ETIOPATOGENIA DIABETULUI ZAHARAT DE TIP 2

Dr. Andrada Mihai

CLASIFICAREA ETIOLOGIC A DIABETULUI ZAHARAT

Diabet zaharat tip 1 autoimun idiopatic Diabet zaharat tip 2 cu predominana insulinorezistenei asociat cu deficit relativ de insulin cu predominana deficitului secretor asociat cu insulinorezisten Alte tipuri specifice de diabet zaharat (rare) Diabet gestaional (orice grad de tulburare de glicoreglare cu debut sau prim recunoatere n timpul sarcinii)

DIABETUL ZAHARAT DE TIP 2

85-95% din cazurile de diabet zaharat 5-7% din populaie prevalena n cretere rapid pe cale s devin una din cele mai importante i costisitoare boli multe cazuri nediagnosticate

ETIOPATOGENIA DIABETULUI ZAHARAT DE TIP 2 (DZ2) DEFECTE METABOLICE MAJORE: DEFICIEN BETA-CELULAR REZISTEN LA INSULIN

CAUZE I FACTORI DE RISC PENTRU DZ2

APARIIA DIABETULUI ZAHARAT DE TIP 2 ESTE REZULTATUL INTERACIUNII FACTORILOR DE MEDIU CU PREDISPOZIIA GENETIC.

Factorii genetici DZ2

factor ereditar mai puternic exprimat dect n DZ1 rspunztori de 40-80% din susceptibilitatea pentru boal concordana la gemeni monozigoi (identici genetic) 60-90% concordana la gemeni dizigoi (neidentici genetic) 17-37% riscul de apariie a DZ2 dac un printe are boala 40% i 70% dac ambii prini sunt diabetici

Factorii genetici DZ2

sunt implicate multiple gene ce interacioneaz cu factorii de mediu afeciune complex, poligenic, oligenic probabil multigenic (diferite combinaii ale unor gene diferite pot duce la un tablou fenotipic diabetic asemntor) nu se transmite dup model mendelian

Factorii genetici DZ2

Genele diabetogene pot influena fie insulinorezistena, fie capacitatea celulei beta de secreta insulin.

Gene implicate: Genome wide scans - Locusul NIDDM1 cromozomul 2q37 (gena calpain 10) Gene candidate - confirmate 3 gene pentru care unele polimorfisme sunt asociate categoric cu un risc crescut pentru DZ tip 2: gena pentru receptorul activat de proliferatorii peroxizomici de tip PPAR- cromozomul 3p24-p25 gena care codific subunitatea Kir 6.2 a canalului de KATP (KCNJ11) - cromozomul 11p14-15 gena TCF7L2 (Transcriptor Factor 7 like 2) cromozomul 10q. TCF7L2

Factorii de mediu
aport caloric sedentarism obezitate (n special abdominal) procesul de urbanizare factori chimici i farmacologici

Factori de mediu - obezitatea

Evaluarea global a esutului adipos: IMC = greutate (kg)/ nlime2 (m2) valori normale: 18 -24,9 kg/m2 ; supraponderal: 25 -29,9 kg/m2 ; obezitate: 30 kg/m2.
obezitate grad 1: 30-34.9 kg/m2; obezitate grad 2: 35-39.9 kg/m2; obezitate grad 3 (extrem): 40 kg/m2

Factori de mediu - obezitatea

Evaluarea obezitii abdominale: circumferina abdominal i a oldului, raport talie/old.
Circumferin abdominal Femei >80 cm >88 cm Brbai >94 cm >102 cm crescut substanial crescut crescut substanial crescut

ESUTUL ADIPOS ABDOMINAL

esut adipos subcutanat Stratul muscular abdominal esut adipos intraabdominal

ESUTUL ADIPOS ABDOMINAL

esut adipos visceral

AGL

FICAT gluconeogeneza

MUCHI captarea glucozei

Factori de mediu - obezitatea

riscul de apariie a DZ2 ncepe s creasc atunci cnd valoarea IMC depete 23kg/m2 IMC peste 35 kg/m2 crete riscul apariiei diabetului pe o perioad de peste 10 ani de 80 de ori n comparaie cu indivizii normoponderali (IMC< 22 kg/m2). riscul apariiei DZ2 este de 40-90 de ori mai mare la subiecii cu IMC > 40kg/m2. 40kg/m2 creterea n greutate la vrsta adult este i ea un factor de risc semnificativ.

Riscul de apariie a diabetului zaharat de tip 2 n funcie de valoarea IMC

45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

42.1

21.3 11.6 1 <23 1 1.5 2.2 4.4 6.7 risc relativ DZ

23- 24- 25- 27- 29- 31- 33- >35 23.9 24.9 26.9 28.9 30.9 32.9 34.9

Factorii de mediu: urbanizarea i industrializarea

Cele ridicate prevalene nregistrate pentru DZ2

ETIOPATOGENIA DIABETULUI ZAHARAT DE TIP 2 (DZ2) DEFECTE METABOLICE MAJORE: DEFICIEN BETA-CELULAR REZISTEN LA INSULIN

ISULINOREZISTENA
Definiie: stare n care o anume concentraie a insulinei produce un efect biologic mai mic dect cel ateptat. Rspuns biologic la insulin alterat n unul sau mai multe organe int. Prezent la pacienii cu diabet zaharat de tip 2.

INSULINOREZISTENA
esut muscular scade captarea de glucoz i metabolizarea nonoxidativ (sintez de glicogen). esut adipos rezisten la aciunea de inhibare a lipolizei a insulinei, cu eliberare de acizi grai liberi (AGL). esut hepatic producie crescut de glucoz i trigliceride endogene, cu ncrcare gras a ficatului.

Insulinorezistena
Efectul insulinei pe esuturile int este influenat de: greutate sex vrst etnie activitate fizic medicaie

Sediul defectelor cauzatoare de insulinorezisten

I. La nivel de pre-receptor anomalie primar (cantitativ sau calitativ) a semnalului insulinic (insulina anormal; legarea i neutralizarea insulinei); degradarea crescut a insulinei; prezena n snge a antagonitilor hormonali (glucagon, cortizol, STH) sau a anticorpilor antiinsulin; II. La nivel de receptor scderea numrului de receptori; scderea afinitii receptorilor fa de insulin (receptori anormali); alterarea unor funcii ale receptorului, altele dect legarea de receptor, precum scderea activitii tirozinkinazei ori autofosforilarea receptorului;

III. La nivel post-receptor alterri ale sistemului efectorilor, n principal ale transportorilor glucozei; defecte enzimatice i.c. implicate n metabolismele intermediare.

ETIOPATOGENIA DIABETULUI ZAHARAT DE TIP 2 (DZ2) DEFECTE METABOLICE MAJORE: DEFICIEN BETA-CELULAR REZISTEN LA INSULIN

Deficiena beta-celular - reducerea masei beta-celulare

Modificri morfologice pancreas: amiloid pancreatic; reacie de fibroz. fibroz Studii anatomopatologice: scderea cu 50% a masei betacelulare la pacienii cu DZ2 fa de subieci nediabetici cu acelai IMC.

Deficiena beta-celular diminuarea rspunsului insulinosecretor

1. Anomalii ale modului secretor pulsatil i oscilatoriu al insulinei scade frecvena i amplitudinea pulsurilor secretorii.

Deficiena beta-celular diminuarea rspunsului insulinosecretor

2. Anomalii ale rspunsului insulinosecretor la stimuli standard i la stimuli neglucozici

Deficiena beta-celular diminuarea rspunsului insulinosecretor

3. Creterea proinsulinei i a produilor ei intermediari de clivare

Structura biochimic a proinsulinei i insulinei

Deficiena beta-celular diminuarea rspunsului insulinosecretor La debutul DZ2 aprox. 50% din funcia beta-celular este pierdut deja. DZ2 este o boal progresiv, cu deteriorarea progresiv a masei/funciei betacelulare, deteriorare ce ncepe cu muli ani nainte de debutul bolii.

Stadii ale diabetului zaharat tip 2

100 Functia (%) beta-celulara (HOMA)

Diagnostic clinic

50

IGT
25

Diabet Faza clinica precoce

-12

6 Ani de la diagnostic

14

UKPDS Study Group:Diabetes 1995;44:1249-1258 UKPDS Study Group:Diabetes 1995;44:1249-1258

Diabetul zaharat de tip 2 apare la cei care nu i pot crete suficient secreia de insulin pentru a compensa rezistena la insulin Diabetul zaharat tip 2: eecul masei celulelor beta-pancreatice (programat genetic?) n efortul de compensare a rezistenei la insulin

Factori Genetici Factori de mediu

- aport caloric crescut - sedentarism - medicamente - stres Aciune sczuta a insulinei la nivelul esuturilor int - Muchi - Ficat - esut adipos etc. Glicemia postprandial Glicemia a jeun Dislipidemie Steatoz hepatic

Obezitatea
Acumularea de energie celular Cretere AGL Adipokine Disfuncie -celular progresiv Crete secreia de insulin Secreie pulsatil anormal - Scade producia de insulin - Apoptoz -cel - Scade efectul incretinic - Procesarea anormal insulin

Factori genetici
- Genotip economic - Setarea greutii la un nivel superior

Factori Genetici

Categoriile de persoane la risc propuse pentru screening:

Persoanele cu antecedente de diabet zaharat familiale; Persoanele obeze, mai ales cele cu obezitate abdominal; Femei cu istoric de diabet gestaional sau macrosomie; Vrsta peste 50 ani; Persoanele hipertensive; Persoane cu dislipidemie, mai ales persoanele cu trigliceride >150 mg/dl i cu HDL-colesterol <40 mg/dl pt brbai i <50 mg/dl pt femei; Persoane cu afectare vascular preexistent, coronarian, cerebrovascular sau afectare periferic; Persoane sedentare; Femei obeze cu boala ovarelor polichistice; Persoane cunoscute anterior cu IGT/IFG sau diabet gestaional remis; Anumite minoriti etnice: afro-americani, asiatici-americani, hispanici-americani.

DIABETUL ZAHARAT DE TIP 2 LA COPIL I ADOLESCENT

Diabetul zaharat de tip 2 la copil

n mod tradiional DZ2 debut dup 40 de ani vrf inciden 60-70 de ani (pn la 20% dintre acetia) Date noi - DZ2 devine o problem la copii SUA: 10-20% din cazurile de DZ la copil i adolescent sunt DZ2 cele mai mari prevalene la minoriti etnice (afroamericani, mexicani americani, indieni Pima) 85% sunt obezi 74-100% au antecedente de DZ2 (rude grad I i II) apare frecvent la pubertate puternic asociat cu insulinorezistena acantosis nigricans frecvent

CRITERII DE DEFINIRE A SINDROMULUI METABOLIC

Sindromul metabolic
Tulburare complex a metabolismului energetic al organismului, avnd n centrul fiziopatologiei lui insulinorezistena i hiperinsulinismul compensator. Include tulburri ale metabolismului: lipidic: obezitate, dislipidemie glucidic: toleran alterat la glucoz / diabet zaharat de tip 2 proteic: hiperuricemie i hipertensiune arterial.

Reaven, 1988 DIABET ZAHARAT DISLIPIDEMIE HIPERTENSIUNE ARTERIAL INSULINOREZISTEN

Cauzele sindromului metabolic

Stilul de via modern, negativ Ali factori: factori genetici, mbtrnirea, mediul intrauterin, factori hormonali

Alimentaia modern, nesntoas

aport crescut de alimente procesate, rafinate, concentrate, cu mare densitate caloric porii mai mari aport sczut de produse naturale

Dezechilibrul balanei energetice a organismului

esut adipos
Consum de energie

Aport de energie

Prevalena sindromului metabolic

Sindromul metabolic importan clinic i socioeconomic 2x

Sindrom Metabolic metabolic syndrome Boli cardiovasculare

3x

5x

Diabet zaharat de tip2

Sindromul metabolic importan: pacienii cu sindrom metabolic au o mortalitate crescut

Sindromul metabolic - importan

Prevalen: date din S.U.A. i Australia pn la 25 % din populaia adult prezint sindromul metabolic (cca. 47 milioane de persoane au sindrom metabolic n S.U.A.). Prevalena sindromului metabolic crete cu vrsta.

Date de prevalen a sindromului metabolic n S.U.A.

Prevenia sindromului metabolic

Modificarea stilului de via: scdere ponderal (restricie caloric moderat i ameliorarea compoziiei dietei), creterea activitii fizice, ncetarea fumatului i, atunci cnd este cazul, tratamentul sindromului metabolic pot preveni sau ntrzia apariia diabetului zaharat i/sau a bolilor cardiovasculare.

Organisme internaionale care au enunat criterii de definire a sindromului metabolic OMS (Organizaia Mondial a Sntii) ATP III (National Health and Nutrition Examination Survey III Adult Treatment Panel) IDF (International Diabetes Federation) EGIR (European Group for the Study of Insulin Resistance) AACE (American Association of Clinical Endocrinologists) AHA/NHLBI (American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute).

Aspecte comune tuturor definiiilor

- obezitate, - insulinorezisten/tulburri de glicoreglare, - dislipidemie aterogenic, - hipertensiune arterial.

Tulburri metabolice asociate cu obezitatea abdominal

Dislipidemie

Insulinorezisten Status protrombotic Creteri ale markerilor inflamatori

Componentele sindromului metabolic - insulinorezistena

Definiie: stare n care o anume concentraie a insulinei produce un efect biologic mai mic dect cel ateptat. Este comun mai multor componente ale sindromului metabolic: toleran alterat la glucoz, obezitate, hipertensiune arterial, dislipidemie, dar poate fi prezent i n sedentarism, aport alimentar bogat n lipide, la rude de gradul 1 (neafectate) ale unor pacieni cu diabet zaharat de tip 2. Prezent la 25% din populaia general.

Componentele sindromului metabolic alterarea metabolismului glucidic

Starea de toleran la glucoz Nivelul glicemiei (mg/dl) plasma venoas
jeun Normal I.F.G. I.G.T. Diabet zaharat < 100 100 125 < 126 126 2 ore dup 75 g glucoz oral < 140 < 140 140 dar < 200 200

Diabetul zaharat de tip 2 i sindromul metabolic: un profil particular al lipoproteinelor aterogene

Insulinorezistena se asociaz cu urmtoarele modificri lipidice: - nivel crescut al trigliceridelor
plasmatice, - nivel sczut al HDLcolesterolului,

LDL mici, dense

TG

HDL-c

- nivel crescut al acizilor grai liberi, - particule LDL mici i dense.

American Diabetes Association. Diabetes Care 2003;26 (Suppl. 1):S83-86

Componentele sindromului metabolic hipertensiunea arterial

50 % din pacienii hipertensivi sunt hiperinsulinemici 10 % din cei cu tensiune arterial normal sunt hiperinsulinemici

Sindromul metabolic
PAI-1
HTA

trigliceride

Insulinorezisten hiperinsulinism

Formarea plcii de aterom

Boal macrovascular

Obezitate central (visceral) Toleran alterat la glucoz

HDL col

Diabet zaharat tip2

Criterii de definire a sindromului metabolic

Cel puin trei dintre urmtoarele criterii: Circumferin abdominal mrit* TG 150 mg/dl sau tratament specific pentru aceast tulburare lipidic, HDL colesterol < 40 mg/dl la brbai i < 50 mg/dl la femei sau tratament specific pentru aceast tulburare lipidic, Hipertensiune arterial 130/85 mmHg sau tratament antihipertensiv, Glicemie jeun 100 mg/dl.
A Joint Interim Statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and A Joint Interim Statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation. International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation. 2009;120:1640-1645. 2009;120:1640-1645.

Valori pentru definirea obezitii abdominale

Sindromul metabolic utilitate clinic

identific rapid subiecii cu risc crescut pentru boli cardiovasculare i diabet zaharat de tip 2 scalele de evaluare a riscului cardiovascular sunt destul de rar folosite n practic (identificarea sindromului metabolic este mai facil) stimuleaz medicii s caute i ali factori de risc subliniaz utilitatea optimizrii stilului de via

Diabet de tip 2

Sindrom metabolic metabolic

Obezitate

Concluzii (I)
Din cauza prevalenei crescute i a asocierii cu risc crescut de diabet zaharat tip 2 i/sau boli cardiovasculare, sindromul metabolic este o problem important de sntate public, impunnd depistare precoce, astfel nct intervenia terapeutic s poat preveni apariia diabetului zaharat i/sau bolilor cardiovasculare i s reduc mortalitatea prin boli cardiovasculare.

Concluzii (II)
OBEZITATE INSULINOREZISTEN I TULBURRI DE GLICOREGLARE

Diabet Diabet zaharat tip 2 zaharat tip 2

DISLIPIDEMIE HIPERTENSIUNE ARTERIAL

Boli Boli cardiovasculare cardiovasculare

OMS, ATP III, IDF, EGIR, AACE, AHA/NHLBI

BOALA MACROVASCULAR N DIABETUL ZAHARAT

COMPLICAIILE MACROVASCULARE

MACROANGIOPATIA CORONARIAN ARTERIOPATIA MEMBRELOR INFERIOARE BOALA CEREBROVASCULAR

BOALA CARDIOVASCULAR (BCV) LA PACIENII CU DIABET ZAHARAT

este de 2-3 mai frecvent dect n populaia general; femeile cu DZ, nainte de menopauz, au acelai risc CV ca i brbaii cu DZ; reprezint principala cauz de mortalitate la pacienii cu diabet zaharat; rata mortalitii de cauz CV este de 2-4 ori mai mare la persoanele cu diabet zaharat dect n populaia general; leziunile aterosclerotice la pacienii cu DZ sunt histologic identice cu cele ale pacienilor din populaia general, dar mai severe i mai ntinse; progresia leziunilor este mai rapid, iar BCV apare la vrste mai tinere.

BOALA CARDIAC ISCHEMIC LA PACIENII CU DIABET ZAHARAT

incidena BCI la subiecii cu diabet zaharat fr boal cardiovascular este aceeai cu a subiecilor nediabetici dar cu boal cardiovascular apare la o vrst mai tnr (n general cu 710 ani); ischemia silenioas este frecvent; la cei cu neuropatie autonom simptomele pot fi atipice, sau mai puin pronunate; leziunile ateromatoase coronariene sunt mai difuze i mai extinse.

SINDROAMELE CORONARIENE ACUTE LA PACIENII CU DIABET ZAHARAT

frecvena mai mare; simptome atipice, sau absena simptomatologiei dureroase caracteristice; 25% din pacienii care se prezint cu sd. coronariene acute au DZ; reprezint cauza decesului la unul din trei subieci cu DZ; la o extensie egal a zonei infarctizate, o mortalitate mai mare fa de nediabetici (datorat frecvenei crescute a tulburrilor de ritm i a insuficienei cardiace congestive), consecin a prezenei miocardiopatiei diabetice i a neuropatiei diabetice vegetative asociate.

BOALA ARTERIAL PERIFERIC

apare de dou ori mai frecvent la diabetici fa de nediabetici, iar dintre acetia mai frecvent la fumtori dect la nefumtori. raportul de frecven ntre brbai/femei, care la arteriopatia aterosclerotic este de 5/1, la diabetici scade la 3/1. claudicaia intermitent ntlnit n arteriopatia aterosclerotic este mai rar la pacienii diabetici datorit asocierii cu neuropatia diabetic; macroangiopatia se asociaz cu leziuni extinse n arteriole, precum i n vasele mai mici; mortalitate crescut; diabetul este principala cauz de amputaie nontraumatic a membrelor inferioare.

BOALA CEREBROVASCULAR
accidentele vasculare cerebrale sunt de 3 ori mai frecvente la diabetici dect la nediabetici; mortalitate crescut; frecvena crete cu vrsta, cu durata diabetului, cu prezena hipertensiunii arteriale i cu gradul dezechilibrului metabolic; mai frecvente la femei dect la brbai.

FACTORII DE RISC CARDIOVASCULAR LA PACIENII CU DZ

EVALUAI CEL PUIN ANUAL. Dislipidemia, HTA, Fumatul, Istoricul familial pozitiv de BCI cu debut precoce Prezena micro- sau macroalbuminuriei. Durata DZ, gradul controlului metabolic, prezena complicaiilor cronice.

ESTIMAREA RISCULUI CARDIOVASCULAR LA PERSOANELE CU DIABET ZAHARAT

The UKPDS Risk Engine provides risk estimates and 95% confidence intervals, in individuals with type 2 diabetes not known to have heart disease, for: non-fatal and fatal coronary heart disease non-fatal and fatal stroke Stratificarea riscului: <15% risc sczut 15-30% risc moderat 30% risc crescut

PREVENIA BOLII CARDIOVASCULARE

Controlul hipertensiunii arteriale; Managementul dislipidemiei; Agenii antiplachetari; Renunarea la fumat.

MANAGEMENTUL DISLIPIDEMIEI
SCREENING cel puin o dat pe an; la adulii cu valori sugestive pentru un risc sczut (LDL col <100 mg/dl, HDL col > 50 mg/dl i TG <150 mg/dl) la 2 ani

MANAGEMENTUL DISLIPIDEMIEI
Modificarea stilului de via; Statine, indiferent de nivelul iniial al lipidelor, la pacienii cu DZ cu BCV manifest peste 40, fr BCV manifest dar cu unul sau mai muli factori de risc CV la cei cu risc mai mic se ia n considerare dac LDL col rmne >100 mg/dl, sau la cei cu multiplii factori de risc

MANAGEMENTUL DISLIPIDEMIEI
Obiectivele tratamentului cu statine: persoane fr BCV manifest LDL col <100 mg/dl; persoane cu BCV <70 mg/dl; alternativ: reducerea cu aprox. 30-40% din valoarea iniial; dac nu sunt atinse valorile int cu dozele maxime de statin, terapia combinat cu ali ageni hipolipemiani poate fi luat n considerare

AGENII ANTIPLACHETARI
Prevenie primar la DZ1 i DZ2 cu risc CV crescut (risc la 10 ani >10%) acid acetilsalicilic (AAS) 75-162 mg/zi. Nu sunt suficiente dovezi pentru prevenie primar cu AAS la persoane cu risc mai sczut. Prevenie secundar la persoanele cu DZ i antecedente de BCV - AAS 75-162 mg/zi, iar n caz de alergii la AAS, se recomand clopidogrel 75 mg/zi. AAS (75-162 mg/zi) i clopidogrel (75 mg/zi) pn la un an dup un sindrom coronarian acut.