a segunda generacin de frmacos antiepilpticos y embarazo: una gua para los mdicos

Arne Reimers 1, 2 y Eylert Brodtkorb * Autor para la correspondencia Secciones:

* 2, 3

RESUMEN
En el tratamiento de mujeres embarazadas con frmacos antiepilpticos (FAE), los mdicos tienen que equilibrar los posibles efectos fetales adversos contra los riesgos de enfermedad materna no controlada. Slo recientemente se han proporcionado Scientic datos emergentes una base racional para las decisiones de tratamiento considerando ambos aspectos. El foco de la investigacin se est moviendo actualmente desde la primera a la segunda generacin de AED. La lamotrigina es relativamente bien estudiado, y los datos sobre nuevos medicamentos antiepilpticos, tales como levetiracetam, oxcarbazepina, topiramato, zonisamida, gabapentina y la pregabalina, se encuentran en curso. Los problemas de seguridad parecen ser favorables para la lamotrigina, y los resultados preliminares son tambin prometedoras para levetiracetam y oxcarbazepina. Frmacos metabolizados por glucuronosil uridina difosfato-transferasa o se excreta sin cambios por los riones son particularmente susceptibles a la depuracin corporal aumenta durante el embarazo. Lamotrigina est sujeta a ambos mecanismos, y los niveles sricos teraputicos a veces puede ser difcil de mantener. Los autores revisan las recomendaciones y la investigacin clnica moderna en tratamiento con FAE durante el embarazo, destacando la experiencia actual con frmacos de segunda generacin. Medscape: Continuing Medical Education Online Esta actividad ha sido planificado y ejecutado de acuerdo con las reas esenciales y polticas del Consejo de Acreditacin para Educacin Mdica Continua a travs del patrocinio conjunto de Medscape, LLC y Opiniones Expertas Ltd. Medscape, LLC est acreditada por la ACCME para proporcionar educacin mdica continua para mdicos. Medscape, LLC designa esta actividad de formacin mdica con registro por diario para un mximo de 1 AMA PRA Category 1 crdito (s) . Los mdicos deben reclamar el crdito slo en consonancia con el alcance de su participacin en la actividad. Todos los otros mdicos que completen esta actividad se le expedir un certificado de participacin. Para participar en esta actividad diario CME: (1) revisar los objetivos de aprendizaje y las revelaciones de autor, (2) estudiar el contenido de la educacin, (3) tomar el post-test con un puntaje mnimo de aprobacin del 70% y completar la evaluacin en www.medscape org / journal / expertendo , (4) ver / imprimir certificado.

Fecha de lanzamiento: 31 de mayo de 2012, fecha de vencimiento: 31 de mayo 2013 Los objetivos de aprendizaje Al finalizar esta actividad, los participantes sern capaces de: Describir las alteraciones farmacocinticas y otras cuestiones que afectan a tratamiento con medicamentos antiepilpticos durante el embarazo, con base en una revisin Describir los problemas especficos de tratamiento con LTG durante el embarazo, con base en una revisin Describir las recomendaciones prcticas para el uso de los antiepilpticos durante el embarazo, con base en una revisin Finanzas y Conflicto de intereses divulgacin

DITOR

Elisa Manzotti Editor, Grupo de Ciencia Futura, London, UK. Divulgacin: Elisa Manzotti ha revelado las relaciones financieras pertinentes.

Una CME UTHOR

Laurie Barclay Escritor independiente y crtico, Medscape, LLC Divulgacin: Laurie Barclay, MD, ha revelado las relaciones financieras pertinentes.

LOS AUTORES CON

E C REDENTIALS

Arne Reimers, MD, PhD Departamento de Farmacologa Clnica, Hospital Universitario St. Olav, Trondheim, Noruega, el Departamento de Neurociencias de la Facultad de Medicina de la Universidad Noruega de Ciencia y Tecnologa (NTNU), Trondheim, Noruega Divulgacin: Arne Reimers, MD, PhD, ha revelado ningn financiera relevante relaciones. Eylert Brodtkorb, MD, PhD

Departamento de Neurociencias de la Facultad de Medicina de la Universidad Noruega de Ciencia y Tecnologa (NTNU) en Trondheim, Noruega, el Departamento de Neurologa y Neurofisiologa Clnica, Hospital Universitario St. Olav, Trondheim, Noruega Divulgacin: Eylert Brodtkorb, MD, PhD, ha recibido honorarios y / o apoyo financiero para la asistencia al Congreso de los siguientes fabricantes de los frmacos antiepilpticos: Eisai, Desitin, GlaxoSmithKline, Janssen-Cilag, Novartis y UCB. La epilepsia es uno de los trastornos neurolgicos ms frecuentes, con una prevalencia global estimada de 0,5-0,7% en los pases occidentales [1] . La prevalencia en mujeres embarazadas ha sido estimada en 0.3-0.5% [2] . Al menos el 25% de las personas con epilepsia son mujeres en edad de procrear, y la mayora de ellos estn libres de crisis con uno o ms frmacos antiepilpticos (FAE) [3] . FAE se utilizan tambin para el tratamiento de otras condiciones, tales como el trastorno bipolar, dolor neuroptico, trastorno de ansiedad generalizada y la migraa [4] . Por lo tanto, los antiepilpticos son ampliamente utilizados por un gran nmero de mujeres jvenes. Tipo de convulsin y sndrome de epilepsia son los determinantes fundamentales para la eleccin del tratamiento en los trastornos convulsivos. Sin embargo, los AED diferentes se caracterizan por una cara diferente y potenciales de interaccin, y los pacientes individuales pueden tener tolerancia diferente y los perfiles farmacocinticos. El sexo, la edad, el perfil gentico y la comorbilidad son factores importantes [5-7] , el embarazo representa una situacin nica en estos aspectos.Todos estos elementos deben ser considerados al seleccionar un AED para el paciente individual. La era de la segunda generacin AED se inici en la dcada de 1990 cuando varios nuevos medicamentos fueron lanzados en rpida sucesin (Tabla 1) [8,9] . Esto marc el final de un largo parntesis de 20 aos despus de la introduccin de valproato (VPA), el ltimo de los FAE de primera generacin. Los FAE de segunda generacin en general no resultan ser ms eficaz que la primera generacin, pero muchos de ellos se toleran mejor, menos propenso a interacciones medicamentosas y tienen una farmacocintica ms predecibles [10,11] . Durante las ltimas dos dcadas, la atencin se ha dirigido hacia los problemas con el uso de los antiepilpticos de primera generacin en la mujer: alteraciones hormonales y metablicas, interacciones farmacocinticas con los anticonceptivos y los problemas relacionados con el embarazo, incluyendo reacciones adversas en la descendencia. VPA, que durante muchos aos fue el frmaco de primera eleccin en la epilepsia generalizada de ambos sexos, han demostrado el ms alto potencial teratognico entre los FAE de primera generacin [12] . El deseo de evitar VPA ha llevado a una mayor utilizacin de la segunda generacin de los antiepilpticos en mujeres en edad frtil, sobre todo los nuevos frmacos de amplio espectro en las mujeres con epilepsias generalizadas. Nuevos frmacos que carecen de interacciones con los anticonceptivos hormonales son tambin preferidos en mujeres frtiles. Esta tendencia es confirmada por un reciente estudio de los patrones de prescripcin de AED en pacientes noruegos con epilepsia. La lamotrigina (LTG), gabapentina (GBP) y el topiramato (TPM) se utilizaron en mayor medida en mujeres que en hombres, mientras que la carbamazepina (CBZ), VPA, fenitona y la oxcarbazepina (OXC) se utiliza con ms frecuencia en pacientes del sexo masculino [13 ] .

Estudios clnicos recientes han demostrado que los cambios fisiolgicos durante diferentes etapas de gestacin puede cambiar la farmacocintica de las drogas antiepilpticas significativamente y con gran variacin interindividual [14] . Algunos FAE de segunda generacin son ms propensos a estos cambios que otras. Sin embargo, la mayora de estas dificultades pueden ser tratados, aunque est cerca, que consume tiempo monitoreo clnico y de laboratorio pueden ser requeridos. El tratamiento con medicamentos antiepilpticos puede ser realmente complejo en las mujeres que son, o aspiran a serlo, embarazada. El equilibrio entre los riesgos de salud materna y fetal puede ser muy exigente. El conocimiento profundo de estas cuestiones es necesario, no slo para crear una estrategia de tratamiento racional, sino tambin para proporcionar informacin apropiada a la mujer que desea concebir mientras est en tratamiento con antiepilpticos. Este artculo revisa las recomendaciones y la investigacin clnica moderna en tratamiento con FAE durante el embarazo, con especial referencia a la experiencia actual con frmacos de segunda generacin.

Fetales reacciones adversas

Las principales malformaciones congnitas Se ha sabido por dcadas que la exposicin prenatal a los FAE se asocia con un riesgo elevado de defectos congnitos mayores y menores [15] . En diferentes estudios, la prevalencia de malformaciones congnitas en los hijos de mujeres que toman medicamentos antiepilpticos ha oscilado entre el 4-10%, que corresponde a un perodo de dos a cuatro veces mayor de las tasas esperadas en la poblacin general [2] . Hay una creciente evidencia de efectos diferenciales sobre el feto por FAE diferentes, tanto en lo que se refiere a la frecuencia y el patrn de malformaciones. Estudios multicntricos en todo el mundo, observacin y grandes han estado recogiendo datos durante muchos aos. El mayor nmero de embarazos no ha sido inscrito en el Registro Internacional y Europeo de los medicamentos antiepilpticos durante el embarazo (EURAP), en la cual los descendientes son seguidos hasta la edad de 1 ao [12] . Los datos de casi 5000 exposiciones monoterapia elegibles fueron liberados recientemente, permitiendo la comparacin entre los ms utilizados de segunda generacin de frmacos, LTG, y frmacos de primera generacin. Independientemente de la dosis, la frecuencia de malformaciones eran como siguiendo: LTG 2,9% (n = 1280), CBZ 5,6% (n = 1402), fenobarbital% 7,4 (n = 217) y VPA tan alta como 9,7% (n = 1010) . Estos resultados son en gran medida en consonancia con los datos de otros registros de embarazo [16] . Sin embargo, debido a diferencias en la metodologa, todos los datos de los distintos registros no son directamente comparables [17] . El estudio tambin encontr EURAP una mayor tasa de malformaciones con el aumento de la dosis en el momento de la concepcin. Los ndices ms bajos de malformacin se encontraron resultados para LTG en monoterapia a dosis diarias inferiores a 300 mg (2%, n = 836) [12] . Hasta el momento, los datos de resultado sobre la monoterapia con los nuevos antiepilpticos distintos LTG son escasos. La segunda generacin de medicamentos se usa slo en el 37% de los embarazos elegibles monoterapia (n = 4540) en el informe EURAP 2011 [12] , y LTG se utiliz en el 75% de ellos. Separar experiencia preliminar sobre TPM se ha informado de la Epilepsia del Reino Unido y el Registro de embarazo [18] . De 178 nacidos vivos, hubo tres (4,8%), malformaciones congnitas

mayores en 70 casos monoterapia. Una revisin detallada del potencial teratognico de los nuevos FAE ha sido recientemente realizado por Hill et al. [19] . Mientras que LTG y levetiracetam (LEV) parecan tener el menor riesgo, TPM mostr una tasa significativamente mayor de malformaciones congnitas. Esto es apoyado por datos recientes sobre EURAP menos comnmente utilizados segunda generacin FAE [12] , que se muestran en la Tabla 2 . Aunque los datos disponibles se basan en nmeros muy pequeos para una evaluacin fiable de los riesgos, adems de los resultados LTG, los resultados preliminares de sus preocupaciones para TPM y parecen prometedores para LEV y OXC. Los resultados de un estudio basado en la poblacin de Dinamarca son similares [20] . Politerapia datos son todava pocos. Para LTG, se ha encontrado que el riesgo malformacin no es ms alta en combinacin con CBZ, en comparacin con la monoterapia con cualquiera de los frmacos, mientras que es superior en combinacin con VPA [21] . Efectos del desarrollo neurolgico En el tero exposicin a VPA ha sido identificado como un factor de riesgo para el deterioro cognitivo en nios. Las funciones cognitivas en la descendencia Recientemente se han comparado para VPA, CBZ, fenitona y LTG en un continuo estudio prospectivo, multicntrico y observacional. La exposicin a VPA durante el embarazo se asoci con los peores resultados cognitivos a los 3 aos de edad, en comparacin con los CI globales de sus madres, mientras que un CI descendencia materna y una buena correlacin para las otras drogas [22] . Sin embargo, el rendimiento verbal era inferior no verbal para cada frmaco, lo que sugiere que todos estos compuestos pueden tener algunos efectos del desarrollo neurolgico. LTG fue mejor para las habilidades verbales y no verbales [23] . Este estudio plantea la sospecha de que los antiepilpticos, como clase, puede estar asociada con un perfil cognitivo sesgada con una especial vulnerabilidad de las habilidades verbales en las cras de madres tratadas. Sin embargo, los factores de confusin son abundantes, y los controles no fueron estudiados, los resultados fueron comparados slo con valores de referencia basados en la poblacin. En dos estudios recientes de nios jvenes expuestas a la monoterapia con LTG y LEV en el tero , los resultados fueron comparados con controles no expuestos. Los efectos perjudiciales sobre el desarrollo neurolgico no se encontraron con cualquiera de los frmacos. En el estudio LTG (n = 44), los nios se examinaron a la edad de 9-60 meses [24] y en el estudio de LEV (n = 55) a una edad inferior a 2 aos [25] . Ms estudios de los antiepilpticos nuevos y en los nios mayores son necesarios. Suplementos de cido flico Suplementos de cido flico antes del embarazo y durante el primer trimestre se recomienda de acuerdo con las guas actuales para el tratamiento de la epilepsia durante el embarazo [26,27] . Sin embargo, su efecto beneficioso no est claro [12] . El aumento del riesgo de AED asociadas a malformaciones son probable que se produzca a travs de otros mecanismos que el de metabolismo del cido flico [28,29] . Sin embargo, estudios recientes han sugerido que el cido flico puede reducir el nmero de abortos espontneos en mujeres que utilizan medicamentos antiepilpticos [30] , as como proteger contra el deterioro cognitivo en los nios expuestos a FAE en el tero[23] . Adems, los estudios ms grandes y AED especficasobre el efecto de la suplementacin de folato, incluyendo su dosis y la duracin, se necesitan.

El embarazo cambia farmacocintica de los FAE

la

Recientemente, varios estudios farmacocinticos han identificado y caracterizado los factores que pueden alterar la farmacocintica de AED durante el embarazo: flujo sanguneo renal y de la tasa de filtracin glomerular por tanto como 5080% durante el embarazo. Las concentraciones sricas de los FAE y / o sus metabolitos que se eliminan principalmente por va renal puede reducirse en consecuencia. Este efecto se inicia poco despus de la concepcin con persistencia a lo largo del segundo trimestre y con una reduccin en las ltimas semanas de embarazo [31-33] ; Los cambios hormonales, es decir, aumento de los niveles de estrgeno, conducen a la glucuronidacin de drogas acelerado. Este efecto parece aumentar gradualmente a travs del primer y segundo trimestre, con poco cambio durante el ltimo trimestre [34] . Adems, la actividad de algunas enzimas P450 CY se incrementa [33] ; Reduccin de las concentraciones de albmina de suero de protenas puede afectar AED vinculante y, por lo tanto, el aclaramiento plasmtico total; Aumento del volumen plasmtico y / o creciente del agua corporal total puede aumentar el volumen de distribucin, y por lo tanto dar lugar a la reduccin de las concentraciones sricas de AED. De lo anterior, los cambios inducidos por el embarazo de AED cintica puede en cierta medida ser predicha por sus propiedades farmacocinticas. Sin embargo, otros factores potenciales que pueden afectar sus concentraciones sricas, y las marcadas diferencias interindividuales tanto en la disposicin de drogas y control de las crisis, hacer cualquier cosa que no sea la realidad clnica simple. Por ejemplo, el vmito frecuente puede afectar la ingesta y la absorcin intestinal de los antiepilpticos de manera impredecible. Incumplimiento de la medicacin debido a temer por los efectos nocivos para el feto puede ser ocultado por la madre. Comedicacin con FAE inductores de enzimas o inhibidores de enzimas, las cuales en s mismos pueden estar sujetos a una farmacocintica alterada, es otro factor [35] . Por lo tanto, es difcil de prever si y cmo el embarazo relacionado con cambios en la farmacocintica AED sern clnicamente relevante en pacientes individuales o no. Las concentraciones sricas antes del embarazo son de gran importancia como valores de referencia para su uso posterior. Especial cuidado se justifica en el tratamiento combinado con frmacos que se sabe estn fuertemente afectados por las alteraciones inducidas por el embarazo farmacocinticos. Tambin hay que sealar que para varios de los medicamentos antiepilpticos, los cambios inducidos por el embarazo se invierte dentro de unas cuantas semanas despus del parto [14] . Esto tambin puede requerir un control de drogas cerca de clnicas y teraputicas en este perodo con el fin de evitar una sobredosis. Lineamientos generalmente aceptados para el tratamiento de la epilepsia en mujeres que deseen quedarse embarazadas recomendar la monoterapia a la dosis efectiva ms baja [36] . Adhesin diligente a este consejo puede hacer que algunas mujeres de tener hijos con control de los ataques dbiles. Como la mayora de las concentraciones

sricas de segunda generacin FAE disminuir significativamente durante el embarazo, el tratamiento efectivo mnimo como un punto de partida puede resultar en la vulnerabilidad a deterioro potencial convulsin relacionada con el embarazo [14] . Vigilancia estrecha de la paciente embarazada, tanto clnica como por la medicin de las concentraciones sricas AED, es generalmente aconsejable. Un estudio dans reciente demostr que las mujeres que recibieron seguimiento en una clnica especializada tenan un menor riesgo de deterioro de las crisis en comparacin con aquellos refiri por primera vez despus de la concepcin [37] .

Lactancia
Todos los FAE de segunda generacin pasan a la leche materna, aunque en grados variables [38] . La transferencia pasiva a la leche es comn en los frmacos con baja unin a protenas. Leche Materna concentraciones de alcance LTG, GBP y TPM o casi alcanzar la concentracin srica de la madre y, posiblemente, puede producir niveles clnicamente relevantes en el lactante amamantado [39-41] . Esto no slo depende de la cantidad de AED en la leche materna, pero tambin de la capacidad metablica del nio. Los medicamentos que se someten a la glucuronidacin, como LTG, tienen vidas medias ms prolongadas en los recin nacidos. La funcin renal no est completamente desarrollado tambin durante las primeras semanas despus del nacimiento [42] . Sin embargo, los efectos negativos en el nio alimentado con leche materna rara vez se denuncian y se componen principalmente de la sedacin, las malas lactantes y similares, los sntomas no especficos [38] . La sustitucin de uno o ms de la leche materna comidas con comidas con frmula lctea puede reducir la exposicin de la AED infantil [38] . Las posibles consecuencias a largo plazo de la lactancia materna mientras est tomando medicamentos antiepilpticos de segunda generacin no se han estudiado suficientemente [26] , pero en un estudio que incluy a los hijos de mujeres que recibieron LTG, los resultados cognitivos a los 3 aos de edad fueron los mismos en leche materna como en nios no amamantados [43] . Las directrices actuales en general alentar a las mujeres tomando medicamentos antiepilpticos para amamantar a sus bebs [36,44] . Sin embargo, un estrecho seguimiento clnico del nio es conveniente [38] .

Concntrese en cada FAE de segunda generacin

En la siguiente seccin se analizan las ms usadas FAE de segunda generacin en relacin con el embarazo. Los elementos clave se resaltan en la tabla 3 . Lamotrigine Con respecto al embarazo, LTG es el mejor estudiado de segunda generacin AED. Poco despus de su introduccin, este frmaco se comercializa en gran medida como una alternativa a la APV en las mujeres en edad de procrear. LTG se metaboliza ampliamente, principalmente a LTG- N -glucurnido 2 por glucuronosil uridina difosfato-transferasa (UGT) 1A4. En comparacin con la lnea base, su aclaramiento aparente en el embarazo por lo menos duplica, y la concentracin srica de la dosis

normalizada puede ser reducido en un 40-60%, mientras que volver rpidamente a niveles no embarazadas dentro de 1-2 semanas despus del parto [39,45] . La cada en LTG concentraciones sricas se ha atribuido a la glucuronidacin inducida por los estrgenos [35] . Sin embargo, un estudio reciente sugiere que el aumento del flujo sanguneo renal representa aproximadamente un medio de la reduccin de la LTG concentracin en suero durante el embarazo. Excrecin renal mejorada del frmaco inalterado parece ser responsable de la rpida disminucin de las concentraciones de LTG durante el embarazo temprano. Ms tarde, el estradiol inducida por glucuronidacin parece predominar, dando lugar a una nueva cada, pero con pocos cambios an ms durante el ltimo trimestre [34] . La prdida de control de las crisis debido a la reduccin de las concentraciones sricas de LTG ha informado [45] . Por lo tanto, el monitoreo de drogas teraputicas y estrecha ajuste de la dosis es recomendable. Despus del parto, la concentracin en suero puede aumentar rpidamente, y la dosis puede tener que ajustarse para evitar la toxicidad en la madre, as como la exposicin innecesaria de la lactante [46] . Aunque LTG puede ser difcil de usar durante el embarazo debido a su perfil farmacocintico, lo que parece ser una opcin relativamente segura con respecto a la teratogenicidad, al menos en el rango de dosis ms baja, como dosis diarias inferiores a 300 mg no parecen estar asociados con cualquier aumento del riesgo de malformaciones [12] . Otro tema que merece atencin es que la interrupcin de los anticonceptivos hormonales que contienen etinil estradiol puede duplicar LTG concentraciones sricas[47,48] , dejando a la mujer con niveles excesivos LTG altos en la concepcin y las crticas semanas de embarazo, si la dosis no se reduce . LTG pasa a la leche materna y puede producir relaciones de plasma infantil / materna de concentracin de 2.9-46.2% [49] . La acumulacin de LTG en lactantes es probablemente debido a la capacidad de glucuronidacin bajo hasta la edad de 20 meses [50] . Slo hay un caso reportado en los efectos adversos graves en el nio alimentado con leche materna, que describe los episodios de apnea en el da 16 en un lactante amamantado [51] . La madre tom 875 mg al da LTG y despus del parto desarroll toxicidad del SNC s misma. Dado el amplio uso de este medicamento, esto sugiere que la lactancia materna puede ser considerado seguro en la mayora de los casos. Sin embargo, se recomienda precaucin con las dosis altas LTG. Levetiracetam La unin a protenas de LEV es muy baja, por lo que es poco probable que los cambios en la albmina de suero puede afectar sus concentraciones sricas. Al menos una cuarta parte de la dosis oral se metaboliza en la sangre por hidrlisis, mientras que dos tercios se encuentran generalmente sin cambios en la orina [52] . El aclaramiento aparente de LEV aumenta significativamente durante el embarazo y series de casos han demostrado un descenso de las concentraciones sricas de slo un 40% de las concentraciones basales [53-55] . El mecanismo subyacente no ha sido explorado, pero es razonable suponer excrecin aumentada debido a un aumento del flujo sanguneo renal. El aumento de hidrlisis perifrica tambin puede ocurrir, pero esto no ha sido investigado. Los niveles sricos de volver a la normalidad en la primera semana despus del embarazo [54] . LEV se excreta en la leche materna en cantidades considerables y el promedio de leche / suero materno coeficiente de concentracin se ha determinado que son alrededor de un [55] . Sin embargo, las concentraciones medidas de suero en el lactante no parecen alcanzar valores clnicamente relevantes ya que la mayora permanecer por debajo de 10-15 mol /

l [55,56] . En consecuencia, no se producen reacciones adversas en nios alimentados con leche materna hasta el momento han sido reportados. Oxcarbazepine Despus de la ingestin oral, OXC es rpidamente y casi completamente metabolizada a la monohydroxycarbazepine farmacolgicamente activo, que es eliminado como un glucurnido [57] . La protena de unin de monohydroxycarbazepine es de aproximadamente 40% [58] . Los estudios disponibles sobre la farmacocintica de OXC informe durante el embarazo que las concentraciones sricas de monohydroxycarbazepine por lo menos un 36% ms bajos durante el embarazo, en comparacin con los valores pre-o post-embarazo [59-61] . Un aumento de la tasa de glucuronidacin, inducida por los niveles de estrgeno planteadas, puede ser el mecanismo responsable, aunque la excrecin renal incrementada tambin pueden contribuir. Una tendencia hacia una correlacin entre las concentraciones plasmticas y control de las crisis deteriorada se ha demostrado [62] . Despus de la entrega, sin embargo, las concentraciones sricas de volver a los niveles pre-embarazo dentro de unas pocas semanas [62] . En cuanto a la lactancia materna, slo en dos casos se inform. En tanto, las concentraciones sricas en el nio permaneci baja a pesar de la leche materna / materna en la concentracin srica de alrededor de 0.5-1 [63,64] . No se observaron efectos adversos en los lactantes se han observado en estos casos. Topiramato Slo el 20-30% de la dosis se metaboliza TPM, y el resto se encuentra inalterada en la orina [65] . As, el aumento del flujo sanguneo renal durante el embarazo puede dar lugar a aumento del aclaramiento renal de TPM y una disminucin de sus concentraciones sricas. En efecto, las concentraciones sricas de TPM se han encontrado para ser reducido en un 30-40% durante el embarazo, y control del nivel de cierre de suero se recomienda [66,67] . Los datos preliminares indican un aumento del riesgo de malformaciones congnitas, principalmente paladar hendido y hipospadias [12,18] . Adems, TPM se ha asociado con el peso al nacer disminuy [68] . Los bebs amamantados tenan concentraciones muy bajas de TPM, y no se observaron efectos adversos en los mismos [69,70] . La gabapentina y la pregabalina GBP y pregabalina (PGB) no se metaboliza, pero se elimina inalterado por los riones [71] . Como el flujo sanguneo renal aumenta en un 50-80% durante el embarazo, sus concentraciones sricas puede caer considerablemente. Sin embargo, no existen estudios sistemticos sobre la farmacocintica de GBP o PGB durante el curso del embarazo se han publicado hasta el momento. Los informes sobre las consecuencias de la exposicin prenatal GBP son limitadas y no concluyentes [19] . En un estudio que incluy 51 recin nacidos, no aumenta el riesgo de malformaciones fetales se encontr [72] . Sin embargo, hay que sealar que en un estudio de seis mujeres sugiri un transporte activo transplacentaria de GBP con acumulacin en el feto. El cordn umbilical media / plasma concentracin fue de cerca de 2 [41] . En el recin nacido la vida media fue de 14 h, en comparacin con 5-7 h en adultos, de acuerdo con la funcin renal inmadura en las primeras semanas de vida [42] . La media de leche relacin en plasma de GBP es de alrededor de 1, y la dosis para lactantes relativa ha sido calculado de 1.3-3.8% de la dosis de la madre. Concentracin del infante plasma fue de aproximadamente el 6-12% de la de

la madre. No se observaron efectos adversos atribuibles a la GBP se observaron en los nios observados, y la lactancia materna tanto, se ha sugerido como seguro [40,41] . Sin embargo, los datos anteriores se basan en un total de slo siete pacientes. Los datos sobre PGB y la lactancia se limitan actualmente a un solo caso. El paso a la leche materna era extensa, pero bajas concentraciones se midieron en el lactante [73] . Zonisamide La zonisamida (ZNS) es slo del 40-50% unida a protenas y sufre una biotransformacin heptica por varias vas [74] . Una dosis oral de 15-30% aparece sin cambios en la orina. La disminucin de las concentraciones de albmina srica por consiguiente, no se espera que afecte significativamente la cintica de la ZNS. Sin embargo, otros cambios relacionados con el embarazo, como el aumento del flujo sanguneo renal puede afectar las concentraciones sricas ZNS. No existen estudios sistemticos sobre la farmacocintica de la ZNS durante el embarazo han sido publicados, pero un reporte de caso sugiere de hecho un aumento del aclaramiento de ZNS. En el caso que presentamos, la dosis diaria tuvo que ser aumentado de 200 a 300 mg de mantener control de las crisis [75] . Otro informe sobre dos casos describe un modesto aumento de la concentracin srica ZNS del 17,5 y 18,9 mg / ml en el parto a 23,3 y 25,5 mg / ml a los 9 das despus del parto [76] . Los efectos teratognicos de ZNS se evaluaron en un estudio con 26 nios expuestos a la ZNS en el tero . Malformaciones se encontraron en dos casos en ZNS se combin con la primera generacin de los antiepilpticos, pero no en los cuatro casos de monoterapia [77] . ZNS pasa a la leche materna en concentraciones similares a las concentraciones en sangre materna, pero en los pocos casos reportados hasta el momento no se observaron efectos adversos [76,78] . Otros nuevos FAE Eslicarbazepina (ESL) se convierte rpidamente en el S -enantimero de monohydroxycarbazepine. Recientemente se ha puesto en marcha como una droga de su propio y es por algunos autores consideran una AED tercera generacin (Tabla 1) [8] , a pesar del hecho de que el racemato de monohydroxycarbazepine es el metabolito activo de OXC. Slo una fraccin muy pequea de ESL se biotransforma OXC [79] . Adems, la disminucin de las concentraciones sricas de la S -enantimero parecen ser necesarios en comparacin con el racemato monohydroxycarbazepine, que puede representar una ventaja durante el embarazo. Los posibles cambios de la cintica de ESL durante la gestacin hasta ahora no han sido estudiados por separado. Sin embargo, es probable que, similar al racemato (vase el apartado sobre OXC), las concentraciones sricas disminuir. No hay informes de ESL y la lactancia se han publicado hasta el momento. El uso de los otros frmacos de segunda generacin tales como tiagabina, vigabatrina, felbamato, estiripentol y rufinamida, as como los medicamentos de tercera generacin retigabina y lacosamida (Tabla 1) , es en la actualidad principalmente restringida a tratamiento adicional de difcil- para el control de la epilepsia o sndromes especficos (vigabatrin: Sndrome de West; estiripentol: El sndrome de Dravet, rufinamida: Lennox-Gastaut). Los datos sobre su farmacocintica en el embarazo, su potencial teratognico, el paso a la leche materna y los efectos del desarrollo neurolgico en las cras son muy limitados o inexistentes [80,81] . Por lo tanto, su uso en mujeres embarazadas no se recomienda hasta que se sepa ms sobre su potencial para inducir

efectos adversos fetales. La lacosamida es que una gran parte se excreta sin cambios por la orina [82] , mientras que retigabina se elimina del cuerpo a travs de mltiples vas, N -acetilacin, el aclaramiento renal y la glucuronidacin (principalmente por UGT1A4) [83] . Un aumento del aclaramiento durante el embarazo puede esperar para ambos frmacos.

Recomendaciones prcticas
Antes de la concepcin Proporcionar informacin detallada a la mujer sobre los riesgos y beneficios de su tratamiento especfico AED para garantizar su capacidad para tomar decisiones informadas en relacin con el embarazo; Reconsiderar AED rgimen en las mujeres que desean quedar embarazadas antes de la concepcin: Interruptor destinado a los frmacos con bajo potencial de efectos adversos fetales en su caso, se tratar de dosis efectiva ms baja; Asegurar la adherencia al tratamiento y tomar las concentraciones sricas de AED como valores de referencia; En caso de retirada de los anticonceptivos hormonales en combinacin con LTG, considerar la reduccin de la dosis de LTG con el fin de evitar un aumento no previsto de los niveles sricos; Iniciar la suplementacin con cido flico; Instruir a la mujer a denunciar a su embarazo y el mdico que prescribe AEDtan pronto como se confirme. Durante el embarazo Monitorear las concentraciones sricas de AED, tan pronto como el embarazo est establecido y se refieren a la deteccin prenatal; Monitorear las concentraciones sricas de AED en forma mensual y seguimiento clnico de los pacientes; Considere incrementos de dosis en un 25% cuando las concentraciones sricas de caer por debajo del valor del paciente antes del embarazo de referencia, o en funcin de las necesidades clnicas. Despus del parto A medida que la dosis / proporciones de concentracin srica de varios de los FAE de segunda generacin volver a los niveles pre-embarazo dentro de unas cuantas semanas despus del parto, reducir gradualmente la dosis si se ha aumentado durante el embarazo, para evitar la sobredosificacin; Monitorear las concentraciones sricas maternas; Observar la madre y el nio clnicamente durante la lactancia; se requiere especial atencin con dosis altas LTG; Cuando las concentraciones sricas de la madre son altos, tambin realizan mediciones en el lactante, especialmente cuando se utiliza LTG. Apunte a las concentraciones sricas por debajo de los niveles teraputicos en el lactante, considerar enfermera restringido si es necesario.

Conclusin
La segunda generacin de FAE se utilizan cada vez en pacientes embarazadas, como la mayora de la primera generacin de frmacos tienen propiedades que los hacen poco

atractivos para usar en mujeres frtiles, tales como efectos adversos fetales o la eficacia reducida de los anticonceptivos hormonales. Sin embargo, con la excepcin de LTG, los estudios sistemticos de la segunda generacin de medicamentos antiepilpticos durante el embarazo son muy limitados. Los datos disponibles de seguridad relativos a la exposicin fetal a LTG son en gran medida tranquilizador. Experiencia preliminar con LEV y OXC tambin es prometedor, pero plantea riesgos para el uso de TPM. Aumento del aclaramiento de frmacos de segunda generacin durante la gestacin es comn, sobre todo para los medicamentos que se metabolizan por UGT y / o sujetos a dirigir la excrecin renal. LTG concentraciones sricas pueden disminuir en ms de un 50%, LEV por 40%, y OXC y TPM en un 30-40%. Los datos recientes sobre LTG sugieren que la excrecin renal aumenta significativamente puede tener lugar ya en el primer trimestre, mientras que la actividad UGT se hace ms gradualmente inducido, sobre todo en el segundo trimestre. Hay una marcada variabilidad interindividual de estos efectos y monitoreo frecuente frmaco teraputico se recomienda. Los ajustes de dosis puede ser necesario para mantener el control de convulsiones; esta cuestin debera recibir la atencin en la primera fase del embarazo. Aunque el perfil de seguridad de LTG es favorable, su uso durante el embarazo es de hecho complicado y exigente debido a su vulnerabilidad farmacocintico. Los efectos de la lactancia materna con los FAE de segunda generacin no estn suficientemente estudiados, pero de enfermera se considera generalmente como seguro. Se debe tener cuidado con las altas dosis de frmacos metabolizados por UGT, tales como LTG, debido a la baja capacidad de metabolizar en los lactantes. Los esfuerzos continuos de estudio son necesarios para caracterizar los riesgos fetales y la farmacocintica relacionadas con el embarazo de los antiepilpticos nuevos con el fin de optimizar los resultados del tratamiento para la madre y el nio.

Expertos comentario
La epilepsia es el problema neurolgico ms comn que requiere tratamiento farmacolgico durante el embarazo. Mujeres en edad frtil constituyen una parte considerable de los pacientes con epilepsia, viabilidad en este grupo de pacientes es de gran importancia para la comercializacin de los antiepilpticos. FAE se utilizan tambin para indicaciones nonepilepsy, de hecho el uso de varias de segunda generacin FAE en otros trastornos que supera en la epilepsia. En general, cuando el tratamiento de mujeres embarazadas con FAE, los riesgos asociados con la exposicin al frmaco fetal deben ser sopesados contra los riesgos de enfermedad materna no controlada.Cuando nuevos medicamentos antiepilpticos son llevados al mercado, los posibles efectos nocivos sobre el desarrollo de las cras son desconocidos. Aunque los ensayos preclnicos de nuevos frmacos implica la seleccin teratognico en animales, tales efectos son a menudo especficos de especie y no se pueden transferir directamente a los seres humanos. As, los estudios observacionales en pacientes son la nica manera de evaluar humanas reacciones adversas fetales. Debido a la baja frecuencia general de malformaciones mayores y la pltora de factores de confusin, muchos cientos o incluso miles de embarazos con exposicin a monoterapia se requieren con el fin de sacar conclusiones firmes. Esto ha llevado a la creacin de registros de embarazo prospectivos, que estn actualmente en funcionamiento en varias partes del mundo. Aunque algunas respuestas acerca de los ms utilizados en medicamentos de segunda generacin han empezado a surgir, las inscripciones continuas son imprescindibles para adquirir experiencia sistemtica con los nuevos FAE

diferentes. El resultado cognitivo en la descendencia, as como la presencia de rasgos dismrficos necesita ms atencin cientfica. Por el contrario, la farmacocintica de la segunda generacin de FAE durante el embarazo es ms fcil de estudiar, no menos porque los cambios bsicos fisiolgicos inducidos por el embarazo son bien conocidos. Los registros multicntricos grandes parecen haber estimulado y facilitado la investigacin clnica en este campo. Varios de los estudios farmacocinticos de la segunda generacin de medicamentos antiepilpticos durante el embarazo han sido spin-off estudios en pacientes inscritos. La gran mayora de estos estudios han abordado LTG, el ms ampliamente utilizado novela AED. En consecuencia, los estudios con menos de uso comn FAE de segunda generacin tales como GBP, TPM o ZNS son escasos o ausentes. Sin embargo, estudios LTG en el embarazo han proporcionado informacin sobre los mecanismos que subyacen a los efectos de las relacionadas con el embarazo cambios fisiolgicos en la cintica del AED. El conocimiento detallado de estas interacciones puede ahora ayudar al clnico a anticipar los cambios farmacocinticos en otros FAE menos estudiado, dependiendo de su metabolismo y excrecin de las vas.

Cinco aos vista

Debido a la decreciente popularidad de la primera generacin de los antiepilpticos en mujeres en edad de procrear, el uso de los antiepilpticos de segunda generacin es cada vez mayor. Informes vlidos de las redes de registro sobre los riesgos fetales de la segunda generacin de medicamentos antiepilpticos durante el embarazo slo han comenzado a surgir. Ms datos sobre monoterapia FAE nuevos comunes que no sean LTG ahora se necesita con urgencia, particularmente en LEV, que se est convirtiendo en un frmaco de primera lnea en el tratamiento de la epilepsia. Mientras que los autores todava estn recogiendo datos sobre frmacos de segunda generacin, la tercera generacin ha entrado en la escena (Tabla 1) , y existen frmacos ms nuevos en la tubera [84] . Las evaluaciones de riesgos de las terapias combinadas tambin son importantes. Por lo tanto, todo el mundo los mdicos deben ser alentados a alimentar a sus pacientes embarazadas en registros prospectivos multicntricos AED en forma consecutiva. No obstante, se tardar mucho tiempo antes de que los riesgos fetales de uso menos frecuente FAE de segunda generacin se evalan adecuadamente. Las principales malformaciones congnitas no son el nico foco de inters. Recientemente, se ha prestado mucha atencin a sutiles alteraciones del desarrollo neurolgico en los nios expuestos a FAE en el tero . Otros estudios estn en progreso. Por otra parte, los estudios farmacocinticos detallados sobre los nuevos FAE durante el embarazo, el puerperio y la lactancia ayudar a los mdicos a optimizar el tratamiento en estas situaciones. El ideal AED para mujeres frtiles an no se ha identificado. Aunque el perfil de seguridad de LTG parece favorable, su uso en mujeres jvenes se complica por engorrosos interacciones farmacocinticas con endgena as como los estrgenos exgenos. La posicin actual de la LTG como la ms utilizada AED en las mujeres en edad de procrear pronto podra estar listo para el desafo.

Tabla 1. Las tres generaciones de frmacos antiepilpticos y el ao de su introduccin en Europa.

Tabla 2. Los datos de la Secretara de la Corte europea e internacional de los medicamentos antiepilpticos en el embarazo sobre malformaciones congnitas despus de la exposicin a monoterapia de uso comn de segunda generacin frmacos antiepilpticos.

Tabla 3. Visin general de vas de eliminacin, los cambios farmacocinticos durante el embarazo y el potencial teratognico de comunes de segunda generacin frmacos antiepilpticos.

Las cuestiones clave La segunda generacin de frmacos antiepilpticos (MAE) se utilizan cada vez ms en las mujeres embarazadas, ya que la primera generacin de frmacos tienen propiedades farmacolgicas que los hacen poco atractivo en las mujeres frtiles. En el tratamiento de mujeres embarazadas con FAE, los riesgos asociados con la exposicin al frmaco fetal deben ser sopesados contra los riesgos de enfermedad materna no controlada. La gestacin inducida por alteraciones farmacocinticas son comunes con muchos medicamentos antiepilpticos de segunda generacin; disminucin de la concentracin srica puede hacer un tratamiento ineficaz. El monitoreo frecuente concentracin de frmaco se recomienda ajustar la dosis y se necesitan con frecuencia. La atencin se garantiza con el uso de frmacos que se eliminan tanto por excrecin glucuronosil uridina difosfato-transferasa y renal, y en particular en el tratamiento combinado con tales frmacos. Aunque el perfil de seguridad de la lamotrigina parece favorable durante el embarazo, su uso en mujeres jvenes se complica por sus interacciones farmacocinticas con estrgenos exgenos finales endgenas. Los esfuerzos continuos estudios son necesarios con el fin de caracterizar los

riesgos fetales relacionadas con el embarazo y los cambios farmacocinticos de los antiepilpticos nuevos con el fin de optimizar los resultados del tratamiento para la madre y el nio. Individual pre-embarazo consejo al paciente sobre temas reproductivos es una parte esencial del tratamiento moderno AED.