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ACTUALIZACIN

Linfoma gstrico tipo MALT

F. Feu Caball
Servicio de Gastroenterologa. Hospital Clnic i Provincial de Barcelona.

PUNTOS CLAVE Anatoma patolgica. El estmago es la localizacin ms habitual de los linfomas extranodales. El linfoma gstrico MALT es el ms caracterstico, compuesto por linfocitos B que infiltran la zona marginal de los folculos linfoides. Etiopatogenia. Existe una clara relacin etiopatognica entre el linfoma gstrico MALT de bajo grado y la infeccin por Helicobacter pylori. La prevalencia de H. pylori es superior en paciente con linfoma MALT. La erradicacin de H. pylori se sigue de la regresin completa del linfoma MALT en el 70%-80% de pacientes. Pronstico. El linfoma MALT de bajo grado no suele diseminarse ms all del estmago, y se caracteriza por un pronstico muy favorable y una buena respuesta al tratamiento. Diagnstico. Para el diagnstico y estadificacin del linfoma MALT es imprescindible el estudio histolgico e inmunohistoqumico de las muestras obtenidas de la lesin gstrica, y la realizacin de exploraciones complementarias como la ecoendoscopia, TC toraco-abdominal y la biopsia de mdula sea. Tratamiento. La erradicacin de H. pylori es el tratamiento de primera eleccin para el linfoma MALT de bajo grado localizado en estmago.

Introduccin
Los linfomas gstricos son tumores poco frecuentes, que representan el 10% de todos los linfomas y el 3% del total de neoplasias gstricas. No obstante, el tracto gastrointestinal es la localizacin ms habitual de los linfomas no Hodgkin extranodales, y el estmago el rgano ms frecuentemente afectado1. Ello no deja de ser paradjico porque en condiciones normales la mucosa gstrica carece completamente de un tejido linfoide organizado, contrariamente a lo que ocurre en el intestino que dispone de tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT o mucosaassociated lymphoid tissue), el cual est representado principalmente por las placas de Peyer2. La aparicin de linfomas no Hodgkin en el estmago depender, por tanto, de la posibilidad de desarrollar tejido linfoide asociado a la mucosa, como respuesta a un proceso inflamatorio crnico que, como veremos ms adelante, es debido a la infeccin por Helicobacter pylori. En 1983, Isaacson y Wright3 llamaron la atencin sobre un tipo de linfomas gstricos, los cuales presentaban unas caractersticas histolgicas que les asemejaban a los rasgos morfolgicos del tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT), a los que dieron el nombre de linfomas gstricos MALT. Este tipo de linfomas, constituido por una proliferacin monoclonal de linfocitos B, representa el 20%-30% de los linfomas gstricos, y dispone de unos rasgos clnicos y evolutivos caractersticos4. La localizacin ms frecuente es a nivel del estmago, aunque tambin se han descrito en pulmones, glndulas salivares, tiroides y mamas. En todas estas localizaciones se puede reconocer un proceso inflamatorio de larga evolucin, como paso previo a la aparicin del linfoma, que provoca la aparicin de tejido linfoide en localizaciones donde habitualmente es inexistente5. Una caracterstica importante de este tipo de linfoma es la tendencia a permanecer localizado en el rgano afecto durante largos perodos de tiempo, a diferencia de los otros linfomas no Hodgkin. Por lo que se refiere al linfoma gstrico, en los ltimos aos se han acumulado numerosas evidencias que muestran una clara relacin etiopatognica entre la infeccin por Helicobacter
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pylori y el desarrollo del linfoma gstrico tipo MALT. En primer lugar, numerosos estudios epidemiolgicos han mostrado la elevada prevalencia de H. pylori en pacientes diagnosticados de linfoma MALT5. Los resultados de estos estudios epidemiolgicos6 y clnicos4,7,8 constituyen la base para el enfoque diagnstico y teraputico que se propone actualmente para este tipo de linfomas, que se caracterizan por una mejor respuesta al tratamiento y un mejor pronstico a largo plazo9. Con mucha menor frecuencia, tambin encontramos en el estmago linfomas MALT de alto grado, con un comportamiento ms agresivo y peor pronstico que los de bajo grado. Adems, en ocasiones es posible hallar linfomas de bajo grado con focos de alto grado, lo que sugiere la posible evolucin de los linfomas de bajo grado a linfomas de alto grado.
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LINFOMA GSTRICO TIPO MALT

En este captulo revisaremos las caractersticas clinicas del linfoma gstrico tipo MALT de bajo grado, profundizaremos en los estudios que constituyen la base para establecer la relacin etiopatognica con H. pilory y, finalmente, analizaremos las pautas de tratamiento que se siguen actualmente.

TABLA 1

Evidencias a favor de la relacin etiopatognica entre H. pylori y linfoma gstrico MALT de bajo grado
Mayor prevalencia de infeccin por H. pylori en pacientes diagnosticados de linfoma gstrico MALT de bajo grado H. pylori estimula el desarrollo de clulas de linfoma MALT. Esto no ocurre con clulas de otros tipos de linfoma Estudios experimentales han mostrado que la proliferacin de linfocitos B est estimulada por linfocitos T facilitadores que se han activado por la presencia de H. pylori La erradicacin de H. pylori se sigue de la regresin completa del linfoma MALT de bajo grado

Etiopatogenia. Relacin con Helicobacter pylori

El tejido linfoide asociado a la mucosa est presente de forma habitual en intestino delgado, preferentemente en leon, mientras que es prcticamente inexistente en la mucosa gstrica en condiciones normales5,10. Por tanto, la aparicin del linfoma gstrico MALT estara relacionada con la existencia de algn agente que estimulara la aparicin de tejido linfoide en la mucosa gstrica. En este sentido, estudios recientes han mostrado que la infeccin por H. pylori ocasiona una gastritis crnica y la formacin de folculos linfoides en la mucosa gstrica11-13. De hecho, la presencia de estos folculos linfoides se considera un hallazgo prcticamente patognomnico de la infeccin por H, pylori, y pueden hallarse en la prctica totalidad de los pacientes12,13. Adems, la erradicacin de dicho microorganismo se sigue de la desaparicin de estos agregados linfocitarios14. Por tanto, la presencia de H. pylori por s misma estimula la aparicin y desarrollo de tejido linfoide asociado a la mucosa gstrica, el cual representa la base imprescindible para el posible desarrollo de una proliferacin linfomatosa. El mecanismo ntimo por el cual la infeccin por H. pylori da lugar finalmente a la aparicin de un linfoma MALT no est bien aclarado, pero es probable que intervengan factores ambientales, factores relacionados con el husped y otros relacionados con el propio germen 15. Teniendo en cuenta la elevada prevalencia de la infeccin por H. pylori y la escasa incidencia de linfoma gstrico, es evidente que deben coincidir diferentes factores que favorezcan la transformacin. Se ha sugerido que la propia infeccin por H. pylori podra ocasionar la aparicin de alteraciones genticas en algunos de los linfocitos B que proliferan como respuesta a la infeccin por el germen. Estas alteraciones genticas daran lugar a la aparicin de una proliferacin monoclonal de clulas linfomatosas. Estudios citogenticos recientes han mostrado la existencia de alteraciones en gran parte de linfomas MALT, de las que destaca por su mayor frecuencia la translocacin t(11;18), que est presente en el 30%-40% de linfomas gstricos MALT de bajo grado y no se identifica en otros tipos de linfoma no-Hodgkin16. Se han identificado otras alteraciones genticas con menor frecuencia, como la translocacin t(1;14) y las alteraciones en el gen supresor p53. Algunos estudios han relacionado la presencia de alguna de estas alteraciones con un comportamiento ms agresivo del linfoma o menor respuesta al tratamiento. El efecto estimulador de la proliferacin que se atribuye a H. pylori no se ejerce directamente sobre los linfocitos B17, sino que lo hace a travs de la activacin de linfocitos T facilitadores intratumorales18. Esto slo ocurre a nivel
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del estmago, pues se ha podido constatar que otros linfomas de bajo grado de otras localizaciones no responden a la presencia de H. pylori, ni linfocitos T de otras localizaciones se estimulan ante la presencia del mismo18. Ello explicara el hecho de que los linfomas MALT de bajo grado permanecen localizados durante mucho tiempo en el estmago. Por tanto, parece que existe una clara relacin etiopatognica entre el desarrollo de un linfoma MALT y la infeccin por H. pylori. A continuacin se exponen los estudios que proporcionan datos concluyentes para apoyar esta relacin (tabla 1).

Estudios epidemiolgicos
Para que podamos aceptar la relacin propuesta entre la infeccin por H. pylori y la aparicin del linfoma MALT de bajo grado, en primer lugar debemos tener evidencias de que los pacientes con linfoma tienen una mayor prevalencia de infeccin por H. pylori y que esta mayor prevalencia en la poblacin se acompaa de una mayor incidencia de linfoma MALT. En este sentido, un estudio publicado en 1991 por Parsonett, et al19 muestra que la prevalencia de infeccin por H. pylori en una serie de 11 linfomas gstricos MALT era del 91%, frente al 63% del grupo control. De forma similar, Wotherspoon, et al5 mostraron que 101 de 110 pacientes (92%) con linfoma gstrico tenan infeccin por H. pylori, y Eidt et al13 encuentran H. pylori en el 100% de casos de linfoma gstrico. Una evidencia ms a favor de esta asociacin la constituye el hecho de que en la regin italiana del Veneto, en la que existe una incidencia de linfoma gstrico extraordinariamente elevada, tambin se observa una prevalencia de infeccin por H. pylori (87%) superior a la habitual20. Algunos autores han conseguido incluso ir algo ms lejos en sus hallazgos. As, Parsonett et al21 publicaron en 1994 los resultados de un estudio caso-control que incluy un total de 230.593 individuos, de los cuales se dispona de una muestra de suero, y que fueron seguidos para investigar el desarrollo de cncer gstrico. Durante el seguimiento se detectaron 33 linfomas gstricos. Para cada uno de ellos se seleccionaron cuatro controles de similares caractersticas. La prevalencia de la infeccin por H. pylori fue significativamente superior en los pacientes con linfoma gstrico (85%) que en los controles (55%). Un hallazgo interesante de este estudio fue
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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (II)

que el diagnstico del linfoma gstrico se realiz con una media de 14 aos tras la recogida de los sueros. Ello indica que la infeccin por H. pylori es un hecho que claramente precede a la aparicin del linfoma gstrico, y no es en absoluto una contaminacin posterior al diagnstico.

Estudios experimentales
Una de las evidencias ms concluyentes respecto a la participacin de H. pylori en la etiopatogenia de los linfomas gstricos lo constituye el trabajo de Hussell et al6, en el que se muestra cmo H. pylori es capaz de estimular la proliferacin de las clulas de linfoma gstrico MALT de bajo grado. Se sabe que las clulas de este tipo de linfomas no sobreviven ms de 5 das cuando se cultivan en condiciones habituales. Sin embargo, los autores de este trabajo cultivaron estas clulas linfomatosas junto a un preparado de H. pylori, lo que dio lugar a la proliferacin de las clulas tumorales; ello se acompa de un aumento de la expresin de los receptores de interleucina-2 y la liberacin de inmunoglobulina e interleucina-2. Por tanto, estos resultados indican que H. pylori tiene un papel fundamental en la aparicin y desarrollo del linfoma gstrico MALT de bajo grado. Sin embargo, esta respuesta no se observ al repetir el mismo experimento con clulas de linfomas de otra localizacin. Tampoco se vio respuesta si, previamente a la inclusin de H. pylori en el cultivo, se haban eliminado los linfocitos T17, lo que indica que la proliferacin de los linfocitos B est estimulada por linfocitos T facilitadores que han sido previamente activados18. Incluso se ha sugerido que slo los linfocitos T de la mucosa gstrica son capaces de responder a la presencia de H. pylori. Estos hechos podran constituir una explicacin para la localizacin del linfoma MALT de bajo grado en el estmago y la ausencia de diseminacin. Evidentemente, esta respuesta exagerada de los linfocitos B a la presencia de linfocitos T activados por H. pylori puede ser debida a una alteracin gentica de las clulas B, lo que constituira el mecanismo ntimo que permite la transformacin a linfoma MALT.

precisamente lo que hicieron Wotherspoon et al5 en 1993 en 6 pacientes con linfoma gstrico MALT de bajo grado. Tras la erradicacin del germen mediante tratamiento antibitico, observaron la regresin histolgica del linfoma en 5 de los 6 pacientes (83%), lo que se pudo confirmar entre 4 y 9 meses despus del tratamiento erradicador. Posteriormente han aparecido series algo ms amplias, cuyos resultados principales se recogen en la tabla 2. Cammarota et al8 muestran la regresin del linfoma en 21 de 25 pacientes tratados (84%), mientras que Roggero et al7, evidencian la regresin del linfoma gstrico en 15 de los 25 pacientes (60%) en los que consigui la erradicacin de H. pylori. En un estudio algo ms amplio, Bayerdrffer et al22 consiguieron la erradicacin de H. pylori en los 33 pacientes diagnosticados de linfoma gstrico MALT de bajo grado. Se observ regresin total del linfoma en 23 de los 33 pacientes (70%), regresin parcial en 4 de 33 pacientes (12%), y ausencia de respuesta en 6 pacientes (18%). Finalmente, la serie ms amplia corresponde a un grupo multicntrico alemn con un total de 100 pacientes con el diagnstico histolgico de linfoma gstrico tipo MALT de bajo grado, los cuales recibieron tratamiento para erradicar H. pylori y han sido seguidos durante un tiempo prolongado23. Tras la erradicacin de H. pylori en todos los pacientes, se observ la regresin total del linfoma en 79 casos (79%), regresin parcial en 6 (6%) y ausencia de respuesta en 15 (15%). Los autores han detectado la recidiva del linfoma en 4 pacientes, en uno de ellos al cabo de 13 meses de constatar la regresin. Durante el seguimiento a largo plazo de este grupo de pacientes se ha detectado una incidencia de recidiva anual aproximada del 5%. Por tanto, estos estudios muestran que la erradicacin de H. pylori se acompaa de la regresin total del linfoma gstrico MALT de bajo grado en aproximadamente el 80% de casos.

Caractersticas anatomopatolgicas
La localizacin ms frecuente del linfoma MALT de bajo grado es el estmago, y preferentemente en el antro gstrico, que es donde suele haber mayor acumulacin de tejido linfoide11. Desde el punto de vista histolgico, el linfoma MALT se identifica por tres hallazgos caractersticos24: el ms tpico es la lesin linfo epitelial25, que consiste en la infiltracin de la mucosa por clulas centrocitoides de aspecto similar a las centrocticas; la presencia de folculos

Estudios clnicos
El argumento de mayor peso para apoyar la relacin entre H. pylori y linfoma MALT es observar qu ocurre con el tumor tras la erradicacin del germen de la mucosa gstrica. Esto es

TABLA 2

Principales resultados de las series ms amplias publicadas de linfoma gstrico MALT de bajo grado y su respuesta a la erradicacin de Helicobacter pylori
Autor Wotherspoon (1993) Cammarota (1995) Roggero (1995) Bayerdrffer (1995) Morgner (1997)
HP: Helicobacter pylori.

N pacientes 6 38 26 33 100

Erradicacin HP 6/6 (100%) 25/38 (66%) 25/26 (96%) 33/33 (100%) 100/100 (100%)

Regresin linfoma 5/6 (83%) 21/25 (84%) 15/25 (60%) 23/33 (70%) 79/100 (79%)

Evaluacin respuesta 4-9 meses 6 meses 7-12 meses 4-6 meses 4-5 meses

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reactivos26; y la infiltracin por clulas plasmticas en el 30% de casos. No obstante, el diagnstico histolgico no es tan sencillo como pudiera parecer. Con frecuencia los patlogos tienen importantes problemas para realizar un diagnstico exacto, tanto por catalogar de linfoma una simple hiperplasia folicular linfoide, como por catalogar de linfoma debajo grado a un paciente en el que coexisten reas de alto grado, lo que podra conferir un pronstico diferente. El estudio molecular mediante la tcnica de reaccin en cadena de la polimerasa (PCR), que permite detectar el gen codificador de la cadena pesada de las inmunoglobulinas, muestra que este tumor est constituido por una proliferacin monoclonal de linfocitos B. Algunos autores han sugerido que la PCR podra ser til para el diagnstico y seguimiento de los pacientes con linfoma MALT4, aunque como veremos ms adelante todava existen dudas sobre su significado.

ocasiones2. El hecho del confinamiento a nivel gstrico en la mayora de los casos puede ser debido a la necesidad del estmulo antignico que provoc su aparicin, siendo incapaz de proliferar en ausencia de ste. La persistencia de este estmulo puede provocar que finalmente evolucione a linfoma de alto grado15, el cual ya tiene un crecimiento ms rpido y, sobre todo, independiente del estmulo que lo inici. A pesar de ello, el linfoma de bajo grado tiene un pronstico muy favorable, con una supervivencia que puede llegar al 91% a los 5 aos y al 75% a los 10 aos9.

Diagnstico y estadiaje
El diagnstico de linfoma gstrico MALT de bajo grado es histolgico, a partir de muestras de biopsia obtenidas de lesiones gstricas (pliegues engrosados, erosiones, lcera, tumoracin). En la tabla 3 se muestran los criterios seguidos para el diagnstico histolgico de los linfomas MALT de bajo grado. La infeccin por H. pylori puede ser diagnosticada con diferentes mtodos: a) mediante histologa, a partir de las muestras utilizadas para el diagnstico histolgico; b) prueba de la ureasa, que se realiza a partir de una muestra de mucosa antral obtenida mediante pinza de biopsia; c) prueba de aliento de urea marcada con 13C, que proporciona la mayor sensibilidad y especificidad. Pueden producirse resultados falsamente negativos principalmente en dos situaciones: a) la presencia de sangre en el estmago ocasiona falsos negativos de la prueba de la ureasa hasta en un 35% de casos; b) el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBP) puede dar resultados falsamente negativos de cualquiera de las pruebas utilizadas hasta en un 30% de casos. Como es habitual en otros linfomas, se debe realizar un estudio de extensin, que en este caso ser de vital importancia para confirmar la localizacin exclusivamente gstrica y poder planificar el tratamiento. En la analtica general no deberemos olvidar parmetros ms especficos como son la LDH y la 2-microglobulina srica. La biopsia de mdula sea y la tomografa computarizada (TC) toraco-abdominal son exploraciones necesarias para el estadiaje. Con esta ltima se descarta la presencia de adenopatas patolgicas en otros territorios o la afectacin de otros rganos. La ultrasonografa endoscpica o ecoendoscopia (fig. 2) ha mostrado ser una tcnica de gran utilidad en el diagnstico inicial y el seguimiento del linfoma gstrico MALT de bajo grado, porque proporciona informacin del pronstico y la posible respuesta al tratamiento27. Con la valoracin de datos como la afectacin de la mucosa, la profundidad de afectacin de la pared gstrica o la presencia de adenopatias perigstricas, se puede estimar el pronstico y la respuesta al tratamiento. La afectacin ms all de la mucosa gstrica o la presencia de adenopatas perigstricas son indicadores de mal pronstico y parmetros predictivos de poca respuesta al tratamiento28. Una vez realizado el estudio de extensin se determinar el estadio evolutivo del linfoma de acuerdo con la clasificacin de la tabla 4.
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Caractersticas clnicas
El linfoma gstrico MALT de bajo grado suele diagnosticarse en la quinta dcada de la vida, y sus manifestaciones clnicas son bastante inespecficas, siendo las propias de una dispepsia, de enfermedad ulcerosa pptica, o en raras ocasiones se presenta con una complicacin como la hemorragia digestiva alta. La fibrogastroscopia permite avanzar en el diagnstico, aunque la lesin observada suele ser la de mucosa hipermica, pliegues engrosados (fig. 1) o una lcera gstrica. El diagnstico definitivo se obtiene tras el estudio histolgico de las muestras de biopsia obtenidas durante la endoscopia. Recientemente est adquiriendo importancia en el estadiaje la utilizacin de la ultrasonografa endoscpica, ya que permite evaluar el espesor de la infiltracin linfomatosa y la presencia de adenopatas perigstricas. Algunos autores han sugerido que estos datos podran tener un valor pronstico, sobre todo respecto a la posible respuesta al tratamiento. Una de las caractersticas principales de este tipo de linfomas es que la mayora de ellos estn localizados en el estmago en el momento del diagnstico, y que tiene muy poca tendencia a extenderse a distancia2,4,5,11. No obstante, no debemos olvidar que este tumor tiene caractersticas propias que le confieren malignidad, como son la proliferacin monoclonal y la capacidad de invasin a nivel local y a distancia, como se ha demostrado en algunas

Fig. 1. Imagen de gastroscopia que muestra unos pliegues gstricos marcadamente engrosados, realizada a un paciente joven para estudio de epigastralgia sin respuesta al tratamiento antisecretor. Las biopsias realizadas sobre estos pliegues fueron diagnsticas de linfoma MALT de bajo grado.
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TABLA 3

Clasificacin utilizada para definir los hallazgos histolgicos en el linfoma MALT de bajo grado
Grado 0 1 2 3 4 5 Descripcin Normal Gastritis crnica activa Gastritis crnica activa con abundantes folculos linfoides Infiltracin linfoide de la lmina propia, probablemente reactiva Infiltrado linfoide de la lmina propia, probablemente linfoma Linfoma de clulas B tipo MALT de bajo grado Hallazgos histolgicos Clulas plasmticas dispersas en lmina propia. No folculos linfoides Pequeos acmulos de linfocitos en lmina propia. No folculos linfoides. No LLE. Folculos linfoides prominentes con regin del manto y clulas plasmticas. No LLE Folculos linfoides rodeados por linfoctos pequeos que infiltran la lmina propia y ocasionalmente el epitelio Folculos linfoides rodeados por clulas de aspecto centroctico que infiltran la lmina propia y el epitelio de forma evidente Infiltrado denso y difuso de la lmina propia por clulas de aspecto centroctico y prominentes LLE

LLE: lesin linfoepitelial.

Tratamiento
Con los datos disponibles es evidente que existe una relacin entre el linfoma gstrico MALT de bajo grado y la infeccin por H. pylori y, todava ms importante, se ha demostrado la posibilidad de conseguir la regresin del linfoma mediante la erradicacin de H. pylori. Por lo tanto, en la actualidad dicha erradicacin debe considerarse el tratamiento de primera eleccin para el linfoma gstrico MALT de bajo grado localizado en estmago. Es poco probable que los linfomas MALT extendidos fuera del estmago respondan a la erradicacin, por lo que en estos casos deberan aplicarse otras opciones teraputicas (quimioterapia, ciruga).

TABLA 4

Clasificacin del estadio evolutivo del linfoma gstrico MALT de bajo grado
IE: afeccin gstrica sin invasin ganglionar II1E: afeccin gstrica y de los ganglios contiguos al estmago II2E: afeccin gstrica y de ganglios distantes del estmago por debajo del diafragma IIIE: afeccin gstrica y de ganglios a ambos lados del diafragma IV: enfermedad diseminada

Tratamiento erradicador de H. pylori (tabla 5)

El tratamiento aconsejado en nuestro medio para erradicar H. pylori es la combinacin de IBP/12 horas + claritromicina 500 mg/12 horas + amoxicilina 1 g/12 horas, durante 7 das. En caso de pacientes alrgicos a la penicilina, se sustituye la amoxicilina por metronidazol 500 mg/12 horas. Con esta pauta se consigue la erradicacin en aproximadamente el 85% de casos. En caso de fracaso del tratamiento erradicador, se utilizar un tratamiento de segunda lnea que constar de cuatro frmacos: IBP/12h + metronidazol 500 mg/8h + tetraciclina 500 mg/6h + subcitrato de bismuto 120

mg/6h, durante 7 das. Para mejorar el cumplimiento del tratamiento en la pauta cudruple, se ha propuesto reducir la dosificacin de tetraciclina y subcitrato de bismuto, al tiempo que se mantiene una eficacia similar, por lo que la pauta recomendada sera30: IBP/12h + metronidazol 500 mg/8h + tetraciclina 500 mg/8h + subcitrato de bismuto 120 mg/8h, durante 7 das. Evaluacin de la respuesta al tratamiento La erradicacin de H. pylori deber comprobarse despus de haber transcurrido un mnimo de cuatro semanas tras la finalizacin del tratamiento antibitico, o dos semanas despus de finalizar tratamiento antisecretor. El mtodo diagnstico de eleccin es la prueba de aliento de urea marcada con 13C, la cual ofrece una sensibilidad de 90%100% y una especificidad superior al 95%. El diagnstico de H. pylori puede ser falsamente negativo hasta en un 30% de casos, si se realiza mientras el paciente sigue tratamiento antisecretor. El intervalo de tiempo entre la erradicacin de H. pylori y el momento en que se juzga el xito o el fracaso del tratamiento es variable, como se puede ver en la tabla 2,

TABLA 5

Tratamiento de la infeccin por Helicobacter pylori

Tratamiento de primera eleccin: IBP a dosis habitual /12h + claritromicina 500 mg/12h + amoxicilina 1g/12h, durante 7 das. En caso de alergia a la penicilina, metronidazol 500 mg/12h Confirmar el xito del tratamiento con la prueba de aliento con urea-13C, al menos 4 semanas despus de haber finalizado el tratamiento erradicador y antisecretor

Fig. 2. Ecoendoscopia gstrica realizada a un paciente con linfoma MALT de bajo grado. Se puede observar el marcado engrosamiento de la capa mucosa debido a la infiltracin linfomatosa. Las otras capas de la pared gstrica no estn afectadas.

Fracaso del tratamiento erradicador: Tratamiento de segunda lnea con IBP /12h, tetraciclina 500 mg/8h, metronidazol 500 mg/8h y subcitrato de bismuto 120 mg/8 h durante 7 dias
IBP: inhibidor de la bomba de protones.

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aunque la mayora de los autores suelen esperar unos 6 meses antes de decidir la ausencia de respuesta4,7,8,22. En la serie de 100 pacientes de Morgner et al23, la ausencia de respuesta se consider en 15 pacientes al cabo de una media de 3,5 meses despus de haber conseguido la erradicacin, mientras que en los pacientes con respuesta parcial no se haba adoptado ninguna actitud teraputica adicional, incluso al cabo de 12 meses del tratamiento. Esta amplia variabilidad de los intervalos de tiempo es posible gracias al lento crecimiento del tumor y a su baja capacidad de extensin fuera del estmago, y en ningn estudio se describe la diseminacin del linfoma a otros rganos en los casos de ausencia de respuesta a la erradicacin de H. pylori4,7,8,22. No se conocen bien los factores que condicionan la ausencia de respuesta del tumor a la erradicacin de H. pylori, aunque en las series ms amplias se observa que la mayora de los pacientes sin respuesta correspondan a linfomas de alto grado que se haban calificado inicialmente como de bajo grado22,23. Esto ilustra nuevamente las dificultades que encuentra a veces el patlogo para realizar un diagnstico correcto, bien por no poder diferenciar claramente los dos tipos, bien por coexistir focos de bajo grado en un linfoma predominantemente de alto grado9. Por otra parte, ello confirma que es poco probable que el linfoma de alto grado responda a la erradicacin de H. pylori2. No obstante, en la prctica diaria las cosas no siempre son tan claras, y podemos encontrar linfomas de bajo grado con algn foco que presenta caractersticas de alto grado. Si bien no hay datos para adoptar una actitud homognea, en este caso se puede dar una posibilidad al tratamiento erradicador, ya que incluso los de alto grado tienen un crecimiento lento9. Se ha sugerido que los linfomas con mayor infiltracin de la pared gstrica o aquellos con lesiones mucosas de gran tamao podran tener un peor pronstico28, y asimismo menos respuesta a la erradicacin de H. pylori, aunque se han descrito casos aislados de regresin del tumor a pesar de grandes lesiones tumorales31. Estudios recientes han mostrado que la ecoendoscopia puede ser de gran utilidad para estimar la respuesta al tratamiento. La infiltracin ms all de la mucosa o la presencia de adenopatas perigstricas tienen un valor predictivo independiente de ausencia de respuesta al tratamiento con erradicacin de H. pylori28. Se han identificado otros factores que influyen en la respuesta al tratamiento erradicador, como se muestra en la tabla 6.

Tratamiento alternativo
Para los pacientes que no responden a la erradicacin de H. pylori disponemos de dos alternativas teraputicas, que son la quimioterapia y la ciruga. La quimioterapia consiste en la utilizacin de las pautas habituales para otros linfomas, y ms recientemente con la asociacin de frmacos como el rituximab. Teniendo en cuenta el posible carcter multicntrico del linfoma MALT en el estmago, la ciruga que se realiza es la gastrectoma total. Para ambos tratamientos, se consigue una elevada tasa de regresin completa de la enfermedad, con una sobrevida a los 5 aos que puede llegar al 95%.

Tratamiento en situaciones especiales

Es posible diagnosticar linfoma MALT de alto grado en tres situaciones diferentes: en el momento del diagnstico inicial ya se trata de un linfoma de alto grado, por transformacin de un linfoma de bajo grado en el curso de su evolucin y, por ltimo, es conocida la coexistencia de focos de alto grado en linfomas MALT de bajo grado. La existencia de linfoma MALT de alto grado es uno de los principales factores que condicionan la falta de respuesta al tratamiento erradicador. Por ello, en todos estos casos se aconseja tratar al paciente con ciruga o quimioterapia, pero publicaciones recientes muestran que podemos esperar hasta un 50% de regresin completa y mantenida del linfoma de alto grado nicamente con tratamiento erradicador32. Por tanto, en casos seleccionados y bajo un estricto control, sera posible emplear el tratamiento erradicador como primera eleccin en pacientes con linfoma gstrico MALT de alto grado. La ausencia de respuesta a este tratamiento obliga a utilizar ciruga o quimioterapia. La ausencia de H. pylori en el linfoma gstrico de bajo grado es uno de los factores predictivos de mala respuesta al tratamiento erradicador. No obstante, hay estudios que muestran una regresin completa del linfoma en pacientes H. pylori negativo tras recibir tratamiento erradicador. Ello podra ser debido a la existencia de otros grmenes, como Helicobacter heilmannii, asociados con el desarrollo del linfoma gstrico MALT de bajo grado33. Por tanto, incluso en casos H. pylori negativo estara justificado intentar el tratamiento erradicador bajo un estricto seguimiento del paciente, antes de utilizar otras alternativas teraputicas . En pacientes con linfoma en estadios avanzados, tanto por la existencia de grandes masas tumorales en el estmago con infiltracin de capas profundas de la pared como por la diseminacin ganglionar o a distancia del linfoma, la posibilidad de respuesta al tratamiento erradicador es baja. No obstante, se han descrito casos aislados de regresin completa del linfoma de bajo grado en pacientes con tumoracin gstrica de gran tamao, afectacin ganglionar o de tramos de intestino delgado o grueso31. En caso de optar por el tratamiento erradicador, debe hacerse bajo un estricto seguimiento del paciente.
Medicine 2004; 9(2): 112-118

TABLA 6

Factores predictivos de falta de respuesta al tratamiento erradicador

Helicobacter pylori negativo Tumoracin gstrica de gran tamao Presencia de focos de alto grado de malignidad Caracterstica en la ecoendoscopia Infiltracin ms all de la mucosa gstrica Adenopatas perigstricas Elevado porcentaje (>50%) de linfocitos positivos para CD19 y CD20 Translocacin t(11;18)

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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (II)

Evolucin y seguimiento
La posibilidad de recidiva del linfoma a largo plazo es desconocida, si bien se han descrito casos despus de ms de un ao de conseguir la regresin del tumor23. Los estudios que han realizado un seguimiento a largo plazo muestran que la recidiva del linfoma ocurre en aproximadamente el 10% de pacientes en los que se haba conseguido la regresin completa, durante un seguimiento medio de unos 29 meses. Algunos autores han sugerido que ello podra ser debido a la reinfeccin por alguna cepa ms agresiva de H. pylori. Un rasgo caracterstico de estos linfomas es que el estudio molecular, mediante la tcnica de la PCR, demuestra que se trata de una proliferacin monoclonal de linfocitos B. Algunos autores utilizan el estudio molecular de forma rutinaria en el estadiaje y seguimiento de los pacientes con linfoma MALT de bajo grado, ya que contribuye al diagnstico de linfoma y, en estudios iniciales, se haba sugerido que la regresin histolgica iba siempre seguida de la negativizacin del estudio molecular34. Sin embargo, diferentes autores han coincidido en mostrar que un nmero variable de pacientes tienen la PCR positiva a pesar de ausencia histolgica de linfoma, lo que puede ocurrir hasta en el 65% de casos. Se desconoce si estos pacientes tienen un mayor riesgo de recidiva del linfoma en el seguimiento, por lo que son necesarios estudios a largo plazo. Por tanto, a pesar del entusiasmo inicial con el estudio molecular, los datos aportados recientemente en la literatura sugieren que su significacin pronstica es incierta. Esto sugiere que, tras conseguir la regresin completa del linfoma, es imprescindible el seguimiento perodico de estos pacientes para detectar posibles recidivas.
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