Revista de estudios crticos 2004

Dpto. Biologa

Los priones en la Evolucin

Salvador Cenador Herrera

Vivimos un momento en la historia de la Biologa en la que por fin parece que empezamos a darnos cuenta de lo falso y subjetivo que es el pilar sobre el que se sustenta toda nuestra ciencia. Hemos estado creyendo en un imposible tan solo porque es la nica realidad que se nos ha mostrado pero tambin porque no hemos querido mirar ms all. El darwinismo ha contaminado el lenguaje que usamos utilizando trminos que denotan unas caractersticas tan slo aplicables a nuestra sociedad: hablamos de represores que compiten por el centro activo de una enzima, de que cada clula de un ser multicelular intenta egostamente proliferar ms que las dems pero estas otras la contienen, de plegamientos de protenas que son seleccionados por ser ms aptos...

Pero sobre todo hablamos de la competencia entre seres vivos por ocupar un nicho ecolgico, del egosmo de cada individuo que mira por s mismo. Decimos que el responsable de los cambios que sufren los organismos y que los hace evolucionar es la Seleccin Natural, un ente que cada darwinista parece interpretar de una forma y en el que todo cabe, una fuerza ciega que elige a aquellos individuos ms aptos. Y la fuente de nuevas caractersticas resultan ser mutaciones en el ADN al azar, de forma que los individuos que tengan una nueva caracterstica beneficiosa sern

seleccionados. Y todava ms: estos pequeos cambios hacen que gradualmente las especies diverjan, cambien y se adapten a su medio. En definitiva dicen que la Evolucin son cambios en las frecuencias con las que aparecen genes en una poblacin.

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Y los datos dicen justo lo contrario. Por un lado la idea de que las mutaciones al azar son fuente de variabilidad para la Seleccin Natural es completamente absurda pues una mutacin puntual lo nico que causa es, en el mejor de los casos, un fallo de funcionamiento de una protena pues an no se ha catalogado ninguna mutacin beneficiosa en ningn organismo y si incontables casos de mutaciones inducidas que han causado el deterioro de las capacidades del individuo cmo puede un fallo en una protena perfectamente preparada para su funcin hacerla mejor?. Los grandes cambios que se dan los organismos se deben no a alteraciones de protenas sino a remodelaciones del programa de desarrollo embrionario. Son innumerables las pruebas en contra del gradualismo de la evolucin pero la ms clara es la absoluta falta en el registro fsil de especies intermedias. A la hora de la verdad, no son los individuos ni ms ni menos aptos los que sobreviven sino que quedan los intermedios... No enumero ms datos por no ser ste el objetivo de la presente introduccin. La Evolucin por seleccin natural es una explicacin falta de pruebas slidas, que tiene grandsimas dificultades para explicar

comportamientos de cooperacin y altruismo entre otros y que sobre todo est sesgada por la visin de la vida que tienen sus creadores.

Pero es que aunque el darwinismo aceptara: los cambios bruscos, la complejidad necesaria para explicar la realidad de los procesos biolgicos, la imposibilidad del azar como motor de cambio... aun reduciendo la teora a su mnima esencia, la de que solo sobrevive el ms apto por competencia con sus rivales, sea cual sea la definicin de ms apto y su origen, toda la teora se convierte en una opinin personal, en una forma de querer ver a la vida funcionando al igual que la sociedad occidental en la que priman precisamente (aunque no generalizadamente por suerte) ese egosmo, ese mirar por el bien de uno mismo que en conjunto hace el bien comn, esa competencia por llegar ms alto, ese ver el altruismo como un egosmo camuflado... Hemos otorgado a la naturaleza rasgos y etiquetas puramente culturales y que ni siquiera estn generalizadas al conjunto de civilizaciones humanas ni de individuos.

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Pero incluso esta ya opcin personal se queda sin fundamentos al ver cmo, en realidad, en los seres vivos prima la cooperacin como desencadenante de los grandes cambios que se han producido a lo largo de la historia como es la endosimbiosis, la multicelularidad, el agrupamiento de individuos de la misma especie e incluso de diversas especies, la integracin de genomas de diferentes orgenes a travs de vectores... Hemos creado una biologa basada en la subjetividad y en la explicacin de la realidad por modelos simplistas y estamos pagando este error caro viendo como los datos quedan inconexos e incluso perdindose y olvidndose al no entender cmo encajarlos. Lo pagaremos todava ms caro cuando veamos las desastrosas consecuencias de, por ejemplo, la terapia gentica por haber querido simplificar la expresin del DNA introduciendo genes en lugares al azar.

Y esta forma de querer simplificar las cosas ha llegado hasta un campo tan aparentemente inconexo de la evolucin como son los priones. De ellos no parece interesar ms que cmo son y las enfermedades que causan (las EETs: Encefalopatas Espongiformes Transmisibles). Se sabe que cuando el prin encuentra una versin de s mismo (pero no patgena) la prioniza y con eso y poco ms basta, porque lo nico que interesa es la forma de neutralizarlos. No parece que nadie se halla preguntado cmo han aparecido y cmo es posible que una simple protena pueda replicarse.

Desde que se intensificaran las investigaciones hace 8 aos tras la primera muerte de un hombre por el mal de las vacas locas, se ha producido una avalancha incontenible de datos incomprensibles e incomprendidos que est empezando a hacer ver a algunos investigadores que el modus operandi no es tan simple y que tal vez estas protenas cumplan un determinado papel en los organismos. Y es que a la hora de la verdad, preciosos conocimientos y datos son malgastados con extraas y a la vez artificiales interpretaciones. Un ejemplo de lo que digo es un reciente trabajo que habla sobre cmo el ARN de la clula cataliza la conversin de protenas a priones: en l los investigadores se quedan simplemente con un este descubrimiento podra servir para diagnosticar EETs sin darse cuenta de lo mas obvio que tienen delante y es Grupo de estudiantes de Biologa 5

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que esto significa que la clula afectada participa activamente en su propia infeccin con todas las consecuencias que ello conlleva.

Y que tienen que ver los priones con la evolucin? Pues de entrada se ha visto que transmiten caracteres heredables como ya veremos ms adelante, por lo que resulta un nuevo campo de estudio para la evolucin que ya no queda restringida a los genes. No adelanto ms por ahora.

A lo largo del trabajo voy a proponer una serie de modelos e ideas de las que, aunque he argumentado su razn de ser con datos, de primeras acepto pueden ser falsas, errneas o incompletas. No es mi intencin ni mucho menos proponer un nueva Teora Prinica alternativa a la que ya existe pues la bibliografa que he usado no se puede comparar a la de un experto en la materia. Con los modelos lo nico que persigo es hacer ver que la situacin no es tan sencilla, que hay que empezar a ver a estas protenas con otra ptica y sobre todo que hay que quitarse de la cabeza esa idea obcecada de que (al igual que se piensa de los virus) no son mas que patgenos indeseables.

El encontrar la naturaleza de la partcula que causaba el scrapie y el kuru entre otras encefalopatas espongiformes supuso un autntico quebradero de cabeza para los bioqumicos. No se encontr ningn virus ni bacteria implicados directamente y puesto que la partcula causante resista tratamientos que destruan cidos nucleicos, se descart la posibilidad de que stos fueran los responsables. Stanley Prusiner en 1982, tras comprobar como medios proteolticos inactivaban al causante, propuso que el agente era nada menos que una protena patgena a la que denomin prin.

La Teora Prinica actual propone que el prin (PrPsc) es una protena idntica en su secuencia de aminocidos a una protena sintetizada por el

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propio organismo afectado (PrPc) pero diferente en su conformacin (forma que adopta en el espacio). La infeccin es debida a que la presencia de la variante patgena induce a las del organismo a plegarse adoptando la forma de la PrPsc. stas a su vez, inducen el cambio a las otras PrPc transmitindose la infeccin en cascada. Pese a la gran cantidad de nuevos datos, en nada ha cambiado la concepcin de que el prin ejecuta este proceso por s mismo y de que slo estn implicadas estas protenas.

Debido al fuerte impacto social causado por la aparicin de los primeros casos de transmisin a humanos de la enfermedad de las vacas locas, se han destinado ingentes cantidades de fondos para la investigacin de la naturaleza qumica del prin, de la forma en que acta dentro del organismo y sobre todo de frmacos eficientes para luchar contra l. Los anlisis bioqumicos han desvelado que la PrP es una protena globular de 253 aminocidos, que a razn de 50-100 aa por dominio la convierten, en mi opinin, en una protena demasiado pequea para querrsele atribuir todas las actividades que veremos que hace por su propia cuenta. De su estructura espacial, tan solo se ha secuenciado y representado por cristalografa el gran dominio que comprende los restos 129-225 el cual parece ser el que diferencia a la versin Dr. Jekyll de la Hyde.

Pese a la gran cantidad de experimentos an no se ha descubierto la estructura del resto de la protena. Una lstima, pues la actividad realmente interesante del prin se encuentra precisamente en ese sector que al parecer interacta asombrosamente con secuencias concretas de DNA (volveremos ms tarde a este dato). S se sabe que tiene una secuencia de reconocimiento en los 23 primeros aminocidos y que entre medias posee una zona afn a iones de Cu: un inusual motivo de 8 aa repetido 4 veces del que no se sabe la razn de su emplazamiento en el prin (www.chemsoc.org).

Respecto al tratamiento de las EETs (Encefalopatas Espongiformes Transmisibles) no se ha encontrado ni una sola sustancia capaz de neutralizar priones, ni siquiera de frenar su avance: algo completamente decepcionante dado los recursos destinados al respecto. Pero es que adems tampoco el Grupo de estudiantes de Biologa 7

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sistema inmunitario responde a la infeccin. De la escasa coleccin de sustancias que han sido capaces de mostrar algn resultado, se ha encontrado una molcula que debera habernos hecho plantearnos muchas cosas: la adamantina, un antirretroviral (repito: antirretroviral) que en algunos casos ha sido capaz ralentizar el avance de la enfermedad. No debera haber indicado esto que entonces los retrovirus participan en el proceso acelerndolo?

No slo este dato lo confirma. Cientficos como Laura Manuelidis o C. Weissmann han insistido siempre en que la protena no puede ser el nico componente del prin proponiendo la necesaria existencia de un virus o cido nucleico asociado. Aunque sus propuestas se han desechado tras comprobar que la protena per se era capaz de llevar a cabo la infeccin, lo cierto es que en las ltimas investigaciones se ha demostrado en los cerebros de los infectados la presencia de un retrovirus con un genoma de entre 1 y 3 kilopares de bases. Es ms, los estudios llevados a cabo por Carp parecen indicar que la replicacin del MuLV en ratones acelera el avance de la enfermedad del scrapie. La cosa va en serio y se estn iniciando grandes programas de investigacin para aclarar esta relacin como uno del GSF junto con el Institut fr molekulare Virologie del que ya adelantan la hiptesis de que los priones activan retrovirus endgenos o exgenos latentes

Otro aspecto en el que se ha avanzado ampliamente es en el de las acciones que desempea el prin patgeno en el organismo aunque resulta paradjico que an no est claro que hace la versin celular dentro del organismo. Por un lado se especula con que regulara el Cobre dentro de las neuronas actuando de receptor de membrana, por otro se habla de actividad cataltica (superxido dismutasa) y otros han propuesto algo realmente interesante al analizar su actividad: que debe participar en vas de sealizacin celulares.

Por el contrario, como hemos dicho, ahora conocemos parte de la actividad de la PrPsc. De entrada al contactar con la membrana celular es reconocida por receptores asociados a la versin celular del prin, siendo asimilada por la clula mediante vesculas recubiertas de Clatrina (un Salvador Cenador 8

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mecanismo frecuente usado por la clula para absorber ciertas sustancias). Ni que decir tiene que los receptores son especficos para cada sustancia y por tanto la clula espera a esa sustancia para recogerla. Una vez dentro de la clula empieza la reaccin en cascada creando copias de s misma al cambiar la conformacin de sus semejantes celulares, para lo cual DEBE evadir la accin de las chaperonas (protenas encargadas de corregir cualquier cambio errneo en la conformacin de las protenas a su cargo, algo para lo que son extremadamente eficientes).

Pero no slo eso: los priones son capaces de llegar al ncleo celular debiendo atravesar para ello los poros celulares que admiten exclusivamente un reducido grupo de molculas. Una vez all, tienen el poder de replegar determinadas secuencias de DNA y hacer saltar retrotransposones y retrovirus haciendo de promotor para esta accin (C. Gabus y colaboradores, Science).

Cmo va a poder una protena tan pequea: ser reconocida por receptores de membrana, cambiar la conformacin de otras protenas, engaar a las chaperonas, atravesar el poro nuclear, asociarse al ADN y hacer saltar elementos genticos por s misma? Es sencillamente imposible que un parsito tan pequeo haga todo eso. Es prcticamente de cajn que la clula est colaborando en el proceso de principio a fin, le pone al prin todas las facilidades para desempear su accin. Casi con seguridad la protena no debe poder ni siquiera hacer nada por s misma, sino que el organismo al reconocer al prin desencadena todas las acciones y seguramente por eso se haya visto al prin participar en las vas de sealizacin.

Y es que esa colaboracin llega hasta el punto de que RNAs de la misma clula catalizan la reaccin PrPc PrPsc como ya dijimos en la

introduccin, ayudando adems en el plegamiento factores como las Protenas X, Y y Z (encontradas pero an no descritas).

Y por qu el husped iba a participar en su propia destruccin? Con toda seguridad porque el prin, esa molcula capaz de cambiar su conformacin y desencadenar el cambio en todas las dems, en condiciones Grupo de estudiantes de Biologa 9

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normales cumple un cometido dentro del organismo y por tanto no tendra sentido que el organismo se opusiera a ello. Ms adelante profundizaremos en cul es ese papel desempeado. Por ltimo, la PrP ha dejado de ser el nico prin conocido. Por lo menos ya se han catalogado otras 3 protenas que con una determinada conformacin son capaces de obligar a asumir dicha forma a las restantes: El Het-S del hongo Podospora anserina, la URE3 de levaduras implicada directamente en la regulacin del Nitrgeno y la PSI tambin de levaduras que interviene en la traduccin proteica. Lo realmente interesante de estos nuevos priones ha sido ver como todos ellos comparten un dominio proteico muy similar que les confiere el poder alternar conformaciones. De hecho, el equipo de Susan L. Lindquist ha logrado crear priones artificiales totalmente funcionales a partir de protenas normales al aadirles el dominio-prin de la PSI.

Como se ve, ni siquiera es un mecanismo exclusivo de mamferos. Las protenas-prin se encuentran presentes en grupos dispersos de seres vivos y me aventuro a pensar que tal vez estn presentes todos ellos. Si a esto le sumamos el que todos los priones comparten una estructura similar, deberamos empezar a pensar que tal vez estn formando parte de un importante mecanismo generalizable a una gran cantidad de protenas.

Como hemos visto, existen demasiados datos como para seguir pensando que el mecanismo de propagacin de un prin sea tan sencillo como se piensa. No es mi intencin decir tajantemente cmo funcionan, pero por lo menos quiero proponer un modelo que, aunque con seguridad sea incorrecto o incompleto, al menos sirva para entender la complejidad de la situacin y para ms tarde mostrar el importantsimo papel que podran tener en la adaptacin (e incluso evolucin) de los organismos. Recopilemos los datos que hemos extrado hasta el momento:

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Los retrovirus (con toda seguridad endgenos) y retrotransposones saltan del genoma del individuo colaborando de alguna forma en el proceso infectivo del prin. El organismo infectado participa en todo el proceso permitiendo al prin llevar a cabo su tarea pues cumple un cometido dentro de la clula. Los priones estn muy extendidos en la naturaleza existiendo dominios comunes en todos los conocidos convirtindolos en un fenmeno generalizado.

El modelo que propongo parte de la idea de que los priones forman parte de un gran mecanismo que permite a estas protenas alternar conformaciones teniendo cada una de ellas una funcin diferente. Esto permite al organismo adaptarse a una nueva situacin alterando a todas las protenas del mismo tipo dentro de la vida del individuo con la posibilidad de transmitirle a la descendencia esa nueva caracterstica. Qu es lo que me hace pensar esto? Por un lado creo que es la nica explicacin razonable a que la clula permita e incite el que se le cambien todas sus protenas del mismo tipo. Lejos de la simple especulacin, en el caso de la URE3 las dos conformaciones participan en la regulacin de la asimilacin de Nitrgeno: una de ellas permitindola y otra reprimindola. Concretamente, la forma alterada aparece cuando hay una sobreexpresin de la no alterada siendo la que reprime la asimilacin, de forma que (segn pienso) la levadura puede evitar un exceso de absorcin haciendo aparecer la forma alterada que secuestra un buen nmero de copias de la que incita la asimilacin. De no ser as qu razn tendran los organismos para crear molculas que alteran la actividad de las dems copias?

Se trata de un mecanismo para actualizar todas las protenas del individuo. Ante un cambio brusco ambiental, la clula busca en el pool de conformaciones de su protena-prin cul es la que mejor funciona en la nueva situacin y pone en marcha la maquinaria molecular necesaria para por un lado adaptar a algunas protenas a la nueva situacin y por otro autorizar el cambio en cascada de todas las dems. Es importante destacar la palabra autorizar: slo si la clula lo permite se inicia el procedimiento, pues de lo contrario si una Grupo de estudiantes de Biologa 11

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PrP cambiara espontneamente a la forma patgena debido a un simple choque trmico o energtico (algo que ocurre frecuentemente) poblaciones enteras seran aniquiladas asiduamente.

Sin embargo en un organismo multicelular puede ocurrir que no todas sus clulas se hayan enterado del cambio, bien porque no estn en contacto con el estmulo, bien porque sus mecanismos que inician la transformacin no han estado en contacto con l. De aqu surge la necesidad de que la clula que ha cambiado le comunique a las de su entorno cul ha sido la solucin que ha encontrado al problema, de forma que por un lado les manda copias de su nueva protena para que la copien, y por otro virus que portan la informacin necesaria para que la clula receptora se convierta en un nodo de la transmisin del cambio para asegurarse de que llega con rapidez a todo el organismo. Esta fase viral solo aparecera en una frecuencia baja de clulas que seran productores activos de la forma alterada que cercioraran el xito de la transmisin. No es estrictamente necesario que todas las clulas reciban el retrovirus pues la llegada del prin a una clula ya es suficiente que para que sta inicie la actualizacin.

El cambio dentro de la clula que inicia este reajuste debe ser tambin a escala gentica, pues si crea un virus que se enva a otras clulas es porque sta tiene una nueva informacin que no poseen las dems. El prin al interactuar con retrotransposones especficos los debe hacer saltar a las secuencias de la maquinaria que regula este proceso, activando los mecanismos (alternativos a los que ya tena) que favorecen a la nueva variante del prin. Junto a esto expresa un retrovirus que arrastra los genes de esta nueva maquinaria (chaperonas, protenas de reconocimiento adecuadas...).

As, tenemos dos rutas paralelas y simultneas para la transmisin: una prinica que llega a todas las clulas y otra viral que llega a unas pocas encargadas de servir de nuevos centros de emisin y que aseguren la permanencia del cambio.

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Hemos tratado el mecanismo general basndonos en el ejemplo de la PrP de la que sabemos que la presencia del prin es suficiente para iniciar el cambio. Pero puede que ni siquiera los priones transmitan el cambio a otras clulas y de ello se encarguen lo virus pues en este caso la forma alterada polimeriza extracelularmente pero y en una protena que no sale de la clula? En una situacin as el retrovirus debera ser la nica forma de transmisin.

Por cierto, es posible que el prin humano no sea la nica protena que se vea afectada en el proceso. En punciones lumbares en reses para la extraccin de lquido cefalorraqudeo se ha observado la presencia de

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protenas anormales diferentes de la PrP que solo han aparecido en individuos afectados por una ETT.

Algo que nos podra dar en qu pensar es: si una nueva forma inicia el procedimiento de actualizacin, por qu la forma original no lo comienza tambin en sentido opuesto contrarrestando el cambio? Con seguridad se debe a que los mecanismos, una vez han aceptado una actualizacin, bloquean cualquier intento por parte de la conformacin original o de una nueva alternativa de hacer lo mismo. Esto que digo queda bastante patente si se analizan los experimentos de Laura Manuelidis y Zhi Yun Lu (publicados en Febrero del 2003) sobre las cepas de priones.

Al parecer, dentro del propio prin de la CJ existen varias cepas con diferentes efectos en el organismo y con conformaciones desiguales. En sus experimentos pudieron comprobar como una vez inoculada una cepa, si se pretenda inocular otra, sta no tena ningn efecto actuando en el cerebro solo la primera que fue introducida. Sin embargo, la segunda no fue completamente eliminada, sino que qued latente en los cerebros de ratones: La forma virulenta FU (la segunda) puede permanecer en estado latente por largos periodos hasta que otro estrs fisiolgico le haga recrudecerse.

As, el organismo una vez se ha decantado por un reajuste concreto no permite que otra alternativa prospere, pero en vez de neutralizarla, la guarda en espera de que pueda ser utilizada ms adelante. En cierta forma es posible que cada clula guarde un acervo de alternativas incorporando las nuevas que le proponen sus vecinas.

Resumiendo, el mecanismo prinico es un procedimiento cuyo fin es actualizar y renovar las funciones del organismo con el fin de adecuarlo a una nueva situacin ambiental, que afecta a ms protenas que la del prin y que es inteligente (un azar controlado): acepta aquella propuesta que le es til y si le llega otra no la destruye sino que la almacena. Adems, de igual forma que se inicia, si las condiciones vuelven a ser las anteriores el organismo tiene la

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opcin de revertir el proceso (algo que ya comprob Susan Lindquist con su prin artificial).

Despus de ver como el funcionamiento de los priones es un mecanismo perfectamente coordinado y controlado por el organismo, resulta lgico preguntarse cmo y por qu han podido surgir las enfermedades de origen prinico llamadas en conjunto EETs. En realidad su aparicin es un fenmeno ms frecuente en la naturaleza de lo que pensbamos: junto al conocido mal de las vacas locas, la enfermedad de Creutzfeld-Jakob, el scrapie y el kuru se han catalogado otras afecciones como la enfermedad del agotamiento crnico de mulas y ciervos en cautiverio, mltiples sndromes similares al CJ en humanos y otras variantes en antlopes, felinos y visones. De hecho hasta se ha encontrado la PrPsc en animales tan distantes de los mamferos como son los peces.

Las Encfalopatas Espongiformes son debidas a que la conformacin PrPsc de la protena del prin humano pierde su funcin original y precipita formando con otras semejantes largos filamentos que destruyen las neuronas.

A excepcin de la bovina, no se ha intentado dar explicacin a la aparicin de estas encefalopatas. En general se ha aceptado que tiene su origen en el consumo por parte de las vacas de piensos hechos a partir de ovejas contaminadas de scrapie. Aunque la normativa impone que para la elaboracin de stos se debe tratar la carne a 133 durante 20 minutos, el encarecimiento de los combustibles en los aos 80 hizo que para ahorrar costes se descuidara el proceso calentando solo hasta 120, temperatura a la que los priones no son desactivados. Fue entonces cuando saltaron la barrera de la especie detectndose el primer caso de vaca loca en 1987. Aunque sea

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una explicacin plausible, se aleja mucho de ser la nica observando los datos que hoy tenemos.

Ya de entrada, en 1966 exista un informe en el que se daba a conocer la enfermedad y la posibilidad de su transmisin a nuestra especie (extrado de: Brock. Biologa de los Microorganismos) con lo cual se ve que no era una enfermedad precisamente nueva). A raz del primer contagio en humanos que acab con la muerte de un joven de 18 aos en Inglaterra en 1996 y ante la psicosis meditica resultante, las autoridades sanitarias de todo el mundo prohibieron la elaboracin de harinas alimentarias a base de ovejas que ms tarde se ampliara a la de otros muchos animales. Aunque el nmero de vacas afectadas ascenda a cifras ms que alarmantes se esperaba que el mal se erradicara en 5 aos (pues los sntomas pueden manifestarse 5 aos despus del contagio) y que las vacas nacidas de otras sanas tras la medida no

presentaran la afeccin. Sin embargo no han parado de aparecer nuevos casos todos los aos, las nacidas en el 97 (y aos posteriores) de madres sanas siguieron presentando la enfermedad y a fecha del 2001 se haban dado

180.557 casos slo en Inglaterra con un balance de 86 contagios humanos: las previsiones fallaron estrepitosamente.

Pero es que hay un caso todava ms elocuente y al que absolutamente nadie ha prestado atencin: el de Suiza. All se prohibi alimentar en 1990 al ganado vacuno con ninguna clase de harina animal. Pese a esta medida, de las 363 vacas afectadas desde esa fecha hasta el 2001, 121 haban nacido tras la prohibicin (Extrado del informe de la Organizacin Panamericana de la Salud del 2001). Aunque el inters de la poblacin por el asunto ha desaparecido (lleg a ser junto al terrorismo la mayor preocupacin de los espaoles), no ha pasado lo mismo con los casos de enfermedad: prcticamente todos los pases europeos han tenido vacas locas en sus explotaciones apareciendo cada ao, sin motivo aparente y sin ninguna conexin, un goteo constante de casos aislados (salvo algunos casos de contagios masivos) hasta el reciente caso de Diciembre del 2003 de EEUU que ha hecho saltar la alarma. Al respecto de esto ltimo Juan Jos Badiola, especialista espaol en la enfermedad, asegur a principios de Enero en una Salvador Cenador 16

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entrevista: Van a tener una crisis alimentaria. Usan un sistema rudimentario y aun as detectaron un caso.

Y es que lejos de ir disminuyendo el nmero de casos tras la supresin de harinas, ste no para de aumentar cada ao pese a las estrictas medidas de seguridad. Slo en Espaa se

diagnosticaron 2 casos en el 2000, 82 casos en el 2001, 127 en el 2002 (fecha en la que no debera haber habido ni un solo caso por haber acabado el periodo de incubacin de 5 aos tras la supresin de los ltimos piensos infectados) y 160 en el 2003. En la anterior entrevista, el propio Badiola da por hecho que en el 2004 sern todava ms las vacas infectadas y que la cifra seguir en aumento durante el 2005/06.

Desde 1996 las autoridades no han reparado en gastos para vigilar el cumplimiento de la ingente cantidad de normativas impuestas: la Unin Europea ha practicado millones de diagnsticos a reses y ha creado un taskforce de vigilancia al tiempo que Espaa ha creado agencias para el control de la evolucin de las EETs. Se han gastado millones de euros, se han derrochado medios y pese a ello se han dado todava ms casos. Si de verdad el nico origen es el de las harinas contaminadas, no debera haber mejorado la situacin por poco que fuera en vez de ir cada vez a peor?.

Como se ve, el origen no puede estar tan solo en la infeccin con scrapie. Ciertos autores, como el del informe previamente citado, hablan de 3 medios de transmisin: la heredable, la infecciosa y la espordica que

aparece sin causa aparente y para la que no hay explicacin en la actualidad. Adems hemos visto que los priones participan en un mecanismo en el que estn implicados retrovirus y retrotransposones. Por ltimo hoy da sabemos que muchas enfermedades como cnceres estn debidos a elementos genticos que saltan y cambian de posicin en el genoma debido a estrs ambiental y sobre todo psicolgico. Y si el estrs hubiera hecho que genes Grupo de estudiantes de Biologa 17

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implicados en este mecanismo hubieran saltado descontroladamente alterando el buen funcionamiento de ste?, Y si este estrs se debiera al hacinamiento al que estn sometidas las reses? Hoy da se tiene a las vacas prcticamente inmovilizadas en minsculos habitculos junto a muchos cientos de congneres que emiten una chchara feromnica a la que jams haban estado expuestas. Les administramos muy alegremente alimentos pensados nada ms que para el engorde y para el aumento de su produccin de leche y adems estamos alimentando a herbvoros con piensos de origen animal... No s de que nos extraamos al ver surgir nuevas y extraas enfermedades en el ganado.

Una situacin como esta debe estar afectando fuertemente al metabolismo celular: los elementos encargados de controlar cundo se produce un cambio en la protena-prin deben estar fallando, de forma que puede activarse el procedimiento de actualizacin ante una conformacin sin sentido de la PrP, pero que en este caso no solo no tienen funcin biolgica sino que por desgracia polimeriza en filamentos. Si estuviramos en condiciones normales la conformacin PrPsc sera rechazada, pues si no, si apareciera una sola de estas variantes por accidente (choque trmico, radiacin...) en cualquiera de nosotros, desarrollaramos la enfermedad. En condiciones normales el organismo no aceptara tal conformacin no iniciando el cambio en cascada. Pero algo ha salido terriblemente mal: los componentes celulares que regulan este proceso han dejado de funcionar como deban debido a saltos de los elementos genticos que los sintetizan y han iniciado el procedimiento de actualizacin ante una conformacin que no deban como se explica en el siguiente diagrama:

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Aunque esto es una especulacin, creo que se trata de una muy razonable, pues de lo contrario tal y como ya he dicho, ante cualquier conformacin surgida espontneamente se iniciara el proceso

descontroladamente.

Pero, cmo se ha transmitido a los humanos? Antes del salto de la enfermedad a nuestra especie, la variante humana del mal de las vacas locas era conocida como sndrome de Creutzfeldt-Jakob (CJ), una enfermedad que solo afecta a personas de avanzada edad con un cuadro de sintomatologas similar a la de vacas y otros mamferos: demencia senil, prdida de memoria, vacuolizacin del cerebro, prdida del habla... Sin embargo la variante transmitida por la alimentacin afecta a personas de cualquier edad. Otro dato interesante es que la PrPsc procedente de ovejas no hace desarrollar la enfermedad en humanos en contraposicin a la de bvidos.

Entonces, qu es lo que ha pasado para que ahora los jvenes desarrollen la enfermedad? Y por qu unos priones si son infecciosos y otros no? La respuesta est en que se ha visto que las PrP de humanos, ovejas y vacas son ligeramente diferentes entre s en su secuencia de aminocidos. As, una clula humana al encontrarse con un prin de origen vacuno lo podra reconocer errneamente como humano por su semejanza (aunque sea un

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plegamiento sin sentido) iniciando el proceso mientras que a uno de oveja no lo reconocera como propio desechndolo.

Los priones no son simples patgenos o parsitos que provocan enfermedades, no son molculas egostas que pretenden replicarse a costa de otro organismo vivo compitiendo con las del husped. Son los partcipes de un complejo mecanismo que aporta gran dinamismo a las clulas, pero como en cualquier intrincada mquina, el fallo de un engranaje puede tener consecuencias desastrosas.

Ahora, una vez que estamos entendiendo qu es lo que realmente estn haciendo los priones dentro de los seres vivos es cuando llegamos al aspecto realmente interesante de estas protenas: qu significan a nivel evolutivo no solo como un mecanismo de adaptacin, sino tambin posiblemente como un mecanismo de macroevolucin (o que cuanto menos nos sirva para entender cmo funciona sta a nivel bioqumico).

Anteriormente apuntbamos la intervencin de los retrovirus durante la transmisin del cambio, pero es que la implicacin de stos va todava ms all. Un estudio del equipo de Jean-Luc Darlix y Caroline Gabus publicado en el Journal of Molecular Biology indicaba la asombrosa semejanza en su actuacin entre el dominio-prin de la PrP y la protena de nucleocpsida Ncp7 del virus del SIDA (VIH-1). Ambas protenas eran capaces de plegar determinadas secuencias de DNA correspondientes precisamente a elementos transponibles, eran capaces de actuar de promotores en la sntesis de virus, inhiban en determinadas circunstancias la actuacin de la transcriptasa inversa y hasta se asociaban al genoma viral de una forma semejante. Qu concluyeron los investigadores? Simplemente que hay protenas de membrana celular que pueden asociarse a DNAs. Qu es lo ms obvio que cualquiera puede

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deducir de este descubrimiento y que los autores por algn motivo ignoraron? Que si se parecen tanto es porque tal vez vienen del mismo lugar.

Lo que esto implica llega muy lejos pero antes merece la pena hablar de qu es lo que muy probablemente nos han trado los virus. No voy a explicarlo y razonarlo exhaustivamente porque de ello ya se ha encargado el profesor Mximo Sandn, as que solo expondr la lnea de razonamiento: Sabemos que las verdaderas diferencias entre unos organismos y otros no se deben precisamente por la diferencia entre sus protenas codificantes sino a los programas embrionarios los cuales se encuentran taquigrafiados en el nmero de repeticiones de cortas de secuencias de DNA que forman el 95% del genoma (y al que los evolucionistas han dado por llamar chatarra gentica al no saber para qu sirve). Adems se ha visto cmo esas repeticiones son originadas por retrotransposones: secuencias que se duplican introducindose una a continuacin de otra. Por ltimo se est comprobando cmo los virus endgenos al perder la capacidad de salir de la clula pueden pasar a convertirse precisamente en transposones y retrotransposones. Si mucha gente se parara a pensar en ello seguro que todos concluiramos que los programas embrionarios han sido aportados por los virus.

Pero volvamos a los priones y su a parecido con la envoltura del VIH. Esta semejanza no puede ser producto de la casualidad: de alguna forma los genes env (los que forman la cubierta viral) de nuestros virus endgenos han pasado a convertirse en los genes que sintetizan el dominio alterable de los priones y que adems tiene facilidad para saltar a otros genes codificantes de protenas para aadirles esta nueva propiedad actuando como un transposn (lo que explicara tal vez la presencia de la desconcertante octarrepeticin de la PrP de la que hablbamos en el segundo apartado). As pues, los virus no solo nos han trado los programas embrionarios sino tambin un mecanismo que aporta a ciertas protenas la capacidad de cambiar en respuesta al ambiente y de inducir el cambio de todas las dems del organismo. Ya Susan Lindquist apunta su papel en la herencia de caracteres y la posibilidad de que los dominios sean transferibles: La presencia de mdulos sugiere que [...] otras protenas podran haber tomado estos dominios de priones y transformarse en Grupo de estudiantes de Biologa 21

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elementos genticos. Si lo hicieron, esta clase de patrn de herencia proteico podra haber tenido un importante efecto en el proceso de evolucin.

Pero para que se transmita el cambio que ha experimentado el individuo, la caracterstica debe ser transmitida a la descendencia o a otros individuos. Concretamente en el caso de la PrP ya se ha demostrado su transmisin transplacentaria al feto. Si de verdad el mecanismo no estuviera mediado por el individuo esta situacin no tendra sentido pues en ningn experimento se han encontrado priones fuera del sistema nervioso. Cmo entonces llega al feto si no es por colaboracin del afectado? La transmisin madre-hijo posibilita entonces el transmitir el carcter a la descendencia por un procedimiento que, por cierto, es lamarckiano. No veo difcil que incluso sea posible que el padre pueda transmitir su carcter a travs los espermatozoides.

Pero la herencia vertical no es la nica posibilidad. Si en la transmisin intervienen retrovirus para llevar nueva informacin a otras clulas, qu impide a estos virus escapar del organismo y llevar la nueva protena a otros individuos para transmitirles una propuesta? Si esto es as, creo que es totalmente factible la posibilidad de que, ms que tratarse de un procedimiento que funciona a escala de individuo, estamos ante un mecanismo que opera al nivel de poblacin.

Para entender lo siguiente recordemos lo referente a las cepas de priones: cada una tiene una conformacin distinta y una vez se escoge una, el individuo no da marcha atrs y aunque le lleguen nuevas versiones no las acepta aunque s las conserva hasta la aparicin de un nuevo estmulo externo que las reactiva. Al producirse un cambio adverso en el medio, cada integrante busca una posible solucin (en cuanto a conformaciones de sus priones se refiere) y transmite esa propuesta a sus congneres que tambin han hecho lo mismo. Cada uno evala las propuestas y elige la que mejor se adapta a la nueva situacin producindose un intercambio de seales que, en mi opinin, deben tener como fin consensuar la mejor solucin y que ser la que adopte toda la poblacin y que transmitirn a los descendientes.

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Pero es que las posibilidades de transferir priones horizontalmente no acaban aqu. Si se pueden transmitir a otros individuos de la especie por qu no a otras especies tambin? Y no estoy hablando tan solo a travs de los virus. Una de las primeras propiedades que se descubrieron de los priones y que se ha visto que es comn a todos los conocidos es que son proteasaresistentes, es decir, resisten el proceso de digestin lo que tal vez (y solo tal vez) podra indicarnos que estn diseados para ello con el fin de poder transmitirse a travs de las cadenas trficas. Adems resulta intrigante que los aborgenes australianos tan solo contrajeran el kuru al comer ritualmente los cerebros de sus difuntos (no deberan entonces estar enfermos los que haban muerto?). Tal vez sea algo demasiado aventurado de pronosticar pero si fuera as, al transmitirse las propuestas de productores a consumidores, de consumidores primarios a depredadores, de todos estos a descomponedores y de nuevo al principio de la cadena alimentaria, ya no las poblaciones, sino los ecosistemas al completo tendran una poderossima herramienta para adaptar a todos sus integrantes con una modificacin evitando que la red entera peligre al cambiar bruscamente la situacin del medio.

No creo, adems, que este todo este modo de actuacin en poblaciones y ecosistemas sea exclusivo de los priones. De funcionar tal y como propongo, genes, grupos de genes y otros caracteres podran transmitirse a travs de retrovirus que ante una situacin adversa capten la parte del genoma de inters y lo transmitan a los seres de su entorno producindose un intercambio de propuestas y respuestas al igual que antes coment con el fin de poner en comn las modificaciones que todos los individuos transmitirn a la siguiente

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generacin. Aunque sea un modelo muy sencillo, tal vez sera la forma en que se producen los grandes cambios en las especies explicndose as el hecho de que todos los individuos cambien simultneamente y en una misma direccin como los datos del registro fsil empiezan a demostrar.

En definitiva, los priones (y en general, todo el mecanismo asociado) son un medio de actualizar y transmitir caracteres heredables confirmndose algo que ya se sospechaba: que los genes no son los nicos elementos partcipes en la herencia y almacenaje de informacin, de forma que mientras los genes lo hacen en el genoma, los priones (y por qu no: tambin otros tipos de protenas y factores) lo hacen a nivel de proteoma y de metaboloma alterndolos durante la vida del individuo y transmitiendo esos caracteres adquiridos vertical y horizontalmente.

Estos no son cambios suficientemente grandes como para llamarles Evolucin pero, y si pudieran desencadenar la macroevolucin en una especie? Los grandes cambios que originan nuevas especies son debidos a reordenamientos genticos completos de los programas embrionarios, y como hemos visto los priones poseen la capacidad de asociarse y activar elementos mviles. Podran desencadenarse los cambios bruscos en las especies por el mismo mecanismo que ya hemos explicado?, podra un cambio del medio activar protenas-prin especialmente preparadas para ello haciendo que desencadenasen reordenamientos genmicos completos? Es muy arriesgado atribuir tantas funciones a una protena pero dada su interactividad con el DNA, su estudio podra ayudarnos a modelizar lo que de verdad ocurre en una especie para que evolucione.

Un ltimo apunte que quiero hacer se refiere a algo que expliqu en el apartado anterior al respecto de cmo una conformacin desconocida poda confundir a los mecanismos de regulacin. Tal vez sea as, o quiz podra ser que fuera correctamente reconocida, pero que por algn motivo ahora seamos ms permeables a todo tipo de propuestas. Hemos alterado nuestro mundo y a nosotros mismos. Hemos cambiando los hbitos del ganado y nos estamos sometiendo a un estrs biolgico y emocional desconocido hasta la fecha. Es Salvador Cenador 24

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por ello que tal vez estemos esperando nuevas respuestas (hablando en el mbito de la bioqumica, por supuesto) hacindonos receptivos ante cualquier atisbo de cambio. Los organismos atraviesan fases de exploracin de alternativas y explotacin de lo que ya tienen y as, ante una situacin tan diferente, hemos entrado en una fase de exploracin arriesgndonos a aceptar a ciegas una conformacin de prin que es completamente errnea y fatal.

Los priones, como se ve, son un interesantsimo campo de estudio que hoy por hoy est poco explorado y bastante mal interpretado. Entender los priones nos ayudar a entender qu hacen los organismos para adaptarse y cambiar, y por supuesto nos ayudar a comprender qu es lo que ha fallado para que hayan aparecido las EETs y lo que debemos hacer para evitar su aparicin. Tambin podra ayudarnos a curarlas, aunque esto ltimo con muchsima cautela: atacar un prin es tambin atacar a una protena endgena o a una red de sealizaciones al completo de la que an no entendemos su funcionamiento. Dados los escassimos conocimientos que tenemos un paso en falso podra traer unas consecuencias totalmente desastrosas y sobre todo imprevisibles. No juguemos con algo que no comprendemos.

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