Introducere

Infeciile acute ale sistemului nervos central se numr printre cele mai importante probleme n medicin, datorit faptului c recunoaterea precoce, luarea unor decizii eficiente i instituirea msurilor de terapie pot fi salvatoare de viei [10]. ntre 1935 i mijlocul anilor 1950, rata fatalitaii meningitelor bacteriene a nregistrat o regresie impresionant de la o valoare de 85% la 37%, scdere datorat, n mod evident, introducerii agenilor antimicrobieni [1]. ntre anii 1960 i 1990, prognosticul nu s-a mbunatait, rata mortalitaii meninndu-se la o valoare constant de 2025% [1,2,3,4,5,6,7]. Meninerea la acelai nivel a mortalitii timp de trei decade este relativ controversat, avnd n vedere mbogirea arsenalului terapeutic cu cefalosporinele de genereie a treia, dar i a ritmului accelerat n care asistena bolnavului critic s-a dezvoltat. n ultimele dou decenii au fost realizate progrese importante n elucidarea patogenezei meningitelor, fiind studiate mecanismele neuroinvaziei i al inflamaiei, dar i patogeneza necrozei corticale i apoptozei celulelor hipocampului [8,9,10]. Astfel, s-a demonstrat rolul crucial al radicalilor liberi n afectarea circulaiei cerebrale; de asemenea, au fost puse n evidena matrix metaloproteinaze, enzima de conversie a TNF alfa, ambele intervenind n declanarea apoptozei, ns, deocamdat, fr rezultabile notabile din punct de vedere clinic. O alt ipotez, care poate explica o rat a mortalitii crescut, este scderea selectiv a meningitelor care au un prognostic bun. Rata fatalitii meningitelor cu Haemophilus influenzae i Neisseria meningitidis este sczut, aproximativ 6%, respectiv 3%, fa de cea determinat de Streptococcus pneumoniae sau Listeria monocytogenes 21%, respectiv 15% [7]. Datorit introducerii pe scar larg a vaccinrii mpotriva Haemophilus influenzae i Neisseria meningitidis, incidena lor este n scdere. n contrast, prevalena etiologiilor asociate cu rate de fatalitate crescute (Streptococcus pneumoniae, S. aureus, Listeria monocytogenes) este n continuare ridicat; n plus existnd o tendin de cretere a numrului de tulpini de pneumococ rezistente la beta lactaminice. Prin aceast lucrare ne propunem s urmrim unele aspecte epidemiologice, caracteristici clinice, etiologice i evolutive ale meningitelor acute, corelate cu un studiu descriptiv transversal realizat n perioada 2008-2010 n Clinica de Boli Infecioase 1 din Trgu Mure.

Capitolul 1 Caracteristici generale

n cadrul infeciilor acute ale sistemului nervos central sunt incluse meningitele bacteriene acute, meningitele virale, encefalitele, infecii focale, ca abcesul cerebral sau empiemul subdural i tromboflebita cerebral. Fiecare dintre aceste entiti poate prezenta un prodrom nespecific cu febr, cefalee, care n mod normal sunt benigne pn n momentul n care intrevine componenta neurologic cu alterarea strii de contien, semne neurologice de focar sau convulsii. Punctele cheie n vederea instituirii unui diagnostic precoce se bazeaz pe distingerea ntre aceste entiti, identificarea agentului patogen i instituirea unei terapii antimicrobiale adecvate [10]. Abordarea pacientului n cazul existenei suspiciunii de infecie acut a sistemului nervos: Prima sarcin este identificarea localizrii infeciei; dac procesul infecios intereseaz spaiul subarahnoidian (meningita) sau exist dovezi care pledeaz pentru o leziune generalizat sau focal a emisferelor cerebrale sau a cerebelului.

1.1. Meningitele bacteriene acute

Sunt infecii purulente ale spaiului subarahnoidian, fiind interesat n mod frecvent i parenchimul cerebral (meningoencefalite). Sunt asociate cu reacii inflamatorii, care pot duce la alterarea strii de contien, convulsii, hipertensiune intracranial (HIC) i atac vascular cerebral (AVC). Meningitele bacteriene sunt cea mai comun form de infecie supurativ a sistemului nervos central cu o inciden anual n S.U.A. de >2,5/100.000 de locuitori. Epidemiologia meningitelor bacteriene acute s-a schimbat semnificativ n ultimii ani, reflectnd o scdere dramatic a Haemofilus influenzae, dar i un declin semnificativ al Neisseriei meningitidis, datorit introducerii i utilizrii pe scar larg a vaccinurilor. n prezent, cel mai comun patogen responsabil pentru meningita dobndit n comunitate este Streptococcus pneumoniae (aprox. 50%), N. meningitidis (aprox. 25%), Streptococcus group B (aprox. 15%) i Listeria monocytogenes (aprox. 10%). H. influenzae reprezint momentan sub <10% din totalul cazurilor de meningite bacteriene [10].

1.1.1. Streptococcus pneumoniae a) Epidemiologie: Este cel mai comun patogen n cazul adulilor >20 de ani, fiind responsabil pentru peste jumtate din totalul cazurilor raportate (1,1 cazuri la 100.000 de persoane/an). b) Exist mai muli factori predispozani, care cresc riscul de meningit pneumococic, cel mai important fiind existena unui focar pneumococic. Ali factori de risc includ coexistena unei sinuzite cronice de etiologie pneumococic, otita medie, alcoolismul, diabetul zaharat, splenectomia, hipogamaglobulinemia, deficiene ale complementului i traumatismele craniene cu fistule LCR. Mortalitatea rmne aprox. 20%, n ciuda terapiei antibiotice. c) Profilaxie: Vaccinarea antipneumococ este recomandat copiilor cu vrsta peste 2 ani care asociaz factori favorizani ca: asplenia, terapia cronic cu corticosteroizi, status imunocompromis (infecie HIV sau SIDA), persoane cu vrsta ntre 19 i 64 ani astmatici sau fumtori de asemenea i tuturor persoanelor cu vrsta peste 65 de ani.Vaccinul heptavalent se administreaz la 2, 4, 6 luni urmat de un rapel la 12-15 luni; o doz ar trebui administratcopiilor asimptomatici cu vrsta ntre 24 i 59 de luni al cror program de imunizare este incomplet. 1.1.2. Neisseria meningitidis (meningita cerebrospinal endemic) a) Epidemiologia: Afecteaz anual peste 400 de milioane de persoane, n principal locuitorii regiunii Africane, meningitis belt, care cuprinde 21 de ri (ntre Senegal i Etiopia). n acest areal, au fost raportate peste 800000 de cazuri n ultimii 15 ani (1996-2010). n 2010, n cadrul sezonului epidemic s-au nregistrat 22831 de cazuri, soldate cu 2145 decese, rezultnd o rat de fatalitate de 10,6%. Cel mai mare numar de cazuri a fost nregistrat n Burkina Faso (6145 cu 863 de decese), urmat de Nigeria (cu 4699 cazuri i 322 de decese) i de Chad (cu 3058 mbolnviri i 231 decese) [11]. nregistreaz 25% din totalul cazurilor de meningit bacterian (0,6 cazuri la 100.000 de persoane/an), ajungnd pn la 60% din totalul cazurilor la copil i la adultul tnr (2-20 de ani). Prezena peteiilor sau a leziunilor purpurice pot asigura indicii importante n stabilirea diagnosticului de meningicocemie. n cazul unor pacienii, evoluia este fulminant, progresnd invariabil n decursul ctorva ore. Poarta de intrare 3

poate fi reprezentat de colonizarea nazofaringelui, care va duce fie la un portaj asimptomatic, fie va declana o boal invaziv. b) Factorii de risc pentru invazivitate sunt: factorii de virulen, mecanismele de aprare imun, inclusiv capacitatea gazdei de a produce anticorpi antimeningococ, precum i deficienele n cadrul mecanismelor de activare a complementului, att pe calea clasic, ct i pe calea alternativ (deficite ale componentelor complementului, deficit de properdin). c) Profilaxia: Vaccinurile polizaharidice sunt fie bivalente (grup A and C), trivalent (grup A, C and W), sau tetravalente (grups A, C, Y i W135). n ceea ce privete serotipul B, nc nu s-a reuit sintetizarea unui vaccin polizaharidic datorit similitudinii antigenice cu un polizaharid existent la nivelul esutului nervos; ns exist ri (Norvegia, Cuba i Elveia) care utilizeaz un vacccin mpotriva serotipului B bazat pe outer membrane proteins (OMP). Din 1999, sunt disponibile pe scar larg vaccinuri conjugate mpotriva serotipului C, iar din 2005 este disponibil vaccinul tetravalent A, C, Y i W135. 1.1.3. Hemophillus influenzae a) Epidemiologia: Frecvena H. influenzae tip B s-a redus dramatic cu aproximativ 94%, datorit introducerii vaccinului Hib [15]; necesitatea introducerii unui vaccin a fost demonstrat de mai multe studii care nregistrau o rat de mbolnvire de 40 pn la 100 de cazuri la 100000 de copii sub 5 ani n plus incidena meningitei cu H. Influenzae tip B n populaia peste 30 de ani era de 70% [13]. b) Grupele la risc sunt splenectomizaii, persoanele cu siclemie, imunodeficiene sau neoplasme [17]. c) Profilaxia: Vaccinul conjugat antiHib este recomandat copiilor cu vrsta de 2, 4, 6 luni, opional cu suplimentarea dozelor ntre 12 sau 15 luni [16,18]. n prezent, cazurile care apar, implic copii i aduli nevaccinai sau infectai cu serotipuri non-b, care evolueaz cu o mortalitate ridicat [14].

1.1.4. Ali ageni etiologici ai meningitelor bacteriene acute Bacilii Gram negative enterici reprezint o cauz n continu cretere n etiologia meningitelor bacteriene n ceea ce privete indivizii tarai: diabeticii, ciroticii, alcoolicii sau cei cu infecii cronice de tract urinar; de asemenea, gram negativii pot s complice procedurile neurochirurgicale. Streptococcus group B este responsabil de meningitele neonatale, dar a fost raportat o cretere a incidenei la persoanele >50 de ani, n mod particular la aceia cu morbiditi asociate. L. monocytogenes reprezint o cauz semnificativ n cadrul meningitelor neonatale (<1 lun), femei gravide, >60 de ani, persone imunocompromise. Staphylococcus aureus i stafilococi coagulazonegativi sunt o cauz important de meningite, care survin dup proceduri neurochirurgicale, unturi ventriculoperioneale, rezervoare subcutanate Ommaya pentru administrarea de citostatice intratecal [10].

1.2. Meningitele virale acute

Incidena estimat a cazurilor de meningite virale este de aprox. 75.000/an. n climatul temperat, se observ o cretere a incidenei n lunile de var, precum i n lunile timpurii de toamn, reflectnd existena unei sezonaliti, cu predominana enterovirusurilor i a arbovirusurilor, cu un peak de 1 caz la 100.000 de persoane/lun. Etiologia meningitelor virale acute poate fi identificat utiliznd o varietate de tehnici, cum ar fi PCR-LCR-ului, cultura sau serologia, astfel fiind identificate pn la 75-95% din cazuri. Condiiile epidemiologice (perioada anului, localizarea geografic, expunerea la insecte) alturi de manifestrile asociate pot fi de ajutor n elaborarea unui diagnostic prezumptiv. Cei mai importani ageni sunt reprezentai de ctre enterovirusuri, HSV tip 2 i arbovirusuri. Cultura LCR-ului este pozitiv n 30-70% din cazuri, frecvena izolrii depinznd i de agentul viral specific. Etiologia pentru aproximativ dou treimi dintre culturile negative poate fi identificat prin PCR [10].

1.2.1. Enterovirusurile Reprezint 85% din totalul meningitelor virale. Ele aparin familiei

Picornavirideae cuprinznd Echovirusuri, Coxsachie A, B sau virusuri polio. Marea majoritatatea a meningitelor seroase sunt determinate de tulpini de Coxsachievirusuri i de Echovirusuri; numai subgrupul Coxsachie B nsumnd peste 60% din totalul cazurilor de meningit la copiii cu vrsta sub 3 ani. Incidena lor este crescut n cadrul sezonului estival, transmiterea fiind fecal-oral, mai rar respiratorie. Infeciile cu enterovirusuri se pot asocia cu rash, faringit, pericardit, pleurodinie; enterovirusurile 70 i 71, neurotrope asociindu-se cu sindrom Guillan-Barre, sindrom paralitic poliolike, precum i cu meningoencefalit. 1.2.2. Arbovirusurile Meningitele cu arbovirusuri nregistreaz o proporie de aproximativ 5% din totalul cazurilor de meningite seroase n S.U.A. Sub denumirea de arbovirusuri este cunoscut un grup heterogen de peste 500 de virusuri, aparinnd unor familii virale diferite, avnd n comun numele de "ar-bo," care provine de la arthropod-borne disease. Datorit faptului c expunerea la nari este vectorul de transmitere, incidena crete n lunile de var-toamn, n concordan cu numarul populaiei de nari. Cele mai importante arbovirusuri sunt: Eastern, western equine encephalitis virus (Togavirus); St. Louis encephalitis West Nile, Japanese B i Murray Valley virus (Flavivirus); California i Jamestown Canyon virus (Bunyaviridae). Unii ageni afecteaz prefenial anumite grupe de vrst, St. Louis encephalitis virus intereseaz vrstele extreme, iar virusul California copiii, ca o particularitate la copii, putnd evolua fr manifestri neurologice sau alterarea statusului mintal. Virusul West Nile a fost pentru prima data recunoscut n 1999, evolund epidemic n 2002, raportnd peste 4000 de cazuri. Infecia cu virusul West Nile este, de obicei, asimptomatic sau este nsoit de manifestti nespecifice ca febra, mialgii sau fatigabilitate, totui 1 din 150 de cazuri dezvolt meningoencefalit.

1.2.3. Herpes virusurile Herpes simplex virus (HSV)-1, HSV-2, varicela-zoster virus (VZV), Ebstein-Barr virus (EBV), citomegalovirus (CMV), i human herpesvirus-6 cauzeaz mpreun aproximativ 4% din totalul cazurilor de meningit viral, HSV-2, fiind cel mai comun patogen. Meningita cauzat este cel mai adesea autolimitat, totui dac procesul infecios intereseaz i encefalul rata mortalitii poate fi ridicat; tratamentul precoce cu Aciclovir reducnd major mortalitatea. Meningita cu Herpes virusuri nu are caracter sezonier; ca i factor de risc fiind existena n antecedente a unor leziuni herpetice la nivel genital sau la nivelul extremitatii cefalice cu HSV-2 EBV, HSV-1 i n special HSV-2 au fost asociate cu meningita Mollaret (celulele Mollaret = monocite activate atipice cu nucleu bilobat i citoplasm amorf), o meningit rar, benign i recurent, cu rezoluie spontan [12].

1.3. Meningita tuberculoas

a) Epidemiologie: La momentul actual, peste 2 miliarde de oameni (o treime din populaia globului) este infectat cu Micobacterium tuberculosis, dintre care aproximativ 10% vor dezvolta manifestri clinice. Incidena afectrii sistemului nervos central (SNC) este legat de prevalena tuberculozei n comunitate, fiind n continuare cea mai frecvent cauz de infecie cronic a SNC n rile aflate n curs de dezvoltatare. n ara noastr tuberculoza este o impotant problem de sntate public cu o prevalen de 125 la 100.000 de locuitori aflndu-ne pe primul loc n Europa. b) Condiii favorizante: Srcia, deficitele n funcionarea infrastructurii sntii publice i lipsa fondurilor necesare n vederea diagnosticrii precoce, vaccinrii, precum i dezvoltarea de terapii alternative i, poate cel mai important, co-epidemia HIV, ntrein evoluia reemergent TBC. Predicia prognosticului TBC este extrem de dificil datorit diversitii mecanismelor patogenice, variaiei imunitii gazdei i virulenei M tuberculosis. Prognosticul este legat direct de stadiul clinic n momentul diagnosticului, fiind foarte important diagnosticul diferenial cu alte meningoencefalite acute sau subacute, la fel i cu abcesele cerebrale, n vederea instituirii precoce a tratamentului specific [12]. 7

Capitolul 2 Motivarea temei

La nivel mondial, numrul deceselor anuale datorate meningitelor se ridic la 171.000 de persoane, n pofida extinderii resurselor terapeutice i managementului bolnavului critic, reprezentnd o ameninare serioas la sntatea global. Patologia infecioas se afl ntr-o continu ascensiune, astfel c intervenia terapeutic prompt devine imperativ pentru supravieuirea i evoluia favorabil a bolnavului. Meningitele acute rmn probleme extrem de actuale, datorit spectrului etiologic i rezistenei la antibiotice aflate ntr-o continu dinamic, existnd riscul ca la un moment dat arsenalul terapeutic existent s fie depit. n acest sens, am ales punerea n discuie att a meningitelor bacteriene, ct i a meningitelor virale i a meningitelor de etiologie specific. Scopul lucrrii: Aceast lucrare i propune realizarea unei analize a patologiei meningiene, ntlnit n practica medical, pornind de la situaia concret a cazuisticii Clinicii de Boli Infecioase 1 din Trgu Mure. Obiectivele: studierea caracteristicilor epidemiologice, clinice i etiologice, precum i prognosticul i evoluia meningitelor acute pe o perioad de trei ani apreciat n urma analizei foilor de observaie. Cazuistica Clinicii de Boli Infecioase 1 din Trgu Mure a reflectat n mare msur concluziile teoretice i a constituit punctul de pornire pentru sistematizarea i expunerea prii personale.

Capitolul 3 Material i metod

Lucrarea de fa se bazeaz pe un studiu retrospectiv de tip descriptiv transversal care a urmrit particularitile epidemiologice, etiologice i evolutive; atitudinea terapeutic n cadrul meningitelor acute, precum i de modalitile de reacie ale organismului gazd, tare preexistente i ali factori. Au fost cuprini n studiu 225 pacieni cu vrsta cuprins ntre 6 luni i 85 de ani, diagnosticai cu meningit, internai pe parcursul a trei ani (ianuarie 2008decembrie 2010) n Clinica de Boli Infecioase 1 din Trgu Mure. Diagnosticul de meningit a fost cofirmat pe baza manifestrilor clinice i pe baza analizei LCR. n urma consultrii foilor de observaie am extras urmtoarele elemente: datele demografice, antecedentele patologice i istoricul curent, datele examenului obiectiv, rezultatele examinrilor paraclinice, evoluia i tratamentul administrat nainte i pe perioada spitalizrii. De asemenea, am urmrit existena n antecedente a unor factori de risc ca: TCC, fistule LCR, imunodeficiene:colagenoze, tumori, Diabet Zaharat. Totodat am cuantificat prezena urmtoarelor simptome la internare febr, cefalee, redoare de ceaf, semnele Kernig i Babinski, vrsturi, alterarea strii de contien, exanteme maculopapuloase, convulsii, com, sepsisul i insuficiena respiratorie. Din punct de vedere paraclinic am nregistrat curba febril, tensinea arterial, GCS, hemoleucograma. Criteriile de includere n studiu: - epidemiologice: distribuia sezonier a meningitelor virale i a meningitei meningococice; prevalena tuberculozei n comunitate, existena unor factori favorizani ca: TCC, intervenii NCH, imunodeficiene; - clinice: debutul brusc cu febr nsoit de unul dintre urmtoarele simptome: redoare de ceaf, bombarea fontanelei, covulsii sau alte semne de iritaie meningian; - paraclinice: vezi tabel 3.1.

Tabel 3.1. Analizei LCR n meningitele bacteriene [10] Parametri Valoarea leucocitelor LCR Glicorahie Glicorahie/glicemie Proteinorahie Coloraia Gram Cultura Latex aglutinare Limulus lisate PCR Meningite bacteriene 10/L-10000/ L; predominana neutrofilelor <2.2 mmol/L (40 mg/dl) <0,4 >0,5 g/dl (>45 mg/dl) Pozitiv n > 60% Pozitiv n > 80% Pozitiv pentru urmtorii ageni etiologici: S. pneumoniae; N. meningitidis; H. influenzae tib; E. coli; S. de grup B Pozitiv n cazul BGN ADN-ul bacterian Meningite Virale 25-500/ L; predominana limfocitelor Valori normale 0,2-0,8 g/dl (20-80 mg/dl) enterovirusuri CMV, EPV, VZV, HH-6, WNV, enterovirusuri

De asemenea am mai evaluat: Examinrile CT cranianiene; Terapia etiologic i patogenic; Modalitatea de evoluie.

Prelucrarea statistic a datelor medicale a fost realizat cu ajutorul programului GraphPad Instat demo; iar pentru crearea bazei de date n vederea impoprtului de date, am utilizat Microsoft Office Excel 2003. Dup prelucrarea datelor statistice, rezultatele obinute au fost comparate cu rezultate similare din statistica naional i internaional, acest lucru permite tragerea unor concluzii mai corecte n ceea ce privete diferii parametrii ce caracterizeaz tehnica abordat. Principalul inconvenient al studiului a fost aspectul retrospectiv al culegerii datelor. Fiind vorba de un studiu observaional descriptiv acesta realizeaz o seciune transversal privind morbiditatea sau mortalitatea unei boli, la un moment dat n timp. Totodat, apreciaz prevalena, amploarea, distribuia regional i repercusiunile unei mbolnviri, ns nu pot aprecia incidena bolii, nu permit calcularea riscurilor, putnd aprea bias-uri.

10

3.1. Examenul lichidului cefalorahidian

3.1.1. Efectuarea punciei lombare a) Materiale utilizate: ace speciale pentru puncia rahidian; recipiente sterile; tampon alcoolic; tifon steril; manui sterile; dezinfectant: alcool, tinctur de iod. b) Etape: splarea minilor; aplicarea mnuilor sterile; dezinfectarea prin tamponare cu alcool i apoi cu tinctur de iod pe o suprafa de aprox. 20 de cm; localizarea de elecie a punciei lombare ntre vertebrele L4 i L5 sau L3 i L4; dup aprox. 2 min., timp necesar aciunii de dezinfecie, putem realiza puncia; recoltm 1 ml pn la 3 ml de LCR ntr-un recipient steril; dac LCR-ul este tulbure sau exist suspiciunea unei meningite tuberculoase, se vor extrage aproximativ 10-15 ml la adult i 2-10 ml la copil; se recolteaz n 2-3 tuburi, dintre care unul de centrifug; dac primele picturi sunt sangvinolente, nu se recolteaz imediat, observm dac LCR-ul i pstreaz acelai aspect; cuantificm presiunea LCR-ului, de obicei n meningite este hipertensiv, dar un LCR hipotensiv nu exclude diagnosticul de meningit; tensiunea se poate msura n cm ap cu manometrul sau cu un dispozitiv improvizat; la bolnavul culcat, tensiunea normal este de 15-20 cm ap, putnd fi crescut prin manevra Valsalva; dac exist un blocaj n urma acestei manevre, nu se produce o cretere a tensiunii (proba Queckenstedl-Stookez); dup finalizarea manevrei, pacientul rmne n decubit pentru un interval de minim 30 de minute. 11

Fig. 3.1. Efectuarea punciei lombare A. Pacientul se afl n decubit lateral avnd gambele flexate pe coapse i coapsele pe abdomen, spatele arcuit pentru a mri spaiul intervertebral, dezinfecia regiunii. B. Reperarea spaiului L4-L5 intervertebral sau L3 i direcionarea atent a acului n canalul spinal. Contrindicaiile relative ale punciei lombare: semne clinice de hipertensiune intracranian (bradicardia, hipertensiune, respiraie anormal); coagulopatie, leziuni purpurice sau peteii; semne neurologice de focar sau convulsii; instabilitate hemodinamic; infecie cutanat la nivelul situsului de realizare a punciei lombare [20].

12

3.1.2. Analiza macroscopic a LCR-ului a) Presiunea LCR-ului: hipertensiv: peste 90% dintre pacieni prezint o presiune peste 180 mm ap, normotensiv; hipotensiv [10]. iar 20% nregistreaz o valoare peste 400 mm ap;

b) Analiza aspectului LCR este deosebit de preioas, deoarece orienteaz clinicianul nspre etiologia meningitei i, ca urmare, nspre atitudinea terapeutic de implementat. LCR-ul clar ne poate sugera: aspect normal, meningism, reacie meningian; meningita seroas viral; meningita tuberculoas; meningita bacterian decapitat; meningita bacterian fulminant; meningit leptospiric; encefalit, encefalomielit. accident puncional; hemoragie meningian sau cerebral; fractura de baz de craniu; meningita hemoragic: dac LCR-ul este sangvinolent macroscopic sau

n faa unui LCR hemoragic se impune realizarea diagnosticului diferenial ntre:

microscopic, recurgem la numrarea elementelor celulare cu sau fr acid acetic (care lizeaz hematiile rmnnd celulele nucleate); urmtorul pas este realizarea raportului hematii-leucocite i formula leucocitar n LCR comparativ cu sngele periferic; meningita cu listeria monocytogenes. meningita tuberculoas; sngerare anterioar; tromboflebita cerebral. Un LCR xantocromic poate indica:

13

Prezena unui LCR opalescent este consecina pleiocitozei i a prezenei bacteriilor n LCR; apare n: meningite seroase virale; meningite bacteriene; meningita leptospiric; meningita carcinomatoas; meningita tuberculoas. meningita cu Streptococcus pneumoniae; meningita cu Neisseria meningitidis; meningita cu Hemophillus influenzae; meningita cu Staphilococcus aureus; meningita cu Grami negativi [21].

LCR-ul tulbure sau purulent indic, de obicei, meningita bacterian:

3.1.3. Prepararea LCR-ului introducem 1-2 ml LCR ntr-un criotub n vederea analizei PCR; introducem 1 ml LCR ntr-o sticl transizolat n vederea culturii, testrii

sensibilitii la antibiotice i serotiprii. Procedura: recipientele n care are loc inocularea este necesar s fie meninute la dup inoculare, ele vor fi meninute la temperatura camerei, ferite de aciunea tuburile coninnd LCR se transport de urgen la laborator, fiind meninute la temperaturi sczute; unei surse luminoase; cald n momentul transportului; dac transportul nu are loc n aceeai zi este obligatorie asigurarea ventilaiei i creterii bacteriene; mediile nsmnate se vor introduce n termostat; timp de 2 ore vor fi meninute n poziie decliv, astfel, vor sedimenta att

elementele figurate, ct i agenii patogeni [20].

14

3.1.4. nsmnarea LCR Se utilizeaz att medii solide, ct i tuburi cu medii de cultur; cele mai frecvente medii lichide folosite sunt: Mueller-Hinton, snge-chocolat, geloz, bulion tioglicolic. n cazul n care aspectul macroscopic ridic suspiciunea de meningit tuberculoas sau fungic se va avea n vedere nsmanarea i pe medii speciale ca: Sabouraud, Lowenstein-Jensen. 3.1.5. Cultura i serotiparea Confirm etiologia i serogrupul, reprezentnd standardul de aur n ceea ce privete acurateea investigaiilor paraclinice, totodat avnd ca i avantaj determinarea sensibilitaii la antibiotice a tulpinii testate. 3.1.6. Centrifugarea LCR Procesul dureaz aproximativ 20-30 de minute, fiind folosite tuburi speciale cu pereii groi i capionai; dup finalizare, celulele se vor sedimenta uor odat cu germenii fagocitai, dar germenii liberi, n special cei hemofili, se vor sedimenta greu datorit faptului c densitile lor sunt aproximativ egale. Numrul elementelor celulare metoda: se vor numra celulele de pe ntreaga suprafa a camerei Fuchs-Rosenthal, iar valoarea obinut se va mpri la trei (mm 3); dac aspectul LCR-ului este tulbure se poate utiliza o diluie de 1/10 sau 1/100 cu ser fiziologic, numrtoarea realizndu-se n camera Burker-Turck. Totodat, dac dorim excluderea elementelor anucleate (hematii) se va aduga acid acetic. [21] 3.1.7. Analiza frotiurilor Se vor colora frotiuri Gram, albastru de metilen i un altul cu coloraia ZiehlNielson, respectiv Giemsa. Dup finalizarea colorrii i uscrii, acestea se vor interpreta, urmrindu-se celularitatea (polimorfonuclearele, mononuclearele, limfocitele, celulele

15

atipice cu citoplasma intens bazofil n procesele neoplazice, eventualele bacterii fagocitate). [21] Coloraia Gram orienteaz diagnosticul, spre exemplu evidenierea unor diplococi Gram negativi sugereaz Neisseria meningitidis, ns testul are o sensibilitate i o valoare predictiv pozitiv sczute, frecvent intervenind contaminarea sau rezultate negative care nu exclud diagnosticul de meningit. Astfel, n urma coloraiei Gram am evideniat: Diplococi Gram pozitivi, lanceolai nconjurai de o capsul; Diplococi Gram negativi, n bob de cafea, liberi sau fagocitai; Cocobacili Gram negativi i Gram pozitivi.

Examenul extemporaneu al LCR-ului se efectueaz n decurs de o or de la executarea punciei rahidiene, asigurnd informaii preioase, spre exemplu n 56,52% reuind s stabileasc etiologia meningitelor bacteriene. 3.1.8. Reacia Pandy Este o reacie semicantitativ de decelare a proteinelor din LCR, dac valoarea acestora depete limitele normale de 15-40 mg/dl, aspectul LCR-ului se va modifica de la uor clar, opalescent, pna la tulbure, purulent sau, uneori, chiar hemoragic cuantificat prin +, ++, +++, ++++. 3.1.9. Latex aglutinarea Este extrem de util cnd avem de a face cu pacieni pretratai cu antibiotice i la care examinarea Gram i culturile sunt negative. Cu ajutorul Latex aglutinrii au fost identificai agenii etiologici n 9,09% din cazurile de meningite virale. De asemenea, coroborat cu celelalte investigaii paraclinice, s-a reuit stabilirea etiologiei meningitelor bacteriene n 56,53% [22].

16

3.1.10. Diagnostic diferenial al meningitelor - analiza LCR [23]

Afeciunea Normal Meningit bacterian

Presiunea LCR 5080 mm H2O Hipertensiv

Pleiocitoza (/l) < 5,75% limfocite 10060,000 predominana neutrofilelor 10500, neutrofile n faza primar a bolii, apoi predomin limfocitele monomorfe 25500, predominana limfocitelor Uoar pleiocitoz cu predominana monocitelor 10200, valori crescute daca abcesul comunic cu ventriculii 0500, predominanta neutrofilelor 0100, monocite Limphocite i hematii

Proteinorahia (g/l) 0,20,45

Glicorahia 75% din valoarea glicemiei < 40% din valoarea glicemiei (< 2,2 mmol/l) < 2,2 mmol/l sczut (< 2,2 mmol/l) Valori normale 75% din valoarea glicemiei Normal

0,55

Meningit tuberculoas Meningit fungic Meningit viral Abces cerebral Colagenoz Tumor Encefalit cu Herpes Simplex

Hipertensiv

0,55

Hipertensiv Normotensiv sau hipertensiv Hipertensiv Normotensiv sau hipertensiv Hipertensiv Hipertensiv

0,55 0,52

0,55

1 0,510 Valori crescute

Normal Normal/ sczut Normal

3.1.11.

Teste de laborator pentru diferenierea meningitelor

bacteriene de cele virale Chiar dac momentan sunt disponibile noi tehnici de cuantificare a rspunsului inflamator: proteina C reactiv [24,25,26,27,28], lactatul, lactat dehidrogenaza, testul la procalcitonin [29,30,31,32,33], interleukinele 1,2,6, [10,24,34,35], diverse tehnici 17

genetice [36,37,38,39,40] sau de identificare a antigenului n vederea diagnosticul diferenial al meningitelor, cei mai utilizai parametri rmn analiza LCR-ului i a hemoleucogramei [41,42,43]. Proteina C reactiv (PCR) este pozitiv n meningitele bacteriene, fiind de o deosebit importan n momentul n care examinarea Gram este negativ, PCR-ul pozitiv susinnd n continuare diagnosticul de meningit bacterian, n timp ce dac ambele examinri sunt negative, exclud diagnosticul de meningit bacterian [44,45].

18

Capitolul 4 Rezultate
4.1. Date demografice Am inclus n studiu 225 de pacieni, ntre 71 i 80 de pacieni n fiecare dintre cei trei ani evaluai:

N m r l d p c n in lu i ins d infie a ed tr a ii u a u e a ie ti c s tu iu c r in e n c le d r tic a n a is i

8 0 7 8 7 6 7 4 7 2 7 0 6 8 6 6 20 08 20 09 21 00 7 4 7 1 8 0

Fig. 4.1. Numrul de pacieni inclui n studiu n fiecare dintre anii luai n calcul

1 8,0 0 1 6,0 0 1 4,0 0 1 2,0 0 1 0,0 0 8,0 0 6,0 0 4,0 0 2,0 0 0,0 0 4,00 1 ,7 8 4 ,44 1,7 8 1 6 ,89 1 5,11 1 4,6 7 1 2,44 7,1 1 2 ,6 7 3,5 6 3 ,1 1 3 ,11 4,00 1,7 8 1 ,7 8 0,4 4 1 ,3 3

s u b 1 1 - 3 3 - 7 7 - 12 1 2 - 1 818 - 252 5 - 3 03 0 - 3535 - 4 04 0 - 4 54 5 - 5050 - 5 55 5 - 606 0 - 6565 - 7 07 0 - 7 575 - 808 0 - 8 5

Fig. 4.2. Distribuia pe grupe de vrst

19

4.2. Date epidemiologice

Urban Rural

32%

68%

Fig. 4.3 Distribuia n funcie de mediul de provenien

Femei Barbati

40%

60%

Fig. 4.3. Distribuia n funcie de sex

20

2008 2009 2010 18 16 15 14 13 12 10 8 6 5 4 2 0

ri e a u ia n

14

10

6 5 3 4 3 2 0
ri e rt ie ie iu lie m a u st e i ri li ru a iu n g m a p a u te b a

ri e

br ie

m b

br ie

o ct o

fe

n o

Fig. 4.4. Variaia anual a meningitelor acute

decem brie noiem brie octom brie septembrie august iulie iunie m ai aprilie m artie februarie ianuarie 0% 20% 5 3 7

6 4 15 17 29 24 13 13 1 0 1 0 5 1 40% 0 4 2 0

2 0 1

se

3 2 10 0 2 3

10 1 0 1 101

1 1 viral VZV coxsachie bact. nepreciz. str. pneumoniae N. meningitidis H. influenzae TBC cryptococ altele*

1 2 1 2 10 3 01 1 1 2 3 1 0 1 0 1 2 0 4 60% 80% 1 1 2 1 2 3 010 2 0 2 1 2 10 0

1010 3 2 0 0 0 0

100%

Fig. 4.5. Sezonalitatea meningitelor acute

21

d e

0 0

ce

ie

m b

ri e

8 0 - 8 5 a ni 7 5 - 8 0 a ni 7 0 - 7 5 a ni 6 5 - 7 0 a ni 6 0 - 6 5 a ni 5 5 - 6 0 a ni 5 0 - 5 5 a ni 4 5 - 5 0 a ni 4 0 - 4 5 a ni 3 5 - 4 0 a ni 3 0 - 3 5 a ni 2 5 - 3 0 a ni 1 8 - 2 5 a ni 1 2 - 1 8 a ni 7 - 1 2 a ni 3 - 7 a ni 1 - 3 a ni s ub 1 a n 0% 20% 40% 60% 80% 100% vira l V ZV c o xs a c hie b a c t. N e p re c iz. s tr. P ne um o nia e N . m e ning itid is H . influe nza e TB C c ryp to c o c a lte le *

Fig. 4.6. Corelaia vrst/etiologie

22

4.3. Etiologia meningitelor acute

32% bacteriene virale 68%

Fig. 4.7. Etiologia meningitelor acute

8,70%

5,80% 18,84% 2,90% 1,45% 4,34% M.bact nepreciz M.Str. Pmeunoniae M.N.mening M.H.influ M.tbc Proteus Str.viridans Criptococ 43,48%

14,49%

Fig. 4.8. Etiologia meningitelor bacteriene

23

4.4. Date clinice

Sepsis Focar cutanat Focar urinar Focar sinusal Focar otic Focar pulmonar 0%

5% 5% 3% 15% 4% 45% 10% 20% 30% 40% 50%

Fig. 4.9. Focare infecioase asociate

Sarcina PR/LES Artrita juvenila Sarcoidoza Imunodef. nonHIV Pretratat NCH AVC TCC

0,44% 0,44% 0,44% 0,44% 0,89% 15,11% 3,56% 2,67% 3,11%

0,00% 2,00% 4,00% 6,00% 8,00% 10,00% 12,00% 14,00% 16,00%

Fig. 4.10. Antecedente semnificative

24

Tabel 4.1. Aspecte clinice n meningitele acute

Meningite bacteriene Caracteristici 1. Simptome: - temperatur > 37,5 - redoare de ceaf - manifestri cutanate 2. Semne neurologice de focar - monoplegie/hemiplegie - paralizii de nervi cranieni - oculomotor comun - abducens - facial - convulsii - sindrom cerebelar - alterarea strii de contien 3. Focar - pulmonar - ORL 4. Factori favorizani - diabet zaharat -TCC - fistul - pacieni imunodeprimai Str. pneum. =39,5 2/185 11/178 1/5 P=0,2050 2/9 P=0,3408 1/8 P=0,3090 12/102 P<0,0001 3/43 P=0,4128 1/16 P=0,1375 1/7 4/7 P<0,0001 N. mening. =39 4/185 6/178 5/5 P<0,001 1/5 P=0,1862 1/8 P=0,2550 8/102 P=0,0122 1/16 P=0,1375 H. infl. =39,3 3/185 4/178 1/3 P=0,526 1/9 P=0,1516 4/102 P=0,0409 1/16 P=0,1375 TBC =39 7/185 11/178 2/5 P=0,0201 3/5 P=0,014 2/4 P=0,0174 1/5 1/9 P=0,4206 2/8 P=0,709 10/102 P=0,0223 1/16 P=0,1375 Crypt. n. =39 2/185 3/178 1/3 P=0,526 3/102 P=0,0917 4/16 P=0,2406 2/4 P=0,0014 Bacteriene nepreciz. =38,7 11/185 22/178 1/5 P=0,2050 1/5 2/5 P=0,1313 2/9 P=0,3427 15/102 P=0,694 8/43 P=0,954 8/16 P=0,2993 3/7 3/7 P=0,0014 Viral mening. =38,7 55/185 128/178 1/5 1/3 1/5 3/9 P=0,1442 4/8 P=0,4668 39/102 P<0,0001 23/43 P=0,4375 2/4 P=0,0014 Total 185 178 6 5 5 4 3 5 9 8 102 43 16 7 7 4

25

4.5. Examinarea LCR

Purulent Hemoragic Tulbure X antocrom Opalescent Clar 0%

1% 4% 3% 4% 16% 54% 10% 20% 30% 40% 50% 60%

Fig. 4.11. Aspectul LCR n meningitele acute

Reacia Pandy a avut urmtoarele rezultate:

+ +++ + ++ ++/+++ ++ + + /Negativa 0% 5% 3%

8% 7%

10% 10% 15% 31% 10% 15% 20% 25% 30% 35%

Fig. 4.12. Reacia Pandy 26

13,61%

14,79%

39,65%

25-500 500-1000 >1000 >2000

31,95%

Fig. 4.13. Celularitatea LCR

Sensibilitatea la antibiotice a agentului bacterian implicat n etiologia meningitelor bacteriene acute a fost determinat pe baza antibiogramei, obinndu-se urmtoarele rezultate, evideniate separat pentru fiecare dintre germenii principali.

C iproflox ac ina

100%

P enic ilina G

100%

C eftriax ona

100%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Fig. 4.14. Sensibilitatea la antibiotice a N. Meningitidis

27

Vancomicina Rifampicina Meronem Linezolid Cloramfenicol Ceftriaxona Cefotaxima Ampicilina Ciprofloxacina Penicilina G Eritromicina Clindamicina Tetraciclina Sulfametoxazol 0% 0% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 33% 33% 88% 86%

100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100%

100%

Fig. 4.15. Sensibilitatea la antibiotice a S. Pneumoniae

P enic ilina G A m pic ilina Ciproflox ac ina Cefotax im a Ceftriax ona Cotrim ox az ol Rifam pic ina 0% Tetrac ic lina 0% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 50%

66% 100% 100% 100% 100%

70%

80%

90%

100%

Fig. 4.16. Sensibilitatea la antibiotice a H. Influenzae

28

54,22%

Penicilina G Meronem Vancomicina Aminopeniciline Tuberculostatice Metronidazol Oxaciclina Clindamicina

9,30% 8,44% 6,67% 6,22% 5,78% 5,33% 1,33% 0,89% 0,89% 0,44% 0,44% 0,44%

37,33% 18,67% 14,67%

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

Fig. 4.17. Antibiotice utilizate

Examinarea CT cranian s-a realizat asupra unui numr de 66 de pacieni diagnosticai cu meningit acut.

Formatiuni hipodense Atrofie cerebrala Hidrocefalie Edem cerebral difuz Fara modificari 0% 2%

2% 5% 5% 11% 6% 4% 6% 8% 10% 12%

Fig. 4.18 Examinare CT cranian 4.6 Prognosticul i evoluia 29

6 5 4 3 2 1 0 1 9 2 1 12 1 28 7 4 0 5

180 160 155 140 120 100 80 60 40 20 0 Decese 10 Supravie uitori 215

pn eu m on M ia .t e ub er cu lo N si .m s en in gi C t id ry is pt oc oc cu s n.

tr .

Fig. 4.19. Prognosticul meningitelor acute

Tabel 4.2. Determinri de laborator n meningitele soldate cu decese Decese Glicorahie (mg/dl) Proteinorahie (mg/dl) Reacia Pandy Leucocite (mm3) Hemoglobin (g/dl) Trombocite (/mm3) Glicemie (mg/dl) Mediana 16 120,5 ++++
12400

11,3
175000

370

Capitolul 5
30

Discuii 5.1. Caracteristici epidemiologice

a) Meningitele bacteriene reprezint cea mai comun form de infecie supurativ a SNC-ului, cu o inciden anual de 2,5 cazuri la 100000 de locuitori [10]. n Romnia, meningita bacterian are o rat de mortalitate de peste 50%, incidena acestei afeciuni fiind de 15 cazuri la 100.000 de locuitori anual. n studiul nostru incidena meningitelor bacteriene este de 1,25% din totalul bolnavilor externai. Variaia anual a incidenei este cuprins ntre 9,13% n 2008, nregistrnd o cretere n 2009 la 3,27%, iar n 2010 atingnd o valoare de 2,99%. n Europa rata cea mai sczut a meningitei cu S. pneumoniae se nregistreaz n Finlanda 0,3/100000, iar cea mai mare valoare este nregistrat n Frana 12/100000, [90] comparativ studiul nostru a nregistrat o valoare de 4,44% din totalul meningitelor. n ceea ce privete incidena meningitei meningococice n Europa, aceasta variaz ntre 1.4/100 000 i 2.7/100 000 de locuitori [90]; rezultatul studiului nostru fiind de 2,66% din totalul meningitelor. Datorit implementrii vaccinrii Hib, n mai puin de doi ani incidena meningitei cu H. influenzae a sczut cu aproximativ 90%, atingnd valori de 0,01/100000 n Danemarca, 0,74/100000 n Finlanda, Marea Britanie; n timp ce n studiul nostru incidena a fost de 1,77% din totalul cazurilor de meningit acut. Incidena meningitelor virale este de 1/100000 de locuitori n climatul temperat, n Romnia nregistrndu-se 734 cazuri/an, n studiu obinnd un procent de 2,78%. b) Distribuia pe sex: brbaii domin uor cu un numr de 134 (60%) vs. 91 (40%); P<0,001. c) n ceea ce privete mediul de provenien, 68% dintre pacienii inclui n studiu provin din mediul rural. Condiiile socio-economice precare, veniturile reduse, igiena deficitar, suprapopularea locuinelor, accesul dificil la asistena medical, lipsa culturii medicale sunt factori favorizani n apariia meningitelor. De altfel, acest lucru se coreleaz cu studiile efectuate la nivel mondial i rapoartele O.M.S., care indic incidene mult mai mari ale mbolnvirilor n regiunile srace ale globului. Am ncercat s prelucrez statistic informaiile legate de o posibil asociere ntre mediul de provenien i etiologie, dar fr a demonstra o corelaie semnificativ statistic ntre proveniena din mediul rural i Tbc (10 [76,92] vs. 3 [26,07]; p=0,5576 risc relativ 31

1,569); sau ntre predominana provenienei din mediul rural a Str. Pneumoniae (6 [50%] vs. 6 [50%]). d) Distribuia pe grupe de vrst a relevat c principala int a meningitelor sunt tinerii. Principalele grupe de vrst sunt copiii ntre 3-7 ani cu un procent de 15,11%, urmai de copiii cu vrsta cuprins ntre 7-12 ani: 14,67%; remarcndu-se predominana adolescenilor de 12-18 ani cu un procent semnificativ de 16,89%. Primele trei decade de via nsumeaz peste jumtate din numrul cazurilor (69,33%). Incidena scade n urmtoarele decade de via, nregistrndu-se valori sczute n decadele patru-ase, cu o cretere uoar n decada a aptea de via (4,00%). Astfel, se contureaz profilul pacientului cu meningit acut ca fiind brbatul tnar, provenind din mediul rural. e) n ceea ce privete raportul etiologie-vrst, am dovedit existena unei corelaii semnificative statistic; astfel, n cadrul etapei de vrst 0-3 ani, am demonstrat incidena crescut a H. influenzae (80% din totalul meningitelor cu H. influenzae) p=0,001; tot n cadrul aceleiai etape de vrst (0-3 ani), s-a remarcat un numr ridicat de mbolnviri cu N. meningitidis (>50% din totalul cazurilor documentate cu meningococ) p=0,0103. n cazul persoanelor adulte (>20 de ani), agentul etiologic principal pare s fie S. pneumoniae (80%) p=0,0001, iar n cadrul grupelor de vrst 7-12 ani, predomin meningita de etiologie viral p=0,001; la fel i n cazul copiilor cu vrsta ntre 12-18 ani p=0,003. f) Variaia sezonier. Am remarcat procentul extrem de ridicat al meningitelor de etiologie viral n sezonul estival, 105 cazuri (iunie-septembrie) p<0,001, de asemenea, prevalena crescut a N. meningitidis n sezonul rece (octombrie-februarie) p=0.0046.

5.2. Aspecte clinice

Meningita poate evolua sub o form fulminant cu progresie invariabil letal n cteva ore, fie sub o form subacut cu degradare progresiv n decursul a ctorva zile. Triada clasic, patognomonic n cazul meningitelor este reprezentat de: cefalee, febr, redoare de ceaf; alterarea strii de contien (variind de la letargie pn la com) se ntlnete la >75% din pacieni. Vrsturile de origine central, fotofobia sunt, de asemenea, acuze foarte frecvente. 32

La acestea se adaug semnele cutanate i, dup caz, simptomatologia clinic a afeciunii de baz sau simptomatologia indus de complicaii [10]. Sindromul infecios este primul care se instaleaz, fiind caracterizat printr-o stare toxic cu febr, frison, transpiraii. n studiul nostru, un numr de 185 (82,22%) de persoane au prezentat o temperatur >37.5, atingndu-se nivelurile hiperpirexiei n cazul S. pneumoniae, H. influenzae. Sindromul meningian care este complet i bine exprimat n cazul meningitelor bacteriene, spre deosebire de cele virale i fungice, poate fi sistematizat n dou componente: semne de hipertensiune intracranian (HIC): >90% din pacieni prezint o presiune a LCR > 180mmH2O, iar un procent de 20% nregistreaz valori de > 400mmH2O. Clinic, se observ alterarea strii de contien, edem papilar, parez de abducens, pupile areactive, reflex Cushing (bradicardie, hipertensiune, respiraii neregulate); cea mai de temut complicaie este hernierea cerebral [10]. semne de iritaie meningian: redoare de ceaf, semnul Kernig 1, semnul Kernig 2, semnul Brudzinski 1, semnul Brudzinski 2, semnul trepiedului, iar la sugar semnul suspendrii sau al resortului [10]. Pareze de nervi cranieni: oculomotor comun s-au nregistrat n 3% din cazuri, dintre care 60% erau de etiologie tuberculoas, p=0,014; restul cazurilor fiind de etiologie bacterian neprecizat; n. abducens a fost interesat n 3% din cazuri, n 50% din cazuri fiind implicat etiologia specific p=0,0174; iar n ceea ce privete pareza facial periferic etiologia a fost mprit ntre H. influenzae p=0,526; C. neoformans p=0,526 i viral p>>0,5. Convulsiile apar fie ca manifestare iniial a meningitelor bacteriene, fie n timpul perioadei de stare n 20-40% din cazuri. Semnele de focar sunt, de obicei, datorate ischemiei arteriale, trombozei venoase corticale asociat cu hemoragii sau edem. Convulsii generalizate i status epilepticus sunt consecina hiponatremiei, anoxiei cerebrale sau, mai puin probabil, pot fi datorate efectelor toxice ale agenilor antimicrobieni sau administrrii unei doze prea mari de penicilin [10]. Frecvena convulsiilor a fost de 3.09% agenii etiologici implicai fiind N. meningitidis p=0,1862, M. tuberculosis p>>0,5 precum i meningitele de etiologie neprecizat p=0,1313. Elementele sindromului cerebelar au completat triada clasic n 4,44% din totalul cazurilor de meningit acut, n 80% fiind vorba de o etiologie bacterian; de asemenea, 33

alterarea strii de contien a interesat 3,55% din totalul pacieniilor fr a observa o etiologie predilect. Caracteristicile clinice particulare pot oferi importante indicii de diagnostic. Astfel, n privina meningococemiei, iniial debutul este reprezentat de un exantem maculopapulos asemntor celui din exantemele virale, difereniindu-se de acestea prin virajul rapid spre peteii. Peteiile sunt localizate la nivelul trunchiului, membrelor inferioare, de asemenea la nivelul mucoaselor sau, ocazional, la nivelul palmelor i plantelor [10]. Din totalul celor cinci pacieni care au prezentat peteii, n toate cazurile a fost vorba de N. Meningitidis p<0,001.

5.3. Focarele infecioase preexistente

n 102 cazuri (45%) pacienii evaluai au prezentat un focar infecios pulmonar (bronhopneumomie, pneumonie interstiial); n 33 de cazuri (15%) s-a pus n eviden existena unui focar sinusal (maxilar, frontal etmoidal), n 10 cazuri (4%) a unui focar otic (otit, otomastoidit), iar n 6 cazuri (3%), existena unui focar urinar (pielonefrit). Aceste elemente au o importan practic deosebit, n special prin scderea imunitii locale i eludarea mecanismelor de aprare local, avnd ca i consecin penetrarea barierei hematoencefalice. Cunoscnd faptul c exist un numr de factori favorizani care cresc riscul de meningit pneumococic, dintre care cel mai important este pneumonia pneumococic [10], am ncercat s corelez statistic prezena focarului pulmonar cu S. pneumoniae, astfel 86,66% din totalul cazurilor de meningit pneumococic au avut ca punct de plecare focarul pulmonar p<0,0001. De asemenea, s-a observat o legatur pozitiv ntre N. meningitidis i focarul pulmonar 80% p=0,0122; la fel, ntre H. influenzae i preexistena pneumoniei 75% p=0,0409. Din punct de vedere al etiologiei specifice, toate cazurile de meningit tuberculoas au avut ca punct de plecare focarul pulmonar p=0,0223. n ceea ce privete meningitele virale, la fel s-au corelat coexistena focarului pulmonar cu progresia spre un proces infecios meningian 38,23% p<0,0001. n 43 de cazuri, s-au pus n eviden unul sau mai multe focare O.R.L. fr a se demonstra ns existena unei legturi de cauzalitate direct cu agentul etiologic: S. pneumoniae 6,97% p=0,4128; viral 53,48% p=0,4375; bacterian neprecizat 18,60 p=0,954. 34

Factori de risc suplimentari, ca Diabetul Zaharat (DZ) s-au nregistrat n 16 cazuri, fr a se corela statistic cu vreo etiologie anume. Un alt factor de risc, care s-a corelat extrem de semnificativ cu etiologia, a fost fistula LCR, respectiv S. pneumoniae 57,14% p<0,0001, totodat i existena n antecedente a interveniilor neurochirurgicale cu unt ventriculoperitoneal s-a corelat cu meningita bacterian de etiologie neprecizat p=0,0014. La persoanele imunodeprimate (Poliartrita reumatoida, Lupus eritematos sistemic, artrita juvenil) s-a observat incidena crescut a meningitei cryptococice 75% p=0,0014. Tabel nr. 5.1. Factori favorizani i de risc n meningitele bacteriene [46] Factori de risc i factori favorizani Vrsta cuprins ntre 18-50 de ani Vrsta > 50 de ani Imunodepresie Traumatism craniocerebral, intervenii neurochirurgicale Fractur de baza de craniu unt LCR Agentul patogen S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae S. pneumoniae, N. meningitidis, L. monocytogenes, bacili gram-negativi aerobi S. pneumoniae, N. meningitidis, L. monocytogenes, , bacili gram-negativi aerobi Staphylococcus aureus, Stafilococi coagulazo negativi, bacili gram-negativi aerobi (inclusiv Pseudomonas aeruginosa) S. pneumoniae, H. influenzae, streptococi grup A Stafilococi coagulazo negativi, S. aureus, bacili gramnegativi aerobi, Propionibacterium acnes

5.4. Particulariti n examenul cefalorahidian

La evaluarea macroscopic a LCR-lui, cel mai frecvent aspect observat a fost cel de LCR clar 121 cazuri (54%), urmat de aspectul opalescent 34 de cazuri (17%), apoi de cel xantocrom 4% i de cel tulbure 3%. Reacia Pandy a fost negativ n 31% din cazuri; totodat, s-a dovedit a fi pozitiv n 69%; +/-: 15%; + :10%; ++: 10%;+++: 7%; ++++: 8%. n privina numrului elementelor celulare (e. cel) din LCR, n cele mai multe din cazuri 39,65% valorile s-au situat ntre 25-500 e.cel/L, urmat de intervalul 5001000 e.cel/ L cu o valoare de 31,95%, apoi de intervalul 1000-2000 e.cel/L cu o valoare de 14,79% i n 13,61% din cazuri de valori peste 2000 e.cel/L.

35

Valorile proteinorahiei s-au situat ntre 6-1225 mg% cu o valoare medie de 106,762 mg%. n cazul meningitelor bacteriene care au evoluat spre deces valorile protenorahiei au fost cuprinse ntre10-1225 mg%, cu o valoare medie de 369 mg%. Valorile glicorahiei s-au situat ntre 10-131 mg%, cu o valoare medie de 69,89%. De asemenea, n cazul meningitelor bacteriene care au evoluat spre deces valorile glicorahiei au fost cuprinse ntre 10-36 mg%, cu o valoare medie de 19,5 mg%. Utilizarea raportului glicorahie/glicemie este deosebit de util n faa unor hiperglicemii, care determin o cretere relativ a glicorahiei, mascnd astfel o meningit bacterian, fungic sau carcinomatoas. Administrarea n camera de gard de glucoz, naintea PL este frecvent ntlnit, ns fr a modifica valoarea glicorahiei, fiind necesare de la 30 de minute pna la cteva ore pentru a se echilibra cele dou valori [10]. Procentul meningitelor pretratate este de 15,11%, avnd ca i consecin, n primul rnd, imposibilitatea izolrii agentului etiologic din LCR, totodat, modificnd i parametrii biochimici ai LCR-ului. Cu ajutorul frotiurilor Gram coroborate cu alte investgaii paraclinice s-a pus n eviden agentul etiologic n 52,56% dintre pacienii cuprini n studiu.

5.5. Etiologia meningitelor acute

Pe baza examinrilor complexe ale LCR-ului, biochimia, cultura, latex aglutinarea, corelate cu simpomatologia clinic i analizele imagistice, am stabilit etiologia meningitelor bacteriene n 56,52% din cazuri. ntr-un numr de 30 de cazuri (43,48%), agentul microbian implicat nu a fost pus n eviden, n special, datorit pretratrii cu antibiotice (15%). n cazul meningitelor virale, agentul etiologic a fost pus n eviden ntr-un numr minor de cazuri 9,09%; acetia fiind: VZV 5,59%, Echovirus 2,79%, Coxsachie 2,79%, West-Nile virus. n privina meningitelor bacteriene, remarcm ca principal agent etiologic S. pneumoniae 14,49%, urmnd N. meningitidis 8,7%. Din punct de vedere al serotiprii, n studiul nostru, s-au identificat tulpini de N. meningitidis W135, Y; S. pneumoniae B. H. influenzae ocup poziia a treia cu 5,8% din totalul cazurilor de meningit bacterian. Numrul de cazuri care l aveau ca i agent etiologic este n scdere n ultimii ani n urma introducerii vaccinului Hib. 36

Un procent ngrijortor de ridicat 18,89% au fost meningite de etiologie tuberculoas; de asemenea, proporia meningitelor clinic bacteriene de etiologie neprecizat a fost crescut: 43,48%. Cryptococcus neoformans 4,34% a fost pus n eviden la persoanele imunodeprimate (PR, LES, AJ). Stafilococul auriu(MSSA) a fost pus n eviden la 1,44% din cazuri, prezena acestui germene fiind legat de unturi ventriculoperitoneale sau alte intervenii NCH. Streptococul hemolitic a fost identificat la 1,44% pacieni, relevant n etiologia meningitelor bacteriene ale sugarului mic. n proporii mici <1% au fost pui n eviden ali germeni ca: Proteus, Pseudomonas, S. viridans, Leptospira icterohemoragica.

5.6. Sensibilitatea la antibiotice a germenilor incriminai n meningitele bacteriene acute

Agentul patogen a fost izolat n 30% dintre cazurile diagnosticate cu meningite bacteriene acute, realizndu-se totodat i testarea sensibilitii la antibiotice pe baza antibiogramei difuzimetrice Kirbi-Bauer. n cazul S. pneumoniae, 86% dintre tulpini s-au dovedit a fi sensibile la Penicilina G, iar n ceea ce privete Ampicilin, pneumococul i pstreaz sensibilitatea n 100% din cazurile testate. Cu privire la cefalosporinele de generaia a 3-a testate (Ceftriaxona, Cefotaxima), se nregistreaz o sensibilitate de 100%, la fel ca i n cazul Meronemului i al Vancomicinei. De asemenea, a fost nregistrat o sensibilitate de 100% n cazul Linezolidului i al Cloramfenicolului. n ceea ce privete florochinolonele, a fost testat Ciprofloxacina care s-a dovedit a fi sensibil intr-o proporie de 88%. Penicilina G rmne n continuare antibioticul de elecie n cazul meningitelor cu N. meningitidis cu o sensilbilitate de 100% a tulpinilor testate, de altfel meningococul nregistrnd 100% sensibilitate la toate cefalosporinele de generaie a 3-a testate, la fel i n cazul florochinolonelor. H. influenzae s-a dovedit a fi sensibil n o treime din cazuri la Penicilina G; Ampicilina rmne n continuare terapia de elecie cu sensibilitate 100% la tulpinile testate. Tratatele clasice consider Ampicilina ca drog de elecie, dar o dat cu introducerea pe scar larg a vaccinului Hib, tulpinile nontipabile au devenit mult mai 37

rezistente, implicnd totodat i modificri ale rezistenei bacteriene. O terapie alternativ rmn cefalosporinele de generaia a 3-a, care i menin maxim. S. aureus meticilino sensibil (MSSA), reprezint <1% din totalul cazurilor de meningite bacteriene, fiind sensibil la Oxaciclin, Clindamicin, Linezolid, Rifampicin, Cloramfenicol i rezistent la Penicilina G, Tetraciclin. Tabel 5.2. Alegerea empiric a antibioticului bazata pe varst [46,47] Vrsta Nou-nscut 13 luni Copii i aduli Antibiotic Ampicilina plus cefalosporina de generaia 3 Ampicilina plus cefalosporina de generaia 3 plus vancomicina Cefalosporina de generaia 3 vancomicina Agentul patogen cel mai probabil Streptococ grup B, Escherichia coli, Listeria monocytogenes, Streptococcus pneumoniae Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Listeria monocytogenes Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae sensibilitatea

Tabel 5.3 Alegerea antibioticului n funcie de agentul patogen[46,48] Organism N. meningitidis S. pneumoniae E. coli L. monocytogenes S. hem. grup B H. influenzae M. tuberculosis Staphylococci Incidena n fc. de varst 6 luni pn la 2 ani < 5 ani i > 50 ani 04 sptmani < 3 luni i > 50 years 04 sptmani < 4 ani Copii sau aduli Prematuri/ unt LCR Antibiotice Cefalosporina de generaia 3 (ex. cefotaxima)/penicilina Cefalosporina de generaia 3 vancomicina * Cefalosporina de generaia 3 plus aminoglicozide ** Amoxicilin plus gentamicin Penicilin plus gentamicin sau cefalosporin de gen.3 Cefalosporin de gen.3 Isoniazida plus rifampicina plus pirazinamida*** Flucloxacilina ****

*n cazul n care exist suspiciunea de meningita pneumococic, se va introduce in schema de tratament si vancomicina pan la determinarea sensibilitatii faa penicilina/cefalosporina. **. Pan la determinarea sensibilitaii ***Pan la determinarea sensibilitaii un al patrulea medicament ar trbui inclus(streptomicina sau etionamida) ****Doza de izoniazid este dubl fat de cea folosit in tbc pulmonar

5.7. Imagistica
Efuziunile, hidrocefalia, cerebrita i abcesele pot fi evaluate cu uurin prin examene CT sau ecografie la copii; totui, RMN rmne modalitatea de elecie pentru localizarea patologiei. 38

Captarea intens la nivelul leptomeningelor este caracteristica meningitelor bacteriene, criteriu nespecific ns, fiind necesar diagnosticul diferenial cu alte entiti ca: Infecii; Meningita carcinomatoas; Meningita reactiv (exintervenii chirurgicale, unturi, traumatisme); Meningita chimic (ex. rupturi de chist dermoid i chist cisticercoid, chimioterapie intratecal); Meningita inflamatorie (ex. sarcoidoz, boli de colagen). O important practic o reprezint i radiografia toracic, mai ales la copii, servind la decelarea unor posibile focare ca pneumonia, revrsatul pleural.

Fig. 5.1. Meningit tuberculoas, hipertensiune intracranian CT cranian: lrgirea cornului temporal indicnd creterea presiunii intracraniale; scdere a densitii parenchimului cerebral (edem) (sursa: cazuistica clinicii)

39

Fig. 5.2. Meningit tuberculoas Examinarea CT pune n eviden o scdere a densitii parenchimului cerebral (edem) leptomeningita, ventriculomegalie. (sursa: cazuistica clinicii)

Fig. 5.3. Meningit bacterian, empiem subdural Examinare CT cranian aspect normal, empiem subdural cu aspect normal n stadiile precoce (sursa: cazuistica clinicii)

40

5.8. Conduita terapeutic n meningitele acute

5.8.1. Managementul meningitelor acute ntrzierea administrrii terapiei antibiotice poate influena evoluia i prognosticul meningitelor acute [49,50,51,52,53] ajungndu-se la un consens conform cruia iniierea intr-un stadiu tardiv a terapiei se nsoete de un prognostic nefavorabil [51,52,54,55,56]. Tratatele de boli infecioase, la fel i cele de medicin intern, recomand administrarea antibioticelor n primele 60 de minute de la prezentare [57], sau nu mai trziu de 90 pn la 120 de minute [52], n ciuda faptului c nu exist studii clinice care s ofere un suport acestor recomandri. Ghidurile recente IDSA recomand administrarea antibioticelor ct mai rapid posibil [57]. n primele 12 ore de la internare, ansele unui prognostic nefavorabil cresc cu 30% cu fiecare or de ntrzire a tratamentului, totodat, crescnd rata mortalitii cu pn la 33% n cazul adulilor, respectiv 3% n cazul copiilor. [49] Suspiciunea de meningit implic efectuarea de urgen a unei puncii lombare n vederea obinerii de probe care s susin diagnosticul clinic. n cazul unui pacient imunocompetent, fr antecedente recente de TCC, fr alterarea strii de contien i fr a evidenia edem papilar la FO, se poate efectua puncia lombar(PL) fr a fi necesare studii neuroimagistice (CT, RMN) n prealabil. ns, dac PL este ntrziat de necesitatea obinerii de informaii neuroimagistice, terapia empiric trebuie instituit dup prelevarea hemoculturilor. Terapia antibiotic iniiat cu cteva ore naintea PL nu va modifica n mod semnificativ numrul leucocitelor din LCR sau glicorahia, nici nu va mpiedica analizarea frotiurilor Gram sau detecia ADN- ului prin metoda PCR[10]. 5.8.2. Terapia etiologic Criteriul probabilitii etiologice maxime se stabilete n funcie de vrst, statusul imun al pacientului, modificrile decelate la examenul LCR i n funcie de sensibilitatea la antibiotice caracteristic fiecarei zone. Alegerea antibioticului specific n terapia intit sau empiric se bazeaz pe cunotinele curente despre sensibilitatea la antibiotice, pornindu-se de la premisa c rezistena microbian este posibil. Dozele eficiente sunt cele maxime ale antibioticului i este de dorit s se calculeze n funcie de concentraia lor n LCR; astfel, pentru a fi eficient concentraia, trebuie s 41

ating valori de 10 ori mai mari dect CMB, o proporie variabil este inactivat prin legarea de proteinele mult crescute la acest nivel. Traversarea barierei hematoencefalice este dependent att de proprietile farmacodinamice ale antibioticului, ct i de hiperpermeabilizarea barierei n cadrul existenei unui proces inflamator meningian. Bacterioliza indus de antibiotic determin eliberarea de endotoxine, cu creterea nivelului citokinelor rezultnd astfel o mai bun permeabilizare a barierei hematoencefalice [59]. n prezent, recomandrile de la cel mai nalt nivel susin iniierea terapiei empirice n meningitele bacteriene cu cefalosporine de generaia a treia, de obicei Ceftriaxon, alternativ fiind recomandat combinaia Ampicilin i Cloramfenicol [60]. Datorit emergenei tulpinilor pneumococice intermediar rezistente sau cu rezisten crescut la Penicilin, aceasta din urm nu mai este recomandat ca terapie empiric n cazul unei presupuse meningite cu S. pneumoniae, fiind necesar utilizarea combinaiei Vancomicin plus cefalosporin de generaia a treia (Cefotaxim sau Ceftriaxon). Dac n urma culturii avem n fa o tulpin foarte rezistent la Penicilin, eventual i la cefalosporine, se impune adugarea Rifampicinei. De asemenea, foarte activ pe pneumococi multirezisteni este i Moxifloxacina utilizat, totui, n asociere cu o cefalosporin de generaia a treia sau cu Vancomicin [58]. Meningitele nozocomiale rmn o provocare datorit rspndirii rezistenei la cefalosporinele de generaie a treia (cca. 25%), fiind de asemenea grevate de creteri ale spitalizrii (peste 2-3 sptmni) i ale mortalitii [61]. Motivul acestei creteri a rezistenei la cefalosporinele de generaia a treia este emergena unor patogeni ca K. pneumoniae, E. Cloacae n etiologia meningitelor post intervenii neurochirurgicale, fiind necesar pruden n iniierea terapiei empirice la aceste cazuri [62]. Cele mai utilizate antibiotice n tratamentul etiologic au fost Ceftriaxona 54,22%, Penicilina G 37,33%, Ciprofloxacina 14,67%, Meropenem 16,67%, Vancomicina 8,44%. Cea mai frecvent asociere terapeutic a fost Penicilina G cu Ceftriaxon, ulterior, n funcie de rezultatele antibiogramei, realizndu-se ajustri. Eficiena terapiei afost monitorizat clinic i paraclinic prin analiza n dinamic a LCR-ului.

42

5.8.3. Terapia patogenic Devreme ce inflamaia i consecinele sale reprezint principalul mecanism fiziopatologic care intervine att n determinismul manifestrilor clinice, ct mai ales n determinismul evolutiv al meningitelor, corticosteroizii prezint potenialul de a mbuntii prognosticul [60]. n urma unor metaanalize care au utilizat criteriul medicinei bazate pe dovezi s-a ajuns la recomandarea ca prima doz de corticosteroizii s fie administrat nainte sau n acelai timp cu prima administrare a antibioticului [60,63,64,65]. Se recomand utilizarea corticosteroizilor n cazurile de meningit dobndit n comunitate mai ales cnd este vorba de copii, cu scopul de a reduce incidena surditii sau a altor morbiditi neuropsihice [66,74]. Beneficiul primar n cadrul complicaiilor neurologice ar fi reducerea ratei convulsiilor, iar n cazul manifestrilor sistemice reducerea incidenei sindromului de detres respiratorie de la 16% la 2%, la fel ca i n cazul pneumoniilor sau a ocului septic [68]. De asemenea, este indicat n formele toxice i n meningitele purulente, care pot evolua spre cloazonare, nevrite septice (S. Pneumoniae, H. influenzae) [66]. Se prefer Dexametazona 0,15 mg/kg iniial, apoi la fiecare 6 ore pn la 4 zile - pentru copii, iar n cazul adulilor 0,15- 0,5 mgkgc zi [66]. Dexametazona a fost utilizat la n cazul tuturor pacienilor cuprini n studiul nostru cu diagnosticul de meningit bacterian. Ca i alternativ, s-a utilizat Hidrocortizonul hemisuccinat 10 mg/kg/c, pe o perioad mai scurt. n momentul instituirii terapiei cu Dexametazon este important confirmarea etiologiei bacteriene a meningitei; dac n decurs de 24-48 de ore aceast confirmare nu are loc, este preferabil ncetarea administrrii antiinflamatorului, la fel i reevaluarea oportunitii administrrii antibioticului. Pn n prezent, nu exist dovezi care s pledeze pentru existena unor efecte adverse n urma administrrii de scurt durat a corticosteroizilor n cazul meningitelor virale [67]. Avnd n vedere rezistena antimicrobian crescnd la S. pneumoniae, implicit utilizarea Vancomicinei, combinarea celor dou terapii a devenit important [68,67,68]. Dei tratamentul cu Dexametazon nu reduce nivelurile de Vancomicin la copii [69], n cazul adulilor s-au rapotat eecuri ale tratamentului la pacienii care au primit terapia combinat [70]. Ca urmare, pacienii tratai cu Vancomicin alturi de Dexametazon ar trebui monitorizai ndeaproape pe durata terapiei [71,72]. 43

Combaterea edemului cerebral s-a realizat prin administrarea de Manitol 10% sau 20% n doz de 1-2 g/kg/zi sau glucoz hiperton 10-20%. Rareori este necesar administrarea Furosemidului. Antinflamatoarele nesteroidiene (AINS) au fost utilizate ca i tratament adjuvant att n terapia meningitelor bacteriene, ct i a meningitelor virale. Unele studii pe modele experimentale au demonstrat faptul c AINS reduc numrul leucocitelor de la nivelul LCR-ului la fel ca i valoarea LDH-ului [73,74,75,76]. Totui, utilizarea AINS nu este recomandat de rutin datorit studiilor insuficiente i a efectelor adverse [76,77]. Administrarea Ibuprofen-ului poate modifica rezultatele LCR-ului, la fel ca i rezultatele evolutive [78].

5.9. Evoluie i prognostic

Din totalul celor 225 diagnosticai cu meningit acut, 102 cazuri (45,33%) au prezentat forme de meningoencefalit, iar rata deceselor de 4,44% fiind nregistrat exclusiv n rndul acestor pacieni p=0,0017. n etiologia deceselor au fost implicai 10% S. Pneumoniae (rata mortalitii de 10% fa de 20% n tratatele internaionale), 10% N. Meningitidis (rata mortalitii de 10% fa de 15% n tratatele internaionale) [10], 10% C. neoformans, 20% M. Prezena unui numr mare de meningite bacteriene de etiologie neprecizat 43,48%, care la rndul lor au determinat 50% din cazurile de deces, este datorat n principal pretratrii (15,01% din totalul cazurilor), reprezentnd un deficit important n tentativa de a reduce morbiditatea i mortalitatea. Sechelele meningitelor sunt greu de cuantificat avnd n vedere dispensarizarea n ambulatoriile locale i lipsa centralizrii datelor. Prevalena secheleleor neurologice variaz ntre 10-20% [79-84], o frecven mai mare a sechelelor (10-50%) fiind consemnat la pacienii care s-au prezentat tardiv i au fost pretratai cu antibiotice [85]. Prezena convulsiilor n momentul internrii, precum i un scor GCS<8, alturi de pareze de nervi cranieni, reflexe anormale, existena de comorbiditi sau necesitatea ventilaiei mecanice sunt corelate cu un prognostic nefavorabil [10,85]. Convulsiile reflect o anormalitate favorizant a creierului, astfel c mai multe studii au raportat rate mai mari ale morbiditii i mortalitii printre pacienii care au prezentat convulsii n cadrul episodului acut de meningita bacterian [85,86]. De asemenea, pierderea gustului 44 tuberculosis, 50% meningite bacteriene de etiologie neprecizat.

este o sechel frecvent, ns rar raportat; hipoacuzia, tulburrile

de memorie,

tulburrile de mers fiind mai frecvent consemnate (pn la 20% din pacieni). [10,89] Mai multe studii au subliniat importana agentului etiologic n prognosticul meningitelor; S. pneumoniae fiind cel mai frecvent incriminat [87,88]. n prezentul studiu, cele mai frecvente complicaii neurologice n cazul S. pneumoniae au fost sindromul cerebelos, alterarea strii de contien, parapareza flasc; iar n cazul H. influenzae hidrocefalia, pareza facial periferic i sindromul cerebelos. Cele mai multe complicaii au fost determinate de M. tuberculosis: alterarea strii de contien, covulsii, sindrom cerebelos, pareze de nervi cranieni, corelndu-se statistic parezele de oculomotor comun, respectiv abducens cu etiologia specific. Alegerea antibioticului nu a determinat nici o diferen semnificativ din punct de vedere statistic n prognosticul pe termen lung [85]. n privina implementrii unor factori predictivi n meningita tuberculoas, sunt relevante ase caracteristici: durata simptomelor >5 zile, cefaleea, numrul total al leucocitelor din LCR <1000/mm3, proporia limfocitelor >30%, valoarea proteinorahiei >100mg/dl i aspectul macroscopic al LCR-ului. Aplicarea a trei sau a mai multor parametri a condus la o sensibilitate de 93% i o specificitate de 73%, att la copii, ct i la aduli. [44,45] Utilizarea acestor predictori faciliteaz urmrirea pe termen ndelungat i asigurarea rebilitii supravieuitorilor [85]. n ceea ce privete prognosticul meningitelor virale, la aduli, acesta este excelent, cu recuperare deplin. Au existat cazuri izolate de pacieni care acuzau cefalee persistent, astenie, tulburri de coordonare, dificulti de concentrare, ns pentru perioade limitate de timp; dar n cazul nou- nscuilor i copiilor <1 an , unele studii raporteaz retard n dezvoltarea neuropsihic, hipoacuzie precum i alte simptome de durat [10, 90].

Capitolul 6
45

Concluzii 6.1. Concluzii particulare

1. Cele mai numeroase cazuri de boal au fost raportate la copiii cu vrsta cuprins ntre 3-7 ani: 15,11%; urmai de cei cu vrsta cuprins ntre 7-12 ani: 14,67%, iar apoi de adolescenii cu vrsta cuprins ntre 12-18 ani: 16,89%; 2. Marea majoritate provin din mediul rural 68%; cu predominana sexului masculin n 60% din cazuri; 3. De asemenea, am observat o corelaie semnificativ statistic ntre vrst i etiologie; astfel c la grupa de vrst 0-3 ani etiologia predilect este reprezentat de H. influenzae p=0,001; analog predominana meningitelor virale n cadrul grupei de vrst 7-12 ani p<0,001, respectiv 12-18 ani , p=0,0003; iar n cazul adulilor tineri incidena crescut a meningitelor cu Str. pneumoniae , p=0,0001. 4. Distribuia sezonier a meningitelor virale n sezonul estival, p<0,0001, precum i a N. meningitidis i sezonul rece p=0,0046. 5. Caracteristici clinice particulare: > 60% din parezele de oculomotor comun sunt de etiologie tuberculoas p=0,014%; la fel i jumtate din parezele de abducens, p=0,0174. Prezena peteiilor a fost patognomonic n cazul meningitelor cu N.meningitidis p<0,001. 6. S-a remarcat importana focarelor infecioase preexistente; asocierile semnificativ statistice ntre existena n antecedente a focarului pulmonar i S. Pneumoniae p=0,0122; totodat, ntre focarul pulmonar i H. influenzae p=0,409 sau M. tuberculosis p=0,0223. Extrem de semnificativ a fost existena n antecedente a unor factori predispozani, spre exemplu fistula LCR i meningita cu S. pneumoniae p<0.0001; sau a imunodepresiei i meningita cu Cryptococcus neoformans p=0.0014. 7. Cei mai frecveni ageni etiologici au fost: S. pneumoniae 14,49%, meningitele de etiologie bacterian neprecizat 43,46%, M. tuberculosis 18,84% i meningitele virale n 68% din cazuri. 8. 24% dintre tulpinile de S. pneumoniae au fost rezistente la Penicilin G, 12% la ciprofloxacin, sensibilitatea maxim nregistrndu-se la cefalosporinele de generia a treia, precum i la carbapeneme.

46

9. Penicilina G rmne n continuare antibioticul de elecie n cazul meningitelor cu N. meningitidis cu o sensilbilitate de 100% a tulpinilor testate; la fel i n cazul cefalosporinelor de generaie a 3-a i al florochinolonelor. 10. H. influenzae s-a dovedit a fi sensibil n o treime din cazuri la Penicilina G; Ampicilina rmne terapia de elecie cu sensibilitate 100% la tulpinile testate. 11. Prognostic: 102 cazuri (45,33%) au prezentat forme de meningoencefalit, rata deceselor fiind de 4,44% ; nregistrat exclusiv n rndul acestor pacieni p=0,0017. 12. n cazul meningitelor bacteriene care au evoluat spre deces valorile protenorahiei au fost cuprinse ntre 10-1225 mg%, cu o valoare medie de 369 mg%. De asemenea, valorile glicorahiei au fost cuprinse ntre 10-36 mg%, cu o valoare medie de 19,5 mg%.

6.2. Concluzii generale

1. Infeciile acute ale sistemului nervos central se numr printre cele mai importante probleme n medicin, datorit faptului c recunoaterea precoce, luarea unor decizii eficiente i instituirea msurilor de terapie pot fi salvatoare de viei. 2. Epidemiologia meningitelor bacteriene acute s-a schimbat semnificativ n ultimii ani, reflectnd o scdere dramatic a Haemofilus influenzae, dar i un declin semnificativ al Neisseriei meningitidis, datorit introducerii i utilizrii pe scar larg a vaccinurilor. 3. n prezent, cel mai comun patogen responsabil pentru meningita dobndit n comunitate este Streptococcus pneumoniae (aprox. 50%), N. meningitidis (aprox. 25%), Streptococcus group B (aprox. 15%) i Listeria monocytogenes (aprox. 10%). H. influenzae reprezint momentan sub <10% din totalul cazurilor de meningite bacteriene. 4. Sensibilitatea la antibiotice s-a modificat continuu n ultimele decade, avnd ca i rezultat creterea rezistenei la antibioticele clasice (Penicilin G, Ampicilin, Tetraciclin etc), cu meninerea ns a sensibilitii la cefalosporinele de generaie a treia, carbapeneme, glicopeptide sau fluorochinolone de generaia a patra. 5. Datele studiului nostru sunt n deplin concordan cu situaia mondial actual, susinnd avertismentele enunate n literatura de specialitate, conform crora ntr-un viitor apropiat arsenalul terapeutic va fi depit ca urmare a folosirii inadecvate a terapiei microbiene, dublate de rezistena crescnd la agenii antimicrobieni, aspect deosebit de grav n patologia infecioas a sistemului nervos central. 47

Bibliografie
1. Finland M, Barnes MW Acute bacterial meningitis at Boston City Hospital during 12 selected years, 19351972. JInfect Dis 1977; 136:400415. 2. Durand ML, Calderwood SB, Weber DJ, et al- Acute bacterial meningitis in adults. A review of 493 episodes. N Engl J Med 1993 ; 328:2128. 3. Aronin SI, Peduzzi P, Quagliarello VJ -Community-acquired bacterial meningitis: risk stratification, adverse clinical outcome and effect of antibiotic timing. Ann Intern Med 1998; 129:862869. 4. Schlech WF III, Ward JI, Band JD, - Bacterial meningitis in the Unites States 1978 through 1981.JAMA 1985; 253:17491754. 5. Sigurdardottir B, Bjornsson OM,Jonsdottir KE, et al - Acute bacterial meningitis in adults. A 20-year overview. Arch Intern Med 1997; 157:425430. 6. Hussein AS, Shafran SD- Acute bacterial meningitis in adults. A 12-year review. Medicine (Baltimore) 2000; 79:360368. 7. Schuchat A, Robinson K, Wenger JD et al - Bacterial meningitis in the United States in 1995. N Engl J Med 1997; 337:970976. 8. Meli DN, Christen S, Leib SL et al - Current concepts in the pathogenesis of meningitis caused by Streptococcus pneumoniae. Curr Opin Infect Dis 2002 15:25325. 9. Werner Zimmerli -Acute bacterial meningitis:time for a better outcome Intensive Care Med (2003) 29:18681870 DOI 10.1007/s00134-003-1934-5. 10. Anthony SF; Braunwald E.; Kasper DL et al - Harrison's Principles of Internal Medicine, 17 edition 2010. 11. WHO - Meningococcal meningitis 2011. 12. medscape - Viral Meningitis Cordia Wan, MD; Karen L Roos, 2011. 13. Wenger JD - Epidemiology of Haemophilus infl uenzae type b disease and impact of Haemophilus infl uenzae type b conjugate vaccines in the United States and Canada (Haemophilus influenzae type b disease and vaccination:the west). Pediatr Infect Dis 1998, 17:132136. 14. Wenger JD, Hightower AW, Facklam RR, et al.: Bacterial meningitis in the United States, 1986: report of a multistate surveillance study. J Infect Dis 1990, 162:13161323.

48

15. Swartz MN- Bacterial meningitisa view of the past 90 years. N Engl J Med 2004, 351:18261828. 16. Pickering LK, Baker CJ, Long SS et al American Academy of Pediatrics; 2006:314318. American Academy of Pediatrics: Summaries of infectious diseases. In Red Book: 2006 Report of the Committee on Infectious Diseases. 17. Centers for Disease Control and Prevention- Interim recommendations for the use of Haemophilus influenzae type b (Hib) conjugate vaccines related to the recall of certain lots of Hib-containing vaccines (PedvaxHIB and Comvax). MMWR 2007, 56:13181320 18. Peltola H, Kayhty H, Virtane M, et al.: Prevention of Haemophilus infl uenzae type b bacteremic infections with the capsular polysaccharide vaccine. N Engl J Med 1984, 310:15611566. 19. Margaret CF, Renuka V - Bacterial Meningitis Vaccines: Not Just for Kids, Current Infectious Disease Reports 2009, 11:302308. 20. World Health Organization 2010 - Managing meningitis epidemics in Africa -A quick reference guide for health authorities and health-care workers 2010. 21. Rebedea I, Dumitru C, Ceauu E et al Boli infecioase, Editura Medical Bucureti 2000; 298-322 22. Louis D. Saravolatz, Odette Manzor et al- Broad-Range Bacterial Polymerase Chain Reaction for Early Detection of Bacterial Meningitis Clinical Infectious Diseases 2003; 36:405. 23. Kelley S, Bronze MS - Common Organisms by Patient Population in Bacterial Meningitis, medscape references 2011. 24. Ramos LJ, Vazquez LM et al - A score for the differential diagnosis of bacterial and viral meningitis An Esp Pediatr 1996; 44:35e9. 25. Gendrel D, Raymond J, Assicot M et al - Procalcitonin, C-reactive protein and interleukin-6 in bacterial and viral meningitis in children. Presse Med1998;27:1135e9. 26. Gerdes LU, Jorgensen PE, Nexo E, et al - C-reactive protein and bacterial meningitis: a meta-analysis. Scand J Clin LabInvest 1998;58:383e93. 27. Bohuon C, Assicot M, Raymond J, Gendrel D - Procalcitonin, a marker of bacterial meningitis in children. Bull Acad NatlMed 1998;182:1469e75 [discussion 1475e7]. 28. Sormunen P, Kallio MJ, Kilpi T et al - C-reactive protein is useful in distinguishing Gram stain-negative bacterial meningitis from viral meningitis in children. J Pediatr 1999;134:725e9. 49

29. Gendrel D, Raymond J, Coste J et al.- Comparison of procalcitonin with C-reactive protein, interleukin-6 and interferon-alpha for differentiation of bacterial vs. viral infections. Pediatr Infect Dis J 1999;18:875e81. 30. Jereb M, Muzlovic I, Hojker S et al - Predictive value of serum and cerebrospinal fluid procalcitonin levels for the diagnosis of bacterial meningitis. Infection 2001; 29:209e12. 31. Marc E, Menager C, Moulin F, et al - Procalcitonin and viral meningitis: reduction of unnecessary antibiotics by measurement during an outbreak. Arch Pediatr 2002;9:358e64. 32. Schwarz S, Bertram M, Schwab S et al - Serum procalcitonin levels in bacterial and abacterial meningitis. Crit Care Med 2000;28:1828e32. 33. Gendrel D, Raymond J, Assicot M et al - Measurement of procalcitonin levels in children with bacterial or viral meningitis. Clin Infect Dis 1997; 24:1240e2. 34. Chavanet P, Bonnotte B, Guiguet M et al. - High concentrations of intrathecalinterleukin-6 in human bacterial and nonbacterial meningitis. J Infect Dis 1992;166:428e31. 35. Rusconi F, Parizzi F, Garlaschi L et al - Interleukin 6 activity in infants and children with bacterial meningitis. The Collaborative Study on Meningitis. Pediatr Infect Dis J 1991;10:117e2. 36. Poppert S, Essig A, Stoehr B et al - Rapid diagnosis of bacterial meningitis by realtime PCR and fluorescence in situ hybridization. J Clin Microbiol 2005;43:3390e7. 37. Mulford WS, Buller RS, Arens MQ, Storch GA. -Correlation ofcerebrospinal fluid (CSF) cell counts and elevated CSF protein levels with enterovirus reverse transcriptionPCR results in pediatric and adult patients. J Clin Microbiol 2004;42:4199e203. 38. Elfaitouri A, Mohamed N, Fohlman J et al - Quantitative PCR-enhanced immunoassay for measurement of enteroviral immunoglobulin M antibody and diagnosis of aseptic meningitis. Clin Diagn Lab Immunol 2005; 12:235e41. 39. Kulkarni SP, Jaleel MA, Kadival GV - Evaluation of an in-house developed PCR for the diagnosis of tuberculous meningitis in Indian children. J Med Microbiol 2005;54:369e73. 40. Archimbaud C, Mirand A, Chambon M et al - Improved diagnosis on a daily basis of enterovirus meningitis using a one-step real-time RT-PCR assay. J Med Virol 2004;74:604e11. 50

41. Pascal C, Schaller C, Levy C et al - Performance of a predictive rule to distinguish bacterial and viral meningitis Journal of Infection 2007. 42.Prez-Martnez, Antonio; Cabaero, Juan Carlos Molina et al- Utility Of Boyer's Score Modified For The Differential Diagnosis Of Bacterial And Viral Meningitis 2001 (pp. 221-235). 43. Pubmed. gov U:S National Lybrary of medicine Clinical relevance of haptoglobin/IgG index and Boyer's score to the differential diagnosis of bacterial and viral meningitis 2008. 44. Mairi MC - An audit of the investigation and initial management of adults presenting with possible bacterial meningitisJournal of Infection 2005. 45. Fouad GY, Salma AA et al - Differentiation of tuberculous meningitis from acute bacterial meningitis using simple clinical and laboratory parameters Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 55 (2006) 275278. 46. Medscape reference Kelley S, Bronze MS - Common Organisms by Patient Population in Bacterial Meningitis Jun 14, 2011. 47. American Society of Microbiology MicrobelLibrary.org - Atlas collection N. meningitidis, S. pneumoniae, H. influenzae, M. Tuberculosis 2011. 48. A.D.A.M Illustrated Medical Encyclopedia-Atlas collection S. pneumoniae 2011. 49. Rasmussen RK, Korshin A, Meyer CN - Antibiotic treatment delay and outcome in acute bacterial meningitis Department of Infectious Diseases, november 2008. 50. Hussein AS, Shafran SD - Acute bacterial meningitis in adults. A 12-year review. Medicine PubMed.gov- Medline 2000;79(6):360e8 . 51. Proulx N, Frechette D, Toye B et al - Delays in the administration of antibiotics are associated with mortality Oxford University Press, January 2005. 52. Miner JR, Heegaard W, Mapes A et al - Presentation, time to antibiotics, and mortality of patients with bacterial meningitis at an urban county medical center. J Emerg Med 2001;21(4): 387e92. 53. Auburtin M, Wolff M, Charpentier J et al - Detrimental role of delayed antibiotic administration and penicillin-nonsusceptible strains in adult intensive care unit patients with pneumococcal meningitis: the PNEUMOREA prospective multicenter study. Crit Care Med 2006;34(11):2758e65. 54. Tunkel AR, Scheld WM, Mandell GL et al - Acute meningitis. In Bennetts principles and practice of infectious diseases. 5th ed. New York: Churchill Livingstone; 2000, p. 959e97. 51

55. Tunkel AR, Hartman BJ, Kaplan SL et al - Practice guidelines for the management of bacterial meningitis. Clin Infect Dis 2004;39(9):1267e84. 56. Aronin SI, Peduzzi P, Quagliarello VJ - Community-acquired bacterial meningitis: risk stratification for adverse clinical outcome and effect of antibiotic timing. Ann Intern Med 1998; 129(11):862e9. 57. Roos KL, Tyler KL Kasper DL et al - Meningitis, encephalitis, brain abscess, and empyema Harrisons principles of internal medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill; 2005. p.2471e90. 58. Nida Hameed & Allan R. Tunkel - Treatment of Drugresistant Pneumococcal Meningitis Curr Infect Dis Rep (2010)Published online: 7 May 2010. 59. Weisfelt M, van de Beek D, de Gans J - Dexamethasone treatment in adults with pneumococcal meningitis: risk factors for death Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2006) 25: 7378. 60. Kameshwar P, Neha K, Amit K - Treatment of bacterial meningitis: An overview of Cochrane systematic reviews Evidence-Based Review Available online 17 April 2009. 61. O'Neill E, Humphreys H et al - Third-generation cephalosporin resistance among Gram-negative bacilli causing meningitis in neurosurgical patients: significant challenges in ensuring effective antibiotic therapy, Published by Oxford University Press,the British Society for Antimicrobial Chemotherapy 2005. 62. Chia-Jung Chang, Jung-Jr Ye et al - Influence of Third-generation Cephalosporin Resistance on Adult In-hospital Mortality From Post-neurosurgical Bacterial MeningitisJournal of Microbiology, Immunology and InfectionJul 29, 2009. 63. Tunkel AR, Scheld WM - Corticosteroids for everyone with meningitis? N Engl J Med 2002;347:1613. 64. Chaudhuri A- Adjunctive dexamethasone treatment in acute bacterial meningitis. Lancet Neurol 2004;3:5462. 65. McIntyre PS - dexamethasone be part of routine therapy of bacterial meningitis in industrialised countries? Pollard AJ, Hot topics in infection and immunity in children. New York: Springer; 2005. p. 18997. 66. Sebire G, Cyr C, Echenne B - Benefit of glucocorticosteroid in the routine therapy of bacterial meningitis in children Official Journal of the European Paediatric Neurology Society 21 June 2006. 67. Ferri F Ferris Clinical Advisor, Instant Diagnosis and Treatment book on CD-ROM, Philadelphia, 2004. 52

68. Powderly CG, Berkley S et al Infectious Disease book on CDrom 2nd edition, Philadelphia, 2004.251-264. 67. Tunkel AR- Bacterial meningitis. Lippincott Williams &Wilkins, Philadelphia, pp 179190 (2001). 68. Whitney CG, Farley MM, Hadler J et al Increasing prevalence of multidrugresistant Streptococcus pneumoniae in the United States. N Engl J Med 2000 343:1917 1924. 69. Klugman KP, Friedland IR, Bradley JS - Bactericidal activity against cephalosporin-resistant Streptococcus pneumoniae in cerebrospinal fluid of children with acute bacterial meningitis. J Antimicrob Agents Chemother,1995, 39:19881992. 70. Viladrich PF, Gudiol F, Linares J et al -Evaluation of vancomycin for therapy of adult pneumococcal meningitis. Antimicrob Agents Chemother 35:24672472 (1991). 72. van de Beek D, de Gans J, McIntyre P - Steroids in adults with acute bacterial meningitis: a systematic review. Lancet Infect Dis, 2004, 4:139143. 73. Tunkel AR, Hartman BJ, Kaplan SL et al Practice guidelines for the management of bacterial meningitis. ClinInfect Dis , 2004, 39:12671284. 74. van de Beek D - Corticosteroids for acute adult bacterial meningitis_Mdecine et maladies infectieuses 39 ,2009, 531538. 75. Tamburini J, Grimaldi D et al - Acute bacterial meningitis in a patient receiving ibuprofenJournal of Infection ,2005, 51, 336337. 76. Schwarz S, Bertram M, Schwab S et al -procalcitonin levels in bacterial and abacterial meningitis.Crit Care Med 2000;28:182832. 77. Tuomanen E, Hengstler B, Rich R et al - Non-steroidal antiinflammatory agents in the therapy for experimental pneumococcal meningitis. J Infect Dis 1987;155:98590. 78. Koedel U, Pfister HW, Tomasz A - Methylprednisolone attenuates inflammation, increase of brain water content and intracranial pressure, but does not influence cerebral blood flow changes in experimental pneumococcal meningitis. BrainRes 1994;644:25 31. 79. Baraff LJ, Lee SI, Schriger DL - Outcomes of bacterial meningitis in children: a meta-analysis. Pediatr Infect Dis J 1993; 12 : 389-394. 80 Grimwood K, Anderson P, Anderson V et al - Twelve year outcomes following bacterial meningitis: further evidence for persisting effects Arch Dis Child 2000; 83: 111116. 53

81. Halket S, de Louvois J, Holt DE et al- Long term follow up after meningitis in infancy: behaviour of teenagers. Arch Dis Child 2003; 88 : 395-398. 82. Fellick JM, Sills JA, Marzouk O et al -Neurodevelopmental outcome in meningococcal disease: a casecontrol study. Arch Dis Child 2001; 85 : 6-11. 83. Bedford H, de Louvois J, Halket S et al - Meningitis in infancy in England and Wales: follow up at age 5 years. BMJ 2001; 323 : 533-536. 84. Berg S, Trollfors B, Hugosson et al - Long-term follow-up of children with bacterial meningitis with emphasis on behavioural characteristics. Eur J Pediatr 2002; 161: 330-336 85. Pratibha Singhi, Arun Bansal, P. Geeta - Predictors of Long Term Neurological Outcome in Bacterial MeningitisIndian Journal of Pediatrics, April, 2007, Volume 74. 86. Pomeroy SL, Holmes SJ, Dodge P. et al - Seizures and other neurologic sequelae of bacterial meningitis in children. N Engl J Med 1990; 323: 1651-1657. 87. Bedford H, de Louvois J, Halket S et al - Meningitis in infancy in England and Wales: follow up at age 5 years. BMJ 2001; 323 : 533-536. 88. Oostenbrink R, Maas M, Moons KG et al - Sequelae after bacterial meningitis in childhood. Scand J Infect Dis 2002; 34: 379382. 89. Mark J - The risk of sequelae due to pneumococcal meningitis in high-income countries: A systematic review and meta-analysis April 2010. 90. Tzanakaki G, Mastrantonio P - Aetiology of bacterial meningitis and resistance to antibiotics of causative pathogens in Europe and in the Mediterranean region International.

54