FORMULAO MAGISTRAL DE LIBERAO MODIFICADA

INTRODUO
por Jorge Sassone

As formulaes de liberao modificada um tema bem conhecido no setor da industria farmacutica desde varias dcadas atrs, e j existem equipamentos industriais mais que adequados para produzir esse tipo de forma farmacutica. Por um outro lado, no setor magistral que do nosso interesse, a situao no to adequada como na industria por vrios motivos, a saber: www.proquimo.com.br 1) 2) Os lotes de manipulao no excedem, pelo geral, os 100 gramas, com media de taEsses tamanhos de lotes no permitem uma correta aplicao das tcnicas desenmanho de lotes em 20-30 gramas correspondente a no mais que 50 ou 100 unidades em capsulas. volvidas para a industria e ento adequaes so necessrias objetivando a correta qualidade do medicamento magistral principalmente no que diz a teor, uniformidade de contedo, e fundamentalmente, perfil de dissoluo. 3) No setor magistral no existem ainda hoje, equipamentos adequados para produzir essas formas de liberao modificada capazes de manejar to pequenas quantidades corretamente. Os trs motivos principais apontados acima um desafio que o setor magistral deve enfrentar e nos aqui discutiremos algumas solues que deram bons resultados na manipulao magistral de formas farmacuticas de liberao modificada. CLASSIFICAO DOS SISTEMAS DE LIBERAO MODIFICADA ( SLM ) Os Sistemas de Liberao Modificada (SLM) podem-se dividir nas seguintes categorias: A) Liberao Diferida (Delayed release) Termo usado pelo FDA e USP. O Princpio Ativo se libera a determinados tempos ou em determinadas zonas a partir de unidades de liberao imediata, as quais constituem uma nica forma de dosificao. Exemplo: Cpsulas de grnulos revestidos cuja coberta desagrega-se em tempos diferentes ou diferentes partes do Aparelho Digestivo. Comprimidos entricos onde a liberao diferida se realiza por um coating barreira.

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Como se observa nessa figura acima, DR consegue incrementar o tempo durante o qual so mantidos nveis plasmticos eficazes o qual melhora o cumprimento por parte do paciente, mas faz que se produzam oscilaes dentro do intervalo teraputico. B) Liberao Prolongada (Sustained Release) termo usado FDA ou Liberao Extendida (Extended Release) termo usado USP Pode-se apresentar em duas modalidades: Liberao Prolongada (propriamente dita): O processo de liberao se faz de forma mais lenta que nos processos convencionais durante um perodo de tempo extendido. Liberao Controlada (LC): A liberao modula-se de tal forma que se mantm constantes no tempo os nveis plasmticos e teraputicos.

Em muitos casos de princpio ativo de carter peptdico ou protico quantos aqueles que apresentam farmacocintica ou farmacodinmica sujeita a ritmos circadianos, a otimizao passa pela obteno de uma Liberao Pulstil, a qual pode-se definir como a capacidade

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que possui um sistema para liberar um princpio ativo a velocidades muito grandes ou muito pequenas durante um intervalo de tempo desejvel.Estamos trabalhando atualmente com essas formas. C) Liberao em Alvo Especfico (Site Specific Targeting) Refere-se vetorizar a droga diretamente no rgo ou tecido lesionado.Satisfaz somente o aspecto espacial da liberao. D) Liberao em Receptor Especfico (Recpetor Targeting) Vetoriza-se a droga diretamente no receptor alvo para a droga dentro de um rgo ou tecido.Tambm s satisfeito o aspecto espacial da liberao.

TERMINOLOGIA EM SLM

VANTAGENS POTENCIAIS DO SLM

- Melhor cumprimento pelo paciente graas a uma administrao mais fcil, mais adequada e menos freqente. - Emprega menor quantidade total de droga: Diminui ou elimina os dois efeitos colaterais: locais ou sistmicos. Menor potenciao ou reduo na atividade da droga de uso crnico. Minimiza acumulao de droga devido ao uso crnico. Cura ou controla condies mais rpido. Reduz flutuaes de droga no sangue. Melhora a biodisponibilidade de algumas drogas. Diminui a intolerncia gstrica.

- Melhora a eficincia no tratamento devido aos nveis constantes de droga no sangue:

Melhora as caractersticas de liberao de princpios ativos obtidos por biotecnologia.

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- Economia: Embora o preo x unidade maior, o custo mdio do tratamento sob o tempo total menor Diminuio no custo de enfermagem, hospitalizao, menor tempo perdido de trabalho - Desvantagens: Reduo na quantidade de princpio ativo absorvido via oral, particularmente naqueles apresentando uma janela de absoro Possibilidade de sobre doses pela alterao do sistema de liberao Possvel desenvolvimento de tolerncia quando um medicamento aplicado durante um tempo prolongado

APLICAO SLM NO SETOR MAGISTRAL

Como pode ser percebido do quadro anterior que resume a classificao geral dos SLM, o setor magistral atualmente s pode manipular com certa eficcia e segurana algumas das formas farmacuticas SLM, mas no ainda, todas elas devido aos motivos mencionados na introduo. Assim, nesse tpico s discutiremos dois tipos de formulaes magistrais de liberao modificada por ser os mais requeridos no setor: - Liberao entrica: um caso particular de DR ( Delayed Release, DR no quadro acima) - Liberao prolongada propriamente dita ( SRPD no quadro acima) Liberao entrica ( DR ): Na farmacia magistral no to simples preparar esse tipo de formulas da forma mais convencional, quer dizer, revestimento de capsulas com um revestimento entrico, devido a que no existe no mercado instrumentos a escala de 100 capsulas ou menos. Entretanto, podemos apelar a certos recursos que mostraremos aqui. Em geral, na farmacia de manipulao, podemos optar por dois mtodos para esta forma farmacutica: 1) 2) Capsulas de liberao entrica por revestimento entrico de capsula dura convencional (pH dependente) Formulao de liberao entrica com capsula dura convencional sem revestimento entrico ( independente do pH)

1) CAPSULAS DE LIBERAO ENTRICA POR REVESTIMENTO ENTRICO DE CAPSULA DURA CONVENCIONAL (PH DEPENDENTE)
A formulao que contm a cpsula dura convencional de liberao convencional rpida. A capsula dura convencional usada, logo revestida com um revestimento entrico a base de polmeros insolveis em mdio acido, mas solveis em mdio tamponado pH 6,8. Exemplo: Eudragit L ( acrilato de etilo/ acido metacrilico = 1/1) Acetoftalato de celulose ( CAS) Acetoftlato de polivinilo ( Sureteric) ( PVAP) Acetosuccinato de Hidroxipropilmetilcelulose ( HPMCAS) Ftalato de Hidroxipropilmetilcelulose ( HPMC FT)

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A porcentagem de polmero entrico usado em capsulas de gelatina dura varia em torno a 5-12 % sobre o peso total da capsula com formulao no seu interior. Exemplo: Se o PM da capsula + formulao convencional for de 250 mg, ento a capsula deve ser revestida com polmero entrico desde 14 mg at 34 mg, de maneira que o PM da capsula final devera ser 264 284. Procedimento: 1) Encher a capsula de gelatina dura com formulao convencional como acostumado. 2) Revestir a capsula anterior com uma soluo do polimero em solvente orgnico de acordo a sua solubilidade ( Alcool, Acetona, Cloreto de metileno, etc.) aplicando-o em forma de spray com as capsulas em movimento, e a uma temperatura no maior que 30 C para evitar fuso da gelatina. Trabalhar sob capela 3) Parar a aplicao quando atingido o PM indicado acima.

Preparao da soluo de polmero entrico: Polimero entrico ( ex: Eudragit L100 ) Trietilcitrato ( plastificante) Talco ( pigmento) Agua ( co-solvente) Isopropanol ou Acetona Total 6,0 g 0,6 g 3,0 g 5,0 g 85,4 g 100 g

PROCEDIMENTO DE REVESTIMENTO MAGISTRAL

Para solucionar o problema da falta atual de revestidora a escala magistral, apresentamos esse procedimento aqui que deu bons resultados no nosso laboratrio experimental e em muitas farmcias magistrais. Trata-se simplesmente de usar uma panela de chapa ou construda de tecido que possa suportar uma temperatura mxima de aquecimento de 40-50 C provida desde uma chapa aquecedora ou, melhor, por mdio de ar quente. Essa panela deve ter uma curvatura tal que permita o fcil movimento regular das capsulas quando ela manualmente agitada com movimentos circulares e/ou pendulares, enquanto a soluo de revestimento espalhada em forma de spray sob as capsulas. Nessa forma cada um das capsulas recebera aproximadamente a mesma quantidade

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de soluo de revestimento durante o tempo que demore a aplicao total do revestimento. Assim, cada camada de liquido de revestimento deposita-se sob a superfcie de cada capsula, e o solvente evaporado a uma temperatura baixa de 30-32 C deixando uma pelcula de revestimento entrico depositado sob as capsulas. Por repetio desse processo unitrio, se obtm finalmente um filme entrico robusto e continuo. Os parmetros a controlar e registrar nesse procedimento so: 1) Velocidade de aplicao do liquido com um sistema spray simples facilmente obtido no mercado; trata-se de um envase plstico ou em vidro fechado com uma bombinha que produz spray do liquido. 2) Temperatura das capsulas, controlada com uma pistola laser facilmente obtida no mercado ( $R 50-100 ). Essa temperatura no deve exceder os 32 C para no derreter as capsulas de gelatina. 3) Movimento continuo das capsulas em fora manual para assegurar um espalhamento homogneo do liquido na massa total de capsulas. S nessa forma, absolutamente cada capsula ser gastroresistente. Pela otimizao de todos esses parmetros fundamentais, as capsulas devem estar tempo todo o suficientemente secas como para no grudar umas a outras durante todo o processo de aplicao. Aps da aplicao de todo o liquido, devem- se secar as capsulas sempre a 30-32 C ate peso constante.

2) FORMULAO DE LIBERAO ENTRICA COM CAPSULA DURA CONVENCIONAL SEM REVESTIMENTO ENTRICO (INDEPENDENTE DO PH)
Usando um excipiente que retarde a liberao do API de forma a este comear a liberar depois de ultrapassar o estomago, quer dizer desde o duodeno na frente, consegue-se o mesmo efeito de liberao entrica anterior. Nessa opo de formulao, usam-se polmeros de natureza hidroflica com alto poder gelificante ou de natureza hidrofbica, ou combinao delas, como ser: Hidrofilicos: HPMC 4000 cps ou 15.000 cps Carboximetilcelulose Hidroxietilcelulose de alta viscosidade Metilcelulose de alta viscosidade lcool polivinilico de alta viscosidade Polimeros de acido acrlico: Carbomer ou Carbopol 934 Hidrofobicos: Palmitato de cetila Etilcelulose Cera de carnaba lcool estearilico Acido esterico

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A proporo do polmero para obter liberao entrica independente do pH depende muito do polmero usado e do API ( ingrediente ativo) considerado, mas alguma guia pode ser indicada nos seguintes exemplos: As porcentagens aqui indicadas so em base a formulao total incluindo o ativo e outros possveis excipientes como ser diluentes fluidificante e antiadherente para o enchimento de capsulas: Etilcelulose: 1-2 % acompanhada de 3-5 % de PVP K-30 para liberao a partir dos 45-60 minutos. HPMC 4000 ou 15.000 cps: 3-4 % + Lactose SD 10-15 % para liberao aps 60 minutos Palmitato de cetila 3-4 % + HPMC 4000 cps 5 % para liberao aps 60 minutos. HPMC 4000 ou 15000 cps 2-4 % sozinha para liberao aps 45 minutos CMC 2-5 % para liberao aps 45-60 minutos. A manipulao nesse tipo de formulaes deve ser em fase mida para poder incorporar o API na matriz hidroflica, hidrofbica ou hidroflica-hidrofobica. Usa-se gua, gua-etanol ou etanol puro como solventes de granulao. Outras vezes, usa-se simplesmente tratamento trmico para produzir a incorporao do API na matriz fundida.

Liberao prolongada propriamente dita ( SRPD ): O objetivo dessa formulao estabelecer nveis regulares de liberao do principio ativo, seguindo uma cintica de ordem 0, quer dizer, o principio ativo libera-se com velocidade constante durante todo o trajeto do tubo gastrointestinal. Isso da uma reta em perfil de dissoluo in vitro.

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Na pratica, o mecanismo para conseguir esse tipo de liberao exatamente igual que o anterior caso de liberao entrica independente do pH, mas com propores maiores de polmeros gelificantes. Os nveis de concentrao desse polimero so tais que consegue-se liberao total na faixa 8-24 hs dependendo de ditas concentraes, e do tipo de polmero usado. Assim, agora teremos: Etilcelulose: 5-6 % acompanhada de 3-5 % de PVP K-30 para liberao total em 12-16 hs HPMC 4000 ou 15.000 cps: 5-10 % + Lactose SD 10-15 % para liberao total em 16- 20 hs Palmitato de cetila 7 % + HPMC 4000 cps 60 % para liberao total em 16 hs HPMC 4000 ou 15000 cps 50 % sozinha para liberao total em 12-18 hs CMC 10 % para liberao total aps 12 hs.

EXEMPLOS DE APLICAO
Nesse tpico apresentamos, como sempre, exemplos de preparados com liberao modificada aplicando os fundamentos aprendidos acima: SULFAZALASINA E MESALAZINA Ambas drogas so usadas no tratamento de processos inflamatrios do intestino, incluindo colitis ulcerativa, e doena de Crohn. Tambm so indicadas para uso em artritis reumatoidea e outros tipos de artritis inflamatria como artritis psoriatica. A sulfalazina e a mesalazina esto relacionadas quimicamente, e a ultima metabolito da primeira. Alias, a Sulfazalasina metaboliza em Sulfapiridina + Mesalazina ( 5-ASA: 5-amino-salicilic acid)

ESTRUTURA DA SULFASALAZINA

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ESTRUTURA DA MEZALASINA OU 5-ASA

ESTRUTURA DA SULFAPIRIDINA

A Mesalazina pareceria ser a responsvel da ao da Sulfalazina aps metabolizao dela mesmo no intestino, mas o problema que a Sulfapiridina produzida uma sulfonamida bacterial com solubilidade muito dependente do pH , solvel em mdio bsico diludo devido acidez do hidrognio da sulfonamida; assim existe alto risco dela cristalizar aps de absoro na bexiga ou uretra, o qual conduz a bloqueio e doenas como granulocitosis( elevados valores de granulocitos no sangue ) e Hipospermia ( reduo do volume de esperma por baixo de 2 ml). Assim a Sulfasalazina apresenta srios efeitos adversos e por isso esta caindo em desuso. A Mesalazina assim pois, esta mais em uso porque no tem esse problema. Sulfasalazina e Mesalazina absorvem-se muito pouco e por isso acredita-se que agem diretamente no interior do intestino. Por esta ultima causa ento melhor formular ambas como liberao modificada, seja, liberao prolongada ou liberao entrica.

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Em Farmacias de Manipulao que podem conseguir capsulas verdadeiramente entricas, ou produzir-las a partir de capsulas de gelatina por revestimento com um polmero entrico, poderia ser usada para ambas drogas a seguinte formulao : FORMULAO ENTERICA Sulfasalazina ou Mesalazina Lactose SD Croscarmelosa sdica Estearato de magnsio Capsula enterica Peso mdio do formulado x unidade Procedimento: para 100 capsulas API Lactose SD Croscarmelosa sodica Esterato de magnsio Misturar em misturador magistral ou sacola plstica durante 5 minutos em forma intensa: 50,0 g 23,0 g 1,9 g 0,750 g 500,0 mg 230,0 mg 19,0 mg 7,50 mg 1,0 750,0 mg

Passar toda a formulao pela malha de 1 mm para quebrar grumos, e volver a misturar por 5 minutos adicionais em forma intensa como em 1) Fracionar em capsulas entericas em 750 mg de peso mdio, ou fracionar em capsulas convencionais com o mesmo peso e depois revestir com revestimento entrico como antes indicado.

NOTA: Um assunto muito importante em revestimentos entricos a compatibilidade qumica entre o polmero entrico usado e o ingrediente ativo. Obviamente devem ser quimicamente compatveis em soluo para evitar interferencia qumicas que anulem a ao biolgica do API. Infelizmente, por falta de espao, no daremos aqui noes sob essa incompatibilidade; esse ser um tema aparte seguramente tratado em algum outro artigo cientifico desse mesmo autor. Em farmcias de manipulao que no conseguem capsulas entricas pode se optar pela formulao de liberao prolongada usando capsulas de gelatina convencionais: FORMULAO DE LIBERAO PROLONGADA Sulfasalazina ou Mesalazina Povidona K-30 Etilcelulosa 10 Cps viscosidade Talco Celulose microcristalina PH 102 Estearato de magnsio Capsula convencional Peso mdio do formulado x unidade 500,0 mg 25,0 mg 8,0 mg 9,0 mg 200,5 mg 7,50 mg 1,0 750,0 mg

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PROCEDIMENTO: PARA 100 CAPSULAS Pre misturar em geral com pistilo durante 5 minutos ate homogeneidade: API Povidona K-30 Talco Preparar uma soluo segundo: Etilcelulose 10 cps Etanol pa 0,80 g 14,0 g 50,0 g 2,5 g 0,90 g

Amassar com a soluo 2) no interior do gral amassando ate obter uma massa mida que forme uma pedra quando apertada na mo. Essa pedra deve ser facilmente quebrada com os dedos. Secar a massa em estufa, chapa, ou no ar quente tendo cuidado de fazer-lo sob capela para eliminar o etanol que se evapora. Devem ficar no final, grnulos duros e bem secos. Peneirar pela malha de 1 mm para calibrar. Misturar esses grnulos de 4), com os seguintes materiais previamente peneirados pela malha de 1 mm: Celulose microcristalina PH 102 Estearato de magnsio 20,050 g 0,750 g

5 ou 10 minutos de mistura intensa, dependendo a forma de mistura sero suficientes. Fracionar em capsulas de gelatina convencionais em 750 mg de peso mdio. AUTOR: DR. JORGE SASSONE PROQUIMO-IMPROVEMENT

PRODUTO: MESILATO DE CODERGOCRINA 6 MG CAPSULAS SRO (SRPD NO QUADRO)

AO TERAPUTICA: VASO DILATADOR CEREBRAL FRMULA UNITRIA : cada cpsula contem Matria prima Mesilato de codergocrina Palmitato de cetila Hidroxipropilmetilcelulosa Lactosa SD Estearato de magnsio Contedo: 163 mg Cpsula de gelatina dura Capsugel No 3 : 1 unidade Miligramas 6,0 12,0 91,3 52,1 1,6 %P/P 3,7 7,4 56,0 31,92 0,98

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FORMULA OPERACIONAL: para um lote padro de 200 cpsulas SRO a) Contedo: Mesilato de codergocrina 100% (*) Palmitato de cetila Hidroxipropilmetilcelulos(**) Lactosa SD Estearato de magnsio Total (*) Equivalente um teor de principio ativo de 100 % (**) Testar com Methocel K4M e Methocel K15M da Colorcom por exemplo b) Receptculo: 200 capsulas de gelatina dura, oblongas , tamanho No 3 com cor e desenho a eleio MANIPULAO: GRANULAO Fundir em bquer de vidro apropriado, a 55-60 C: Palmitato de cetila Mesilato de codergocrina Acrescentar com: Hidroxipropilmetilcelulosa Amassar at homogeneidade AGREGAR: Lactose SD SECAGEM O granulado coloca-se em prateleiras revestidas com papel laminado e encaminha para estufa de secagem ventilada, aprox 1 hora ou menos a 35 C. Checar o tempo ate o p fique seco com no mais que 2-3 % umidade residual. Outros mtodos: microndas , radiofreqncia, vcuo, etc. O contedo de umidade deve oscilar na faixa 2 3 % Tamisado: pela malha de 1,0 mm FORMULAO FINAL Misturar o p fino obtido anteriormente com: Hidroxipropilmetilcelulosa 9,3 gramas ( o resto de HPMC que faltava agregar) Estearato de magnsio 0,32 gramas Ambos excipientes previamente passos pela malha de 1,0 mm Misturar lentamente durante no mais que 5 minutos. Encapsulado : capsulas azul e branca ou similares No 3 com PM : 163 mg cada, 200 capsulas AUTOR: DR. JORGE SASSONE 10,42 gramas Amassar homogeneamente durante 10 minutos. 9,0 gramas ( 50 % do total da HPMC 4000 ou 15.000 cps) 2,4 gramas 1,20 gramas Adicionar sob agitao com basto, e mantendo a temperatura em 55-60 C: Agitar at formar uma suspenso homognea. 1,2 gramas 2,4 gramas 18,30 gramas 10,42 gramas 0,32 gramas 32,64 gramas

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REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS: 1.- SASSONE JORGE, CIT, ANTIV, HORM, TECNOLOGIA DE FABRICAO E CONTROLE, EPUB, 2006 2.- PHARMACEUTICAL MANUFACTURING, ORAL SOLID DOSAGE FORMS, IN REMINGTON, THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACy, 20 TH ED, 2000 3.- SASSONE JORGE, ELEIO CORRETA DE EXCIPIENTES EM FORMULAS MAGISTRAIS, CURSO GO/BRASIL, AGOSTO 2012. 4.- ANTONIO M RABASCO, EM TECNOLOGIA FARMACEUTICA, VOL II, NUEVAS FORMAS DE ADMINISTRACIN DE MEDICAMENTOS, ED SINTESIS S.A., MADRID, 2001 5.- SASSONE JORGE, FUNDAMENTOS FISICOQUIMICOS ENVOLVIDOS EM FORMAS FARMACUTICAS ORAIS DE LIBERAO MODIFICADA, FCEPHARMA 2005 6.- RUDNIC, E M AND SCHwARTZ, ORAL SOLID DOSAGE FORMS, 2000 7.- PORTER, STUART C, COATING OF PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS, 2000 8.- LEE, THOMAS wAI-yIP AND ROBINSON JOSEP R, CONTROLLED RELEASE DRUGDELIVERy SySTEMS, 2000. 9.-DEGUSSA, ROHM PHARMA POLyMERS, EUDRAGIT, METHACRyLATE POLyMERS FOR PHARMACEUTICAL APPLICATIONS , 2004. 10.- VOLKER BUHLER, KOLLICOAT GRADES, FUNCTIONAL POLyMERS FOR THE PHARMACEUTICAL INDUSTRy, 2007 11.- ELI LILLy US PAT 5,508,276 12.- LEK PHARMACEUTICALS EP 2 018 860 A1, DULOXETINE COMPOSITIONS 13.- COMBINO PHARM PCT wO 2009/066181 A2, ORAL DELAyED-RELEASE DULOXETINE HyDROCHLORIDE PELLETS 14.- ELAN PHARMA INTERNATIONAL LTD US PAT APPLICATION US 2011/ 0223244 A1, ALCOHOL RESISTANT ENTERIC PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS

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