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Tomado de Campbell and Reece, 2007, Biology, 7th ed, Pearson Benjamin Cummings Ed y Raven, th Johnson, Losos and Singer,2005, Biology, 7 ed, mcGraw Hill Ed.
1. Reconocimiento y respuesta
Los animales vertebrados deben defenderse contra los virus, bacterias y otros patgenos potencialmente peligrosos que se encuentran en el aire, el alimento y el agua. Deben, adems, enfrentarse a clulas anormales de su propio cuerpo que pueden desarrollar cncer. Existen dos tipos de mecanismos de defensa involucrados en vertebrados. El primero de ellos, se denomina inmunidad innata y se presenta previamente a cualquier exposicin a patgenos y es efectiva desde el momento del nacimiento. Las defensas innatas son generalmente no especficas, reconocen rpidamente a los agentes potencialmente peligrosos y responden a un amplio espectro de microorganismos independientemente de su identificacin precisa. La inmunidad innata consiste en la presencia de barreras externas, integradas por la piel y membranas mucosas, y por un conjunto de defensas internas qumicas y celulares que combaten los agentes infecciosos que puedan haber atravesado las barreras externas. Las defensas celulares involucradas incluyen macrfagos y otras clulas fagocticas, que ingieren y destruyen los patgenos. En la Figura 1 se observa un macrfago fagocitando una clula de levadura (macrofotografa electrnica de barrido coloreada).
El segundo tipo de defensa es la inmunidad adquirida, tambin llamada inmunidad adaptativa. Se desarrolla despus de la exposicin a agentes inductores, tales como microorganismos, clulas anormales, toxinas u otros agentes extraos. La inmunidad adquirida es altamente especfica; esto es, es capaz de distinguir un agente inductor de otro, an cuando difieran levemente. Este reconocimiento es llevado a cabo por clulas sanguneas blancas (leucocitos) denominadas linfocitos, los que generan dos tipos generales de respuestas inmunes. En la respuesta humoral, clulas derivadas a partir de los linfocitos B secretan protenas de defensa denominadas anticuerpos o inmunoglobulinas, que se unen a los microorganismos invasores y los marcan para que, posteriormente, sean eliminados. En la respuesta mediada por clulas, linfocitos citotxicos destruyen directamente las clulas infectadas del propio cuerpo, clulas cancerosas o tejidos extraos. En la Figura 2 se resumen las caractersticas de la inmunidad innata y adquirida en vertebrados.
Figura 2: Resumen de los mecanismos de defensa de vertebrados contra bacterias, virus, otros patgenos, toxinas, agentes extraos. Los mecanismos de defensa en vertebrados incluyen la inmunidad innata y adquirida. Si un patgeno supera las defensas externas innatas del cuerpo, rpidamente se generan mecanismos de defensa interna. Los mecanismos de defensa provistos por la inmunidad adquirida se desarrollan ms lentamente y son altamente especficos. Algunos componentes de la inmunidad innata tambin funcionan en la inmunidad adquirida. Estudiaremos los distintos componentes celulares y qumicos de los dos tipos de defensas en vertebrados y los mecanismos de proteccin en invertebrados, en los que nicamente se manifiestan procesos de inmunidad innatos, no especficos.
2. Inmunidad innata
Los microorganismos invasores pueden penetrar las barreras externas de la piel y las mucosas de un animal, las cuales cubren la superficie y rodean las aberturas del cuerpo del animal (boca, ano, por ejemplo). Una vez que el patgeno quiebra estas defensas externas se enfrenta rpidamente a varios mecanismos celulares y qumicos innatos que impiden que ataque y alcance la porcin ms interna del cuerpo del animal infectado.
Figura 3: La defensa innata externa de las membranas mucosas. El epitelio traqueal contiene clulas productoras de mucus (naranja) y clulas ciliadas (amarillo). El batido sincronizado de las cilias expele el mucus y los materiales atrapados en l, incluyendo microorganismos hacia la faringe (MEB coloreada).
Adems de su rol en la inhibicin de la entrada de microorganismos, las secreciones de la piel y mucosas proveen un ambiente que a veces resulta hostil para los microbios. En el hombre, las secreciones de las glndulas sebceas y de las glndulas sudorparas generan en la piel un pH entre 3,0 y 5,0, lo suficientemente cido como para prevenir que los microorganismos la colonicen. Las bacterias que habitan normalmente la piel estn adaptadas a este ambiente acidificado, relativamente seco. De forma similar, los microorganismos presentes en el alimento, en el agua y en el mucus deglutido son expuestos al ambiente cido del estmago, que destruye la mayora de los organismos patgenos antes de que ingresen al intestino. Sin embargo, algunos patgenos, tal como el virus de la hepatitis A, pueden sobrevivir a la acidez gstrica e ingresar al cuerpo a travs del sistema digestivo. Las secreciones de la piel y mucosas contienen, adems, protenas antimicrobianas. Una de ellas es la lisozima, una enzima que digiere las paredes celulares de numerosas bacterias, y que se encuentra presente en la saliva, lgrimas y secreciones mucosas. La lisozima puede destruir bacterias susceptibles que ingresan al tracto respiratorio superior o a las cuencas oculares.
Figura 4: Fagocitosis. Este esquema muestra los procesos que se producen a continuacin de la unin entre una clula fagoctica, un macrfago, y el o los microorganismos a travs de los receptores de superficie (no mostrados en el esquema). El proceso es similar en todas las clulas fagocticas.
Algunos microorganismos poseen adaptaciones que les permiten evadir la destruccin por parte de las clulas fagocticas. As por ejemplo, la cpsula externa que rodea a algunas clulas bacterias oculta los polisacridos de superficie y evita que los fagocitos se unan a ellos. Otras bacterias, tales como Mycobacterium tuberculosis, causante de la tuberculosis, es rpidamente fagocitado por clulas 4
fagocticas, pero es resistente a la destruccin debida a la accin de las enzimas hidrolticas lisosomales. Debido a que estos microorganismos pueden crecer y reproducirse en el interior de sus clulas hospedadoras, se encuentran efectivamente ocultos frente a los mecanismos de defensa adquiridos del hospedador. La evolucin de este y otros mecanismos que previenen la destruccin por el sistema inmune ha incrementado la peligrosidad patognica de muchos microorganismos.
Existen cuatro tipos de leucocitos fagocticos. Difieren en cuanto a su abundancia, promedio de duracin de su vida y capacidad fagoctica. Entre ellos, los leucocitos ms abundantes son los neutrfilos, que constituyen cerca del 60 a 70% del total de leucocitos. Los neutrfilos son atrados e ingresan en los tejidos infectados, fagocitando y destruyendo los microorganismos presentes all. Sin embargo, los neutrfilos tienden a autodestruirse en el proceso de fagocitosis, por lo que su promedio de vida es de pocos das. Los macrfagos (leucocitos de gran tamao) ejercen una ms efectiva defensa fagoctica. Estas clulas grandes, de larga vida se desarrollan a partir de monocitos, quienes constituyen cerca del 5% de los leucocitos circulantes. Los monocitos recientemente generados circulan en la sangre durante algunas pocas horas y posteriormente migran hacia los tejidos donde son transformados en macrfagos. El proceso de fagocitosis genera en estas clulas una serie de seales internas que los activan, incrementando su capacidad defensiva de distintas maneras (se ver ms adelante). Algunos macrfagos migran a lo largo del cuerpo, mientras que otros residen permanentemente en distintos rganos y tejidos. Los macrfagos que residen permanentemente en el bazo, los ndulos linfticos y otros tejidos del sistema linftico se encuentran en una posicin ptima para combatir a los agentes infecciosos. Los microorganismos que ingresan a los vasos sanguneos quedan atrapados en la estructura en forma de red del bazo, mientras que los microorganismos que se encuentran en el fluido intersticial entre las clulas fluyen hacia la linfa y quedan atrapados en los ndulos linfticos. En esos rganos, los microorganismos encuentran macrfagos residentes. La Figura 5 muestra los componentes del sistema linftico y resume su rol en los mecanismos de defensa. Los restantes dos tipos de clulas fagocticas son menos abundantes y juegan un rol ms limitado en la defensa innata que los neutrfilos y macrfagos. Los eosinfilos presentan una baja actividad fagoctica, pero su rol es crtico en la defensa contra organismos multicelulares parsitos, tal como el trematode Schistosoma mansoni. Ms que fagocitar a los parsitos, los eosinfilos se ubican cerca del cuerpo del parsito y descargan enzimas hidrolticas que producen daos en el organismo invasor. El cuarto tipo de fagocitos est constituido por las clulas dendrticas, que fagocitan microorganismos de forma similar a la de los macrfagos. Sin embargo, como se ver ms adelante, su rol primario reside en la estimulacin del desarrollo de la inmunidad adquirida.
Figura 5: El sistema linftico humano. El sistema linftico est formado por vasos linfticos, a travs de los que se mueve la linfa, y distintos rganos que, por su particular estructura, retienen molculas y microorganismos extraos. Estos rganos incluyen a las glndulas adenoides, amgdalas, ndulos linfticos, bazo, parches o placas de Peyer (rganos linfoides secundarios que se encuentran en la porcin inferior del intestino delgado) y apndice. El flujo de la linfa se indica en los pasos 1 a 4. 1. El fluido intersticial que rodea a las clulas de los distintos tejidos, incluyendo los leucocitos presentes en l, ingresa continuamente en los vasos linfticos. 2. El fluido que se encuentra en el interior de los vasos linfticos, denominado linfa, fluye a travs de todo el cuerpo. 3. Dentro de los ndulos linfticos, los microorganismos y partculas extraas presentes en la linfa circulante encuentran macrfagos, clulas dendrticas y linfocitos, los que llevan a cabo distintas acciones defensivas. 4. Los vasos linfticos hacen retornar la linfa hacia la sangre a travs de dos grandes vasos que la drenan dentro de venas ubicadas en la cercana de los hombros.
qumicas que activan el sistema del complemento, conduciendo a la lisis de las clulas invasoras. Algunas protenas del complemento ayudan tambin a generar la respuesta inflamatoria o juegan un rol en la defensa adquirida. Las molculas de interfern (existen tres tipos, , y ) proveen una defensa innata contra las infecciones virales. Los interferones y son protenas secretadas por clulas del hospedador infectadas por virus e inducen a las clulas cercanas, no infectadas, a producir otras sustancias que inhiben la reproduccin viral. De esta manera, el interfern limita la propagacin de los virus, clula a clula, favoreciendo el control de infecciones virales, tales como el resfro y la gripe. Este mecanismo de defensa innata no es virus - especfico; el interfern producido en respuesta a un virus puede tambin conferir una resistencia a corto plazo hacia virus no relacionados. Algunos linfocitos secretan el tercer tipo de interfern () que ayuda a activar los macrfagos, incrementando su capacidad fagoctica. Los interferones son producidos masivamente, en la actualidad, mediante la tecnologa de recombinacin de ADN y estn siendo estudiados como herramienta teraputica para el tratamiento de infecciones virales y el cncer. Las defensinas son un grupo adicional de protenas antimicrobianas. Son secretadas por macrfagos activados. Estas pequeas protenas atacan un amplio grupo de organismos patgenos, sin daar a las clulas hospedadoras del propio cuerpo. En la Tabla 1 se resume el origen y funcin de las protenas antimicrobianas.
ORIGEN
FUNCION
Secretada por piel y Protena antimicrobiana; digiere las paredes celulares de un mucosas; en saliva, extenso grupo de bacterias. Destruye bacterias que ingresan al lgrimas y secreciones sistema respiratorio superior y en los ojos. mucosas. Protenas sricas, incluyen Inactivas en ausencia de infeccin; la presencia de marcadores ms de 30 tipos diferentes de membrana en microorganismos desencadena una serie de pasos que activan estas protenas, conduciendo a la lisis de las clulas invasoras. Algunas protenas del complemento participan en la respuesta inflamatoria y en la defensa adquirida. : Interfern y : provee defensa innnata contra infecciones secretados por clulas virales; inducen la secrecin, en clulas cercanas no infectadas, infectadas con virus. de sustancias que inhiben la reproduccin viral; limitan propagacin de la infeccin. Es una respuesta no especfica; los Interfern : producido por interferones producidos en respuesta a la presencia de un virus algunos linfocitos. determinado confieren resistencia a corto plazo frente a otros virus no relacionados. Interfern : activa a macrfagos y aumenta su capacidad fagoctica. y
COMPLEMENTO
INTERFERON ( , , ) Interfern
DEFENSINAS
Secretadas por macrfagos Protenas antimicrobianas; atacan un extenso grupo de activados patgenos mediante distintos mecanismos sin afectar las clulas.
Figura 6: Principales eventos en la respuesta inflamatoria local. 1. En el sitio daado, macrfagos activados y mastocitos liberan sustancias qumicas (prostaglandinas, que actan como seales qumicas para aumentar el flujo de sangre en el rea; heparina, de accin anticoagulante, e histaminas, de accin vasodilatadora que aumenta la permeabilidad de los vasos sanguneos) causando que los capilares cercanos se dilaten y se hagan ms permeables. El incremento de flujo sanguneo causa enrojecimiento y aumento de calor en la zona. Los mastocitos son clulas del tejido conectivo que contienen grnulos de histamina y heparina. 2. Plasma, protenas antimicrobianas del complemento y factores (protenas) de coagulacin se mueven desde la sangre hacia el sitio daado. Se inicia el proceso de coagulacin que reparar el dao y ayudar a bloquear el ingreso y propagacin de microorganismos hacia otras zonas del cuerpo. 3. A travs de las paredes de los capilares dilatados y permeables pasan neutrfilos, monocitos y otros macrfagos que se dirigen hacia el tejido daado. Los macrfagos activados del tejido daado y las clulas endoteliales de los vasos sanguneos liberan quimiocinas, protenas pequeas del grupo de las citocinas, que dirigen la migracin de esas clulas fagocticas y actan como seales qumicas para aumentar la produccin de protenas y compuestos antimicrobianos. 4. Los neutrfilos, macrfagos y otras clulas fagocitan los organismos patgenos y los restos titulares daados. Los tejidos cicatrizan.
Una herida pequea causa inflamacin local, pero el cuerpo puede tambin producir una respuesta sistemtica y extendida frente a una infeccin o a una herida severa. Las clulas de la zona de la herida secretan productos qumicos que estimulan la produccin de neutrfilos en mdula sea de los huesos largos. En una infeccin severa, tal como la meningitis o apendicitis, se incrementa varias veces el nmero de leucocitos en sangre varias veces despus de unas pocas horas de producida la respuesta inflamatoria inicial. Otra respuesta sistmica a la infeccin es la fiebre. La fiebre puede producirse cuando ciertas toxinas liberadas por los organismos patgenos y las sustancias qumicas liberadas por los macrfagos determinan una modificacin del termostato corporal que es llevado hacia una mayor temperatura. Una fiebre muy alta es peligrosa, pero la fiebre moderada acelera las reacciones qumicas, facilitando los procesos de fagocitosis y la reparacin de tejidos. Algunas infecciones bacterianas pueden inducir una respuesta inflamatoria sistmica excesiva, conduciendo al cuerpo a una condicin denominada shock sptico. Est caracterizado por fiebre muy elevada y baja presin sangunea y es la ms comn causa de muerte en las Unidades de Terapia Intensiva hospitalaria. En consecuencia, la respuesta inflamatoria local es esencial para la cicatrizacin y la cura de las heridas, pero la inflamacin sistmica puede ser devastadora. 9
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Figura 7: Apoptosis de leucocitos humanos: Un leucocito normal (izquierda) es comparado con un leucocito que est sufriendo un proceso de apoptosis (derecha). La clula apopttica se reduce y adquiere forma lobulada (burbujea), lo que eventualmente son liberadas como fragmentos celulares rodeados de membrana.
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Investigaciones recientes han mostrado que los invertebrados carecen de clulas anlogas a los linfocitos, que son los leucocitos responsables de la inmunidad adquirida, especfica, en vertebrados (Figura 2). Pero an cuando dependen nicamente de la defensa innata, no especfica, algunos invertebrados muestran mecanismos de defensa caractersticos de la inmunidad adquirida. As por ejemplo, la inmunidad adquirida est generalmente dirigida contra clulas no pertenecientes al propio cuerpo o contra clulas propias anormales. La capacidad de distinguir entre las clulas extraas y las propias puede ser observada en el ms antiguo grupo de invertebrados, las esponjas. Si las clulas de dos esponjas de la misma especie son mezcladas, las clulas de cada esponja se separan, segregndose de las otras, y se reagrupan, excluyendo a las clulas del otro individuo. Otra caracterstica de la inmunidad adquirida es la memoria inmunolgica, esto es, la capacidad de responder ms rpidamente a un microorganismo invasor particular o a un tejido extrao, la segunda vez en que ste es encontrado en el cuerpo. Las lombrices de tierra exhiben mecanismos similares. Las clulas fagocticas de la lombriz de tierra atacan un segundo injerto del mismo donador mucho ms rpidamente que al primer injerto. La mayora de los invertebrados, sin embargo, no muestran esta memoria inmunolgica. Se resumen a continuacin algunos de los mecanismos de defensa observados en invertebrados.
PHYLUM ARTHROPODA: CLASE INSECTA: El exoesqueleto acta como barrera que previene el ingreso de microorganismos; La hemolinfa contiene clulas denominadas hemocitos, capaces de fagocitar microorganismos y sustancias extraas y de formar una cpsula celular alrededor de parsitos de mayor tamao. La presencia de patgenos genera seales qumicas que determinan que algunos hemocitos produzcan protenas antimicrobianas, en forma similar a los vertebrados. Estas protenas se unen a los patgenos, causando su muerte celular. Algunos hemocitos producen la enzima fenoloxidasa, que, una vez activada, convierte fenoles a compuestos reactivos que se unen formando grandes agregados moleculares. Estos compuestos son depositados alrededor de parsitos y tejidos daados, previniendo la propagacin de parsitos desde el rea afectada. La activacin de las fenoloxidasas se produce de forma similar a la observada en vertebrados con las protenas del complemento. Parecen carecer de linfocitos, responsables de la inmunidad adquirida y de la memoria inmunolgica.
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3. Inmunidad adquirida
Mientras los patgenos son atacados por las defensas innatas de los vertebrados, inevitablemente se ponen en contacto con linfocitos, las clulas responsables de la inmunidad adquirida, que constituye la segunda principal lnea de defensa (Figura 2). El contacto directo con los microorganismos patgenos y las seales qumicas emitidas por las defensas innatas determina que los linfocitos se activen. As, cuando los macrfagos y las clulas dendrticas fagocitan microorganismos, inician al mismo tiempo la produccin y secrecin de citocinas, protenas que ayudan a activar los linfocitos y otras clulas del sistema inmune. En consecuencia, se evidencia la interaccin entre los mecanismos de defensa innata y adquirida. Cualquier molcula extraa que es especficamente reconocida por los linfocitos y produce una respuesta a partir de ellos se denomina antgeno. La mayora de los antgenos son molculas de alto peso molecular, tales como protenas o polisacridos. Algunos antgenos, tales como las toxinas secretadas por bacterias, se encuentran disueltas en el fluido extracelular, pero muchas de ellas forman parte y protuyen de la membrana plasmtica de las clulas patgenas o de las clulas transplantadas. Los linfocitos reconocen y se unen a una porcin pequea, accesible, del antgeno denominada eptope o determinante antignico. Un antgeno determinado puede tener varios eptopes diferentes; cada uno de ellos tiene capacidad para inducir una respuesta en los linfocitos que lo reconozcan especficamente. Los anticuerpos, protenas secretadas por ciertos linfocitos, se unen tambin a eptopes especficos (Figura 8).
Figura 8: Eptopes (determinantes antignicos). Pequeas regiones especficas de los antgenos, denominadas eptopes, se unen a receptores antignicos de membrana de linfocitos o a anticuerpos (secretados por linfocitos). En este ejemplo, tres diferentes molculas de anticuerpos reaccionan con diferentes eptopes de una misma molcula de antgeno.
Describiremos cmo los linfocitos reconocen a los antgenos, o ms especficamente, a los eptopes de antgenos. Veremos cmo existen en el cuerpo de los vertebrados una gran diversidad de poblaciones de linfocitos que pueden reconocer y generar una respuesta defensiva frente a una
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multiplicidad de antgenos. Finalmente, examinaremos las distintas acciones defensivas de los distintos tipos de linfocitos.
Figura 9: Receptores antgeno-especficos en linfocitos B y T. Todos los receptores antgenoespecficos de una clula B o T particular se unen al mismo antgeno. Las regiones variables (V) 14
varan extensamente entre las distintas clulas, siendo responsables de la especificidad de los distintos linfocitos. Las regiones constantes ( C ) varan muy poco entre las distintas clulas.
Como se observa en la Figura 9 a, cada receptor antignico de una clula B tiene dos sitios idnticos de unin al antgeno. Cada uno de ellos est formado por regiones V de una cadena polipeptdica pesada y de una cadena liviana. La interaccin entre este sitio de unin al antgeno y su correspondiente eptope (en el antgeno) est estabilizada por mltiples uniones no covalentes (uniones dbiles) entre los grupos qumicos de las respectivas molculas. Los antgenos unidos a receptores antignicos de clulas B incluyen molculas ubicadas en la superficie de todos los agentes infecciosos, o a molculas que son liberados por stos. En consecuencia, una clula B reconoce un antgeno intacto, completo, en su estado nativo. Los anticuerpos secretados por clulas B, tambin llamados inmunoglobulinas, son estructuralmente similares (protenas) a los receptores antignicos de las clulas B, pero carecen de la regin transmembrana mencionada. Debido a la similitud entre los receptores antignicos de las clulas B y los anticuerpos, a veces se utiliza el trmino anticuerpos o inmunoglobulinas de membrana para referirse a los receptores de los linfocitos B.
endocitosis, siendo posteriormente fragmentado. Las clulas dendrticas, macrfagos y clulas B son conocidas con el nombre de clulas presentadoras de antgenos, debido a su capacidad de mostrar estos antgenos internalizados a un subgrupo particular de clulas T, las clulas T helper (ayudantes).
Figura 10: La interaccin de clulas T con molculas MHC. Las molculas MHC Clase I y Clase II muestran pequeos fragmentos de antgeno (pptidos) que pueden ser reconocidos por a) clulas T citotxicas y b) clulas T helper (ayudantes), respectivamente. En cada caso, el receptor de la clula T se une con el complejo molcula MHC pptido antignico. Las molculas MHC Clase I son construidas por clulas nucleadas normales, mientras que las molculas MHC Clase II son producidas por macrfagos, clulas dendrticas y clulas B. 1. Un fragmento de una protena extraa al organismo (antgeno), ubicada dentro de la clula, se asocia con una molcula MHC y es transportada a la superficie de la clula 2. La combinacin de la molcula MHC y el antgeno (complejo molcula MHC antgeno) es reconocida por una clula T, determinando una respuesta a la infeccin.
Cada especie de vertebrado posee numerosos alelos diferentes para los genes MHC Clase I y Clase II. En el hombre, la mayora de los individuos somos heterocigotos para cada uno de nuestros genes MHC. As, an los hermanos gemelos no tienen exactamente el mismo tipo de molculas MHC. Estas molculas MHC proveen una huella digital bioqumica nica para cada individuo, que marca a sus clulas como pertenecientes a l. De hecho, el descubrimiento de las molculas MHC se produjo durante el estudio de los fenmenos de rechazo de injertos de piel y rganos.
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Figura 11: Resumen del desarrollo de linfocitos. Los linfocitos se producen a partir de clulas totipotenciales de la mdula sea y se diferencian sin entrar en contacto con antgenos. Las clulas B se desarrollan enteramente en la mdula sea, mientras que las clulas T completan su desarrollo en el timo. Los linfocitos maduros, cada uno especifico para un eptope, circulan en la sangre y en la linfa hacia los distintos tejidos linfticos, donde se encuentran con los antgenos.
Esta clonacin de linfocitos con receptores especficos dirigidos a un determinado antgeno se denomina seleccin clonal (Figura 12). El concepto de seleccin clonal es fundamental para comprender los mecanismos de la inmunidad adquirida. En resumen, cada antgeno, debido a la unin con receptores especficos, selectivamente activa a una pequea fraccin de clulas, entre el extenso conjunto de linfocitos; este relativamente pequeo nmero de clulas seleccionadas genera clones formados por miles de clulas especificas, destinadas a eliminar a ese antgeno.
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Figura 12: Seleccin clonal de clulas B. Una clula B es seleccionada por un antgeno; a consecuencia de ello, se activa, prolifera y se diferencia, generando clulas B de memoria y clulas B plasmticas secretoras de anticuerpos. Todas las clulas B cuyos receptores tienen una diferente especificidad (indicada en el esquema mediante diferentes formas y colores en los receptores) no responden a este antgeno. Los linfocitos T sufren un proceso similar, generando clulas T de memoria y clulas T efectoras. En el esquema, las molculas de antgeno se unen a los receptores antgeno - especficos de una sola de las tres clulas B representadas. La clula B seleccionada prolifera, formando un clon de clulas idnticas que llevan receptores para el antgeno inductor. Alguna de las nuevas clulas B generadas se diferencian en clulas B plasmticas de corta vida, capaces de secretar anticuerpos especficos para el antgeno. Otro grupo de clulas B se diferencia en clulas B de memoria de larga vida, las que pueden responder rpidamente a una posterior exposicin al mismo antgeno.
La proliferacin y diferenciacin de linfocitos que se produce la primera vez en que el cuerpo del vertebrado se expone a un antgeno particular se denomina respuesta inmune primaria. La respuesta inmune primaria alcanza un mximo despus de 10 a 17 das desde la exposicin inicial al antgeno. Durante ese tiempo, las clulas B seleccionadas generan clulas B efectoras, productoras de anticuerpos, denominadas clulas plasmticas. Por su parte, las clulas T seleccionadas proliferan y se diferencian en clulas T efectoras, cuya funcin analizaremos ms adelante. Mientras estas clulas B y T efectoras se estn desarrollando, el organismo infectado puede manifestar la enfermedad. Eventualmente, los sntomas de la enfermedad disminuirn y desaparecern a medida que los anticuerpos y las clulas T efectoras eliminen el antgeno.
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Si el individuo es expuesto nuevamente al mismo antgeno, la respuesta inmune que se genera es ms rpida (tpicamente, alcanza su mximo entre 2 y 7 das despus de la exposicin), de mayor magnitud y ms prolongada en el tiempo. Esta es la denominada respuesta inmune secundaria. Las mediciones de la concentracin de anticuerpos en el plasma sanguneo a lo largo del tiempo despus de una primera y segunda infeccin muestran claramente la diferencia entre la respuesta inmune primaria y secundaria (Figura 13). Adems de ser producidos en mayor concentracin, los anticuerpos producidos en la respuesta inmune secundaria tienden a tener una mayor afinidad por el antgeno que los secretados durante la respuesta inmune primaria. La capacidad del sistema inmune para generar respuestas inmunes secundarias, denominada memoria inmunolgica, depende de los clones de clulas T de larga vida y de las clulas B de memoria generadas a consecuencia de la exposicin primaria a un antgeno. Estas clulas de memoria proliferarn y se diferenciarn rpidamente cuando sean nuevamente expuestas al antgeno.
Figura 13: La especificidad de la memoria inmunolgica. Las clulas de memoria de larga vida generadas en la respuesta inmune primaria determinan una ms elevada respuesta inmune secundaria como consecuencia de la segunda exposicin al mismo antgeno (A). Esta respuesta secundaria no afecta la respuesta primaria frente a un antgeno diferente (B). 1. Da 1: Primera exposicin al antgeno A 2. Das 14 17: Respuesta Inmune Primaria al antgeno A, se producen anticuerpos anti - A 3. Da 28: Segunda exposicin al antgeno A; primera exposicin al antgeno B 4. Das 37 y subsiguientes: Respuesta inmune secundaria al antgeno A; se generan anticuerpos anti A; Respuesta primaria para el antgeno B; se generan anticuerpos anti -B.
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Figura 14: Resumen de la respuesta inmune adquirida. La estimulacin de las clulas T helper por un antgeno requiere generalmente del contacto directo entre clulas dendrticas y una clula T helper, en una respuesta primaria (mostrada aqu) o entre un macrfago y una clula T de memoria, en la respuesta secundaria (no mostrada). Una vez activada, la clula T helper estimula la respuesta humoral por contacto directo con clulas B e, indirectamente, mediante la secrecin de citocinas. Una clula T helper activada estimula la respuesta inmune mediada por clulas mediante la secrecin de citocinas.
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Figura 15: El rol de las clulas T helper en las respuestas inmunes humoral y mediada por clulas. La microfotografa electrnica de barrido de una clula dendrtica muestra sus largas extensiones ramificadas, similares a las dendritas de una clula nerviosa. Las clulas dendrticas son las clulas presentadoras de antgenos durante la respuesta inmune primaria. TCR = receptor de clula T; indica estimulacin. La clula dendrtica presenta un antgeno a la clula T helper. Ambas clulas se unen a travs del complejo molcula MHC Clase II antgeno receptor CD4 TCR. Las citocinas liberadas por la clula dendrtica y la clula T helper activan a la propia clula T helper y a clulas B, presentes en el sitio. La clula T helper activada se diferencia en una clula T citotxica. Las clulas T citotxicas participan en la inmunidad mediada por clulas, atacando y destruyendo las clulas infectadas. La clula B activada participa en la inmunidad humoral, mediante la secrecin de anticuerpos.
Los macrfagos tienen un papel clave en la iniciacin de la respuesta inmune secundaria, presentando antgenos a las clulas T helper de memoria, mientras que las clulas B presentan antgenos a las clulas T helper en el curso de la respuesta humoral.
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La clula T citotxica seleccionada es activada y se diferencia en una clula T killer (asesina o efectora) activa. Las citocinas secretadas por clulas T helper cercanas promueven esta activacin. La clula T killer activada secreta protenas que se unen a las clulas infectadas, determinando su destruccin (Figura 16). La muerte de la clula infectada priva al patgeno del lugar para reproducirse y lo expone a los anticuerpos en circulacin. Despus de la destruccin de la clula infectada, la clula T killer puede desplazarse y destruir otras clulas infectadas con el mismo patgeno.
Figura 16: La accin de las clulas T citotxicas. Despus de interactuar con una clula infectada, cancerosa o transplantada, una clula T citotxica activada, tambin denominada clula T killer o efectora, libera perforinas y otras enzimas proteolticas (granzimas) que promueven la muerte de la clula infectada. La microfotogrfica electrnica de barrido coloreada muestra una clula cancerosa con un poro, inducido por una perforina, en los primeros estados de la muerte celular. 1- TCR: receptor de clula T 2 CD8 3 Molcula MHC Clase I 4 Clula infectada, cancerosa o transplantada 5 Antgeno peptdico
A travs de un mecanismo similar, las clulas T citotxicas atacan tumores malignos. Las clulas tumorales llevan molculas caractersticas en su membrana (antgenos tumorales) que no existen en las clulas normales. Estos antgenos son identificados como extraos por el sistema inmune. Las molculas MHC Clase I ubicadas en la membrana de la clula tumoral estn unidas a fragmentos de antgenos tumorales. As, la clula tumoral presenta estos fragmentos de antgenos sobre su superficie, los que son reconocidos por clulas T citotxicas.
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Figura 17: La respuesta inmune humoral. La mayora de los antgenos proteicos requieren clulas T helper activadas para iniciar una respuesta inmune humoral. En el Paso 1, se observa cmo un macrfago (mostrado aqu) o una clula dendrtica puede activar una clula T helper. El macrfago presenta un fragmento de antgeno a la clula T helper. Se produce la unin entre ambas clulas mediante el complejo molcula MHC Clase II antgeno CD4 TCR. En el Paso 2, la clula T helper activada libera citocinas que activan a una clula B. En el Paso 3, la clula B 25
se activa, prolifera y genera dos clones de clulas, clulas plasmticas que liberarn anticuerpos antgeno especficos y clulas B de memoria. La microfotogrfica electrnica de transmisin muestra una clula plasmtica productora de anticuerpos, la cual posee abundante retculo endoplasmtico, caracterstica tpica de las clulas que generan protenas de secrecin. TCR = receptor de clula T; indica estimulacin.
La mayora de los antgenos reconocidos por clulas B contienen mltiples eptopes. Por esta razn, la exposicin a un antgeno simple estimula normalmente una variedad de diferentes clulas B. Cada una de ellas dar origen a clones de miles de clulas plasmticas. Todas las clulas plasmticas pertenecientes al mismo clon secretan anticuerpos especficos para el eptope que gener su produccin. Cada clula plasmtica secreta alrededor de 2.000 molculas de anticuerpo por segundo, durante los 4 o 5 das de su vida. Estudiaremos los anticuerpos y su rol en la destruccin de antgenos.
4. 3.1. Anticuerpos
Un anticuerpo secretado tiene la misma estructura en Y que el receptor antgeno especfico de la clula B que lo produce (ver Figura 8a), pero carece de la regin transmembrana. Los sitios de unin al antgeno son responsables de la capacidad del anticuerpo para identificar un antgeno especfico. El tallo de la molcula en Y, formado por regiones (C) constantes, es responsable de la distribucin de los anticuerpos en el cuerpo y de los mecanismos que conducen a la destruccin del antgeno. Existen cinco tipos de regiones constantes en las cadenas polipeptdicas pesadas de los anticuerpos. Esto determina la existencia de cinco clases de anticuerpos diferentes. Los nombres de estas clases se basan en el uso del trmino inmunoglobulina (Ig). La estructura y funcin de estas clases de anticuerpos se resumen en la Figura 18. La especificidad de la unin antgeno anticuerpo ha sido utilizada ampliamente en la investigacin cientfica, la diagnosis clnica y el tratamiento de enfermedades. Los anticuerpos producidos en el cuerpo a consecuencia de la exposicin a un antgeno microbiano son policlonales.; esto es, se genera un clon de clulas B especifica para cada uno de los eptopes que posea el antgeno. Por otra parte, otras tcnicas de estudio y diagnostico utilizan anticuerpos monoclonales, preparados a partir de un clon de clulas B, especifico para un determinado eptope de un antgeno, que crece en un medio de cultivo adecuado. Todos los anticuerpos monoclonales, producidos a partir del mismo cultivo celular, son idnticos y especficos para el mismo eptope de un determinado antgeno. Tanto en investigacin bsica como en aplicaciones mdicas, se han utilizado anticuerpos monoclonales para marcar molculas especficas. As, por ejemplo, ciertos tipos de cncer han sido tratados con anticuerpos monoclonales especficos para ese tumor, unido a molculas txicas para las clulas tumorales. Los anticuerpos unidos a la toxina llevan a cabo una precisa misin de bsqueda y destruccin, reconociendo y unindose a las clulas del tumor.
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Figura 18: Las cinco clases de inmunoglobulinas. Todas las inmunoglobulinas estn formadas por molculas con forma de Y, en las que la regin mas larga de la molcula determina la distribucin y las funciones caractersticas de cada clase. Los anticuerpos IgM (inmunoglobulina M) e IgA (inmunoglobulina A) contienen una cadena adicional en forma de J que ayuda a mantener las dos unidades monomricas, que forman el anticuerpo, unidas. Como la IgA es secretada a travs de la mucosa (capa de clulas epiteliales), adquiere, en el pasaje a travs de la mucosa, un componente proteico secretor que la protege de la accin enzimtica. IgM (inmunoglobulina M): Est formada por un pentmero; esto es, por cinco monmeros proteicos unidos. Es la primer Ig (inmunoglobulina) producida despus de la exposicin inicial al antgeno; posteriormente, su concentracin en el plasma sanguneo disminuye. Promueve la neutralizacin y aglutinacin de antgenos; es una molcula muy efectiva en el proceso de activacin de las protenas del complemento (Figura 19). IgG (Inmunoglobulina G): Est formada por un monmero proteico. Es la inmunoglobulina ms abundante en plasma sanguneo y tambin est presente en el fluido intratisular (matriz extracelular entre las clulas de un determinado tejido). Es el nico tipo de inmunoglobulina que atraviesa la placenta, confiriendo inmunidad pasiva al feto. Promueve la neutralizacin y aglutinacin de antgenos. Es menos efectiva en la activacin de las protenas del complemento que la IgM (Figura 19). IgA (inmunoglobulina A): Es un dmero proteico. Est presente en las secreciones, tales como lgrimas, saliva, mucus y leche materna. Provee una defensa localizada de las mucosas por 27
aglutinacin y neutralizacin de antgenos (Figura 19). Como est presente en la leche materna, confiere inmunidad pasiva al infante. IgE (Inmunoglobulina E): Es un monmero proteico. Activa a los mastocitos y basfilos, quienes, a consecuencia de ello, liberan histamina y otras sustancias qumicas que causan reacciones alrgicas (Figura 20). IgD (Inmunoglobulina D): Es un monmero proteico. Est presente, en un primer momento, en la superficie de clulas B que aun no han sido expuestas a un antgeno. La IgD acta como un receptor de membrana que reconoce al antgeno, estimulando la proliferacin y diferenciacin de clulas B, por seleccin clonal.
Figura 19: Mecanismos mediados por anticuerpos de destruccin de antgenos. La unin de los anticuerpos a los antgenos presentes en la superficie de los microorganismos, o antgenos 28
solubles presentes en los fluidos corporales, los sealan como sustancias extraas al organismo y permiten su aglutinacin y destruccin. As, en el caso de los virus, los anticuerpos bloquean las partculas virales, impidiendo que se unan a las clulas hospedadoras. De igual manera, hacen ms evidente la presencia de virus y bacterias individuales en el medio, unindose a ellos, incrementando la posibilidad de que sean fagocitados por macrfagos y otras clulas (opsonizacin). Facilitan, adems, la aglutinacin de las clulas bacterianas por unin entre los distintos anticuerpos asociados, a su vez, a ellas, haciendo ms evidente su presencia y facilitando la fagocitosis. En relacin a su unin a antgenos solubles, facilitan su precipitacin y, en consecuencia, aumentan la posibilidad de que sean reconocidos por macrfagos y fagocitados. En cuanto a su unin a clulas extraas, cancergenas o transplantadas, determinan la activacin de las protenas del complemento. Estas, a su vez, generan la formacin de poros en las clulas extraas. Estos poros permiten que los iones y el agua ingresen a estas clulas, determinando que se hinchen y, eventualmente, se produzca la lisis celular.
La aglutinacin mediada por anticuerpos de bacterias o virus forma agregados que pueden ser rpidamente fagocitados por macrfagos. La aglutinacin es posible debido a que cada molcula de anticuerpo tiene, por lo menos, dos sitios de unin al antgeno, los que se unen a eptopes idnticos ubicados en clulas bacterianas o virus, permitiendo su aglomeracin. Debido a su estructura pentamrica, las molculas de IgM pueden unirse a cinco o ms partculas virales o clulas bacterianas (como se observa en la Figura 19). En el proceso de precipitacin, los anticuerpos unidos a molculas de antgenos solubles, disueltos en los fluidos corporales, forman agregados inmviles que precipitan y son destruidos por macrfagos mediante fagocitosis.
Como vimos antes en este captulo, la presencia de microorganismos patgenos activa a las protenas del complemento como parte de las defensas innatas del cuerpo. El complemento tambin participa en la destruccin de microorganismos y de clulas transplantadas mediada por anticuerpos. En este caso, la unin de los complejos antgeno anticuerpo a un microorganismo o a una clula extraa y a las protenas del complemento determina una serie de reacciones en la que cada producto de una reaccin activa a la enzima de la siguiente reaccin. Finalmente, las protenas activadas del complemento generan un complejo de ataque de membrana (membrane attack complex (MAC) que forma un poro en la membrana de la clula extraa. Iones y agua entran a la clula extraa a travs del poro, causando que esta se hinche y se lise (ver Figura 19, derecha). Una vez que ha sido activada como parte de las defensas innatas o adquiridas, las reacciones generadas por el complemento determinan la lisis de los microorganismos patgenos, promueven la inflamacin del sitio afectado y estimulan la fagocitosis.
Como se observa en la Figura 19, los anticuerpos promueven la fagocitosis de varias maneras diferentes. Como vimos, la fagocitosis capacita a los macrfagos y a las clulas dendrticas para presentar antgenos y estimular a las clulas B helper. Estas, a su vez, estimulan a las clulas T, las que, por su parte, estimulan las clulas B, cuyos anticuerpos incrementan la fagocitosis. Este es un proceso de retroalimentacin positiva entre la respuesta inmune innata y la adquirida que contribuye a generar una respuesta efectiva y coordinada frente a la infeccin.
vacuna desarrollada fue diseada contra el virus causante de la viruela vacuna, una enfermedad de la piel de las vacas que puede contagiarse ocasionalmente al hombre. A fines del siglo XVIII, el mdico ingls Edward Jenner observ que los ordeadores, que haban contrado previamente la viruela vacuna, eran resistentes a una subsiguiente infeccin de viruela humana, una enfermedad desfigurante y potencialmente fatal. En 1796, Jenner rasgu el brazo de un nio con una aguja conteniendo el virus obtenido de una pstula de un ordeador, infectado con la viruela vacuna. Cuando el nio fue posteriormente expuesto al virus de la viruela, no se enferm. El virus de la viruela vacuna protege contra el virus de la viruela porque los dos virus son tan similares que el sistema inmune no puede distinguirlos. La vacunacin con el virus de la viruela vacuna sensibiliza al sistema inmune, que reacciona as fuerte y rpidamente a una posterior exposicin al mismo virus o al, cercanamente relacionado, virus de la viruela. Las vacunas modernas incluyen toxinas bacterianas inactivadas, microorganismos muertos, porciones de microorganismos, microorganismos viables debilitados, que generalmente no causan la enfermedad, y an genes que codifican las protenas microbianas. Todos estos agentes inducen una respuesta inmune inmediata y generan clulas de memoria de larga vida. Un individuo vacunado presenta la misma rpida respuesta secundaria ante la subsiguiente infeccin que una persona que ha sufrido previamente esa enfermedad.
La campaa de vacunacin mundial condujo a la erradicacin de la viruela hacia fines de la dcada de 1970. La inmunizacin activa rutinaria de infantes y nios ha reducido dramticamente la incidencia de otras enfermedades infecciosas, tales como la poliomielitis, sarampin, rubola y tos ferina. Infortunadamente, no todos los agentes infecciosos pueden ser fcilmente utilizados para el desarrollo de vacunas. As, la aparicin de nuevas cepas de patgenos con antgenos de superficie marcadamente alterados ha complicado el desarrollo de vacunas contra la malaria.
La inmunidad tambin puede ser conferida mediante transferencia de anticuerpos de un individuo que es inmune a un agente infeccioso particular hacia alguna otra persona que no lo es. Este proceso se denomina inmunidad pasiva, ya que no resulta de la accin de clulas B y T propias. Los anticuerpos transferidos pueden inmediatamente ayudar a destruir los microorganismos para los que son especficos. La inmunidad pasiva provee proteccin inmediata, pero su persistencia es baja; se mantiene tanto tiempo como duren los anticuerpos transferidos (unas pocas semanas a pocos meses). La inmunidad pasiva se produce naturalmente cuando las IgG de una mujer embarazada atraviesan la placenta y alcanzan al feto. Adems, las IgA pasan de la madre al infante a travs de la leche materna. Este facilita la proteccin del nio mientras su sistema inmune madura. En la inmunizacin pasiva artificial, se inyectan los anticuerpos de un animal inmune en uno no inmune. Por ejemplo, una persona mordida por un animal rabioso puede recibir los anticuerpos aislados de otra persona que haya sido vacunada contra la rabia. Los anticuerpos inyectados permiten que se desarrolle una respuesta inmune al virus hasta que la victima genera su propia respuesta inmune, inducida por inmunizacin activa por su propia exposicin al virus.
6. Transplante de tejidos
El sistema inmune genera respuestas frente a celulas de otros individuos que llegan al cuerpo. As, la piel transplantada de un individuo a otro, genticamente no idntico, estar en buenas condiciones durante aproximadamente una semana despus del transplante. Posteriormente, las clulas transplantadas sern destruidas, mediante un proceso denominado rechazo, debido a la respuesta inmune generada. Sin embargo, una mujer embarazada no rechaza a su feto; no lo reconoce como tejido extrao. Aparentemente, la estructura de la placenta es clave en esta tolerancia.
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La reaccin hostil del cuerpo frente a una transfusin de sangre incompatible o al transplante de tejidos u rganos no es un desorden del sistema inmune, sino que es la reaccin normal de un sistema inmune saludable expuesto a antgenos extraos.
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Los anticuerpos anti grupos sanguneos son siempre IgM (generadas a partir de respuestas inmunes primarias). Esto resulta favorable en el embarazo, ya que la IgM no atraviesa la placenta, as que no produce una respuesta frente a un feto con un tipo sanguneo diferente al de la madre. Existe un antgeno proteico de eritrocitos, el factor Rh, que induce respuestas inmunes en las que se generan clulas de memoria. La exposicin de estas clulas de memoria a un antgeno Factor Rh, por segunda vez, determina la produccin de anticuerpos anti Rh . Estos anticuerpos anti Rh son molculas de IgG, capaces de atravesar la placenta en el embarazo humano.
Una situacin potencialmente peligrosa puede darse cuando una madre Rh-negativa (carece del factor Rh en sus eritrocitos) lleva un feto que es Rhpositivo, que ha heredado ese factor de su padre. Si pequeas cantidades de la sangre fetal atraviesan la placenta, lo que puede ocurrir hacia el final del embarazo o durante el nacimiento, la madre genera una respuesta humoral contra el factor Rh. La situacin peligrosa se produce en los posteriores embarazos con un feto Rhpositivo, cuando las clulas B de memoria especficas de la madre son expuestas al factor Rh del feto. Estas clulas B producen anticuerpos IgG antiRh, que pueden atravesar la placenta y destruir los eritrocitos del feto. A fin de prevenir esta situacin, la madre es inyectada con anticuerpos antiRh alrededor del sptimo mes de embarazo y nuevamente durante el nacimiento del nio Rhpositivo. De esta manera, la madre es inmunizada pasivamente (artificialmente) a fin de eliminar los posibles eritrocitos, que llevan el factor Rh, que puedan atravesar la placenta, antes de que su propio sistema inmune responda a ellos, generando una memoria inmunolgica que pudiera atacar sus futuros hijos Rhpositivos.
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7.1. Alergias
Las alergias son respuestas exageradas, hipersensibles, a ciertos antgenos denominados alergenos. Una hiptesis que explica el origen de las alergias es que son remanentes evolutivos de la respuesta del sistema inmune a gusanos parsitos. El mecanismo humoral que combate a estos parsitos es similar a la de la respuesta alrgica, causante de desordenes tales como fiebre y asma alrgica. Las alergias ms comunes involucran anticuerpos IgE (ver Figura 18). La fiebre de heno, por ejemplo, se produce cuando las clulas plasmticas secretan IgE especfica para antgenos ubicados en la superficie de los granos de polen. Algunos de estos anticuerpos se unen a mastocitos presentes en tejidos conectivos. Posteriormente, cuando el polen ingresa nuevamente al cuerpo, stos se unen a los sitios de unin al antgeno de los mastocitos asociados a IgE. Esto induce a los mastocitos a liberar histamina y otros agentes inflamatorios, presentes en vesculas (grnulos) de su citoplasma, un proceso denominado degranulacin (Figura 20). La histamina causa dilatacin e incremento de la permeabilidad de capilares sanguneos. Estos cambios vasculares producen los sntomas tpicos de la alergia: estornudos, congestin nasal, ojos llorosos, y contraccin del tejido muscular liso, causando dificultad en la respiracin. Los productos antihistamnicos disminuyen los sntomas de la alergia, bloqueando los receptores celulares para histamina.
Figura 20: Mastocitos, IgE y la respuesta alrgica. La microfotogrfica electrnica de barrido coloreada muestra un mastocito degranulado; ha liberado grnulos conteniendo histamina y otros agentes inflamatorios.
Una respuesta alrgica aguda puede generar un shock (conmocin) anafilctico, involucrando al cuerpo en su totalidad; se trata de una reaccin que pone en riesgo la vida del individuo y que puede ocurrir segundos despus de la exposicin al alergeno. El shock anafilctico se produce cuando un gran nmero de mastocitos sufren degranulacin, causando la abrupta dilatacin de los vasos sanguneos perifricos, determinando un brusco descenso de la presin sangunea. La muerte puede ocurrir en pocos minutos. Las respuestas alrgicas al veneno de abejas o a ciertos antibiticos, como la penicilina, pueden causar un shock anafilctico en personas que son extremadamente alrgicas a estas sustancias. Los individuos con hipersensibilidad severa suelen llevar consigo jeringas conteniendo la hormona epinefrina, que contrarresta la respuesta alrgica.
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Los mecanismos que determinan la autoinmunidad no son completamente comprendidos. Durante largo tiempo, se pens que las personas que sufren enfermedades autoinmunes posean linfocitos autorreactivos, que no haban sido eliminados durante su desarrollo. Sabemos, en la actualidad, que las personas saludables poseen tambin linfocitos que tienen la capacidad de reaccionar contra el propio cuerpo. Sin embargo, existen mecanismos regulatorios que hacen que estas clulas no sean funcionales, de manera que no pueden producir reacciones autoinmunes. En consecuencia, las enfermedades autoinmunes parecen deberse a alguna falla en la regulacin del sistema inmune.
congnita. Si la inmunodeficiencia se desarrolla en edades ms avanzadas como resultado de la exposicin a agentes fsicos o biolgicos, o sustancias qumicas es clasificada como una inmunodeficiencia secundaria o adquirida. Cualquiera sea la causa y naturaleza de la inmunodeficiencia, una persona que sufra este tipo de enfermedad, estar expuesta a infecciones frecuentes y recurrentes y ser tambin ms susceptible al cncer.
receptores de quimiocinas en clulas no infectadas. De hecho, estas protenas fueron reconocidas como coreceptors de HIV despus de que se descubri que las quimiocinas podan bloquear el ingreso del HIV en las clulas.
Figura 22. Una clula T infectada con HIV. Nuevas partculas virales (en gris) se estn liberando desde la superficie de la clula T en esta microfotogrfica electrnica de barrido coloreada.
Una vez dentro de la clula, el genoma a ARN viral es transcripto a ADN (por transcripcin reversa). El ADN generado es integrado al genoma de la clula hospedadora. De esta manera, el genoma viral puede dirigir la produccin de nuevas partculas virales. La maquinaria de transcripcin y traduccin de la clula infectada son utilizadas para beneficio del virus. La muerte de clulas T helper en la infeccin por HIV puede producirse de dos maneras: las clulas infectadas pueden sucumbir debido a los efectos dainos de la reproduccin viral, o, tanto las clulas infectadas como no infectadas, pueden sufrir un proceso de apoptosis generado por el virus (Figura 23). En este momento, la infeccin por HIV no puede ser curada, aunque se han desarrollado numerosas drogas que pueden detener la reproduccin del HIV y la progresin de la enfermedad. La mayora de los pases en desarrollo provee estas drogas en forma gratuita a toda persona infectada. Sin embargo, pueden producirse mutaciones, en el proceso de reproduccin del virus, capaces de generar cepas de HIV resistentes a esas drogas. El impacto de la resistencia viral a las drogas ha sido minimizado utilizando una combinacin de drogas. Estas mutaciones cambian los antgenos superficiales del HIV y han limitado los esfuerzos para desarrollar una vacuna efectiva. La transmisin del HIV requiere la transferencia de fluidos corporales conteniendo clulas infectadas, tales como semen o sangre, de persona a persona. Un informe del ao 2003, el Programa de Naciones Unidas contra el SIDA estim que cerca de 40 millones de personas en el mundo estn infectadas por HIV. La mejor herramienta para reducir la diseminacin del HIV es la educacin de las personas acerca de las prcticas de transmisin del virus, tales como el uso de jeringas sucias o las relaciones sexuales no seguras.
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Figura 23: Descripcin esquemtica de los eventos que se producen despus de la infeccin por HIV de una clula susceptible, incluyendo interacciones entre CD4 y receptores de quimiocinas (CCR5 o CXCR4), que determinan el ingreso del virus, la transcripcin reversa del genoma de ARN, la integracin del ADN viral formado con el genoma de la clula hospedadora.
5. Diferencie los siguientes terminos: Linfocitos o clulas B / linfocitos o clulas T Receptores antgeno especficos de clulas B/ receptores antgeno especficos de clulas T / molculas MHC Clase I / molculas MHC Clase II 6. Describa brevemente el proceso de seleccin clonal de clulas B y T. Cmo muestra este proceso la especificidad y la memoria inmunolgica atribuida a la inmunidad adquirida?.
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7. Diferencie los trminos: Respuesta inmune primaria / respuesta inmune secundaria Respuesta inmune humoral / respuesta inmune mediada por clulas 8. Describa el rol principal de cada uno de los siguientes tipos celulares, una vez que estas clulas son activadas por antgenos y citocinas: Clulas T helper / clulas T citotxicas / clulas B 9. Describa la estructura y funcin de un anticuerpo o inmunoglobulina. Cuntas clases de anticuerpos se reconocen en el hombre ?. Seale de qu manera los anticuerpos nos protegen de una infeccin o de los efectos de una infeccin?. 10. Distinga entre los siguientes trminos: Inmunidad activa / inmunidad pasiva Alergia / enfermedad autoinmune / inmunodeficiencia primaria o congnita / inmunodeficiencia secundaria o adquirida 11. Las personas que presentan receptores de membrana para quimiocinas no funcionales en sus clulas, debido a una mutacin gentica, son inmunes a la infeccin por HIV. Explique este hallazgo.
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