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Unidad 6: Homeostasis y Sistema Inmune

Tomado de Campbell and Reece, 2007, Biology, 7th ed, Pearson Benjamin Cummings Ed y Raven, th Johnson, Losos and Singer,2005, Biology, 7 ed, mcGraw Hill Ed.

1. Reconocimiento y respuesta
Los animales vertebrados deben defenderse contra los virus, bacterias y otros patgenos potencialmente peligrosos que se encuentran en el aire, el alimento y el agua. Deben, adems, enfrentarse a clulas anormales de su propio cuerpo que pueden desarrollar cncer. Existen dos tipos de mecanismos de defensa involucrados en vertebrados. El primero de ellos, se denomina inmunidad innata y se presenta previamente a cualquier exposicin a patgenos y es efectiva desde el momento del nacimiento. Las defensas innatas son generalmente no especficas, reconocen rpidamente a los agentes potencialmente peligrosos y responden a un amplio espectro de microorganismos independientemente de su identificacin precisa. La inmunidad innata consiste en la presencia de barreras externas, integradas por la piel y membranas mucosas, y por un conjunto de defensas internas qumicas y celulares que combaten los agentes infecciosos que puedan haber atravesado las barreras externas. Las defensas celulares involucradas incluyen macrfagos y otras clulas fagocticas, que ingieren y destruyen los patgenos. En la Figura 1 se observa un macrfago fagocitando una clula de levadura (macrofotografa electrnica de barrido coloreada).

Figura 1: Un macrfago (azul) fagocitando una clula de levadura (verde).

El segundo tipo de defensa es la inmunidad adquirida, tambin llamada inmunidad adaptativa. Se desarrolla despus de la exposicin a agentes inductores, tales como microorganismos, clulas anormales, toxinas u otros agentes extraos. La inmunidad adquirida es altamente especfica; esto es, es capaz de distinguir un agente inductor de otro, an cuando difieran levemente. Este reconocimiento es llevado a cabo por clulas sanguneas blancas (leucocitos) denominadas linfocitos, los que generan dos tipos generales de respuestas inmunes. En la respuesta humoral, clulas derivadas a partir de los linfocitos B secretan protenas de defensa denominadas anticuerpos o inmunoglobulinas, que se unen a los microorganismos invasores y los marcan para que, posteriormente, sean eliminados. En la respuesta mediada por clulas, linfocitos citotxicos destruyen directamente las clulas infectadas del propio cuerpo, clulas cancerosas o tejidos extraos. En la Figura 2 se resumen las caractersticas de la inmunidad innata y adquirida en vertebrados.

Figura 2: Resumen de los mecanismos de defensa de vertebrados contra bacterias, virus, otros patgenos, toxinas, agentes extraos. Los mecanismos de defensa en vertebrados incluyen la inmunidad innata y adquirida. Si un patgeno supera las defensas externas innatas del cuerpo, rpidamente se generan mecanismos de defensa interna. Los mecanismos de defensa provistos por la inmunidad adquirida se desarrollan ms lentamente y son altamente especficos. Algunos componentes de la inmunidad innata tambin funcionan en la inmunidad adquirida. Estudiaremos los distintos componentes celulares y qumicos de los dos tipos de defensas en vertebrados y los mecanismos de proteccin en invertebrados, en los que nicamente se manifiestan procesos de inmunidad innatos, no especficos.

2. Inmunidad innata
Los microorganismos invasores pueden penetrar las barreras externas de la piel y las mucosas de un animal, las cuales cubren la superficie y rodean las aberturas del cuerpo del animal (boca, ano, por ejemplo). Una vez que el patgeno quiebra estas defensas externas se enfrenta rpidamente a varios mecanismos celulares y qumicos innatos que impiden que ataque y alcance la porcin ms interna del cuerpo del animal infectado.

2.1. Defensas Externas


La piel intacta es una barrera que normalmente no puede ser penetrada por virus o bacterias, pero an las pequeas abrasiones y lastimaduras en ella pueden permitir el ingreso de patgenos. Asimismo, las membranas mucosas, formadas por tejido epitelial, que limitan los tractos digestivo respiratorio y genitourinario, obstruyen el ingreso de microorganismos potencialmente dainos. Algunas de las clulas de las membranas mucosas producen mucus, un fluido viscoso que atrapa microorganismos y otras partculas. En la trquea humana, por ejemplo, las clulas epiteliales ciliadas empujan el mucus y las partculas atrapadas en l hacia arriba, hacia la zona de la faringe, impidiendo que ese material llegue a los pulmones. Este mucus es, luego, deglutido e ingresa al sistema digestivo (Figura 3). La colonizacin del cuerpo del animal vertebrado por microorganismos es inhibida tambin por la accin de lavado de las secreciones mucosas, saliva y lgrimas que baan a constantemente las superficies de los epitelios expuestos.

Figura 3: La defensa innata externa de las membranas mucosas. El epitelio traqueal contiene clulas productoras de mucus (naranja) y clulas ciliadas (amarillo). El batido sincronizado de las cilias expele el mucus y los materiales atrapados en l, incluyendo microorganismos hacia la faringe (MEB coloreada).

Adems de su rol en la inhibicin de la entrada de microorganismos, las secreciones de la piel y mucosas proveen un ambiente que a veces resulta hostil para los microbios. En el hombre, las secreciones de las glndulas sebceas y de las glndulas sudorparas generan en la piel un pH entre 3,0 y 5,0, lo suficientemente cido como para prevenir que los microorganismos la colonicen. Las bacterias que habitan normalmente la piel estn adaptadas a este ambiente acidificado, relativamente seco. De forma similar, los microorganismos presentes en el alimento, en el agua y en el mucus deglutido son expuestos al ambiente cido del estmago, que destruye la mayora de los organismos patgenos antes de que ingresen al intestino. Sin embargo, algunos patgenos, tal como el virus de la hepatitis A, pueden sobrevivir a la acidez gstrica e ingresar al cuerpo a travs del sistema digestivo. Las secreciones de la piel y mucosas contienen, adems, protenas antimicrobianas. Una de ellas es la lisozima, una enzima que digiere las paredes celulares de numerosas bacterias, y que se encuentra presente en la saliva, lgrimas y secreciones mucosas. La lisozima puede destruir bacterias susceptibles que ingresan al tracto respiratorio superior o a las cuencas oculares.

2.2. Defensas internas celulares y qumicas


Los microorganismos que penetran las defensas externas del cuerpo, tal como aqullos que ingresan a travs de una lastimadura de la piel, se enfrentan con los mecanismos internos de la defensa innata. Estas defensas dependen principalmente del proceso de fagocitosis, la ingestin de los microorganismos invasores por ciertos tipos de clulas sanguneas blancas (leucocitos), generalmente denominadas como fagocitos o clulas fagocticas. Estas clulas producen algunas protenas antimicrobianas y ayudan a iniciar el proceso de la inflamacin, que limita la propagacin de los microorganismos en el cuerpo. Los leucocitos no fagocticos, denominadas clulas NK (Natural Killer asesinas naturales) juegan un rol clave en los mecanismos de defensa innata. Estos distintos mecanismos no especficos ayudan a limitar la propagacin de microorganismos antes de que el cuerpo pueda desarrollar los procesos de respuesta inmune adquirida, especfica.

2.2.1. Clulas fagocticas


Los fagocitos o clulas fagocticas se unen al microorganismo invasor a travs de receptores superficiales que se unen a estructuras presentes en muchos microorganismos, tales como polisacridos especficos de las membranas bacterianas, pero inexistentes en clulas normales del propio cuerpo. Despus de unirse a uno o ms microorganismos, la clula fagoctica emite pseudpodos que rodean y envuelven los microbios, formando una vacuola o vescula que se fusiona con un lisosoma del citoplasma (Figura 4). El contenido de los lisosomas destruye la estructura de los microorganismos presentes en la vacuola fagoctica mediante dos mecanismos. En primer lugar, el xido ntrico y otros xidos txicos presentes en el lisosoma actan como venenos metablicos para los microbios. Posteriormente, la lisozima y otras enzimas hidrolticas lisosomales degradan los componentes estructurales de los microorganismos.

Figura 4: Fagocitosis. Este esquema muestra los procesos que se producen a continuacin de la unin entre una clula fagoctica, un macrfago, y el o los microorganismos a travs de los receptores de superficie (no mostrados en el esquema). El proceso es similar en todas las clulas fagocticas.

Algunos microorganismos poseen adaptaciones que les permiten evadir la destruccin por parte de las clulas fagocticas. As por ejemplo, la cpsula externa que rodea a algunas clulas bacterias oculta los polisacridos de superficie y evita que los fagocitos se unan a ellos. Otras bacterias, tales como Mycobacterium tuberculosis, causante de la tuberculosis, es rpidamente fagocitado por clulas 4

fagocticas, pero es resistente a la destruccin debida a la accin de las enzimas hidrolticas lisosomales. Debido a que estos microorganismos pueden crecer y reproducirse en el interior de sus clulas hospedadoras, se encuentran efectivamente ocultos frente a los mecanismos de defensa adquiridos del hospedador. La evolucin de este y otros mecanismos que previenen la destruccin por el sistema inmune ha incrementado la peligrosidad patognica de muchos microorganismos.

Existen cuatro tipos de leucocitos fagocticos. Difieren en cuanto a su abundancia, promedio de duracin de su vida y capacidad fagoctica. Entre ellos, los leucocitos ms abundantes son los neutrfilos, que constituyen cerca del 60 a 70% del total de leucocitos. Los neutrfilos son atrados e ingresan en los tejidos infectados, fagocitando y destruyendo los microorganismos presentes all. Sin embargo, los neutrfilos tienden a autodestruirse en el proceso de fagocitosis, por lo que su promedio de vida es de pocos das. Los macrfagos (leucocitos de gran tamao) ejercen una ms efectiva defensa fagoctica. Estas clulas grandes, de larga vida se desarrollan a partir de monocitos, quienes constituyen cerca del 5% de los leucocitos circulantes. Los monocitos recientemente generados circulan en la sangre durante algunas pocas horas y posteriormente migran hacia los tejidos donde son transformados en macrfagos. El proceso de fagocitosis genera en estas clulas una serie de seales internas que los activan, incrementando su capacidad defensiva de distintas maneras (se ver ms adelante). Algunos macrfagos migran a lo largo del cuerpo, mientras que otros residen permanentemente en distintos rganos y tejidos. Los macrfagos que residen permanentemente en el bazo, los ndulos linfticos y otros tejidos del sistema linftico se encuentran en una posicin ptima para combatir a los agentes infecciosos. Los microorganismos que ingresan a los vasos sanguneos quedan atrapados en la estructura en forma de red del bazo, mientras que los microorganismos que se encuentran en el fluido intersticial entre las clulas fluyen hacia la linfa y quedan atrapados en los ndulos linfticos. En esos rganos, los microorganismos encuentran macrfagos residentes. La Figura 5 muestra los componentes del sistema linftico y resume su rol en los mecanismos de defensa. Los restantes dos tipos de clulas fagocticas son menos abundantes y juegan un rol ms limitado en la defensa innata que los neutrfilos y macrfagos. Los eosinfilos presentan una baja actividad fagoctica, pero su rol es crtico en la defensa contra organismos multicelulares parsitos, tal como el trematode Schistosoma mansoni. Ms que fagocitar a los parsitos, los eosinfilos se ubican cerca del cuerpo del parsito y descargan enzimas hidrolticas que producen daos en el organismo invasor. El cuarto tipo de fagocitos est constituido por las clulas dendrticas, que fagocitan microorganismos de forma similar a la de los macrfagos. Sin embargo, como se ver ms adelante, su rol primario reside en la estimulacin del desarrollo de la inmunidad adquirida.

Figura 5: El sistema linftico humano. El sistema linftico est formado por vasos linfticos, a travs de los que se mueve la linfa, y distintos rganos que, por su particular estructura, retienen molculas y microorganismos extraos. Estos rganos incluyen a las glndulas adenoides, amgdalas, ndulos linfticos, bazo, parches o placas de Peyer (rganos linfoides secundarios que se encuentran en la porcin inferior del intestino delgado) y apndice. El flujo de la linfa se indica en los pasos 1 a 4. 1. El fluido intersticial que rodea a las clulas de los distintos tejidos, incluyendo los leucocitos presentes en l, ingresa continuamente en los vasos linfticos. 2. El fluido que se encuentra en el interior de los vasos linfticos, denominado linfa, fluye a travs de todo el cuerpo. 3. Dentro de los ndulos linfticos, los microorganismos y partculas extraas presentes en la linfa circulante encuentran macrfagos, clulas dendrticas y linfocitos, los que llevan a cabo distintas acciones defensivas. 4. Los vasos linfticos hacen retornar la linfa hacia la sangre a travs de dos grandes vasos que la drenan dentro de venas ubicadas en la cercana de los hombros.

2.2.2. Protenas antimicrobianas


Numerosas protenas funcionan en la defensa innata mediante la unin directa a los microorganismos o impidiendo su reproduccin. Ya hemos hablado respecto de la accin antimicrobiana de la lisozima. Entre las protenas antimicrobianas se incluyen cerca de 30 protenas sricas que forman parte del sistema del complemento. En ausencia de infeccin, estas protenas estn inactivas. Las molculas presentes en la superficie de las clulas microbianas pueden generar una cascada de reacciones 6

qumicas que activan el sistema del complemento, conduciendo a la lisis de las clulas invasoras. Algunas protenas del complemento ayudan tambin a generar la respuesta inflamatoria o juegan un rol en la defensa adquirida. Las molculas de interfern (existen tres tipos, , y ) proveen una defensa innata contra las infecciones virales. Los interferones y son protenas secretadas por clulas del hospedador infectadas por virus e inducen a las clulas cercanas, no infectadas, a producir otras sustancias que inhiben la reproduccin viral. De esta manera, el interfern limita la propagacin de los virus, clula a clula, favoreciendo el control de infecciones virales, tales como el resfro y la gripe. Este mecanismo de defensa innata no es virus - especfico; el interfern producido en respuesta a un virus puede tambin conferir una resistencia a corto plazo hacia virus no relacionados. Algunos linfocitos secretan el tercer tipo de interfern () que ayuda a activar los macrfagos, incrementando su capacidad fagoctica. Los interferones son producidos masivamente, en la actualidad, mediante la tecnologa de recombinacin de ADN y estn siendo estudiados como herramienta teraputica para el tratamiento de infecciones virales y el cncer. Las defensinas son un grupo adicional de protenas antimicrobianas. Son secretadas por macrfagos activados. Estas pequeas protenas atacan un amplio grupo de organismos patgenos, sin daar a las clulas hospedadoras del propio cuerpo. En la Tabla 1 se resume el origen y funcin de las protenas antimicrobianas.

2..2.3. La respuesta inflamatoria


El dao sufrido por tejidos a consecuencias de una injuria fsica o la entrada de patgenos conduce a la liberacin de numerosas seales qumicas que producen una respuesta inflamatoria localizada. Uno de los compuestos qumicos ms activos es la histamina, almacenada en clulas del tejido conectivo denominadas mastocitos. Cuando se produce una herida en el tejido, los mastocitos liberan histamina, la cual produce la dilatacin y el aumento de la permeabilidad de los capilares cercanos a la herida. Los macrfagos y otras clulas activadas por la liberacin de histamina secretan otros productos qumicos, tal como las prostaglandinas, que promueven el aumento del flujo sanguneo en el sitio de la herida. El aumento del flujo sanguneo resultante causa el enrojecimiento y el aumento de la temperatura tpicos de la inflamacin (del latn, inflammare, prender fuego). Los capilares llenos de sangre pierden fluido que drena en los tejidos circundantes, causando una hinchazn, otro signo caracterstico de la inflamacin local. A pesar de que el calor y la hinchazn son sensaciones no confortables, el aumento del flujo sangu neo y de la permeabilidad de los vasos sanguneos que lo causan son procesos crticos de la defensa innata. Estos cambios vasculares ayudan a la liberacin de protenas antimicrobianas y factores de coagulacin en la zona cercana a la herida. Distintas protenas del complemento, por ejemplo, promueven la liberacin de histamina a partir de los mastocitos o atraen clulas fagocticas hacia el rea. As, se inicia el proceso de coagulacin sangunea que repara la herida y ayuda a bloquear la propagacin de los microorganismos que pudieran haber ingresado. Por otra parte, el incremento del flujo sanguneo local y de la permeabilidad de los capilares permite que un mayor nmero de neutrfilos, monocitos y macrfagos se dirijan desde la sangre hacia la zona de la herida. Un grupo de pequeas protenas, denominadas quimiocinas (citocinas quimiotcticas) dirigen la migracin de estas clulas fagocticas y actan como seales qumicas que determinan la produccin y liberacin de compuestos antimicrobianos a partir de esas clulas. Las quimiocinas son secretadas por distintos tipos de clulas, incluyendo las clulas endoteliales de los vasos sanguneos cercanos al sitio de la herida o de la infeccin. La Figura 6 muestra los principales eventos en el proceso de inflamacin local, como resultado de un pinchazo infectado.

TABLA 1: PROTENAS ANTIMICROBIANAS


PROTEINA
LISOZIMA

ORIGEN

FUNCION

Secretada por piel y Protena antimicrobiana; digiere las paredes celulares de un mucosas; en saliva, extenso grupo de bacterias. Destruye bacterias que ingresan al lgrimas y secreciones sistema respiratorio superior y en los ojos. mucosas. Protenas sricas, incluyen Inactivas en ausencia de infeccin; la presencia de marcadores ms de 30 tipos diferentes de membrana en microorganismos desencadena una serie de pasos que activan estas protenas, conduciendo a la lisis de las clulas invasoras. Algunas protenas del complemento participan en la respuesta inflamatoria y en la defensa adquirida. : Interfern y : provee defensa innnata contra infecciones secretados por clulas virales; inducen la secrecin, en clulas cercanas no infectadas, infectadas con virus. de sustancias que inhiben la reproduccin viral; limitan propagacin de la infeccin. Es una respuesta no especfica; los Interfern : producido por interferones producidos en respuesta a la presencia de un virus algunos linfocitos. determinado confieren resistencia a corto plazo frente a otros virus no relacionados. Interfern : activa a macrfagos y aumenta su capacidad fagoctica. y

COMPLEMENTO

INTERFERON ( , , ) Interfern

DEFENSINAS

Secretadas por macrfagos Protenas antimicrobianas; atacan un extenso grupo de activados patgenos mediante distintos mecanismos sin afectar las clulas.

Figura 6: Principales eventos en la respuesta inflamatoria local. 1. En el sitio daado, macrfagos activados y mastocitos liberan sustancias qumicas (prostaglandinas, que actan como seales qumicas para aumentar el flujo de sangre en el rea; heparina, de accin anticoagulante, e histaminas, de accin vasodilatadora que aumenta la permeabilidad de los vasos sanguneos) causando que los capilares cercanos se dilaten y se hagan ms permeables. El incremento de flujo sanguneo causa enrojecimiento y aumento de calor en la zona. Los mastocitos son clulas del tejido conectivo que contienen grnulos de histamina y heparina. 2. Plasma, protenas antimicrobianas del complemento y factores (protenas) de coagulacin se mueven desde la sangre hacia el sitio daado. Se inicia el proceso de coagulacin que reparar el dao y ayudar a bloquear el ingreso y propagacin de microorganismos hacia otras zonas del cuerpo. 3. A travs de las paredes de los capilares dilatados y permeables pasan neutrfilos, monocitos y otros macrfagos que se dirigen hacia el tejido daado. Los macrfagos activados del tejido daado y las clulas endoteliales de los vasos sanguneos liberan quimiocinas, protenas pequeas del grupo de las citocinas, que dirigen la migracin de esas clulas fagocticas y actan como seales qumicas para aumentar la produccin de protenas y compuestos antimicrobianos. 4. Los neutrfilos, macrfagos y otras clulas fagocitan los organismos patgenos y los restos titulares daados. Los tejidos cicatrizan.

Una herida pequea causa inflamacin local, pero el cuerpo puede tambin producir una respuesta sistemtica y extendida frente a una infeccin o a una herida severa. Las clulas de la zona de la herida secretan productos qumicos que estimulan la produccin de neutrfilos en mdula sea de los huesos largos. En una infeccin severa, tal como la meningitis o apendicitis, se incrementa varias veces el nmero de leucocitos en sangre varias veces despus de unas pocas horas de producida la respuesta inflamatoria inicial. Otra respuesta sistmica a la infeccin es la fiebre. La fiebre puede producirse cuando ciertas toxinas liberadas por los organismos patgenos y las sustancias qumicas liberadas por los macrfagos determinan una modificacin del termostato corporal que es llevado hacia una mayor temperatura. Una fiebre muy alta es peligrosa, pero la fiebre moderada acelera las reacciones qumicas, facilitando los procesos de fagocitosis y la reparacin de tejidos. Algunas infecciones bacterianas pueden inducir una respuesta inflamatoria sistmica excesiva, conduciendo al cuerpo a una condicin denominada shock sptico. Est caracterizado por fiebre muy elevada y baja presin sangunea y es la ms comn causa de muerte en las Unidades de Terapia Intensiva hospitalaria. En consecuencia, la respuesta inflamatoria local es esencial para la cicatrizacin y la cura de las heridas, pero la inflamacin sistmica puede ser devastadora. 9

2.2.4. Las clulas NK (Natural Killer Asesinas Naturales)


Las clulas NK se mueven en el fluido intersticial entre los tejidos y en linfa; atacan las clulas infectadas por virus y las clulas cancerosas. Receptores celulares ubicados en la membrana plasmtica de las clulas NK reconocen ciertas caractersticas de la superficie de las clulas anormales o infectadas., unindose a ellas. Una vez que se ha unido, la clula NK libera sustancias qumicas que conducen a la muerte de la clula afectada mediante el proceso de apoptosis, o muerte celular programada (Figura 7). Aunque la defensa provista por las clulas NK no es 100% efectiva, las infecciones virales y el cncer seran mucho ms frecuentes sin estos centinelas innatos de nuestro cuerpo.

Celulas NK (Natural Killer Asesinas Naturales)


Constituyen un tipo particular de linfocitos que atacan las clulas infectadas por virus y las clulas cancergenas. Poseen receptores de membrana que reconocen estructuras superficiales caractersticas de sus clulas blanco. Una vez que se asocian, a travs de los receptores de membrana, a las clulas infectadas por virus o cancergenas, liberan productos qumicos que conducen a la muerte de las clulas afectadas mediante un proceso denominado apoptosis (muerte celular programada) La apoptosis es generada por seales qumicas que activan la produccin en cascada de protenas suicidas (enzimas hidrolticas, proteasas, nucleasas) en las clulas destinadas a morir. Durante este proceso, la clula reduce su tamao y adquiere una forma lobulada, el ncleo se condensa y el ADN se fragmenta. Las clulas cercanas fagocitan y digieren los restos celulares y los eliminan completamente. En las clulas existen genes que poseen la informacin para producir estas enzimas apoptticas. Estas protenas estn presentes continuamente en las clulas, en forma inactiva. Cuando una seal qumica es recibida por la clula, estas proteasas y nucleasas se activan, conduciendo a la destruccin celular. En mamferos existen diferentes mecanismos de apoptosis, dependiendo del tipo de clula. Algunos de ellos incluyen la actividad de protenas mitocondriales que actan como inhibidoras de las proteasas y nucleasas. Cuando estas protenas mitocondriales se inactivan, se produce la activacin de las enzimas apoptticas.

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Figura 7: Apoptosis de leucocitos humanos: Un leucocito normal (izquierda) es comparado con un leucocito que est sufriendo un proceso de apoptosis (derecha). La clula apopttica se reduce y adquiere forma lobulada (burbujea), lo que eventualmente son liberadas como fragmentos celulares rodeados de membrana.

2. 2. 5. Mecanismos de Inmunidad en Invertebrados


Los invertebrados poseen tambin defensas innatas altamente efectivas. As, las estrellas de mar poseen clulas ameboidales que fagocitan materia extraa y secretan molculas que incrementan la respuesta defensiva del animal. Estudios recientes sobre la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster, han mostrado mecanismos significativamente similares entre las defensas del insecto y las defensas innatas estudiadas en vertebrados. El exoesqueleto de los insectos, tal como ocurre con la piel y las membranas mucosas de vertebrados, provee una barrera externa que previene la entrada de microorganismos invasores. Si el exoesqueleto del insecto es daado, los patgenos que ingresan al cuerpo del insecto deben enfrentar defensas innatas internas. La hemolinfa de los insectos es equivalente a la sangre de los vertebrados. La hemolinfa contiene clulas circulantes denominadas hemocitos. Algunos hemocitos son capaces de fagocitar bacterias y otros materiales extraos, mientras que otros hemocitos forman una cpsula celular alrededor de los parsitos de mayor tamao. La presencia del patgeno determina la liberacin de seales qumicas que hacen que otros hemocitos produzcan y secreten distintos pptidos antimicrobianos que se unen a los patgenos, conduciendo a su muerte. Las seales qumicas internas que inducen a los hemocitos a la produccin de pptidos antimicrobianos son comparables a las que activan macrfagos de vertebrados. Por otra parte, algunos hemocitos contienen la enzima fenoloxidasa. Una vez activada, esta enzima convierte fenoles a compuestos reactivos que se renen formando agregados moleculares de gran tamao. Estos agregados moleculares son depositados alrededor de los parsitos presentes en las cercanas de una herida, determinando la construccin de una cpsula alrededor de l, ayudando a prevenir la propagacin de los parsitos por fuera del rea afectada. La activacin de la fenoloxidasa en insectos se produce a travs de una cascada de reacciones sucesivas similares a las que activan las protenas del complemento de vertebrados.

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Investigaciones recientes han mostrado que los invertebrados carecen de clulas anlogas a los linfocitos, que son los leucocitos responsables de la inmunidad adquirida, especfica, en vertebrados (Figura 2). Pero an cuando dependen nicamente de la defensa innata, no especfica, algunos invertebrados muestran mecanismos de defensa caractersticos de la inmunidad adquirida. As por ejemplo, la inmunidad adquirida est generalmente dirigida contra clulas no pertenecientes al propio cuerpo o contra clulas propias anormales. La capacidad de distinguir entre las clulas extraas y las propias puede ser observada en el ms antiguo grupo de invertebrados, las esponjas. Si las clulas de dos esponjas de la misma especie son mezcladas, las clulas de cada esponja se separan, segregndose de las otras, y se reagrupan, excluyendo a las clulas del otro individuo. Otra caracterstica de la inmunidad adquirida es la memoria inmunolgica, esto es, la capacidad de responder ms rpidamente a un microorganismo invasor particular o a un tejido extrao, la segunda vez en que ste es encontrado en el cuerpo. Las lombrices de tierra exhiben mecanismos similares. Las clulas fagocticas de la lombriz de tierra atacan un segundo injerto del mismo donador mucho ms rpidamente que al primer injerto. La mayora de los invertebrados, sin embargo, no muestran esta memoria inmunolgica. Se resumen a continuacin algunos de los mecanismos de defensa observados en invertebrados.

INVERTEBRADOS DEFENSA INNATA


PHYLUM ECHINODERMATA: ESTRELLAS DE MAR: clulas ameboidales fagocticas, similares a macrfagos, y defensinas.

PHYLUM ARTHROPODA: CLASE INSECTA: El exoesqueleto acta como barrera que previene el ingreso de microorganismos; La hemolinfa contiene clulas denominadas hemocitos, capaces de fagocitar microorganismos y sustancias extraas y de formar una cpsula celular alrededor de parsitos de mayor tamao. La presencia de patgenos genera seales qumicas que determinan que algunos hemocitos produzcan protenas antimicrobianas, en forma similar a los vertebrados. Estas protenas se unen a los patgenos, causando su muerte celular. Algunos hemocitos producen la enzima fenoloxidasa, que, una vez activada, convierte fenoles a compuestos reactivos que se unen formando grandes agregados moleculares. Estos compuestos son depositados alrededor de parsitos y tejidos daados, previniendo la propagacin de parsitos desde el rea afectada. La activacin de las fenoloxidasas se produce de forma similar a la observada en vertebrados con las protenas del complemento. Parecen carecer de linfocitos, responsables de la inmunidad adquirida y de la memoria inmunolgica.

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3. Inmunidad adquirida
Mientras los patgenos son atacados por las defensas innatas de los vertebrados, inevitablemente se ponen en contacto con linfocitos, las clulas responsables de la inmunidad adquirida, que constituye la segunda principal lnea de defensa (Figura 2). El contacto directo con los microorganismos patgenos y las seales qumicas emitidas por las defensas innatas determina que los linfocitos se activen. As, cuando los macrfagos y las clulas dendrticas fagocitan microorganismos, inician al mismo tiempo la produccin y secrecin de citocinas, protenas que ayudan a activar los linfocitos y otras clulas del sistema inmune. En consecuencia, se evidencia la interaccin entre los mecanismos de defensa innata y adquirida. Cualquier molcula extraa que es especficamente reconocida por los linfocitos y produce una respuesta a partir de ellos se denomina antgeno. La mayora de los antgenos son molculas de alto peso molecular, tales como protenas o polisacridos. Algunos antgenos, tales como las toxinas secretadas por bacterias, se encuentran disueltas en el fluido extracelular, pero muchas de ellas forman parte y protuyen de la membrana plasmtica de las clulas patgenas o de las clulas transplantadas. Los linfocitos reconocen y se unen a una porcin pequea, accesible, del antgeno denominada eptope o determinante antignico. Un antgeno determinado puede tener varios eptopes diferentes; cada uno de ellos tiene capacidad para inducir una respuesta en los linfocitos que lo reconozcan especficamente. Los anticuerpos, protenas secretadas por ciertos linfocitos, se unen tambin a eptopes especficos (Figura 8).

Figura 8: Eptopes (determinantes antignicos). Pequeas regiones especficas de los antgenos, denominadas eptopes, se unen a receptores antignicos de membrana de linfocitos o a anticuerpos (secretados por linfocitos). En este ejemplo, tres diferentes molculas de anticuerpos reaccionan con diferentes eptopes de una misma molcula de antgeno.

Describiremos cmo los linfocitos reconocen a los antgenos, o ms especficamente, a los eptopes de antgenos. Veremos cmo existen en el cuerpo de los vertebrados una gran diversidad de poblaciones de linfocitos que pueden reconocer y generar una respuesta defensiva frente a una

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multiplicidad de antgenos. Finalmente, examinaremos las distintas acciones defensivas de los distintos tipos de linfocitos.

3. 1. Reconocimiento de antgenos por linfocitos


El cuerpo de los vertebrados est poblado por dos grandes grupos de linfocitos: linfocitos B (clulas B) y linfocitos T (clulas T). Ambos tipos de linfocitos circulan a travs de sangre y linfa, y estn concentrados en el bazo, ndulos linfticos y otros tejidos linfoides (Figura 5). Las clulas B y T reconocen antgenos por medio de receptores antgeno-especficos ubicados en la membrana plasmtica (receptores antgeno-especficos de membrana). Una clula B o T posee alrededor de 100000 de estos receptores antgeno-especficos de membrana. Todos los receptores de esa clula son idnticos; esto es, todos ellos reconocen el mismo eptope. As, cada linfocito posee especificidad para un eptope particular de un antgeno y genera respuestas defensivas frente a ese antgeno o frente a antgenos cercanamente relacionados.

3. 1. 1. Receptores antgeno especficos de las clulas B


Cada receptor antgeno- especfico de un linfocito B est formado por una molcula en forma de Y, integrada por cuatro cadenas polipeptdicas: dos cadenas pesadas (de mayor peso molecular, idnticas entre s) y dos cadenas livianas (de menor peso molecular, idnticas entre s). Estas cadenas estn unidas entre s mediante puentes disulfuro. Una regin en la porcin ms larga de la molcula, denominada la regin transmembrana, une el receptor a la membrana plasmtica de la clula. Un corto extremo de la regin transmembrana se extiende dentro del citoplasma. Los extremos de los brazos de la Y estn formados por regiones variables (V) de las cadenas pesada y liviana. Estas regiones variables poseen secuencias de aminocidos que varan marcadamente entre una clula B y otra. El resto de la molcula est formada por regiones constantes ( C ), cuyas secuencias de aminocidos varan muy poco entre las distintas clulas B (Figura 9 a).

Figura 9: Receptores antgeno-especficos en linfocitos B y T. Todos los receptores antgenoespecficos de una clula B o T particular se unen al mismo antgeno. Las regiones variables (V) 14

varan extensamente entre las distintas clulas, siendo responsables de la especificidad de los distintos linfocitos. Las regiones constantes ( C ) varan muy poco entre las distintas clulas.

Como se observa en la Figura 9 a, cada receptor antignico de una clula B tiene dos sitios idnticos de unin al antgeno. Cada uno de ellos est formado por regiones V de una cadena polipeptdica pesada y de una cadena liviana. La interaccin entre este sitio de unin al antgeno y su correspondiente eptope (en el antgeno) est estabilizada por mltiples uniones no covalentes (uniones dbiles) entre los grupos qumicos de las respectivas molculas. Los antgenos unidos a receptores antignicos de clulas B incluyen molculas ubicadas en la superficie de todos los agentes infecciosos, o a molculas que son liberados por stos. En consecuencia, una clula B reconoce un antgeno intacto, completo, en su estado nativo. Los anticuerpos secretados por clulas B, tambin llamados inmunoglobulinas, son estructuralmente similares (protenas) a los receptores antignicos de las clulas B, pero carecen de la regin transmembrana mencionada. Debido a la similitud entre los receptores antignicos de las clulas B y los anticuerpos, a veces se utiliza el trmino anticuerpos o inmunoglobulinas de membrana para referirse a los receptores de los linfocitos B.

3. 1. 2. Receptores antgeno especficos de las clulas T y el rol del MHC


Cada receptor antgeno-especfico de la clula T est formado por dos cadenas polipeptdicas, una cadena y una cadena , unidas por puentes disulfuro (Figura 9 b). Cerca de la base de la molcula existe una regin transmembrana que la une a la membrana plasmtica. En el otro extremo de la molcula, se observan regiones variables (V) de las cadenas y que forman el sitio de unin al antgeno. El resto de la molcula est formada por regiones constantes ( C ). Los receptores antignicos de las clulas T reconocen y se unen a antgenos tan especficamente como los receptores de las clulas B. Sin embargo, mientras que los receptores de los linfocitos B reconocen antgenos intactos, los receptores de las clulas T reconocen pequeos fragmentos de antgenos. Estos fragmentos de antgenos se encuentran unidos a protenas de membrana, denominadas molculas MHC, presentes en las clulas normales. Estas protenas MHC son codificadas por una familia de genes del ADN celular, denominada complejo mayor de histocompatibilidad (Major Histocompatibility Complex MHC). Cada molcula MHC recin sintetizada es transportada hacia la membrana plasmtica, previamente unida a un pequeo fragmento de antgeno (pptido) presente en el interior de la clula. La molcula MHC se dispone de tal modo en la membrana plasmtica que el fragmento del antgeno queda ubicado hacia el exterior de la membrana plasmtica. Este proceso es denominado presentacin del antgeno. Una clula T cercana puede as detectar el fragmento de antgeno que se muestra sobre la membrana plasmtica de la clula (Figura 10). Existen dos maneras en que estos antgenos pueden terminar dentro de las clulas del cuerpo. Dependiendo de su origen, estos fragmentos peptdicos de antgenos son conducidos por diferentes clases de molculas MHC y son reconocidos por un subgrupo particular de clulas T. Molculas MHC Clase I, producidas por todas las clulas nucleadas del cuerpo, se unen a pptidos derivados de antgenos que han sido sintetizados por la propia clula. As, las clulas infectadas o cancerosas pueden mostrar antgenos a nivel de su membrana plasmtica unidos a estas molculas MHC Clase I. Los complejos molculas MHC Clase I - antgeno son reconocidos por un subgrupo de clulas T denominado clulas T citotxicas. Molculas MHC Clase II son producidas por algunas clulas, tales como las clulas dendrticas, macrfagos y clulas B. En estas clulas, las molculas MHC Clase II se unen a pptidos antignicos derivados de materia extraa que ha ingresado a la clula, por fagocitosis o 15

endocitosis, siendo posteriormente fragmentado. Las clulas dendrticas, macrfagos y clulas B son conocidas con el nombre de clulas presentadoras de antgenos, debido a su capacidad de mostrar estos antgenos internalizados a un subgrupo particular de clulas T, las clulas T helper (ayudantes).

Figura 10: La interaccin de clulas T con molculas MHC. Las molculas MHC Clase I y Clase II muestran pequeos fragmentos de antgeno (pptidos) que pueden ser reconocidos por a) clulas T citotxicas y b) clulas T helper (ayudantes), respectivamente. En cada caso, el receptor de la clula T se une con el complejo molcula MHC pptido antignico. Las molculas MHC Clase I son construidas por clulas nucleadas normales, mientras que las molculas MHC Clase II son producidas por macrfagos, clulas dendrticas y clulas B. 1. Un fragmento de una protena extraa al organismo (antgeno), ubicada dentro de la clula, se asocia con una molcula MHC y es transportada a la superficie de la clula 2. La combinacin de la molcula MHC y el antgeno (complejo molcula MHC antgeno) es reconocida por una clula T, determinando una respuesta a la infeccin.

Cada especie de vertebrado posee numerosos alelos diferentes para los genes MHC Clase I y Clase II. En el hombre, la mayora de los individuos somos heterocigotos para cada uno de nuestros genes MHC. As, an los hermanos gemelos no tienen exactamente el mismo tipo de molculas MHC. Estas molculas MHC proveen una huella digital bioqumica nica para cada individuo, que marca a sus clulas como pertenecientes a l. De hecho, el descubrimiento de las molculas MHC se produjo durante el estudio de los fenmenos de rechazo de injertos de piel y rganos.

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3.2. Desarrollo de los linfocitos


Estudiaremos cmo los linfocitos se desarrollan y se distribuyen en el cuerpo de los vertebrados. Como todas las clulas sanguneas, los linfocitos se originan a partir de clulas pluripotenciales de la mdula sea de los huesos largos. Los linfocitos recin formados son todos iguales, pero se transforman en clulas B o T a lo largo de su maduracin (Figura 11). Los linfocitos que migran desde la mdula sea hasta el timo, una glndula ubicada en la cavidad torcica, arriba del corazn, se desarrollan en clulas T (T por timo). Los linfocitos que permanecen en la mdula sea y completan all su maduracin, se transforman en clulas B (B por Bolsa de Fabricio, un rgano tpico de aves donde las clulas B maduran y donde fueron descubiertas por primera vez).

3.2. 1. Seleccin Clonal de linfocitos


Un antgeno soluble o un antgeno presente en la superficie de un microorganismo, clula infectada o clula cancerosa, encuentra un gran repertorio de clulas B y T. Sin embargo, un determinado antgeno interacta slo con los relativamente pocos linfocitos que llevan receptores especficos para los eptopes de ese antgeno. La unin del antgeno con la clula B o T activa al linfocito, estimulando su divisin celular repetida y su diferenciacin, generando dos clones de clulas hijas. Un clon est formado por un gran nmero de clulas efectoras de vida corta que combaten al mismo antgeno. La naturaleza y funcin de las clulas efectoras depende de que el linfocito seleccionado sea una clula T helper, una clula T citotxica o una clula B. El otro clon est formado por clulas de memoria, de larga vida, que llevan receptores especficos para el mismo antgeno inductor.

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Figura 11: Resumen del desarrollo de linfocitos. Los linfocitos se producen a partir de clulas totipotenciales de la mdula sea y se diferencian sin entrar en contacto con antgenos. Las clulas B se desarrollan enteramente en la mdula sea, mientras que las clulas T completan su desarrollo en el timo. Los linfocitos maduros, cada uno especifico para un eptope, circulan en la sangre y en la linfa hacia los distintos tejidos linfticos, donde se encuentran con los antgenos.

Esta clonacin de linfocitos con receptores especficos dirigidos a un determinado antgeno se denomina seleccin clonal (Figura 12). El concepto de seleccin clonal es fundamental para comprender los mecanismos de la inmunidad adquirida. En resumen, cada antgeno, debido a la unin con receptores especficos, selectivamente activa a una pequea fraccin de clulas, entre el extenso conjunto de linfocitos; este relativamente pequeo nmero de clulas seleccionadas genera clones formados por miles de clulas especificas, destinadas a eliminar a ese antgeno.

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Figura 12: Seleccin clonal de clulas B. Una clula B es seleccionada por un antgeno; a consecuencia de ello, se activa, prolifera y se diferencia, generando clulas B de memoria y clulas B plasmticas secretoras de anticuerpos. Todas las clulas B cuyos receptores tienen una diferente especificidad (indicada en el esquema mediante diferentes formas y colores en los receptores) no responden a este antgeno. Los linfocitos T sufren un proceso similar, generando clulas T de memoria y clulas T efectoras. En el esquema, las molculas de antgeno se unen a los receptores antgeno - especficos de una sola de las tres clulas B representadas. La clula B seleccionada prolifera, formando un clon de clulas idnticas que llevan receptores para el antgeno inductor. Alguna de las nuevas clulas B generadas se diferencian en clulas B plasmticas de corta vida, capaces de secretar anticuerpos especficos para el antgeno. Otro grupo de clulas B se diferencia en clulas B de memoria de larga vida, las que pueden responder rpidamente a una posterior exposicin al mismo antgeno.

La proliferacin y diferenciacin de linfocitos que se produce la primera vez en que el cuerpo del vertebrado se expone a un antgeno particular se denomina respuesta inmune primaria. La respuesta inmune primaria alcanza un mximo despus de 10 a 17 das desde la exposicin inicial al antgeno. Durante ese tiempo, las clulas B seleccionadas generan clulas B efectoras, productoras de anticuerpos, denominadas clulas plasmticas. Por su parte, las clulas T seleccionadas proliferan y se diferencian en clulas T efectoras, cuya funcin analizaremos ms adelante. Mientras estas clulas B y T efectoras se estn desarrollando, el organismo infectado puede manifestar la enfermedad. Eventualmente, los sntomas de la enfermedad disminuirn y desaparecern a medida que los anticuerpos y las clulas T efectoras eliminen el antgeno.

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Si el individuo es expuesto nuevamente al mismo antgeno, la respuesta inmune que se genera es ms rpida (tpicamente, alcanza su mximo entre 2 y 7 das despus de la exposicin), de mayor magnitud y ms prolongada en el tiempo. Esta es la denominada respuesta inmune secundaria. Las mediciones de la concentracin de anticuerpos en el plasma sanguneo a lo largo del tiempo despus de una primera y segunda infeccin muestran claramente la diferencia entre la respuesta inmune primaria y secundaria (Figura 13). Adems de ser producidos en mayor concentracin, los anticuerpos producidos en la respuesta inmune secundaria tienden a tener una mayor afinidad por el antgeno que los secretados durante la respuesta inmune primaria. La capacidad del sistema inmune para generar respuestas inmunes secundarias, denominada memoria inmunolgica, depende de los clones de clulas T de larga vida y de las clulas B de memoria generadas a consecuencia de la exposicin primaria a un antgeno. Estas clulas de memoria proliferarn y se diferenciarn rpidamente cuando sean nuevamente expuestas al antgeno.

Figura 13: La especificidad de la memoria inmunolgica. Las clulas de memoria de larga vida generadas en la respuesta inmune primaria determinan una ms elevada respuesta inmune secundaria como consecuencia de la segunda exposicin al mismo antgeno (A). Esta respuesta secundaria no afecta la respuesta primaria frente a un antgeno diferente (B). 1. Da 1: Primera exposicin al antgeno A 2. Das 14 17: Respuesta Inmune Primaria al antgeno A, se producen anticuerpos anti - A 3. Da 28: Segunda exposicin al antgeno A; primera exposicin al antgeno B 4. Das 37 y subsiguientes: Respuesta inmune secundaria al antgeno A; se generan anticuerpos anti A; Respuesta primaria para el antgeno B; se generan anticuerpos anti -B.

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4. Inmunidad adquirida humoral y mediada por clulas


A partir de experimentos llevados a cabo hacia el final del siglo IXX, se observ que las sustancias presentes en el plasma sanguneo y en la linfa tenan un rol importante en la respuesta inmune adquirida. Los investigadores transfirieron ambos fluidos (denominados genricamente humores) desde un animal que se haba recuperado de una infeccin causada por un determinado microorganismo a otro animal que no haba estado expuesto a ese microorganismo. Cuando este segundo animal era infectado con el mismo patgeno, no se enfermaba. Los investigadores haban transferido molculas, que ahora conocemos con el nombre de anticuerpos, desde un animal al otro. Estos y otros estudios condujeron al conocimiento actual de que la inmunidad adquirida incluye dos procesos: la respuesta inmune humoral y la respuesta inmune mediada por clulas. La respuesta inmune humoral involucra la activacin y la seleccin clonal de clulas B, determinando la produccin y secrecin de anticuerpos que circulan en sangre y linfa. La respuesta inmune mediada por clulas involucra la activacin y seleccin clonal de clulas T citotxicas, las que destruyen directamente a las clulas infectadas o cancergenas. La Figura 14 resume los roles de los principales participantes de la respuesta inmune adquirida. En esta trama de interacciones celulares resultan cruciales las clulas T helper, que responden a los antgenos peptdicos mostrados por las clulas presentadoras de antgenos, las que, a su vez, estimulan la activacin de clulas B y clulas T citotxicas cercanas. Examinaremos con ms detalle estos tipos de respuesta y veremos como cada tipo de respuesta inmune adquirida defiende contra distintos tipos de invasores.

4. 1. Las clulas T helper: Respuesta a todos los antgenos cercanos


Cuando una clula T helper encuentra y reconoce un complejo antgeno molcula MHC Clase II sobre una clula presentadora de antgenos, la clula T helper prolifera y se diferencia generando clones de clulas T helper activadas y de clulas T helper de memoria. Una protena de membrana denominada CD4, presente en la mayora de las clulas T helper, se une a la molcula MHC Clase II. Esta interaccin ayuda a mantener a la clula T helper y a la clula presentadora de antgenos unidas mientras que se produce la activacin de la clula T helper. Las clulas T helper activadas secretan distintas citocinas que estimulan a otros linfocitos, generando, en consecuencia, respuestas inmunes humorales y mediadas por clulas. La actividad de la misma clula T helper es tambin regulada por citocinas. Por ejemplo, cuando una clula dendrtica presenta un antgeno a una clula T helper, la clula dendrtica es estimulada para secretar citocinas que, junto con el antgeno, estimulan a la clula T helper para producir su propias citocinas. Como hemos visto, las molculas MHC de Clase II reconocidas por las clulas T helper se encuentran sobre las clulas dendrticas, macrfagos y clulas B. Las clulas dendrticas son particularmente efectivas en la presentacin de antgenos a clulas T helper que no han reconocido antgenos previamente. En consecuencia, las clulas dendrticas son importantes en la iniciacin de la respuesta inmune primaria. Las clulas dendrticas se localizan en la epidermis y en otros tejidos, donde capturan antgenos eficientemente. Posteriormente, estas clulas migran desde el sitio de infeccin hacia los distintos tejidos linfoides, donde presentan los antgenos, a travs de molculas MHC de Clase II a las clulas T (Figura 15). 21

Figura 14: Resumen de la respuesta inmune adquirida. La estimulacin de las clulas T helper por un antgeno requiere generalmente del contacto directo entre clulas dendrticas y una clula T helper, en una respuesta primaria (mostrada aqu) o entre un macrfago y una clula T de memoria, en la respuesta secundaria (no mostrada). Una vez activada, la clula T helper estimula la respuesta humoral por contacto directo con clulas B e, indirectamente, mediante la secrecin de citocinas. Una clula T helper activada estimula la respuesta inmune mediada por clulas mediante la secrecin de citocinas.

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Figura 15: El rol de las clulas T helper en las respuestas inmunes humoral y mediada por clulas. La microfotografa electrnica de barrido de una clula dendrtica muestra sus largas extensiones ramificadas, similares a las dendritas de una clula nerviosa. Las clulas dendrticas son las clulas presentadoras de antgenos durante la respuesta inmune primaria. TCR = receptor de clula T; indica estimulacin. La clula dendrtica presenta un antgeno a la clula T helper. Ambas clulas se unen a travs del complejo molcula MHC Clase II antgeno receptor CD4 TCR. Las citocinas liberadas por la clula dendrtica y la clula T helper activan a la propia clula T helper y a clulas B, presentes en el sitio. La clula T helper activada se diferencia en una clula T citotxica. Las clulas T citotxicas participan en la inmunidad mediada por clulas, atacando y destruyendo las clulas infectadas. La clula B activada participa en la inmunidad humoral, mediante la secrecin de anticuerpos.

Los macrfagos tienen un papel clave en la iniciacin de la respuesta inmune secundaria, presentando antgenos a las clulas T helper de memoria, mientras que las clulas B presentan antgenos a las clulas T helper en el curso de la respuesta humoral.

4. 2. Las clulas T citotxicas: Respuesta a clulas infectadas y cancerosas


Las clulas T citotxicas, responsables de la inmunidad mediada por clulas, eliminan clulas infectadas por virus u otras patgenos intracelulares, y clulas cancerosas y transplantadas. Fragmentos de antgenos asociados con molculas MHC Clase I son presentados en la superficie de las clulas infectadas, cancerosas o transplantadas. Estos fragmentos de antgenos pueden ser reconocidas por clulas T citotxicas. Una protena de membrana, denominada CD8, presente en la mayora de las clulas T citotxicas, facilita la interaccin entre la clula presentadora de antgenos y la clula T citotxica. La unin entre la protena CD8 y la molcula MHC Clase I ayuda a mantener a las dos clulas en contacto durante la activacin de la clula T citotxica. As, el rol de la molcula MHC Clase I y la CD8 es similar al de la molcula MHC Clase II y la CD4, ya estudiada.

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La clula T citotxica seleccionada es activada y se diferencia en una clula T killer (asesina o efectora) activa. Las citocinas secretadas por clulas T helper cercanas promueven esta activacin. La clula T killer activada secreta protenas que se unen a las clulas infectadas, determinando su destruccin (Figura 16). La muerte de la clula infectada priva al patgeno del lugar para reproducirse y lo expone a los anticuerpos en circulacin. Despus de la destruccin de la clula infectada, la clula T killer puede desplazarse y destruir otras clulas infectadas con el mismo patgeno.

Figura 16: La accin de las clulas T citotxicas. Despus de interactuar con una clula infectada, cancerosa o transplantada, una clula T citotxica activada, tambin denominada clula T killer o efectora, libera perforinas y otras enzimas proteolticas (granzimas) que promueven la muerte de la clula infectada. La microfotogrfica electrnica de barrido coloreada muestra una clula cancerosa con un poro, inducido por una perforina, en los primeros estados de la muerte celular. 1- TCR: receptor de clula T 2 CD8 3 Molcula MHC Clase I 4 Clula infectada, cancerosa o transplantada 5 Antgeno peptdico

A travs de un mecanismo similar, las clulas T citotxicas atacan tumores malignos. Las clulas tumorales llevan molculas caractersticas en su membrana (antgenos tumorales) que no existen en las clulas normales. Estos antgenos son identificados como extraos por el sistema inmune. Las molculas MHC Clase I ubicadas en la membrana de la clula tumoral estn unidas a fragmentos de antgenos tumorales. As, la clula tumoral presenta estos fragmentos de antgenos sobre su superficie, los que son reconocidos por clulas T citotxicas.

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4. 3. Las clulas B: Respuesta a patgenos extracelulares


Los antgenos que producen una respuesta inmune humoral son protenas y polisacridos ubicados en la superficie (membrana) de clulas de tejido transplantado incompatible o de clulas sanguneas transfundidas. Adems, en algunas personas, protenas de sustancias extraas al cuerpo, como el polen o el veneno de abejas, pueden actuar como antgenos que inducen una respuesta humoral alrgica o hipersensible. La Figura 17 muestra los procesos que se suceden en la respuesta humoral a un tpico antgeno proteico. La activacin de clulas B es promovida por citocinas secretadas por clulas T helper, activadas por el mismo antgeno. Estimulada por el antgeno y las citocinas, la clula B prolifera y se diferencia en clones de clulas plasmticas secretoras de anticuerpos y clulas B de memoria. Cuando el antgeno se une a los receptores de membrana antgeno especficos de la clula B, es ingresado a la clula por endocitosis mediada por receptores. En un proceso similar a la presentacin de antgenos por macrfagos y clulas dendrticas, la clula B presenta fragmentos del antgeno para que sean reconocidos por clulas T helper. Esto conduce al contacto directo clula a clula, paso critico para la activacin de la clula B (Figura 17, paso 2). La clula B slo internaliza y presenta el antgeno al cual est especficamente unida.

Figura 17: La respuesta inmune humoral. La mayora de los antgenos proteicos requieren clulas T helper activadas para iniciar una respuesta inmune humoral. En el Paso 1, se observa cmo un macrfago (mostrado aqu) o una clula dendrtica puede activar una clula T helper. El macrfago presenta un fragmento de antgeno a la clula T helper. Se produce la unin entre ambas clulas mediante el complejo molcula MHC Clase II antgeno CD4 TCR. En el Paso 2, la clula T helper activada libera citocinas que activan a una clula B. En el Paso 3, la clula B 25

se activa, prolifera y genera dos clones de clulas, clulas plasmticas que liberarn anticuerpos antgeno especficos y clulas B de memoria. La microfotogrfica electrnica de transmisin muestra una clula plasmtica productora de anticuerpos, la cual posee abundante retculo endoplasmtico, caracterstica tpica de las clulas que generan protenas de secrecin. TCR = receptor de clula T; indica estimulacin.

La mayora de los antgenos reconocidos por clulas B contienen mltiples eptopes. Por esta razn, la exposicin a un antgeno simple estimula normalmente una variedad de diferentes clulas B. Cada una de ellas dar origen a clones de miles de clulas plasmticas. Todas las clulas plasmticas pertenecientes al mismo clon secretan anticuerpos especficos para el eptope que gener su produccin. Cada clula plasmtica secreta alrededor de 2.000 molculas de anticuerpo por segundo, durante los 4 o 5 das de su vida. Estudiaremos los anticuerpos y su rol en la destruccin de antgenos.

4. 3.1. Anticuerpos
Un anticuerpo secretado tiene la misma estructura en Y que el receptor antgeno especfico de la clula B que lo produce (ver Figura 8a), pero carece de la regin transmembrana. Los sitios de unin al antgeno son responsables de la capacidad del anticuerpo para identificar un antgeno especfico. El tallo de la molcula en Y, formado por regiones (C) constantes, es responsable de la distribucin de los anticuerpos en el cuerpo y de los mecanismos que conducen a la destruccin del antgeno. Existen cinco tipos de regiones constantes en las cadenas polipeptdicas pesadas de los anticuerpos. Esto determina la existencia de cinco clases de anticuerpos diferentes. Los nombres de estas clases se basan en el uso del trmino inmunoglobulina (Ig). La estructura y funcin de estas clases de anticuerpos se resumen en la Figura 18. La especificidad de la unin antgeno anticuerpo ha sido utilizada ampliamente en la investigacin cientfica, la diagnosis clnica y el tratamiento de enfermedades. Los anticuerpos producidos en el cuerpo a consecuencia de la exposicin a un antgeno microbiano son policlonales.; esto es, se genera un clon de clulas B especifica para cada uno de los eptopes que posea el antgeno. Por otra parte, otras tcnicas de estudio y diagnostico utilizan anticuerpos monoclonales, preparados a partir de un clon de clulas B, especifico para un determinado eptope de un antgeno, que crece en un medio de cultivo adecuado. Todos los anticuerpos monoclonales, producidos a partir del mismo cultivo celular, son idnticos y especficos para el mismo eptope de un determinado antgeno. Tanto en investigacin bsica como en aplicaciones mdicas, se han utilizado anticuerpos monoclonales para marcar molculas especficas. As, por ejemplo, ciertos tipos de cncer han sido tratados con anticuerpos monoclonales especficos para ese tumor, unido a molculas txicas para las clulas tumorales. Los anticuerpos unidos a la toxina llevan a cabo una precisa misin de bsqueda y destruccin, reconociendo y unindose a las clulas del tumor.

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Figura 18: Las cinco clases de inmunoglobulinas. Todas las inmunoglobulinas estn formadas por molculas con forma de Y, en las que la regin mas larga de la molcula determina la distribucin y las funciones caractersticas de cada clase. Los anticuerpos IgM (inmunoglobulina M) e IgA (inmunoglobulina A) contienen una cadena adicional en forma de J que ayuda a mantener las dos unidades monomricas, que forman el anticuerpo, unidas. Como la IgA es secretada a travs de la mucosa (capa de clulas epiteliales), adquiere, en el pasaje a travs de la mucosa, un componente proteico secretor que la protege de la accin enzimtica. IgM (inmunoglobulina M): Est formada por un pentmero; esto es, por cinco monmeros proteicos unidos. Es la primer Ig (inmunoglobulina) producida despus de la exposicin inicial al antgeno; posteriormente, su concentracin en el plasma sanguneo disminuye. Promueve la neutralizacin y aglutinacin de antgenos; es una molcula muy efectiva en el proceso de activacin de las protenas del complemento (Figura 19). IgG (Inmunoglobulina G): Est formada por un monmero proteico. Es la inmunoglobulina ms abundante en plasma sanguneo y tambin est presente en el fluido intratisular (matriz extracelular entre las clulas de un determinado tejido). Es el nico tipo de inmunoglobulina que atraviesa la placenta, confiriendo inmunidad pasiva al feto. Promueve la neutralizacin y aglutinacin de antgenos. Es menos efectiva en la activacin de las protenas del complemento que la IgM (Figura 19). IgA (inmunoglobulina A): Es un dmero proteico. Est presente en las secreciones, tales como lgrimas, saliva, mucus y leche materna. Provee una defensa localizada de las mucosas por 27

aglutinacin y neutralizacin de antgenos (Figura 19). Como est presente en la leche materna, confiere inmunidad pasiva al infante. IgE (Inmunoglobulina E): Es un monmero proteico. Activa a los mastocitos y basfilos, quienes, a consecuencia de ello, liberan histamina y otras sustancias qumicas que causan reacciones alrgicas (Figura 20). IgD (Inmunoglobulina D): Es un monmero proteico. Est presente, en un primer momento, en la superficie de clulas B que aun no han sido expuestas a un antgeno. La IgD acta como un receptor de membrana que reconoce al antgeno, estimulando la proliferacin y diferenciacin de clulas B, por seleccin clonal.

4. 3. 2. Destruccin de antgenos mediada por anticuerpos


La unin de los anticuerpos a los antgenos es la base de los distintos mecanismos de destruccin de antgenos (Figura 19). La neutralizacin viral es el mecanismo de destruccin de antgenos ms simple. Los anticuerpos se unen a ciertas protenas de la superficie de un virus, bloqueando la capacidad del virus de infectar a una clula hospedadora. De forma similar, los anticuerpos pueden unirse a una bacteria patgena, cubriendo una porcin significativa de la superficie bacteriana. A travs de un proceso denominado opsonizacin, los anticuerpos unidos a la superficie bacteriana facilitan su reconocimiento por parte de los macrfagos y, en consecuencia, se incrementa la fagocitosis.

Figura 19: Mecanismos mediados por anticuerpos de destruccin de antgenos. La unin de los anticuerpos a los antgenos presentes en la superficie de los microorganismos, o antgenos 28

solubles presentes en los fluidos corporales, los sealan como sustancias extraas al organismo y permiten su aglutinacin y destruccin. As, en el caso de los virus, los anticuerpos bloquean las partculas virales, impidiendo que se unan a las clulas hospedadoras. De igual manera, hacen ms evidente la presencia de virus y bacterias individuales en el medio, unindose a ellos, incrementando la posibilidad de que sean fagocitados por macrfagos y otras clulas (opsonizacin). Facilitan, adems, la aglutinacin de las clulas bacterianas por unin entre los distintos anticuerpos asociados, a su vez, a ellas, haciendo ms evidente su presencia y facilitando la fagocitosis. En relacin a su unin a antgenos solubles, facilitan su precipitacin y, en consecuencia, aumentan la posibilidad de que sean reconocidos por macrfagos y fagocitados. En cuanto a su unin a clulas extraas, cancergenas o transplantadas, determinan la activacin de las protenas del complemento. Estas, a su vez, generan la formacin de poros en las clulas extraas. Estos poros permiten que los iones y el agua ingresen a estas clulas, determinando que se hinchen y, eventualmente, se produzca la lisis celular.

La aglutinacin mediada por anticuerpos de bacterias o virus forma agregados que pueden ser rpidamente fagocitados por macrfagos. La aglutinacin es posible debido a que cada molcula de anticuerpo tiene, por lo menos, dos sitios de unin al antgeno, los que se unen a eptopes idnticos ubicados en clulas bacterianas o virus, permitiendo su aglomeracin. Debido a su estructura pentamrica, las molculas de IgM pueden unirse a cinco o ms partculas virales o clulas bacterianas (como se observa en la Figura 19). En el proceso de precipitacin, los anticuerpos unidos a molculas de antgenos solubles, disueltos en los fluidos corporales, forman agregados inmviles que precipitan y son destruidos por macrfagos mediante fagocitosis.

Como vimos antes en este captulo, la presencia de microorganismos patgenos activa a las protenas del complemento como parte de las defensas innatas del cuerpo. El complemento tambin participa en la destruccin de microorganismos y de clulas transplantadas mediada por anticuerpos. En este caso, la unin de los complejos antgeno anticuerpo a un microorganismo o a una clula extraa y a las protenas del complemento determina una serie de reacciones en la que cada producto de una reaccin activa a la enzima de la siguiente reaccin. Finalmente, las protenas activadas del complemento generan un complejo de ataque de membrana (membrane attack complex (MAC) que forma un poro en la membrana de la clula extraa. Iones y agua entran a la clula extraa a travs del poro, causando que esta se hinche y se lise (ver Figura 19, derecha). Una vez que ha sido activada como parte de las defensas innatas o adquiridas, las reacciones generadas por el complemento determinan la lisis de los microorganismos patgenos, promueven la inflamacin del sitio afectado y estimulan la fagocitosis.

Como se observa en la Figura 19, los anticuerpos promueven la fagocitosis de varias maneras diferentes. Como vimos, la fagocitosis capacita a los macrfagos y a las clulas dendrticas para presentar antgenos y estimular a las clulas B helper. Estas, a su vez, estimulan a las clulas T, las que, por su parte, estimulan las clulas B, cuyos anticuerpos incrementan la fagocitosis. Este es un proceso de retroalimentacin positiva entre la respuesta inmune innata y la adquirida que contribuye a generar una respuesta efectiva y coordinada frente a la infeccin.

5. Inmunizacin activa y pasiva


La inmunidad conferida por exposicin natural a un agente infeccioso es denominada inmunidad activa, debido a que depende de la accin de los propios linfocitos de una persona y de las clulas de memoria especficas para el patgeno. Adems, la inmunidad activa puede ser desarrollada como resultado de un proceso de inmunizacin, tambin llamado vacunacin (del latn: vaca). La primera 29

vacuna desarrollada fue diseada contra el virus causante de la viruela vacuna, una enfermedad de la piel de las vacas que puede contagiarse ocasionalmente al hombre. A fines del siglo XVIII, el mdico ingls Edward Jenner observ que los ordeadores, que haban contrado previamente la viruela vacuna, eran resistentes a una subsiguiente infeccin de viruela humana, una enfermedad desfigurante y potencialmente fatal. En 1796, Jenner rasgu el brazo de un nio con una aguja conteniendo el virus obtenido de una pstula de un ordeador, infectado con la viruela vacuna. Cuando el nio fue posteriormente expuesto al virus de la viruela, no se enferm. El virus de la viruela vacuna protege contra el virus de la viruela porque los dos virus son tan similares que el sistema inmune no puede distinguirlos. La vacunacin con el virus de la viruela vacuna sensibiliza al sistema inmune, que reacciona as fuerte y rpidamente a una posterior exposicin al mismo virus o al, cercanamente relacionado, virus de la viruela. Las vacunas modernas incluyen toxinas bacterianas inactivadas, microorganismos muertos, porciones de microorganismos, microorganismos viables debilitados, que generalmente no causan la enfermedad, y an genes que codifican las protenas microbianas. Todos estos agentes inducen una respuesta inmune inmediata y generan clulas de memoria de larga vida. Un individuo vacunado presenta la misma rpida respuesta secundaria ante la subsiguiente infeccin que una persona que ha sufrido previamente esa enfermedad.

La campaa de vacunacin mundial condujo a la erradicacin de la viruela hacia fines de la dcada de 1970. La inmunizacin activa rutinaria de infantes y nios ha reducido dramticamente la incidencia de otras enfermedades infecciosas, tales como la poliomielitis, sarampin, rubola y tos ferina. Infortunadamente, no todos los agentes infecciosos pueden ser fcilmente utilizados para el desarrollo de vacunas. As, la aparicin de nuevas cepas de patgenos con antgenos de superficie marcadamente alterados ha complicado el desarrollo de vacunas contra la malaria.

La inmunidad tambin puede ser conferida mediante transferencia de anticuerpos de un individuo que es inmune a un agente infeccioso particular hacia alguna otra persona que no lo es. Este proceso se denomina inmunidad pasiva, ya que no resulta de la accin de clulas B y T propias. Los anticuerpos transferidos pueden inmediatamente ayudar a destruir los microorganismos para los que son especficos. La inmunidad pasiva provee proteccin inmediata, pero su persistencia es baja; se mantiene tanto tiempo como duren los anticuerpos transferidos (unas pocas semanas a pocos meses). La inmunidad pasiva se produce naturalmente cuando las IgG de una mujer embarazada atraviesan la placenta y alcanzan al feto. Adems, las IgA pasan de la madre al infante a travs de la leche materna. Este facilita la proteccin del nio mientras su sistema inmune madura. En la inmunizacin pasiva artificial, se inyectan los anticuerpos de un animal inmune en uno no inmune. Por ejemplo, una persona mordida por un animal rabioso puede recibir los anticuerpos aislados de otra persona que haya sido vacunada contra la rabia. Los anticuerpos inyectados permiten que se desarrolle una respuesta inmune al virus hasta que la victima genera su propia respuesta inmune, inducida por inmunizacin activa por su propia exposicin al virus.

6. Transplante de tejidos
El sistema inmune genera respuestas frente a celulas de otros individuos que llegan al cuerpo. As, la piel transplantada de un individuo a otro, genticamente no idntico, estar en buenas condiciones durante aproximadamente una semana despus del transplante. Posteriormente, las clulas transplantadas sern destruidas, mediante un proceso denominado rechazo, debido a la respuesta inmune generada. Sin embargo, una mujer embarazada no rechaza a su feto; no lo reconoce como tejido extrao. Aparentemente, la estructura de la placenta es clave en esta tolerancia.

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La reaccin hostil del cuerpo frente a una transfusin de sangre incompatible o al transplante de tejidos u rganos no es un desorden del sistema inmune, sino que es la reaccin normal de un sistema inmune saludable expuesto a antgenos extraos.

6. 1. Grupos sanguneos y transfusiones


Existen cuatro grupos sanguneos, denominados A, B, AB y 0. Los eritrocitos de Tipo A poseen molculas de antgeno A sobre la superficie de su membrana celular. De forma similar, los eritrocitos de Tipo B llevan molculas de antgeno B; los eritrocitos de Tipo AB llevan antgenos A y B ; los eritrocitos de Tipo 0 no llevan ningn antgeno. As, el antgeno A puede ser reconocido como una molcula extraa si alcanza el cuerpo de una persona con otro grupo sanguneo. Los individuos con sangre de Tipo A no producen, por supuesto, anticuerpos contra el antgeno A, ya que ellos son auto tolerantes. Sin embargo, estos individuos poseen anticuerpos circulantes contra el antgeno B, an cuando nunca hayan estado expuestos a sangre de Tipo B. Estos anticuerpos han sido producidos en respuesta a bacterias presentes en nuestro cuerpo que poseen eptopes muy similares a los de los antgenos de los grupos sanguneos. As, una persona con sangre de Tipo A produce anticuerpos contra eptopes bacterianos similares a los de Tipo B, a los que el sistema inmune considera extrao. Sin embargo, no produce anticuerpos contra eptopes bacterianos similares a los del Tipo A, por cuanto el sistema inmune los reconoce como propios. Los anticuerpos anti B preexistentes en una persona con sangre de Tipo A causar una inmediata y devastadora reaccin a la transfusin, si recibe sangre de Tipo B. Esta reaccin involucra lisis de los eritrocitos transfundidos, lo que produce escalofros, fiebre, conmocin y trastornos renales. La Tabla 2 muestra las combinaciones de receptores y dadores que son seguras y aquellas que determinan reacciones frente a la transfusin. Note que una persona con sangre de Tipo AB puede recibir sangre de cualquier tipo; este grupo es llamado receptor universal. Una persona con sangre de Tipo O puede donar sangre a cualquier receptor; este grupo es llamado dador universal.

Tabla 2: Grupos sanguneos que pueden combinarse o no en una transfusin*

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Los anticuerpos anti grupos sanguneos son siempre IgM (generadas a partir de respuestas inmunes primarias). Esto resulta favorable en el embarazo, ya que la IgM no atraviesa la placenta, as que no produce una respuesta frente a un feto con un tipo sanguneo diferente al de la madre. Existe un antgeno proteico de eritrocitos, el factor Rh, que induce respuestas inmunes en las que se generan clulas de memoria. La exposicin de estas clulas de memoria a un antgeno Factor Rh, por segunda vez, determina la produccin de anticuerpos anti Rh . Estos anticuerpos anti Rh son molculas de IgG, capaces de atravesar la placenta en el embarazo humano.

Una situacin potencialmente peligrosa puede darse cuando una madre Rh-negativa (carece del factor Rh en sus eritrocitos) lleva un feto que es Rhpositivo, que ha heredado ese factor de su padre. Si pequeas cantidades de la sangre fetal atraviesan la placenta, lo que puede ocurrir hacia el final del embarazo o durante el nacimiento, la madre genera una respuesta humoral contra el factor Rh. La situacin peligrosa se produce en los posteriores embarazos con un feto Rhpositivo, cuando las clulas B de memoria especficas de la madre son expuestas al factor Rh del feto. Estas clulas B producen anticuerpos IgG antiRh, que pueden atravesar la placenta y destruir los eritrocitos del feto. A fin de prevenir esta situacin, la madre es inyectada con anticuerpos antiRh alrededor del sptimo mes de embarazo y nuevamente durante el nacimiento del nio Rhpositivo. De esta manera, la madre es inmunizada pasivamente (artificialmente) a fin de eliminar los posibles eritrocitos, que llevan el factor Rh, que puedan atravesar la placenta, antes de que su propio sistema inmune responda a ellos, generando una memoria inmunolgica que pudiera atacar sus futuros hijos Rhpositivos.

5. 2. Tejidos y Organos transplantados


Las molculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) son responsables de la estimulacin de la respuesta inmune que conduce al rechazo de los tejidos y rganos transplantados, o injertados. El polimorfismo de las molculas MHC garantiza que las personas, con excepcin de los gemelos idnticos, no tengan exactamente el mismo conjunto de molculas MHC. As, en la mayora de los casos, se genera una reaccin de rechazo de los receptores de transplantes o injertos, por cuanto, por lo menos, algunas de las molculas MHC del rgano o tejido donado son reconocidas como extraas por el receptor. No existe peligro de rechazo si el dador y el receptor son gemelos idnticos o si el injerto es tomado de alguna parte del cuerpo del receptor. Para minimizar el rechazo en transplantes no idnticos, se intenta seleccionar tejidos de dadores que compartan la mayor proporcin de molculas MHC con el receptor. Adems, el receptor recibe medicacin que suprime la respuesta inmune. Sin embargo, estas medicinas pueden hacer al receptor ms susceptible a infecciones y cncer, durante el tratamiento.

7. La respuesta inmune autodirigida, incrementada o disminuida


La relacin altamente regulada entre los linfocitos y las sustancias reconocidas como extraas provee una extraordinaria proteccin contra muchos patgenos. Sin embargo, si este delicado balance es alterado por un trastorno del sistema inmune, los efectos sobre el individuo pueden variar entre inconveniencias menores, como en algunas alergias, hasta consecuencias serias y, en algunos casos, fatales, en el caso de enfermedades autoinmunes e inmunodeficiencias.

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7.1. Alergias
Las alergias son respuestas exageradas, hipersensibles, a ciertos antgenos denominados alergenos. Una hiptesis que explica el origen de las alergias es que son remanentes evolutivos de la respuesta del sistema inmune a gusanos parsitos. El mecanismo humoral que combate a estos parsitos es similar a la de la respuesta alrgica, causante de desordenes tales como fiebre y asma alrgica. Las alergias ms comunes involucran anticuerpos IgE (ver Figura 18). La fiebre de heno, por ejemplo, se produce cuando las clulas plasmticas secretan IgE especfica para antgenos ubicados en la superficie de los granos de polen. Algunos de estos anticuerpos se unen a mastocitos presentes en tejidos conectivos. Posteriormente, cuando el polen ingresa nuevamente al cuerpo, stos se unen a los sitios de unin al antgeno de los mastocitos asociados a IgE. Esto induce a los mastocitos a liberar histamina y otros agentes inflamatorios, presentes en vesculas (grnulos) de su citoplasma, un proceso denominado degranulacin (Figura 20). La histamina causa dilatacin e incremento de la permeabilidad de capilares sanguneos. Estos cambios vasculares producen los sntomas tpicos de la alergia: estornudos, congestin nasal, ojos llorosos, y contraccin del tejido muscular liso, causando dificultad en la respiracin. Los productos antihistamnicos disminuyen los sntomas de la alergia, bloqueando los receptores celulares para histamina.

Figura 20: Mastocitos, IgE y la respuesta alrgica. La microfotogrfica electrnica de barrido coloreada muestra un mastocito degranulado; ha liberado grnulos conteniendo histamina y otros agentes inflamatorios.

Una respuesta alrgica aguda puede generar un shock (conmocin) anafilctico, involucrando al cuerpo en su totalidad; se trata de una reaccin que pone en riesgo la vida del individuo y que puede ocurrir segundos despus de la exposicin al alergeno. El shock anafilctico se produce cuando un gran nmero de mastocitos sufren degranulacin, causando la abrupta dilatacin de los vasos sanguneos perifricos, determinando un brusco descenso de la presin sangunea. La muerte puede ocurrir en pocos minutos. Las respuestas alrgicas al veneno de abejas o a ciertos antibiticos, como la penicilina, pueden causar un shock anafilctico en personas que son extremadamente alrgicas a estas sustancias. Los individuos con hipersensibilidad severa suelen llevar consigo jeringas conteniendo la hormona epinefrina, que contrarresta la respuesta alrgica.

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7.2. Enfermedades autoinmunes


En algunos individuos, el sistema inmune pierde tolerancia frente a s mismo y genera respuestas contra ciertas molculas de su propio cuerpo, causando una de las numerosas enfermedades autoinmunes conocidas. En el lupus sistmico eritematoso (lupus), el sistema inmune genera anticuerpos, conocidos como autoanticuerpos, contra un amplio rango de molculas propias, incluyendo histonas y fragmentos de ADN liberados como consecuencia de la ruptura normal de clulas. El lupus est caracterizado por enrojecimiento y sarpullido de la piel (rash), fiebre, artritis y trastornos renales. La artritis reumatoidea, otra enfermedad autoinmune mediada por anticuerpos, produce dao e infamacin de cartlagos (Figura 21). En la esclerosis mltiple, la enfermedad neurolgica crnica ms comn en los pases desarrollados, las clulas T infiltran el sistema nervioso central y destruyen la vaina de mielina que rodea el axn de las neuronas; esto determina la aparicin de numerosas anormalidades neurolgicas.

Figura 21: Radiografa de una mano deformada por artritis reumatoidea.

Los mecanismos que determinan la autoinmunidad no son completamente comprendidos. Durante largo tiempo, se pens que las personas que sufren enfermedades autoinmunes posean linfocitos autorreactivos, que no haban sido eliminados durante su desarrollo. Sabemos, en la actualidad, que las personas saludables poseen tambin linfocitos que tienen la capacidad de reaccionar contra el propio cuerpo. Sin embargo, existen mecanismos regulatorios que hacen que estas clulas no sean funcionales, de manera que no pueden producir reacciones autoinmunes. En consecuencia, las enfermedades autoinmunes parecen deberse a alguna falla en la regulacin del sistema inmune.

7.3. Enfermedades inmunodeficientes


La incapacidad del sistema inmune de proteger el cuerpo de la accin de patgenos o clulas cancergenas, que podran ser normalmente eliminadas, refleja algn tipo de deficiencia en el sistema. Una enfermedad por inmunodeficiencia causada por un defecto gentico o producido durante el desarrollo del individuo es clasificada como una inmunodeficiencia primaria o 34

congnita. Si la inmunodeficiencia se desarrolla en edades ms avanzadas como resultado de la exposicin a agentes fsicos o biolgicos, o sustancias qumicas es clasificada como una inmunodeficiencia secundaria o adquirida. Cualquiera sea la causa y naturaleza de la inmunodeficiencia, una persona que sufra este tipo de enfermedad, estar expuesta a infecciones frecuentes y recurrentes y ser tambin ms susceptible al cncer.

7.3.1. Inmunodeficiencia primaria o congnita


Las inmunodeficiencias congnitas se producen a consecuencia de defectos en el desarrollo de las clulas del sistema inmune o en la produccin de protenas especificas, tales como IgA o componentes del complemento. Dependiendo del defecto gentico especfico, la defensa innata, adquirida, o ambas sufrirn deterioro. En la inmunodeficiencia severa combinada (SCID), tanto la inmunidad adquirida humoral como la mediada por clulas presentan fallas en su funcionamiento. La sobrevivencia de los pacientes que presentan esta enfermedad gentica requiere del transplante de medula sea sana, la que proveer linfocitos funcionales.

7.3.2. Inmunodeficiencia secundaria o adquirida


La disfuncin inmune que se desarrolla en etapas posteriores de la vida puede ser causada por exposicin a distintos agentes. Las drogas utilizadas contra las enfermedades autoinmunes o en la prevencin del rechazo de tejidos transplantados producen un estado de inmunodeficiencia. El sistema inmune puede ser suprimido por ciertos tipos de cncer, como la enfermedad de Hodgkin, que daa al sistema linftico. Las inmunodeficiencias adquiridas pueden incluir estados temporarios o ms permanentes, como el Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), causado por un virus. La funcin inmune parece depender del sistema endocrino y del sistema nervioso. Alrededor de 2.000 aos atrs, el mdico griego Galeno observ que las personas que sufran depresin eran mas susceptibles al cncer. De hecho, existe una evidencia creciente que muestra que el stress emocional y fsico puede daar el sistema inmune. Las hormonas secretadas por las glndulas adrenales durante el stress (adrenalina) afectan los leucocitos y pueden generar la supresin del sistema inmune. La asociacin entre el stress emocional y la funcin inmune tambin involucra al sistema nervioso. Algunos neurotransmisores secretados cuando nos encontramos relajados y felices pueden aumentar la inmunidad. El estado de salud general y la mente afectan la inmunidad. Las personas que padecen el Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) son altamente susceptibles a infecciones oportunistas y al cncer, como resultado de la presencia de un sistema inmune colapsado. Dado que el SIDA se origina en la prdida de clulas T helper, afecta tanto las respuestas inmunes humoral como la mediada por clulas. Esta prdida de clulas T helper se produce como consecuencia de la infeccin con el virus de la Inmunodeficiencia humana (HIV), un retrovirus (Figura 22). El HIV penetra en las clulas haciendo uso de tres protenas de membrana que participan en las respuestas inmunes normales. El principal receptor para el HIV en la superficie de las clulas T helper es la molcula CD4. Sin embargo, el virus tambin infecta otras clulas, tales como macrfagos, que no tienen molculas CD4 de membrana. Adems de la CD4, el ingreso del HIV requiere una segunda protena superficial de membrana, un coreceptor. Un coreceptor, denominado fusina, est presente en todos los tipos celulares infectados por HIV. Otro coreceptor slo est presente en macrfagos y clulas T helper. Estos coreceptors para HIV funcionan como 35

receptores de quimiocinas en clulas no infectadas. De hecho, estas protenas fueron reconocidas como coreceptors de HIV despus de que se descubri que las quimiocinas podan bloquear el ingreso del HIV en las clulas.

Figura 22. Una clula T infectada con HIV. Nuevas partculas virales (en gris) se estn liberando desde la superficie de la clula T en esta microfotogrfica electrnica de barrido coloreada.

Una vez dentro de la clula, el genoma a ARN viral es transcripto a ADN (por transcripcin reversa). El ADN generado es integrado al genoma de la clula hospedadora. De esta manera, el genoma viral puede dirigir la produccin de nuevas partculas virales. La maquinaria de transcripcin y traduccin de la clula infectada son utilizadas para beneficio del virus. La muerte de clulas T helper en la infeccin por HIV puede producirse de dos maneras: las clulas infectadas pueden sucumbir debido a los efectos dainos de la reproduccin viral, o, tanto las clulas infectadas como no infectadas, pueden sufrir un proceso de apoptosis generado por el virus (Figura 23). En este momento, la infeccin por HIV no puede ser curada, aunque se han desarrollado numerosas drogas que pueden detener la reproduccin del HIV y la progresin de la enfermedad. La mayora de los pases en desarrollo provee estas drogas en forma gratuita a toda persona infectada. Sin embargo, pueden producirse mutaciones, en el proceso de reproduccin del virus, capaces de generar cepas de HIV resistentes a esas drogas. El impacto de la resistencia viral a las drogas ha sido minimizado utilizando una combinacin de drogas. Estas mutaciones cambian los antgenos superficiales del HIV y han limitado los esfuerzos para desarrollar una vacuna efectiva. La transmisin del HIV requiere la transferencia de fluidos corporales conteniendo clulas infectadas, tales como semen o sangre, de persona a persona. Un informe del ao 2003, el Programa de Naciones Unidas contra el SIDA estim que cerca de 40 millones de personas en el mundo estn infectadas por HIV. La mejor herramienta para reducir la diseminacin del HIV es la educacin de las personas acerca de las prcticas de transmisin del virus, tales como el uso de jeringas sucias o las relaciones sexuales no seguras.

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Figura 23: Descripcin esquemtica de los eventos que se producen despus de la infeccin por HIV de una clula susceptible, incluyendo interacciones entre CD4 y receptores de quimiocinas (CCR5 o CXCR4), que determinan el ingreso del virus, la transcripcin reversa del genoma de ARN, la integracin del ADN viral formado con el genoma de la clula hospedadora.

BIOLOGIA GENERAL II SEMINARIO UNIDAD 5-6 2010


1. Diferencie los siguientes trminos: Inmunidad innata / inmunidad adquirida Neutrfilos / macrfagos / eosinfilos / clulas dendrticas / mastocitos / clulas NK Protenas del complemento / interfern / histamina / quimiocinas 2. Describa brevemente los procesos que conducen a una respuesta inflamatoria local. 3. Indique dos aspectos en que las defensas innatas de los invertebrados resultan ser similares a las de los vertebrados. 4. Qu es un antgeno?. linfocitos?. Qu estructura del antgeno es reconocida especficamente por los

5. Diferencie los siguientes terminos: Linfocitos o clulas B / linfocitos o clulas T Receptores antgeno especficos de clulas B/ receptores antgeno especficos de clulas T / molculas MHC Clase I / molculas MHC Clase II 6. Describa brevemente el proceso de seleccin clonal de clulas B y T. Cmo muestra este proceso la especificidad y la memoria inmunolgica atribuida a la inmunidad adquirida?.

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7. Diferencie los trminos: Respuesta inmune primaria / respuesta inmune secundaria Respuesta inmune humoral / respuesta inmune mediada por clulas 8. Describa el rol principal de cada uno de los siguientes tipos celulares, una vez que estas clulas son activadas por antgenos y citocinas: Clulas T helper / clulas T citotxicas / clulas B 9. Describa la estructura y funcin de un anticuerpo o inmunoglobulina. Cuntas clases de anticuerpos se reconocen en el hombre ?. Seale de qu manera los anticuerpos nos protegen de una infeccin o de los efectos de una infeccin?. 10. Distinga entre los siguientes trminos: Inmunidad activa / inmunidad pasiva Alergia / enfermedad autoinmune / inmunodeficiencia primaria o congnita / inmunodeficiencia secundaria o adquirida 11. Las personas que presentan receptores de membrana para quimiocinas no funcionales en sus clulas, debido a una mutacin gentica, son inmunes a la infeccin por HIV. Explique este hallazgo.

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