ASOCIACION UNIVERSIDAD PRIVADA SAN JUAN BAUTISTA FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA CURSO BIOLOGIA

CELULAR Y MOLECULAR I CICLO SEMESTRE 2011 - Ii

Bases moleculares del cncer

Prof. Dan Vivas Ruiz

CNCER DE COLON

RETINOBLASTOMA
CNCER DE MAMA

CNCER

RABDOMIOSARCOMA MELANOMA OSTEOSARCOMA

SARCOMA DE KAPOSI

HEPATOCARCINOMA

QU ES UN CNCER?
Qu es una clula?. Cmo se origina una clula? Cmo funciona una clula? Cmo se controla el funcionamiento de una clula?

CNCER
Proliferacin celular descontrolada que conlleva a la formacin de una masa tumoral.

LAS CLULAS 3T3 NORMALES PRESENTAN ALINEACIN EMPAQUETAMIENTO ESTRECHO.

SON ALARGADAS, ORDENADA Y

CLULAS 3T3 TRANSFORMADAS SON REDONDEADAS Y HAN PERDIDO LA ORGANIZACIN DE LAS CLULAS NORMALES.

Enfermedad gentica multifactorial que comprende ms de cien enfermedades distintas.

La tendencia a desarrollar ciertos tipos de cncer parece ser heredada.

En algunos tipos de cncer las clulas tumorales presentan alteraciones cromosmicas caractersticas.

Existe correlacin entre la capacidad de algunos agentes para causar cncer y para causar mutaciones.

Caractersticas Generales
Alteracin morfolgica y funcional seguida de una proliferacin descontrolada (no siempre acelerada) de las clulas de un tejido que invade otros tejidos sanos del organismo.

Es un proceso lgico y coordinado en el que una clula (o un grupo de ellas) sufren cambios y adquiere capacidades especiales diferentes de las clulas normales. Denominador comn: transformacin de una clula normal en otra que se comporta de manera muy peligrosa para el cuerpo humano.

Detection of abnormal (premalignant) cells in a Pap smear. (a) Normal squamous epithelial cells of the cervix. The cells have a uniform shape with a small centrally located nucleus. (b) Abnormal cells from a case of carcinoma in situ, which is a preinvasive cancer of the cervix. The cells have heterogeneous shapes and large nuclei. (MICROGRAPHSFROM VU/CABISCO/VISUALS UNLIMITED.)

EPIDEMIOLOGA
Segunda causa principal de muerte a nivel mundial. Los ms frecuentes son:

Cncer pulmn, Cncer de colorrectal, Cncer de mama, Cncer de prstata Cncer de pncreas. Cncer de cuello uterino

Factores de riesgo
AMBIENTALES GENTICOS

Historia familiar Raza Presencia de anomalas cromosmicas

LOS AGENTES ETIOLGICOS ACTAN SOBRE EL ADN

FACTORES EXGENOS

Fsicos: Radiaciones Qumicos: Tabaco Biolgicos: Virus

FACTORES ENDGENOS

Variabilidad individual Niveles de antioxidantes.

Puntos clave
Las clulas cancergenas alcanzan un inmortalidad por que poseen una actividad telomerasa permanente.

Hay una proteccin contra la apoptosis.

Las clulas cancergenas requieren de una elevada glicolisis.

El control de la proliferacin celular se pierde en las clulas cancergenas.

En las clulas cancergenas se presenta una condicin de aneuploidia.

Cariotipo de una linea celular de cancer de mama mostrando un elevado complemento cromosomal anormal

ALTERACIONES CROMOSMICAS EN CNCER

NUMRICAS ESTRUCTURALES

Hiperdiploidias
Hipodiploidas Monosomas Aneuploidas

Duplicaciones Deleciones Translocaciones Inversiones

Nulisomas

Isocromosomas
Anillos

CLASIFICACIN DE LOS GENES INVOLUCRADOS EN CNCER

ONCOGENES

Forma alterada de un proto-oncogn. Regulador proliferacin celular. sis, fms, ras, myc, fos, jun, erbA

positivo de la

GENES SUPRESORES DE TUMORES

Regulador negativo de la proliferacin celular.

RB1, p53

MECANISMOS DE ONCOGNESIS
MUTACIONES PUNTUALES

AMPLIFICACIN GNICA FORMACIN DE GENES HBRIDOS

FACTORES DE CRECIMIENTO
RECEPTORES DE FACTORES DE CRECIMIENTO TIROSIN KINASAS SERIN/TREONIN KINASAS

La hipermetilacin en algunos genes supresores de tumores conlleva a desarrollos neoplsicos

Mutaciones en el gen RB que pueden conducir a un retiblastoma

El guardin del genoma

Activacin de un protooncogen a un oncogen

Los dos pilares del cncer: Angiognesis y Metastasis

La clulas cancergenas poseen: Capacidad de evadir el control de proliferacin. Capacidad de inducir crecimiento vascular. Capacidad de migrar Capacidad de invadir
NATURE|Vol 438|15 December 2005

Bases fisiolgicas y moleculares de la angiognesis: Los factores de crecimiento y sus receptores

Endocrine Reviews, August 2004, 25(4):581611

La angiognesis: punto de partida de la metastasis.

n engl j med 359;26 www.nejm.org december 25, 2008

INVASIN LOCAL
Es la capacidad que tienen las clulas tumorales de infiltrar o penetrar en los tejidos normales y vasos sanguneos para empezar el proceso de metstasis. Bases de la invasin:
- ANGIOGNESIS O NEOVASCULARIZACIN:

Capacidad de formar nuevos vasos sanguneos (secrecin de VEGF).

- ADHERENCIA CELULAR:

Anclaje de la clula tumoral a la membrana basal y a la matriz extracelular, a travs de receptores: integrinas, MAC y cadeninas.
- PROTEOLISIS:

Destruccin de la membrana basal y la matriz celular mediante la secrecin de enzimas (colagenasa, destruye el colgeno).
- MOVILIDAD:

Migracin o locomocin de las clulas malignas a travs de la matriz celular, seguido de los vasos sanguneos o linfticos, hasta llegar a formar una nueva colonia (metstasis).

El papel de las integrinas en el desarrollo de un cncer

Angiognesis Crecimiento tumoral Metstasis

NATURE REVIEWS | CANCER VOLUME 2 | FEBRUARY 2002

Las integrinas, blanco teraputico?

NATURE REVIEWS | CANCER VOLUME 2 | FEBRUARY 2002

Factores ambientales, dietarios y estilo de vida y los mecanismos epigenticos

Factores ambientales, dietarios y estilo de vida y los mecanismos epigenticos

Tipos de cncer
El cncer puede originarse casi en cualquier parte del cuerpo. Los carcinomas, los tipos ms comunes de cncer, se originan de las clulas que cubren las superficies externas e internas del cuerpo. Los cnceres de pulmn, de seno (mama) y de colon son los cnceres ms frecuentes. Los sarcomas son cnceres que se originan de clulas que se encuentran en los tejidos de soporte del cuerpo, como por ejemplo, hueso, cartlago, grasa, tejido conectivo y msculo.

 Los linfomas son cnceres que se originan en los ganglios linfticos y en los tejidos del sistema inmunolgico del cuerpo. Las leucemias son cnceres de las clulas inmaduras de la sangre que crecen en la mdula sea y que tienen la tendencia a acumularse en grandes cantidades en el torrente sanguneo.

MORFOLOGA
Las clulas tumorales tienen una morfologa alterada: diferenciacin y anaplasia.
DIFERENCIACIN CELULAR: Es el grado en el que las clulas parenquimatosas se asemejan a las clulas normales de las que proceden (morfolgica y funcionalmente).

- Tumores benignos: bien diferenciados. - Tumores malignos: bien diferenciados a indiferenciados.

ANAPLASIA:

Ausencia de diferenciacin falta de especializacin o de funcin celular. - Cuanto ms anaplsico sea un cncer ms alta es su velocidad de crecimiento.

MORFOLOGA
Tumor Maligno
La clula tumoral tiene la capacidad de filtrarse al torrente sanguneo. Ruptura de molcula de adhesin celular que sujeta a la clula a la membrana basal. Invasin y destruccin de tejidos. Cuando se alojan en el parenquima de un rgano destruyen su arquitectura. Produce factores angiognicos, responsables de la densa red vascular tumores (aporta oxgeno y nutrientes).

Tumor Benigno
Las clulas no tienen la capacidad de filtrarse al torrente sanguneo. No producen factores angiognicos (crecen de acuerdo a la cantidad de nutrientes que disponen). Las clulas de tumores benignos permanecen juntas y a menudo son rodeadas por una membrana de contencin o cpsula.

VIRUS Y CNCER HUMANO

VIRUS CNCER

Hepatitis B (HBV)
Epstein-Barr virus Herpes Humano 8 Papilomavirus HPV 16 y 18 HPV 5, 8 y 17 Retrovirus HTLV-I HTLV-II

Carcinoma hepatocelular
Linfoma de Burkitt Carcinoma nasofaringeo Sarcoma de Kapossi

Cncer crvicouterino Cncer de piel

Leucemia clulas T Linfomas Leucemia de clulas peludas

TRASFORMACIN DE GENES ANLOGOS

VIRUS Y CNCER HUMANO

Algunos genes virales tienen una homologa significativa con genes celulares .

VIRUS SARCOMA ROUS (RSV)

Gen c-src (prot. Src celular), protena dependiente de fosforilacin. Gen v-src (sarcoma de Rous), protena independiente de fosforilacin.

Constantemente est activando la proliferacin celular

users.rcn.com/.../R/RSV_life_cycle100.jpg

TRASFORMACIN DE GENES ANLOGOS

Algunos genes virales tienen una homologa significativa con genes celulares.
VIRUS HERPES DEL SARCOMA DE KAPOSI (KSHV)

VIRUS Y CNCER HUMANO

- Tiene un gran nmero de oncogenes anlogos a genes celulares.

- Oncogenes afectan a la homeostasis celular. - Oncogenes promueven la transformacin: v-IL6 (pro-inflamatoria). v-Bc12 (compite con c-Bc12, por lo tanto inhibe la apoptosis). v-CYC (anloga a diversas ciclinas reguladoras del ciclo celular).

VIRUS Y CNCER HUMANO

VIRUS HTLV Y LEUCEMIAS DE CLULAS T
- Prevalencia es baja a nivel mundial (0, 25%) con excepcin el Caribe y Japn (30%). - La probabilidad de que una persona infectada con HTLV-I desarrolle cncer 2%.

- La mayor parte de la infecciones son asintomticas.

- Se trasmite de madre a hijo (linfocitos infectados presentes en la leche). - Adultos, va de transmisin es sexual. - Infectan linfocitos T CD4+ - Participan en la expansin de los CTL. - Activacin macrfagos. - Estimula a los linfocitos a proliferar de manera descontrolada - Se desconoce el sitio y el mecanismo de integracin del ADN viral con el ADN celular.

VIRUS Y CNCER HUMANO

VIRUS HTLV Y LEUCEMIAS DE CLULAS T

Protena TAX del virus de la leucemia de cl. T (protena viral transformadora) Interacta con factores de transcripcin (CREB/ATF y NF-kB)

PREVENCIN DE CNCER
- Medidas preventivas: uso de vacunas podra controlar la infeccin y por ende el cncer. - HBV (virus Hepatitis B), se dispone de una vacuna segura y efectiva pero de alto costo.

- La inmunizacin profilctica para prevenir infecciones por EBV, HPV y HTLV-I est en estudio y no hay evidencia de la eficacia de estas vacunas.
- El uso de drogas destinadas a bloquear especficamente a estos virus.