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SECCIN II

RECONOCIMIENTO DEL ANTGENO Y ACTIVACIN LINFOCITARIA

C-FOS

Ligando deCD40

IL-2

Receptor de IL-2 ^

S'nisls oo AJ|\

VLA-5, 6, 7

f i iiinn 1 2 3 4 5 6 1 Horas

r*i 2

1 3

1 4 Das

1 5

1 6

r 7

FIGURA 7-9. Curso temporal de los eventos en la activacin de la clula T. Se dan ejemplos ::presentativos de la expresin de nuevas molculas. El curso temporal es aproximado y pues variar en las distintas poblar, nes de clulas T.

4. cin 5. 6.

Secrecin de citoquinas efectoras y/o realizade funciones citolticas: Induccin de la actividad mittica. Regulacin negativa de seales de activacin.

Los eventos tempranos de la activacin de la clula T han sido ampliamente definidos mediante modelos in vitro, usando generalmente poblaciones de clulas T monoclonales en las que se analizan las consecuencias moleculares de la unin del ligando a los complejos TCR (vase Cuadro 7-1). Abordajes bioqumicos y genticos sofisticados han descubierto la existencia de un complejo grupo de vas de transduccin de seales relacionadas entre s que conectan las molculas de la superificie de la clula T con eventos de transcripcin nuclear. Aunque no se conocen completamente estas vas, s se saben sus caractersticas fundamentales. Cuando el TCR se une al pptido-MHC, se activan protena tirosina quinasas (PTK) asociadas al complejo TCR. Existen muchos sustratos distintos para estas quinasas que conducen a diferentes ramas de la cascada de sealizacin. Por ejemplo, las PTK activan enzimas que rompen los fosfolpidos de membrana, dando lugar a la generacin de seales de Ca 2 + y a la activacin de serina/treonina tirosina quinasas. Las PTK tambin activan protenas que unen trifosfato de guanosina que, a su vez, inician otras cascadas de quinasas. Finalmente, las diversas seales conducen a la activacin y a la sntesis de novo de factores de transcripcin que estimulan la expresin de genes que codifican citoquinas, receptores de citoquinas y otras protenas necesarias para la funcin efectora de las clulas T (Fig. 7-10). Estas vas se han constituido en blancos para el tratamiento farmacolgico de respuestas inmunitarias indeseables, como el rechazo de injertos o la autoinmunidad, y se han identificado los defectos genticos en componentes de estas vas

como las causas de varias enfermedades por inmunodeficiencia. Organizaremos la exposicin de esta vas de sealizacin en las siguientes categoras: 1 reclutamiento y activacin de PTK; 2) metabolism: lipdico del inositol; 3) vas quinasa Ras-MAP JNK; y 4) activacin de factores de transcripcin I transcripcin de genes de la clula T.

Reclutamiento y activacin de PTK

Las PTK son enzimas que catalizan la fosfori!cin de residuos de tirosina en protenas sustratc desempean un papel crucial en la iniciacin de v rias cascadas de seales en respuesta al reconoce miento del antgeno por la clula T. De hecho, k eventos intracelulares ms tempranos que tiene luz./ en respuesta a la unin del TCR con sus liganda son la fosforilacin mediada por PTK de residuos i tirosina en los ITAM de las cadenas del CD3 y [ complejo TCR (Fig. 7-11). Como se mencion rzz viamente, una PTK que probablemente cataliz_ fosforilacin temprana de los ITAM en las clulan es lck, la protena de la familia Src que se as estrechamente a las colas citoplasmticas de CEK CD8. El reconocimiento por el TCR de los compl jos pptido-MHC favorece la agregacin de las CCJ citoplasmticas de CD4 CD8 con las del compe TCR. Esto aproxima el lck a los ITAM en las coi de CD3 y las cadenas , y facilita su fosforilac 3 (Fig. 7-11). Fyn es otra PTK citoplasmtica que 1 encuentra fsicamente asociada con el compir TCR, incluso en clulas T en reposo, y puede de>f penar un papel similar al del lck. Adems de apra mar el lck asociado al co-receptor a las colas .J plasmticas del complejo TCR, es posible tan:"' que la unin del TCR con el complejo ppcn MHC induzca cambios conformacionales en el z