Hormona de crecimiento -Hormona producida por las clulas somatotropas de la hipfisis anterior.

-Antes de hablar de la hormona propiamente tal vamos a abordar el tema del crecimiento como un proceso donde participan numerosos factores y uno de sus factores son los endocrinos. Como ustedes pueden ver ac, existe un factor preponderante que es el factor gentico., que va a determinar en forma muy importante cual es la talla final del individuo, o sea padres bajos probablemente tengan hijos bajos, y padres altos, hijos altos. Hay algunas excepciones a veces pero en lo general es as. Los factores ambientales tambin juegan un rol muy importante, relacionado con la nutricin generalmente. Los nios que no se alimentan adecuadamente generalmente tienen alteraciones en el crecimiento y son nios ms bajos. Lo otro importante es la esfera afectiva, se han hecho estudios psicolgicos que demuestran que efectivamente esto tiene una injerencia importante en el crecimiento. Nios que se han criado en orfanatos tenan un crecimiento ms lento que el que deberan tener, y con el solo hecho de haber sido sacados del orfanato y haber sido integrados en un hogar con cario empezaron a tener un crecimiento normal sin haber tenido que efectuar ningn tratamiento farmacolgico de por medio. Por lo que es un conjunto de factores lo que realmente crece el individuo, y dentro de este conjunto est la secrecin hormonal. Dentro de la complejidad de este proceso y entendiendo que el crecimiento implica varias cosas, porque por un lado implica en un aumento en el nmero de clulas: Hiperplasia, aumento del tamao de la clula: Hipertrofia, y tambin hay un proceso en cual se puede involucrar el desarrollo social afectivo. Esto es tan complejo, que el desarrollo de los distintos rganos que componen nuestro cuerpo es distinto.

En esta imagen vemos un grfico que representa la relacin entre el porcentaje de tamao a la edad de 20 aos y le edad. Si miramos primero el tejido linfoide vemos que se produce un crecimiento aceleradsimo hasta los 12 aos y luego esto comienza a disminuir para quedarse a un cierto nivel a la edad de 20 aos. Si uno mira lo que pasa con el encfalo y la cabeza, se ve que ms pronunciado an es el ascenso al comienzo, y si recordamos a los nios pequeos, nosotros nos damos cuenta que se les ve la cabeza grande, desproporcionada para su cuerpo, por esta razn, pero luego llega a un mximo y se estabiliza. Las vsceras tienen un crecimiento bifsico: 1 aumenta rpidamente 2 Se mantiene 3 Alrededor de los 12 aos aumenta de nuevo hasta llegar al nivel que tienen a los 20 aos. Los rganos reproductivos se mantienen con un crecimiento bajo, con un crecimiento latente, hasta que aparece la pubertad en la que empiezan a tener un efecto acelerado por efecto de las hormonas sexuales. Por ende, cada rgano y cada tejido crece y se desarrolla de manera diferente. Uno puede adems apreciar la importancia de las hormonas en este crecimiento a las distintas edades.

Fjense aqu tenemos a las hormonas tiroideas, a la hormona del crecimiento y a las hormonas sexuales: Andrgenos y estrgenos. Vemos ac que las hormonas tiroideas tienen una importancia muy grande al comienzo, dijimos que era relevante para el desarrollo del SNC y para el crecimiento seo. Permanecen altas hasta los 4-6 aos y luego su importancia comienza a disminuir paulatinamente hasta los 20 aos. La hormona del crecimiento aumenta despus del nacimiento, no tan abruptamente como las hormonas tiroideas, se mantiene alta por un largo tiempo en nuestra vida, y a los 16 aos comienza a disminuir para luego quedarse en un nivel basal. Esto demuestra que la GH tiene un efecto importante despus del nacimiento, un efecto postnatal, ms que un efecto. Las hormonas sexuales por ltimo, tienen una importancia enorme en la pubertad, son las responsables del crecimiento que se produce en esa etapa de la vida de todos los rganos que van a tener alguna injerencia en la reproduccin (tanto andrgenos como estrgenos). *La hormona del crecimiento aumenta en el embarazo

Aqu vemos la tasa de crecimiento en nios y en nias para comparar ahora como es de acuerdo al sexo. En el eje Y vemos la velocidad de crecimiento en cms/ao, y en el eje X la edad hasta los 20 aos nuevamente. La mxima velocidad de crecimiento est al comienzo, hasta los 2 aos app, y aqu ustedes pueden recordar como la ropa a los nios pequeos les dura 2-3 meses y luego hay que cambiarla, pero luego esta velocidad de crecimiento va disminuyendo y vuelve solamente a aumentar nuevamente durante la pubertad, donde se produce el famoso estirn puberal, debido justamente a la accin de las hormonas sexuales. SI uno observa estas 2 curvas, se puede apreciar que el crecimiento de las nias se produce antes que el de los nios. Esto se debe a que tanto los estrgenos como los andrgenos estimulan el crecimiento de los huesos, pero tambin ambas hormonas determinan el cierre de las epfisis, y los estrgenos tienen un efecto mucho ms drstico sobre el cierre de las epfisis que el de los andrgenos. Entonces por esta razn, el crecimiento de las nias se detiene antes que el de los nios, y en general la estatura de la mujer es ms baja que la del hombre en la gran mayora, tambin parte antes porque los estrgenos se liberan antes que los andrgenos (En esta etapa se produce una alza de la GnRH: Para que aumenten las hormonas sexuales, tienen que aumentar las gonadotrofinas (LH-FSH), y para que aumenten las gonadatrofinas tiene que aumentar la hormona liberadora (GnRH))

Este proceso de crecimiento, por ende se puede analizar desde disitintos puntos de vista, y volviendo a como es la participacin de los factores endocrinos, podemos ver ac el caso de 4 nios. Los nios de los extremos son nios normales, (izquierda: Nio normal de 2 aos Derecha: Nio norma de 8 aos). Al centro tenemos 2 nios de 8 aos, pero con una diferencia de estatura con respecto al normal. La lnea horizontal representa el nivel de la snfisis pbica en cada nio (lo que se mide es la distancia entre la snfisis pbica y cabeza, y entre snfisis pbica y pies, para ver cmo est el crecimiento). Si uno observa al nio hipotiroideo, se puede pensar claramente que si hay un hipotiroidismo, la estatura se ve deteriorada, es un nio que tiene una estatura parecida a la del nio de 2 aos normal, y adems fjense en las proporciones del cuerpo que se parecen tambin ms a las del nio de 2 aos. El enano no hipotiroideo por otro lado, tambin tiene 8 aos y es de estatura baja, si uno se fija en las dimensiones corporales, son mucho ms parecidas a las del nio de 8 aos normal, pero con una estatura ms baja. Lo que ocurre en este nio (no hipotiroideo) es una mutacin en el receptor de la GH, esta enfermedad se llama Enanismo de Larn. Al estar en este enanismo el receptor de la GH mutado, la hormona no puede actuar. *En el enanismo de larn, su cuerpo es totalmente proporcionado, pero la estatura es baja. Por lo tanto podemos ver que no solo hay influencia en la hormona del crecimiento, sino que tambin de otros factores endocrinos como las hormonas tiroideas.

Ahora que ya hemos analizado el proceso en general, hablaremos de la GH en particular. Estructura de la GH Estructura proteica, 191 aminocidos. Presencia de 2 puentes disulfuro en la estructura secundaria (helicoidal).

Aqu vemos de donde proviene esta hormona. El gen que codifica para la GH est ubicado en el brazo largo del cromosoma 17. Pero lo que tenemos en realidad (como se ve en la imagen) es un Cluster de genes que codifican para la sntesis de distintos compuestos: 1-La GH normal, producida a nivel adenohipofisiario, cuya forma circulante ms comn es la de 22 kDa. 2-Un producto que no se sabe muy bien qu es lo que hace (CS-L)

3- Y otros 3 sintetizados en la placenta. a) Somatomamotrofina corinica o Lactgeno placentario. (Cuando vimos la familia de hormonas vimos que la GH formaba una familia con el Lactgeno placentario y la prolactina). Existe una variante A (CS-A) y una variante B (CS-B). Ambas de 22 kDa. b) Una variante de la GH, que es plancentaria, que circula en 3 formas disitintas: 22,25 y 26 kDa de peso molecular. Entonces la GH producida en mayor cantidad es la GH adenohipofisiaria, ya que estas otras sern producidas a nivel placentario, y esto va a ocurrir solo cuando haya embarazo

Como yo les recordaba que la GH perteneca a una familia, aqu ustedes pueden ver la hormonas que componen esta familia, el numero de aminocidos que es muy similar y la homologa que existe entre ellas, siendo los lactgenos placentarios y la GH los con mayor similitud y la prolactina ms diferente. Al pertenecer a la misma familia, tienen muchas veces acciones fisiolgicas compartidas. Por ejemplo la variante de la GH se encarga del crecimiento en la glndula mamaria.

Esto que se ve ac, es para demostrar que la GH tiene un efecto preponderante despus del nacimiento y no antes. Los estudios iniciales se hicieron en ratas, stas tienen camadas cada 21 das, por lo que tienen una reproduccin muy rpida (siendo difcil de exterminarlas). Al tener un tero bicorne, tienen 8-10 fetos por lado, por lo que en cada camada pueden nacer 15-20 animales. En estas ratas, que se usan mucho como modelo experimental, se haba encontrado que las clulas en la hipfisis anterior iban apareciendo en una cierta secuencia (temporalidad), y que prcticamente al final apareca un factor de transcripcin, que se llama PIT-1, que el que permite la sntesis de la GH y la prolactina. Esto estaba demostrando, que durante todo el tiempo previo, no poda haberse producido el crecimiento fetal gracias a la hormona del crecimiento, pasaron los aos y se encontr en humanos exactamente lo mismo. 1-Tanto en animales como humanos, lo primero que aparece es el corticotrofo, por lo tanto aparece la propiomelanocortina, que da origen a la ACTH. 2-Despus aparece la subunidad alfa, que si se acuerdan, era comn para varias glicoprotenas, esta subunidad alfa hace que se forme: LH, FSH, TSH (la hcG que se encuentra cuando la madre est embarazada). Lo cual indica por lo tanto que apareci el: Gonadotrofo y el Tirotrofo. Sin embargo la TSH definitiva del adulto no es esta, porque se ha encontrado que es diferente y que tiempo despus, aparece la TSH que aparece en el adulto. 3-Lo que si es exactamente igual, que aparece prcticamente al final del embarazo, es la aparicin de este factor de transcripcin PIT-1 que ya mencionamos y all recin aparecen las clulas somatotropas y mamotropas productoras de GH y PRL.

Con esto queda demostrado que la GH no ejerce efectos importantes en el crecimiento prenatal, sino que acta en el crecimiento post-natal.

Esta imagen es para mostrarles, que aparce el somatotropo y el mamotropo, cada uno de estos grupos celulares secretan GH Y PRL respectivamente, pero tambin a veces se mezclan y se habla de un mamosomatotropo que puede producir tanto GH como PRL. Entonces lo que se ve ac como un balancn es que dependiendo de factores diversos: Ambiente, otras hormonas, la situacin que se est viviendo, esta balanza puede inclinarse hacia un lado o hacia el otro, por lo que estas clulas que estn mezcladas pueden diferenciarse mayormente a mamotropos o a somatotropos. Sntesis y liberacin de la GH

De las primeras clases sabamos que hay una hormona liberadora (GHRH) y una hormona inhibidoras. La hormona inhibidora es la somatostatina (GHIH). 1-La GHRH se une a su receptor que est en la membrana del somatotrofo y est acoplado a una protena GS, aumenta el AMPc, se activa la PKA y aumenta el calcio intracelular, que se usa para la exocitosis de la GH. Por otro lado este AMPc, al activar la PKA, activa tambin al PIT-1, y este factor de transcripcin es el que har que se sintetice la GH, por otra parte el PIT 1 har tambin que aumente el nmero de receptores de GHRH en la membrana, por eso se dice que sensibiliza a la clula a la accin de la GHRH. De tal manera, la hormona liberadora est estimulando: a) la sntesis de la GH, a) la secrecin de la GH c)la accin de ella misma (aumentando el nmero de receptores de GHRH). 2- La accin de la GHIH (somatostatina), es a travs de su receptor en la membrana del somatotrofo, acoplado a una protena GI, al ocurrir la unin de la hormona con el receptor se inhibe a la adenilatociclasa, no ocurre el proceso explicado anteriormente, y lo que ocurre es que se inhibe la secrecin o liberacin de la GH, sin embargo por alguna razn no afecta a la sntesis de GH. De esta forma, a travs de lo que pase con la hormona liberadora y la hormona inhibitoria, se va a secretar una cierta cantidad de GH.

Aqu en esta tabla se ven las diferentes acciones inhibitorias de la somatostatina. sta aparte de inhibir hormonas, inhibe procesos tambin. En la hipfisis inhibe a la: Tirotrofina (TSH), GH. Inhibe prcticamente a todas las hormonas gastrointestinales, hormonas pancreticas (del islote pancretico), renina, inhibe secreciones gastrointestinales. As que es una hormona que se dice que est ah para confundir a los endocrinlogos, porque son tantos sus efectos en

distintos lugares que los receptores no han sido tan estudiados, porque al parecer no tiene ninguna peculiaridad el receptor de la somatostatina, sino que tiene el mismo mecanismo siempre.

La secrecin de GH es pulstil. El grfico de ms abajo muestra la secrecin de GH en el tiempo (en pulsos), y estos pulsos van asociados a los pulsos de la hormona liberadora en el grfico del medio, pero tambin estn asociados con una pulsatibilidad inversa de la somatostina, en el grfico de arriba. O sea cuando aumenta la GH, signfica que aument la GHRH y aument la somatostatina.

Esta secrecin, como les dije es pulstil y adems tiene un ritmo circadiano que lo vemos en el grfico de arriba. La GH se secreta de preferencia durante la noche, la amplitud de los pulsos es enormemente mayor que la que tiene durante el da. Y este aumento se alcanza cuando se alcanza el sueo profundo (etapas 3 y 4 del sueo). Esa es la razn de porque los nios se deben acostar temprano. Entonces el sueo es uno de los factores que estimula a la hormona del crecimiento. *El sueo de la siesta no tiene este efecto, no es un sueo profundo como el nocturno. Hay otros factores que estimulan la secrecin de GH y aos atrs se encontr que haban unos pptidos sintticos (con los que unos investigadores estaban trabajando y no tena nada que ver con la GH) y en forma azarosa descubrieron que eso pptidos eran capaces de estimular la secrecin de GH y que se unan a un receptor llamado: Receptor relacionado al pptido de GH (o pptido similar a GH, porque no saban realmente que es lo que estaba pasando). Pero as entonces, se abri la perspectiva de que si eso haba ocurrido, es porque probablemente ese receptor tena que tener algn agonista endgeno, porque por algo estaban esos receptores ah. Si haban pptidos sintticos capaces de unirse a este receptor y estimular la secrecin de GH, eso poda significar que haban pptidos sintetizados en nuestro organismo que ocupasen ese receptor.

As fue como se encontr muchos aos despus que ese agonista era la GHRELINA, que es una hormona que se sintetiza a nivel gastrointestinal que estimula la secrecin de GH. Su receptor est acoplado a 2 protenas G distintas: GS y GQ, se abre un canal de calcio (estimulado por la PKA), adems aumenta el calcio intracelular por accin del IP3 (el DAG por otro lado estimula ms a la adenilatociclasa), y este aumento de calcio por 2 vas, produce la exocitosis de la GH.

Otros estmulos importantes de la GH son los siguientes 1- El aminocido arginina: En este grfico se muestra lo que sucede si uno inyecta arginina a un nio normal, o a nios con hipopituitarismo, es decir con un dficit en la secrecin de GH. Si uno inyecta arginina en nios normales (lnea azul), lo que ocurre es que se producen un rpido aumento de la secrecin de GH, alcanzndose un mximo a los 45 minutos. Pero lo que pasa en un nio con un hipopituitarismo (lnea roja) al inyectrsele arginina tiene una respuesta prcticamente nula. Por eso esto constituye a una prueba clnica. Una forma de ver cmo est el crecimiento en un nio si se sospecha que est ms lento de lo normal. A parte de ver radiografas de manos para ver cmo est hueso propiamente tal, se hace un test en el cul se administra la arginina y se evala la respuesta. Si existiera una respuesta como la de la lnea roja, significa que hay un problema en la secrecin de la hormona de crecimiento o en la reserva de GH.

2- Otro test que se utiliza en la clnica para el mismo objetivo es el de la inyeccin de insulina para provocar hipoglicemia. Tenemos en rojo la glicemia y en azul la GH srica. En este caso se inyecta la insulina, la glicemia baja, y adems lo que se observa es que a medida que baja la glicemia, la GH aumenta. As vemos que la GH es una de las hormonas hiperglicemiantes (de accin lenta), pero adems aqu podemos ver esta prueba como un test clnico que permite ver la reserva de GH, porque si el nio no tiene secrecin de GH normal (muy baja o nula) esta respuesta no se va a dar.

Aqu vemos un cuadro en donde se ven todos los factores que estimulan e inhiben a la secrecin de GH que son muchsimos como ustedes ven, por lo que destacaremos los ms importantes. Hay muchos NT que estimulan o inhiben dependiendo de su receptor en que actan, pero los efectos ms importantes son los hormonales y algunas situaciones de la vida cotidiana. Hormonas Hipotalmicas Estimulan: GHRH, pptidos relacionados a GH (GHRP, GHRELINA), PACAP (Pptido activador de la adenilciclasa hipofisiaria, LHRH, TRH solo en concentraciones muy altas (fijarse en el smbolo), pptidos opioides endgenos. Inhiben: Somatostatina (GHIH) Hormonas Perifricas Estimulan: Hormonas sexuales. Estradiol, testosterona (en mujer y hombre respectivamente), Hormonas tirodeas, Glucocorticoides (en concentraciones fisiolgicas, si estn elevados hacen lo opuesto). Seales Metablicas Estimulan: Hipoglicemia, Ayuno (que produce hipoglicemia), aumento de aminocidos circulantes.

Inhiben: Lo contrario de lo sealado anteriormente: Hiperglicemia, obesidad, aumento de cidos grasos libres circulantes. Seales nerviosas Estimulan: Sueo lento o profundo (Etapas 3 y 4), ejercicio fsico, estrs agudo Inhiben: Sueo REM, Estrs crnico. Si recordamos el inicio de la clase, vimos que el estado afectivo era importante. Entonces hay que diferenciar un estrs agudo que s va a provocar un aumento de la GH que no va a tener mayor importancia, pero en cambio si el estrs es crnico por ejemplo en un nio que est bajo un ambiente de pobreza, ese nio va a tener problemas en su crecimiento por una fuerte baja de la GH. *Gigantismo: Hay hiperglicemia * Enanismo: Hay Hipoglicemia Ahora veremos caractersticas peculiares de la GH. 1- La GH es una hormona proteica y circula unida a una protena transportadora. Cundo hemos visto que hay hormonas que circulan unidas a protenas transportadoras?: Hormonas esteroidales y tirodeas. Pero no hormonas proteicas, la GH es una excepcin. Lo ms curioso es el origen de la protena transportadora.

Aqu vemos al receptor de la GH, que tiene un dominio extracelular, uno transmembrana y uno intracelular. Lo que sucede es que en el receptor ocurre una hidrlisis proteoltica y el dominio extracelular del receptor es la protena transportadora de la GH.

Durante bastante tiempo se pens que esta protena transportadora se sintetizaba dentro de la clula y que sal por algn mecanismo y transportaba la GH, pero actualmente se sabe que es esta porcin extracelular. Entonces hay receptores que son hidrolizados y suministran la protena transportadora y otros que permanecen tal cual. Una vez que la GH es transportada entonces, se une a su receptor, y este receptor tiene la caracterstica de que cuando la GH se une a l, dimeriza. Qu receptores hemos visto que dimerizan?: Los de la hormonas esteroidales y tiroideas.

En esta imagen que est aqu, vemos a la GH y al dmero. Este receptor en s no es una tirosina kinasa, sino que tiene asociada a l una actividad tirosina kinasa. Entonces cuando la GH se

une a l dimeriza con otro receptor idntico (dimeriza de forma homloga), y recluta estas tirosinas kinasas citoplasmticas que son de la familia de las JAK-2.

Aqu vemos al receptor entonces con sus dominio extracelular, transmembrana e intracelular, y cuando ya dimeriza recluta estas tirosinas kinasas JAK-2 , y comienza entonces la secuencia de fosforilaciones en los residuos de tirosina. Por esa razn, el mecanismo de accin de la GH, es a travs de estar tirosinas kinasas citoplasmticas que se encargan de fosforilar todas las protenas que encuentren en su camino que tienen residuos de tirosina. Por otra parte tambin tiene un mecanismo de accin a nivel de membrana producindose IP3 y DAG, y a travs de estas fosforilaciones sucesivas, en que hay una serie de factores de transcripcin tambin entre los cuales destacan los STAT, se produce entonces la activacin y regulacin de la transcripcin gnica. Y qu implica que active y regule la transcripcin gnica? Implica que esta GH que est siendo producida a nivel de la hipfisis anterior, gracias a la hormona liberadora, y la somatostatina que est haciendo que se libere la cantidad adecuada de GH y no demasiado. Esta GH en el hgado y en otros rganos tambin (pero es muy importante el hgado), va a estimular la produccin o sntesis de factores de crecimiento, que se llaman: Factores de crecimiento similares a la Insulina: IGF. Hay 2 tipos de IGF: IGF-I, IGF-II. El ms estudiado hasta ahora ha sido el I, por lo cul del que vamos a hablar en general es el I. Despus veremos tambin como se produce la autoregulacin. Entonces el efecto genmico de la GH, activando a la transcripcin gnica es para justamente estimular la sntesis de estos factores de crecimiento: IGF, e inicialmente (porque lo pueden encontrar en los libros as tambin), a estos factores se le llamaron: Somatomedinas. Somato de crecimiento, medinas porque estaban mediando. La hormona del crecimiento, por otro lado se llama as, porque cuando se encontr se pensaba que esta era la hormona que estimulaba al crecimiento, pero luego se descubri que esto no era as, sino que eran estos IGF

I los que estimulaban el crecimiento. Por eso se les llam primero somatomedinas, porque estaban mediando el efecto somatotrfico de la GH. Y como despus se vio que eran similares a la Insulina, se les llam: Factores de crecimiento similar a la Insulina, actualmente nadie habla de somatomedinas, sino que se habla de IGF-1, que correspondera a la somatomedina C.

Ahora aqu quiero que vean la relacin entre la secrecin de GH y de IGF, para que vean que efectivamente depende de la GH.

Aqu ustedes tienen la secrecin de GH durante la vida (1 grfico), y como habamos visto al comienzo aumenta despus del nacimiento. La mxima secrecin de GH se produce durante toda la etapa de la pubertad y luego baja y permanece a un nivel que no es bajo, luego a los 20 aos se queda en un nivel esttico y luego ene el envejecimiento disminuye nuevamente. En el 2 grfico, la lnea roja corresponde a la secrecin de IGF-1 (EJE Y) relacionado con la edad (EJE X). La curva caf corresponde a la curva de velocidad de crecimiento (EJE Y), relacionada tambin con la edad (EJE X). La velocidad de crecimiento es muy alta al comienzo, luego disminuye y vuelve a aumenta en la pubertad. En la pubertad, existe una gran estimulacin de la GH, que probablemente sea por la estimulacin de las hormonas sexuales,

se produce el alza tambin de IGF-1. Por lo tanto existe una relacin importante de lo que pase con el IGF -1 y la GH, puesto que la GH estimula su sntesis. *En las edades tempranas las hormonas tiroideas son preponderantes sobre el crecimiento.

Aqu tenemos la homologa entre los IGF y la insulina. Por lo que tambin sus receptores tambin son muy parecidos.

Qu pasa con los IGF cuando son liberados a la circulacin? Tambin los IGF se unen a protenas transportadoras. Estas protenas transportadoras constituyen una verdadera familia. Hay 10 descritas hasta el momento, aqu se muestran 6, y la ms importante o la ms abundante que se ha estudiado es la IGFBP-3. Pero est protena transportadora aparte de unir al IGF, tambin se une a otros compuestos que se llama: Subunidad cido lbil (se abrevia como ALS). Entonces se forma un complejo ternario entre: 1) Protena transportadora 2) Subunidad cido lbil 3) IGF.

Este complejo ternario IGFBP3- ALS IGF sufre la accin de proteasas que circulan en el plasma, y estas proteasas actan sobre este complejo, y liberan por lo tanto a los IGF de esta protena transportadora y de la subunidad cido lbil. En el fondo como toda protena transportadora mantiene unida a la hormona para que sea una reserva circulante y cuando se requiere, las proteasas lo degradan y se libera el IGF.

Estos IGF 1 y 2 van a ir a actuar sobre sus propios receptores. En la imagen vemos los receptores de IGF 1 y de IGF-2. Antes de analizarlos, quiero decirles que se ha evidenciado que hay receptores para la protena transportadora Qu estn haciendo? La verdad es que son solo hiptesis. Lo que se piensa es que podra ser que estas protenas transportadoras al unirse a su receptor, estn de alguna manera regulando cunto IGF se une o no al receptor. Entonces hemos visto muchas cosas que son distintas de lo que ocurre con el resto de las hormonas, porque estos IGF tambin son pptidos y tambin circulan unidos a estas protenas transportadoras. El receptor de IGF 1 es similar al de insulina. Tambin tiene 2 subunidades alfa, tiene 2 subunidades Beta, tiene sitios de fosforilacin, es una tirosina kinasa, por lo tanto cuando se

una el IGF 1, tambin se autofosforila, y los sustratos que se fosforilan son los mismos que en el receptor de insulina, por eso tienen acciones parecidas. En cambio la IGF-2, el receptor para l es totalmente distinto, es un receptor que tiene un solo dominio extracelular, uno transmembrana y uno intracelular. Es un receptor que une azcares, es un receptor para la manosa 6 fosfato. Es poco lo que se conoce todava, pero cada vez hay ms evidencias de que este IGF 2 participa en el crecimiento prenatal. Hicimos harto hincapi en que no era la GH, parece que es ste: El IGF-2 el que participa en el crecimiento prenatal.

Este es el mecanismo de accin de IGF-1. Fjense que es tan complejo como el de la insulina. Tiene ms o menos las mismas cascadas, los mismos receptores, sustratos del receptor de insulina, por lo que tambin se activa la PI3 kinasa y todo lo que vimos para la insulina, con la diferencia de que el efecto ac es escencialmente es sobre el crecimiento, en cambio el de la insulina el efecto ms escencial es metablico.

Veamos entonces que pasa cuando la IGF-1 se une al receptor. Aqu tenemos la Hipfisis secretando la GH, la GH actuando a nivel del hgado, se estimula la produccin de IGF-1, y el IGF-1 va a ir a actuar entonces sobre la placa epifisiaria estimulando el crecimiento de los huesos. Accin tpica endocrina, en la que el IGF viaja por la sangre para llegar a su sitio de accin., o tejido efector o blanco.

Pero existen otros efectos del IGF -1 que estn especificados en la diapositiva de arriba. Este es un experimento que permiti demostrar esto. Hubo un grupo de investigadores que lo que hicieron fue trabajar con clulas en cultivo, Ustedes saben cmo se hacen los cultivos celulares? Les cuento. Si uno trabaja con el animal completo, o con el ser humano es muy complejo porque si ustedes inyectan una determinada hormona se pueden producir mltiples efectos por lo que es difcil ver exclusivamente lo que uno quiere estudiar porque las condiciones estn siendo moduladas por una serie de otros factores. Entonces es mucho ms limpio trabajar con clulas, y para eso lo que se hace es extraer: Sacar una biopsia por ejemplo de un determinado tejido y se colocan estas muestras de tejido en unas placas de cultivo, con un medio de cultivo especial, que en general es un medio que tiene todos los componentes del plasma, y que puede estar adems enriquecido con factores de crecimiento para que se produzca ms rpido el cultivo, y entonces las clulas migran desde ese tejido y empiezan a pegarse al fondo de la placa, entonces cuando se ha logrado que toda la placa est cubierta de clulas, despus va a llegar un momento en que van a haber muchas, entonces uno empieza a hacer subcultivos: Todo esto se debe hacer en condiciones extremadamente estriles, bajo condiciones de oxgeno y CO2 especiales, de luz especiales, etc. Y sobre todo con una esterilidad casi mayor que al entrar a un pabelln quirrgico, porque las clulas se infectan de una manera increble con el solo hecho de respirar encima de ellas. Entonces se hacen subcultivos, que se toman con una pipeta especial y se miden cantidades muy pequeas, se toma una pequea cantidad de eso y se pone en otra placa, y as sucesivamente en otras. Y de esta manera se obtienen muchas placas de cultivo, y uno puede: Por ejemplo, si fuera un

tejido de un islote pancretico, con 3 tipos celulares distintos, uno puede ir perfeccionando esto, e ir sacando e instando cada vez un 1 tipo celular, y cuando se tiene esto, se obtiene un clon. Entonces si uno le agrega a esta placa, alguna hormona, o algo que uno quiere estudiar, la respuesta es muy limpia porque solamente se est evaluando la clula sin ninguna influencia de alguna otra cosa que podra estar afectando, por ejemplo en el animal o ser humano completo. Entonces lo que hicieron estos investigadores, fue justamente fue cultivar precondrocitos, y a este cultivo le agregaron GH, y vieron que estos precondrocitos pasaban posteriormente a condrocitos tempranos, y luego a condrocitos maduros. Entonces cmo poda estar ocurriendo esto? Pensaron Posiblemente la GH que agregamos se est uniendo a algn receptor y se est estimulando la produccin de IGF local. Entonces midieron los niveles de IGF-1 en ese medio de cultivo y encontraron que efectivamente se haba producido IGF, y con eso demostraron que localmente, en el mismo hueso se poda producir IGF-1 por accin de la GH. Inicialmente se habl entonces de una teora dual, pero ya no es una teora porque es as: La GH estimula la produccin de IGF-1, y estos pueden por actuar por va endocrina, paracrina e incluso autocrina, estimulando localmente el crecimiento.

De tal manera que si revisamos el cuadro completo de lo que hemos estado hablando, tenemos: GH hipofisiaria que se une a su protena transportadora, y estimula en el hgado la secrecin de IGF 1. En el hgado se sintetiza adems la IGFBP-3 y la subunidad cido lbil (ALS). Y este IGF-1 puede ir por la sangre y actuar nivel de los huesos (accin endocrina). La GH tambin puede llegar al hueso y en el mismo hueso unirse a un receptor y estimular la produccin de IGF-1 que va a actuar de forma paracrina y autocrina (efecto local). En la imagen tambin se ven las proteasas, escenciales para la liberacin del IGF-1. Por eso se dice que es un efecto dual, porque es cierto que la GH directamente no estimula el crecimiento, sino que lo hace el IGF-1, pero tambin es cierto que si no hay GH, no hay IGF-1, por lo tanto se requiere de ambas hormonas. *El IGF-2 tambin se sintetiza a nivel heptico y en otros tejidos. La incgnita es si en la vida fetal donde se estara sintetizando o como estara apareciendo. La GH tambin estimula la produccin de este IGF-2.

Aqu vemos la regulacin del eje. Este es nuestro eje Hipotlamo-Hipfisis-IGF. Tenemos entonces una hormona liberadora y una hormona inhibidora que van a determinar cuando GH se secrete, la GH va a estimular la produccin de IGF-1, y este IGF-1 va a actuar sobre los huesos. Cmo se termina esto? Aqu tambin tenemos una cosa bien especial. Tanto la GH, como el IGF-1 ejercen un feedback. El feedback ms importante que ejercen es el que est sealado con rojo. Lo que hacen es estimular la liberacin de somatostatina. Alguna vez hablamos que si uno quera disminuir la secrecin se una hormona, uno tena 2 caminos: 1) Inhibir lo que la estimula 2) Estimular lo que la inhibe. En este caso ambas, estn estimulando a la hormona inhibitoria Qu tipo de Feedback es entonces? : NEGATIVO (no confundirse). Porque lo que se persigue es disminuir a la hormona inicial. Y en forma secundaria, tambin la GH y el IGF, inhiben a la GHRH (o sea a la hormona estimulante). Pero les vuelvo a repetir, el feedback ms importante es el estimular a la GHIH (somatostatina). Otro feedback que se produce es desde la GH sobre la somatostatina, sta sobre la GHRH, o sea el IGF y la GH ambos hacen lo mismo (ste ltimo no me quedo tan claro, al menos no se ve bien en la imagen, si alguien cacha me avisa ). Algunos autores han descrito que pudieran existir feedback ultracortos entre la GHRH y la somatostatina. O sea, cada una sobre s misma, pero en realidad no s si es tan as realmente. Lo que s les puedo asegurar es que el feedback ms importante es el que est en rojo (estimulando la GHIH).

Ahora les quiero mostrar cuales son los defectos bioqumicos que pueden producir una resistencia a la accin de la GH. Y antes de contarles esto, ustedes pueden haberse dado cuenta, que cuando se encontr la hormona del crecimiento (ao 75), y apareci su publicacin, todo el mundo pens que con sta se iban a acabar todos los problemas del crecimiento, y no fue as. Despus se encontr que no era as, porque en realidad la GH lo que haca era estimular el IGF, por lo tanto el IGF era realmente el que estimulaba el crecimiento. Se pens entonces que con esto estaba la solucin, tampoco. Entonces por qu ustedes creen que esto es tan complicado? Ustedes han visto todo lo que sucede entremedio: Hay una protena transportadora de la GH, hay una protena transportadora del IGF, hay un receptor que tiene un mecanismo complejo, etc. Entonces los que se han descrito hasta el momento son los que les voy a mostrar ac. Si la GH se estuviera secretando en forma normal: Porque lo ms fcil sera que uno encuentre que la GH est baja, entonces la solucin sera administrar GH y se acab el problema. Pero supongamos que los niveles circulantes de GH estn normales, y ocurre algo como lo que ocurre en esa diapositiva con esos 4 nios (comienzo de la clase). Puede ser que el receptor de la GH tenga algn problema (una mutacin como lo que ocurre en el enanismo de Larn). Esa es una posibilidad. Otra posibilidad es que haya problemas en la sealizacin intracelular de la GH, y si ustedes recuerdan, haba una serie de factores de transcripcin llamados STAT, y hace 3 aos se encontr un caso en el mundo de un paciente que tena mutado uno de esos factores de transcripcin, que era el STAT 5, un problema a este nivel es intratable. Puede haber problemas en la sntesis del IGF, o en el receptor de IGF. Si uno lo piensa ms all, pueden haber problemas en las protenas transportadoras, si no se sintetizaran en forma suficiente por ejemplo o estuviesen alteradas, y as el eje en general: GH-IGF, es complicado. Por eso no es tan fcil tratar los problemas sobre el crecimiento, y se requieren de varios estudios: Pruebas clnicas sealadas anteriormente, Radiografas, antecedentes genticos, etc.

Ahora vemos los efectos metablicos de la GH que son los que realmente la hormona ejerce por s misma. Efectos en Hidratos de Carbono, lpidos y protenas. Hiperglicemiante: Estimula la Gliconeognesis a nivel heptico. *A nivel heptico estimula tambin la sntesis de IGF e IGFBP-3. Liplisis: A nivel de los lpidos en el tejido adiposo. Sntesis proteica: A nivel del msculo, aumentando la masa muscular. Estos IGF hacen su efecto sobre el crecimiento en general. Muchos investigadores han descubierto que se producen en muchos lugares: Testculos, ovarios, y otros tejidos, y en todos estn mediando efectos sobre el crecimiento. Entonces estos efectos son propios de la hormona del crecimiento, pers, o sea directamente.

Para terminar aqu vemos a un sujeto normal, y cuando hay un dficit de hormona del crecimiento se produce un Enanismo, y cuando hay un exceso se produce un gigantismo. Pero estas personas, son ms altas o ms bajas, pero la proporcin de sus cuerpos para la estatura es ms o menos normal.

Cuando ocurre en el adulto (exceso de GH): Se llama acromegalia. Y aqu se producen todas estas manifestaciones y cambios que ustedes ven ac, hay cambios vertebrales, hay prognatismo, que es un crecimiento de la mandbula, hay un crecimiento de la lengua, de los tejidos blandos en general, hay problemas visuales, ginecomastia (por su similitud con la prolactina), muchas veces hay secrecin de leche. Crecen mucho las manos y los pies. Las personas no pueden ponerse zapatos, deben usar zapatos especiales, y en general tienen una deformacin importante en sus rostros y se piensa que los gigantes legendarios como Goliat, lo que tenan era una acromegalia. Estos individuos, dentro de las manifestaciones que tienen aparte de estos cambios muy perceptibles a simple vista, tienen muchas posibilidades de hacer una diabetes,

Les quiero contar de un caso sobre un varn, normal y como fue cambiando a medida fue progresando la enfermedad (no sale la foto en el power). Todo esto por no haber sido tratado oportunamente. Otro caso de una nia (tampoco est la foto). A los 9 aos (normal) y a los 16 aos, empieza a progresar de a poco la enfermedad, notndose grandes cambios (deformacin) a los 33 y 52 aos. TTO: Bloquear el efecto de la GH. Hay cosas que se pueden hacer, pero nunca va a volver totalmente a la normalidad. Es difcil sospechar de los primeros sntomas porque la deformacin es bastante paulatina, y adems las personas se adaptan a lo que tienen, no quieren pensar que tienen una enfermedad, por lo que generalmente las consultas son bastante tardas. Los sntomas de la diabetes tambin son tardos, as que tampoco nos podemos dar cuenta de esta forma *Gigantismo: Ocurre a temprana edad. No hay deformaciones, ni cambios de las proporciones, solo cambios en la altura.