPV16 y 18.24 A partir de la expresin de la protena fusin HPV 16 L1E7, se ha logrado generar partculas virus like basadas en la fusin de las protenas HPV-6 L2 y E7. Se trata de un preparado derivado de la fusin de la protena Hsp65 del bacilo de Calmette Guerin con la protena E7 del HPV-16. De este modo se combina la propiedad inmunoestimuladora del Hsp65 con un blanco antignico del HPV.25 Estudios preclnicos han revelado que la administracin subcutnea de este preparado en modelos de tumor de clulas escamosas asociados a HPV 16 desarrollados en ratones genera una respuesta inmunolgica con induccin de anticuerpos neutralizantes y linfocitos T especficos. Adems de la inmunizacin contra el HPV16 se ha observado efecto teraputico sobre lesiones preexistentes.26 El anlisis retrospectivo de las historias clnicas de pacientes con verrugas genitales a quienes se aplic inmunoterapia especfica con HspE7 con el obje-

tivo de tratar lesiones anogenitales intraepiteliales de alto grado, sugiere una actividad importante contra el HPV. Se ha ensayado, en una poblacin de mujeres adolescentes, una vacuna con un 75% de probabilidad de inmunizar contra las infecciones por HPV de alto riesgo. La ganancia en expectativa de vida no result muy elevada pero, a nivel poblacional el beneficio es notable. En base a los resultados obtenidos se especula que vacunar a todas las nias de 12 aos evitara 1.300 muertes por cncer cervical.27 El beneficio podra ser mayor an si se incluyen en el anlisis otros carcinomas relacionados. No obstante disponer de una vacuna en el mercado demandar 4 a 5 aos. Tambin se ha desarrollado experiencia con vacunas de HPV 16 preparada con partculas virus-like producidas por ensamble de la protena L1 y el gen HPV-16L1. Administrada por va intranasal se logr la produccin de anticuerpos sricos IgG e IgA secretores vaginales. Se atribuye la reaccin a la activacin de linfocitos T CD4+ con capacidad de sintetizar INF gama, y subpoblaciones CD8+ citotxicas.28 RELACIN MDICO PACIENTE

modo claro y, para ello se han compilado las 10 preguntas ms frecuentes recomendndose al mdico dar respuestas adecuadas, comprensibles y comprensivas que ayuden a mitigar la ansiedad y el disconfort.22

Las 10 preguntas ms frecuentes22 Cmo, cundo y de quin puede adquirirse la infeccin? El HPV puede afectar el embarazo y al nio? Puede una persona transmitir o adquirir el HPV por sexo oral o en sus manos? Cmo se puede investigar la presencia de la infeccin? La infeccin persiste por siempre? Cmo se previene la transmisin o contagio? Pueden las parejas sexuales reinfectarse mutuamente? El HPV causa cncer cervical? Qu debo decirle a mi pareja sobre el HPV? Cul es el tratamiento ms apropiado?

Los pacientes quieren y deben ser informados acerca de su infeccin de

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bc-

EDUCACIN CONTINUA

Educacin Continua Autoevaluacin*

Seale lo correcto
1. El cido tricloroactico acta en las verrugas anogenitales por: a) inmunomodulacin b) antimittico c) custico d) antiviral 2. La podofilina: a) se usa en solucin alcohlica b) puede emplearse en tintura de benjui compuesta c) acta como citotxico d) est contraindicada en el embarazo e) todas son correctas 3. El interfern para las verrugas genitales: a) b) c) d) e) se puede emplear tpicamente se inyecta en la base de la verruga puede ser usado sistmicamente no debe combinarse con AZT todas son correctas

4. La criociruga: a) es til en localizaciones mucosas y cutneas de verrugas anogenitales b) puede usarse en los nios c) se obtiene altas respuesta y bajas recidivas d) todas son correctas 5. La remocin quirrgica a) es til cuando las lesiones son escasas b) aporta la pieza para la histopatologa c) su efectividad es muy alta d) est indicada en lesiones del canal anal e) todas son correctas 6. El imiquimod a) tiene actividad antiviral y antitumoral b) se usa en crema al 5% c) su efecto comienza a partir de la 8va. semana d) no se recomienda en la embarazada

Seale lo incorrecto
7. El cidofovir: a) se lo ha ensayado en inmunocomprometidos con HPV recurrente y severo b) se lo usa al 1% tpico c) produce una dermatitis erosiva dolorosa d) el xito se obtiene despus de 1 o 2 semanas de tratamiento

Seale falso/verdadero
8. Las verrugas anogenitales son producidas ms frecuentemente por los HPV 1,3 y 4 F V 9. La transmisin puede ser por contacto sexual pero tambin por autoinoculacin y por fomites F V 10.El 5 FU se lo menciona como alternativa para verrugas vaginales con un aplicador F V

* Las respuestas sern publicadas en el prximo nmero

RESPUESTAS CORRECTAS DEL NMERO ANTERIOR

Lentigo solar
Prof. Dr. Miguel Allevato Act. Terap. Dermatol., 2005; 28: 234

1. 2. 3. 4.

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5. 6. 7. 8.

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