Pour citer cet article : Le Guern V, Mouthon L, Syndrome de Gougerot-Sjgren et lymphomes : de la physiopathologie au traitement, Presse Med (2011), doi:

10.1016/j.lpm.2011.08.004.
Presse Med. 2011; //: /// 2011 Publi par Elsevier Masson SAS. en ligne sur / on line on www.em-consulte.com/revue/lpm www.sciencedirect.com

Mdecine interne

Syndrome de Gougerot-Sjgren et lymphomes : de la physiopathologie au traitement

Vronique Le Guern, Luc Mouthon

Assistance PubliqueHpitaux de Paris, universit Paris-Descartes, hpital Cochin, ple de mdecine interne, Paris, France

Correspondance :
Disponible sur internet le : Vronique Le Guern, Hpital Cochin, ple de mdecine interne, 27, rue du FaubourgSaint-Jacques, 75014 Paris, France. veronique.le-guern@cch.aphp.fr

Key points
Sjgrens syndrome and non-Hodgkins lymphoma: From pathophysiology to treatment Although infrequent, the development of non-Hodgkins lymphoma (NHL) during the course of Sjgrens syndrome represents a major complication. Nethertheless, most NHL developing in patients with Sjgrens syndrome are B cell lymphomas involving the marginal zone, localized to extranodal sites. Predictive factors include lymphadenopathy, splenomegaly, neutropenia, cryoglobulinemia and low C4 levels. The treatment of B cell lymphomas depends on its nature and localization. Biotherapies targeting the B lymphocyte, such as rituximab, a chimeric monoclonal anti-CD20 antibody, or more recently targeting BAFF can be proposed.

Points essentiels
Bien que peu frquente, la survenue dun lymphome non hodgkinien (LNH) au cours dun syndrome de GougerotSjgren primitif constitue un lment de pronostic pjoratif. Il sagit cependant dans la majorit des cas de lymphomes B de bas grade de malignit, affectant la zone marginale, de sige extranodal. Les principaux facteurs prdictifs de la survenue de cette complication associent la prsence dune polyadnopathie, dune splnomgalie, dune neutropnie, dune cryoglobulinmie mixte et dune baisse de la fraction C4 du complment. Les traitements se discutent en fonction de la nature et de la localisation du LNH. Des biothrapies ciblant le lymphocyte B, comme le rituximab, anticorps monoclonal anti-CD20, ou plus rcemment contre la cytokine BAFF peuvent tre proposes.

e syndrome de Gougerot-Sjgren (SGS) est une maladie auto-immune caractrise par une infiltration lymphocytaire des glandes salivaires et lacrymales, conduisant une destruction

progressive du tissu glandulaire, et la production dautoanticorps. La survenue dun lymphome non hodgkinien (LNH) est une complication connue et redoute au cours de lvolution de cette affection [1], plus frquente quau cours dautres

tome // > n8/ > / doi: 10.1016/j.lpm.2011.08.004

LPM-1603

Mise au point

Pour citer cet article : Le Guern V, Mouthon L, Syndrome de Gougerot-Sjgren et lymphomes : de la physiopathologie au traitement, Presse Med (2011), doi: 10.1016/j.lpm.2011.08.004.

V Le Guern, L Mouthon

pathologies auto-immunes ou inflammatoires chroniques [2]. Ces lymphomes sont, pour la plupart dentre eux, de bas grade, mais peuvent correspondre diffrents types histologiques [2 4]. Le risque relatif de survenue dun LNH au cours du SGS varie de 6,1 44,4 selon les tudes [57]. Nous aborderons dans cette mise au point la prvalence de cette complication, les types histologiques de LNH habituellement rencontrs, les diffrentes prsentations cliniques, les facteurs prdictifs de cette complication, les mcanismes physiopathologiques sous-tendant la survenue de LNH au cours du SGS primitif. Nous envisagerons enfin la prise en charge thrapeutique.

Risque de survenue dun lymphome malin non hodgkinien au cours du syndrome de Gougerot-Sjgren
Le SGS est une maladie auto-immune bnigne, de progression lente, associe une faible morbi-mortalit, caractrise essentiellement par des manifestations auto-immunes spcifiques dorganes et des manifestations systmiques, dont font partie les LNH. En effet, ces complications, redoutes au cours de lvolution dun SGS, sont connues et rapportes depuis de nombreuses annes. Ce risque de LNH est, par ailleurs, notablement plus important au cours du SGS primitif quau cours dune autre pathologie auto-immune telle quun lupus rythmateux systmique ou une polyarthrite rhumatode. Ainsi, une mta-analyse publie en 2005 rapporte un ratio standardis dincidence (RSI), comparant le taux dincidence de LNH dans une population spcifique celui attendu dans la population gnrale, estim 18,9 au cours de lvolution du SGS, 7,5 au cours du lupus rythmateux systmique et 3,2 au cours de la polyarthrite rhumatode [2]. Les premires publications identifiant le risque de dvelopper un LNH au cours du SGS datent de 1964 [8]. Cette complication tait affirme, quelques annes plus tard, en 1978, par Kassan et al., qui rapportaient un risque multipli par 44,4 de prsenter un LNH au cours de lvolution de la maladie par rapport la population gnrale [6].

Ce risque a t revu la baisse au dbut des annes 2000, avec la publication dune tude finlandaise en 2001 qui rapportait, au sein dune cohorte de 110 patients ayant un SGS primitif, la survenue de trois cas de LNH, correspondant un ratio standardis dincidence 13 [9]. En 2006, dans une tude sudoise, fonde sur ltude de registres de sant sudois, le risque relatif de survenue dun lymphome tait estim 16 chez des patients ayant un SGS dfini par les critres de classification amricanoeuropens [7]. Plus rcemment, une mta-analyse (12 tudes cas-contrles, presque 30 000 cas) visant tablir une association entre LNH et maladies auto-immunes retrouvait un risque global de LNH multipli par 6,5 au cours du SGS, faisant finalement partie des risques publis les moins levs [5]. Malgr tout, cette complication reste rare, avec des prvalences de LNH faibles, allant de 1,6 7,5 % dans les tudes les plus rcentes (tableau I). Une tude rtrospective multicentrique dune quipe grecque rapporte une prvalence estime 4,3 % dans une cohorte de 765 patients. Chez ces patients, lge mdian au diagnostic du LNH est de 58 ans avec un dlai entre le diagnostic du SGS et la survenue du LNH denviron 7,5 ans [10].

Types histologiques et aspect clinique

Plusieurs types histologiques de LNH survenant chez des patients atteints dun SGS ont t rapports dans la littrature, incluant des lymphomes centrofolliculaires, des lymphomes lymphoplasmacytodes, des lymphomes diffus grandes cellules B. Cependant, les lymphomes de la zone marginale dvelopps aux dpens du tissu lymphode associ aux muqueuses (MALT pour mucosa-associated lymphoid tissue) restent de loin le type histologique le plus communment retrouv, second par les lymphomes B diffus grandes cellules [3,7,1113]. Ainsi, dans une srie de 33 patients atteints dun lymphome de type MALT de la glande parotide, 15 (46 %) dentre eux avaient une histoire compatible avec un SGS primitif [14]. Le risque de survenue dun LNH est diffrent selon le type histologique de ce LNH. Ainsi, une tude cas-contrle rcente, sintressant au risque de LNH au cours des pathologies inflammatoires ou auto-immunes, tablit un risque relatif multipli par 28 de survenue dun lymphome de la zone marginale au cours du SGS, et par 11 en ce qui concerne un lymphome B diffus grandes cellules [15]. Les mmes auteurs rapportent des risques diffrents selon lhistologie du LNH. Ainsi, les histologies les plus frquemment rencontres au cours du SGS, primitif ou secondaire, sont les lymphomes de la zone marginale avec un OR calcul 23,1, et en seconde position, les lymphomes diffus grandes cellules B, avec un OR 6,57 [5]. Une tude rtrospective portant sur 536 patients atteints dun SGS identifie 40 cas de LNH (7,5 %), correspondant
tome // > n8/ > /

Glossaire
2-CdA 2-chloro-2-desoxyadenosine BAFF B cell activating factor belonging to the TNF family bcl1 B-cell leukemia protein-1 bcl2 B-cell leukemia protein-2 flt-3L Fms-like Tyrosine Kinase 3 Ligand LNH lymphome non hodgkinien MALT mucosa-associated lymphoid tissue OR odds ratio SGS syndrome de Gougerot-Sjgren

Pour citer cet article : Le Guern V, Mouthon L, Syndrome de Gougerot-Sjgren et lymphomes : de la physiopathologie au traitement, Presse Med (2011), doi: 10.1016/j.lpm.2011.08.004.
Syndrome de Gougerot-Sjgren et lymphomes : de la physiopathologie au traitement

Mdecine interne

Tableau I
Prvalences et ratios standardiss dincidence rapports de lymphomes non hodgkiniens survenant au cours du syndrome de GougerotSjgren primitif
Auteur (pays) Talal (EU) [8] Kassan (EU) [6] Valesini (Italie) [4] Voulgarelis (Grce) [10] Skopouli (Grce) [44] Ramos-Casals (Espagne) [45] Theander (Sude) [7] Baimpa (Grce) [11] Pertovaara (Finlande) [9] Kauppi (Finlande) [46] Anne 1964 1978 1997 1999 2000 2002 2006 2009 2001 1997 Nombre de Patients 58 142 295 765 261 380 286 536 110 676 Nombre de cas de LNH (%) 5 (8) 7 (5) 9 (3) 33 (4,3) 11 (4) 7 (3) 11 (3,8) 40 (7,5) 3 (2,7) 11 (1,6) Suivi volutif (annes) 4 8,1 6 3,6 9 7 6,8 9 15,57 (7,7727,85) 13 (2,738) 8,7 (4,315,5) Ratio standardis dincidence (IC 95 %) 44,4 (16,7118,4) 33,3 (17,364)

EU : tats Unis ; LNH : lymphome non hodgkinien ; IC : intervalle de confiance.

un lymphome de la zone marginale dans 65 % des cas, un lymphome B diffus grandes cellules dans 17,5 % des cas [11]. Dans la population gnrale, les lymphomes B de la zone marginale de type MALT sont le troisime type histologique le plus communment rencontr, avec une incidence en constante progression au cours des deux dernires dcennies [16]. Il sagit dune maladie indolente, de sige extranodal, muqueux ou non muqueux, dont la caractristique histologique commune est la prsence dun pithlium, suggrant un lien trs troit de la prolifration lymphode avec les structures pithliales plutt quavec les structures muqueuses [17]. La plupart des organes dans lesquels vont se dvelopper des lymphomes de type MALT sont dpourvus de tissu lymphode, et dans la plupart des cas, lapparition de tissu lymphode associ aux muqueuses prcde le dveloppement du LNH. Ces lymphomes de type MALT, associs divers agents pathognes (virus de lhpatite C, Helicobacter pylori) et des pathologies auto-immunes (SGS, thyrodite de Hashimoto) semblent driver de la transformation noplasique de lymphocytes B de la zone marginale. Les lymphomes de faible malignit du MALT sont caractriss par une certaine htrognit cellulaire incluant des cellules lymphodes B de petite taille, dnommes cellules centrocytelike que lon retrouve ltat normal au niveau du dme cellulaire situ entre lpithlium des organes muqueux et les formations lymphodes annexes des muqueuses telles que les plaques de Peyer, mais galement des cellules B monocytodes, des petits lymphocytes, des plasmocytes. Ces cellules lymphodes particulires peuvent pntrer dans

lpithlium et former des lsions dites lymphopithliales , trs informatives pour le diagnostic histopathologique de ce type de lymphoprolifration. Ces lsions lymphopithliales sont caractrises par une infiltration et une distorsion de structures pithliales par des agrgats de cellules lymphodes noplasiques. Il sy associe une hyperplasie folliculaire polyclonale, ne participant pas directement la prolifration lymphomateuse. ces lymphomes du MALT, on rattache les lymphomes de la zone marginale des follicules ganglionnaires ou lymphomes nodulaires cellules B monocytodes, qui correspondent aux localisations ganglionnaires des lymphomes du MALT mais que lon peut, dans de rares cas, observer indpendamment de toute localisation extraganglionnaire. Ces cellules des lymphomes du MALT sont de phnotype B, expriment des immunoglobulines de membrane monotypiques, le plus souvent disotype IgM, expriment les marqueurs pan B (CD19, CD 20, CD22, CD79a, CD79b). Elles nexpriment pas les marqueurs CD23, CD5 et CD10. Il ny a pas dexpression des protines bcl1 (B-cell leukemia protein-1) ou bcl2 (B-cell leukemia protein-2) [18]. Le processus lymphomateux natteint que rarement les ganglions priphriques mais peut volontiers dissminer des ganglions locorgionaux. Latteinte ganglionnaire peut correspondre une propagation ganglionnaire dun lymphome de la zone marginale, ou moins frquemment un lymphome de la zone marginale monocytode. Les lymphomes de la zone marginale de type MALT chez des patients atteints dun SGS sont habituellement de faible grade de malignit, le plus souvent localiss (stade I ou II), volontiers

tome // > n8/ > /

Mise au point

Pour citer cet article : Le Guern V, Mouthon L, Syndrome de Gougerot-Sjgren et lymphomes : de la physiopathologie au traitement, Presse Med (2011), doi: 10.1016/j.lpm.2011.08.004.

V Le Guern, L Mouthon

associs des manifestations extraganglionnaires. Les glandes salivaires exocrines sont le tissu le plus souvent concern mais dautres tissus peuvent tre concerns : estomac, nasopharynx, peau, foie, rein, poumon, sein. Lhypertrophie des glandes salivaires principales, notamment des glandes parotides, est le signe le plus frquent. Linfiltration mdullaire reste rare, rencontre dans 10 % des cas [13]. Des manifestations extraglandulaires sont frquemment notes chez des patients ayant un lymphome de type MALT compliquant un SGS, la diffrence des patients ayant un lymphome de MALT sans SGS. Il peut sagir dune vascularite cutane, dune atteinte neurologique priphrique, dune atteinte rnale, de cytopnies (anmie, lymphopnie), dune splnomgalie, dadnopathies priphriques, dune immunoglobuline monoclonale, dune cryoglobulinmie mixte. La prsence de ces manifestations clinicobiologiques au cours du SGS doit conduire rechercher une lymphoprolifration sous-jacente [13]. Dans 10 % des cas, on peut observer une transformation moins bien diffrencie de la lymphoprolifration [10]. Histologiquement, la transformation dun lymphome de type MALT vers une forme de lymphome B diffus grandes cellules est prcde par lmergence dun nombre accru de blastes formant des amas, effaant les caractristiques spcifiques de la prolifration de type MALT. Les altrations gntiques impliques dans la transformation histologique dun lymphome de type MALT incluent la perte dun allle du gne suppresseur de tumeur p53, lhypermthylation de p15 et p16, des dltions du gne p16 [19].

Facteurs prdictifs de survenue

Bien que lassociation LNHSGS soit parfaitement tablie, cette complication reste finalement rare et ne concerne quenviron 5 % des patients atteints dun SGS (tableau I). Plusieurs quipes se sont logiquement intresses la dfinition de facteurs prdictifs de survenue de cette complication, qui, bien que souvent de bon pronostic, peut engager le pronostic vital. En 1971, Anderson et al. observaient que la diminution du taux dimmunoglobulines sriques corrle la disparition dune activit facteur rhumatode concidait avec une volution vers un LNH [20]. Quelques annes plus tard, en 1978, Kassan et al. montraient que les patients ayant un SGS et une polyadnopathie, une splnomgalie, une hypertrophie parotidienne et/ ou un antcdent dirradiation ou de chimiothrapie avaient un risque augment de dvelopper un LNH [6]. La prsence dune cryoglobulinmie mixte monoclonale tait ensuite dsigne par la mme quipe comme le facteur prdictif le plus significatif de survenue dun LNH [21]. Paralllement, dautres auteurs suggraient que lapparition dune immunoglobuline monoclonale et/ou la dtection de chanes libres urinaires tait prdictive de survenue dun LNH [22]. Afin dtablir un lien entre ces marqueurs cliniques et srologiques, des auteurs se sont intresss ltude de larges cohortes.

Ioannidis et al., en 2002, proposaient que certaines manifestations cliniques au diagnostic (purpura vasculaire, hypertrophie des glandes parotides, baisse de la fraction C4 du complment) permettaient de dfinir une population risque de complication de LNH. Ces manifestations cliniques voquaient essentiellement lide dune cryoglobulinmie mixte sous-jacente, paramtre cependant non retrouv en analyse multivarie [23]. Theander et al. ont rapport, dans une tude de cohorte base sur les registres sudois, des facteurs prdictifs de survenue de LNH au cours du SGS peu prs quivalents (purpura ou vascularite cutane, baisse de la fraction C3 et C4 du complment) ajoutant cependant ces marqueurs la lymphopnie CD4 et un ratio T CD4/T CD8 infrieur 0,8. On notera que, dans cette tude, laugmentation du risque de LNH ntait prsente que chez des patients ayant un SGS remplissant les critres de classification americano-europens alors que les patients atteints dun syndrome sec isol navaient pas daugmentation de ce risque. On notera galement que parmi les 12 cas de LNH documents dans cette cohorte, 58 % dentre eux taient des lymphomes B diffus grandes cellules [7]. Nous ne disposions pas, jusqu trs rcemment, de donnes permettant de prdire la survenue dun LNH en fonction de son phnotype. Une tude rtrospective rcente, incluant 536 patients atteints dun SGS primitif, a permis dapporter quelques rponses. Dans cette tude rtrospective, 40/536 patients, soit 7,5 %, ont dvelopp un lymphome malin hodgkinien ou non hodgkinien. Lge mdian de survenue du lymphome tait de 54 ans, alors que le dlai entre le diagnostic du SGS et le dveloppement du lymphome tait de 6,8 ans. Il sagissait majoritairement de cas survenant chez des femmes (n = 39). Trente-neuf de ces lymphomes taient de type non hodgkinien, 38 dentre eux taient des LNH de phnotype B. On notait lexistence dune majorit de lymphomes de la zone marginale, dont 21 taient extranodaux, cinq nodaux, sept cas de lymphomes grandes cellules B diffus, trois lymphomes lymphoplasmacytiques, un cas de lymphome folliculaire, un cas de lymphome B polymorphique, un cas de lymphome T priphrique, un cas de maladie de Hodgkin. Il sagissait dans la plupart des cas de lymphomes indolents (30/40) et seulement neuf patients ont dvelopp une maladie agressive. Les facteurs de risque de survenue dun lymphome de la zone marginale, dfinis en analyse multivarie dans cette tude, sont dtaills dans le tableau II. On notera que le seul facteur prdictif indpendant identifi de la survenue dun lymphome B grandes cellules tait lexistence dune lymphopnie au diagnostic [11].

Physiopathologie, lymphomagense au cours du SGS

Au cours du SGS, linfiltration lymphocytaire focale est de faon largement prdominante de type T CD4+. Lvolution vers une
tome // > n8/ > /

Pour citer cet article : Le Guern V, Mouthon L, Syndrome de Gougerot-Sjgren et lymphomes : de la physiopathologie au traitement, Presse Med (2011), doi: 10.1016/j.lpm.2011.08.004.
Syndrome de Gougerot-Sjgren et lymphomes : de la physiopathologie au traitement

Mdecine interne

Tableau II
Facteurs de risque indpendants de la survenue dun lymphome de la zone marginale au cours du syndrome de Gougerot-Sjgren [11]
Facteurs de risque Splnomgalie Adnopathies Neutropnie Cryoglobulinmie Diminution du C4 OR (IC 95 %) 3,97 (1,4910,62) 2,62 (1,155,94) 8,97 (1,1073,30) 2,91 (1,156,44) 3,31 (1,358,12) p 0,006 0,02 0,04 0,008 0,009

C4 : composant C4 du complment ; IC : intervalle de confiance ; OR : odds ratio.

prolifration maligne de cellules B partir de cet infiltrat inflammatoire est complexe et se fait en plusieurs tapes. Lultime tape du processus est la transition dune prolifration de cellules B bnigne vers une expansion maligne. Cette expansion est le rsultat daltrations gntiques varies et de translocations dans les loci de gnes dimmunoglobulines, de proto-oncognes et dautres gnes impliqus dans la rgulation du cycle cellulaire. Deux translocations chromosomiques impliquant le gne MALT1, la translocation t(11;18) (q21;21) dune part et la translocation t(14;18) (q32;q21) dautre part, ont t considres comme des vnements gntiques spcifiques au cours de la lymphomagense des lymphomes de type MALT. Ces translocations nont cependant t retrouves que chez respectivement 27 % et 15 % des patients prsentant un lymphome de MALT compliquant un SGS [24]. Paralllement, de nouvelles mutations du gne suppresseur de tumeur p53 ont t dtectes chez deux patients sur cinq ayant des LNH de bas grade, suggrant le rle de ce gne dans la lymphomagense au cours du SGS [25]. Cependant, limplication danomalies molculaires spcifiques de la lymphomagense au cours du SGS nest pas parfaitement dmontre. Le rle dun processus immunologique spcifique au cours du SGS ainsi que les caractristiques du micro-environnement glandulaire local conduisant la prolifration lymphocytaire B ont t soulevs. La translocation t(11;18) (q21;21) nest en effet dtecte que chez un patients sur 17 (6 %) atteints de SGS ayant un LNH extradigestif, contre six patients sur neuf (67 %) atteints dun SGS et un LNH de localisation gastrique, suggrant le rle de facteurs pathogniques potentiels au sein de la glande salivaire. La frquence du rarrangement du gne MALT1 apparat donc relativement faible dans la population de patients atteints dun SGS compliqu dun LNH, de localisation extradigestive, mais

relativement leve chez les patients avec SGS et LNH gastrique, expliquant au moins partiellement la faible rponse de ces formes de LNH lradication dH. pylori [24]. Un autre acteur jouant un rle dans la lymphomagense du SGS est la cytokine BAFF (B cell activating factor belonging to the TNF family), cytokine appartenant aux membres de la famille des rcepteurs du TNF, implique dans linduction et la perptuation de lactivation et de la prolifration lymphocytaire B [26]. Cette cytokine est produite de faon excessive au cours de plusieurs maladies auto-immunes, mais particulirement au cours du SGS, corrle aux titres des auto-anticorps [27]. Cette cytokine est exprime au sein des glandes salivaires, particulirement par les cellules pithliales glandulaires et les lymphocytes T. Son taux srique est par ailleurs corrl au degr dinfiltration lymphocytaire focale au sein des glandes salivaires accessoires et la formation de centres germinatifs [28 30]. Le modle de souris transgnique pour BAFF est intressant, car ces souris dveloppent une pathologie proche du SGS humain, avec une hyperactivation B et une production dautoanticorps, une infiltration lymphocytaire focale des glandes salivaires avec une prdominance de lymphocytes B de la zone marginale [31]. BAFF est implique dans la survie des cellules B malignes, et la production de BAFF est corrle avec le grade histologique et la survie des patients dans une tude chez des patients atteints dun LNH [32]. Ces observations font de cette cytokine un candidat important dans la lymphomagense au cours du SGS. Elle constitue par ailleurs une cible thrapeutique tout fait intressante, actuellement value dans au moins deux essais thrapeutiques de phase II testant un anticorps monoclonal humain antiBAFF, le belimumab, au cours du SGS primitif. Le rle dune cytokine, flt-3L (Fms-like Tyrosine Kinase 3 Ligand), implique dans lontogense B et la prolifration au cours de pathologies hmatologiques malignes a galement t voqu dans une tude rcente. En effet, les taux sriques de Flt-3L sont levs au cours du SGS primitif, par rapport une population contrle. Ces taux sriques levs sont associs une activit plus importante de la maladie et un risque plus lev de dvelopper un LNH. Il sagit l dune piste thrapeutique potentielle [33].

Pronostic et traitement
Le taux global de survie cinq ans de patients ayant un lymphome de type MALT est, selon les sries, de 85 95 %, sous rserve de quelques variations selon les sites [3436]. Vingt-cinq 35 % des patients vont avoir une rechute le plus souvent tardive, avec des rechutes plus frquentes dans les formes non gastriques de la maladie. Dans les lymphomes de MALT en gnral, le taux de survie dix ans est cependant suprieur 75 % [34]. Le pronostic de ce type de LNH est influenc par les facteurs pronostiques des LNH en gnral,

tome // > n8/ > /

Mise au point

Pour citer cet article : Le Guern V, Mouthon L, Syndrome de Gougerot-Sjgren et lymphomes : de la physiopathologie au traitement, Presse Med (2011), doi: 10.1016/j.lpm.2011.08.004.

V Le Guern, L Mouthon

comportant les signes cliniques dvolutivit, une masse tumorale importante, une lvation du taux de LDH, de la bta 2 microglobulinmie, une albumine basse. La prsence dun contingent de grandes cellules au diagnostic est galement un lment de mauvais pronostic [37]. Trente pour cent des patients se prsentent demble avec un LNH dissmin et ont une volution qui ne semble pas affecte par le caractre multifocal du LNH, rendant les classifications habituelles des LNH, bases sur le nombre de sites concerns, peu utiles [34]. Concernant la prise en charge thrapeutique de ce type de LNH, les donnes de la littrature sont relativement pauvres. De plus, aucune approche oncologique conventionnelle ne semble influencer le devenir des patients. Une tude rtrospective intressante note labsence de diffrence significative, en termes de survie, de patients avec LNH de type MALT de localisation salivaire traits par diffrentes modalits (chimiothrapie, radiothrapie, chirurgie) compars au mme type de patients non traits [14]. De la mme faon, en 1999, une tude grecque rapportait une volution sans complication en labsence de traitement chez des patients atteints dune forme localise de bas grade de LNH de localisation salivaire, avec une mdiane de survie 6,4 ans [10]. Il ny a donc finalement pas ou peu dindication proposer un traitement dans les formes de LNH de bas grade, localises, se cantonnant aux glandes exocrines. Ces patients doivent en revanche tre parfaitement explors (tomodensitomtrie thoraco-abdominopelvienne, endoscopie digestive et biopsies gastroduodnales systmatiques et/ou orientes recherchant une infection par H. pylori, fibroscopie bronchique avec lavage broncho-alvolaire et ventuelles biopsies bronchiques, biopsie ostomdullaire), la recherche dautres localisations viscrales, dune forme plus diffuse de la maladie. En revanche, lorsque plusieurs sites extranodaux sont concerns par la prolifration lymphomateuse de bas grade, il est justifi de proposer une prise en charge thrapeutique.

Plusieurs types de monochimiothrapies ont t proposs. Il sagit dagents alkylants (chlorambucil ou cyclophosphamide) et danalogues de la purine (2-CdA pour 2-chloro-2-desoxyadenosine), permettant dobtenir des taux de rmissions compltes aux alentours de 75 % [38,39]. Le rituximab, anticorps monoclonal chimrique ciblant la molcule CD20 de la surface lymphocytaire B, par ailleurs ltude dans le traitement des atteintes viscrales du SGS [40], a bien entendu sa place dans la prise en charge de ces formes dissmines de LNH associs au SGS [41]. Cette molcule a t utilise soit en monothrapie, soit en association avec dautres agents cytotoxiques. Finalement, le taux de rponse au rituximab (utilis seul ou combin) est denviron 77 % [42]. Les formes plus agressives de LNH (lymphomes de MALT transforms, ou lymphome a grandes cellules de novo) doivent tre traits par une polychimiothrapie, incluant du rituximab [43].

Conclusion
La survenue dun LNH au cours dun SGS reste une complication relativement rare, mais svre. Cette complication survient de faon prfrentielle chez des patients dont la maladie est active, avec des facteurs prdictifs aujourdhui bien connus. Lidentification dune polyadnopathie, dune splnomgalie, dune neutropnie, dune cryoglobulinmie mixte, dune hypocomplmentmie et/ou dune lymphopnie CD4 peut permettre de dfinir une population risque, la prsence dune de ces anomalies prdisposant au dveloppement dune lymphoprolifration, justifiant un suivi rapproch. De nouvelles pistes thrapeutiques, notamment les biothrapies visant les lymphocytes B, permettront dans un avenir proche damliorer le pronostic de ces patients.
Dclaration dintrts : L.M. a des relations avec les laboratoires pharmaceutiques suivants : Actlion, CSL Behring, Cytheris, GSK, LFB biotechnologies, Lilly, Pfizer.

Rfrences
[1] Lazarus MN, Robinson D, Mak V, Moller H, Isenberg DA. Incidence of cancer in a cohort of patients with primary Sjgrens syndrome. Rheumatology (Oxford) 2006;45(8):1012-5. Zintzaras E, Voulgarelis M, Moutsopoulos HM. The risk of lymphoma development in autoimmune diseases: a meta-analysis. Arch Intern Med 2005;165(20):2337-44. Royer B, Cazals-Hatem D, Sibilia J, Agbalika F, Cayuela JM, Soussi T et al. Lymphomas in patients with Sjogrens syndrome are marginal zone B-cell neoplasms, arise in diverse extranodal and nodal sites, and are not [4] associated with viruses. Blood 1997;90(2):766-75. Valesini G, Priori R, Bavoillot D, Osborn J, Danieli MG, Del Papa N et al. Differential risk of non-Hodgkins lymphoma in Italian patients with primary Sjogrens syndrome. J Rheumatol 1997;24(12):2376-80. Ekstrom Smedby K, Vajdic CM, Falster M, Engels EA, Martinez-Maza O, Turner J et al. Autoimmune disorders and risk of nonHodgkin lymphoma subtypes: a pooled analysis within the InterLymph Consortium. Blood 2008;111(8):4029-38. [6] Kassan SS, Thomas TL, Moutsopoulos HM, Hoover R, Kimberly RP, Budman DR et al. Increased risk of lymphoma in sicca syndrome. Ann Intern Med 1978;89(6): 888-92. Theander E, Henriksson G, Ljungberg O, Mandl T, Manthorpe R, Jacobsson LT. Lymphoma and other malignancies in primary Sjgrens syndrome: a cohort study on cancer incidence and lymphoma predictors. Ann Rheum Dis 2006;65(6):796-803. Talal N, Bunim JJ. The development of malignant lymphoma in the course of

[2]

[7]

[5]

[3]

[8]

tome // > n8/ > /

Pour citer cet article : Le Guern V, Mouthon L, Syndrome de Gougerot-Sjgren et lymphomes : de la physiopathologie au traitement, Presse Med (2011), doi: 10.1016/j.lpm.2011.08.004.
Syndrome de Gougerot-Sjgren et lymphomes : de la physiopathologie au traitement

Mdecine interne

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18] [19]

[20]

[21]

Sjgrens syndrome. Am J Med 1964;36: 529-40. Pertovaara M, Pukkala E, Laippala P, Miettinen A, Pasternack A. A longitudinal cohort study of Finnish patients with primary Sjgrens syndrome: clinical, immunological, and epidemiological aspects. Ann Rheum Dis 2001;60(5):467-72. Voulgarelis M, Dafni UG, Isenberg DA, Moutsopoulos HM. Malignant lymphoma in primary Sjgrens syndrome: a multicenter, retrospective, clinical study by the European Concerted Action on Sjgrens Syndrome. Arthritis Rheum 1999;42(8):1765-72. Baimpa E, Dahabreh IJ, Voulgarelis M, Moutsopoulos HM. Hematologic manifestations and predictors of lymphoma development in primary Sjgren syndrome: clinical and pathophysiologic aspects. Medicine 2009;88(5):284-93. Mariette X. Lymphomas in patients with Sjgrens syndrome: review of the literature and physiopathologic hypothesis. Leuk Lymphoma 1999;33(12):93-9. Voulgarelis M, Moutsopoulos HM. Mucosaassociated lymphoid tissue lymphoma in Sjgrens syndrome: risks, management, and prognosis. Rheum Dis Clin North Am 2008;34(4):921-33 ([viii]). Ambrosetti A, Zanotti R, Pattaro C, Lenzi L, Chilosi M, Caramaschi P et al. Most cases of primary salivary mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma are associated either with Sjogren syndrome or hepatitis C virus infection. Br J Haematol 2004;126(1):43-9. Smedby KE, Hjalgrim H, Askling J, Chang ET, Gregersen H, Porwit-MacDonald A et al. Autoimmune and chronic inflammatory disorders and risk of non-Hodgkin lymphoma by subtype. J Natl Cancer Inst 2006;98(1):51-60. Muller AM, Ihorst G, Mertelsmann R, Engelhardt M. Epidemiology of non-Hodgkins lymphoma (NHL): trends, geographic distribution, and etiology. Ann Hematol 2005;84(1):1-12. Dogan A, Du M, Koulis A, Briskin MJ, Isaacson PG. Expression of lymphocyte homing receptors and vascular addressins in lowgrade gastric B-cell lymphomas of mucosaassociated lymphoid tissue. Am J Pathol 1997; 151(5):1361-9. Ferreri AJ, Zucca E. Marginal-zone lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol 2007;63(3):245-56. Neumeister P, Hoefler G, Beham-Schmid C, Schmidt H, Apfelbeck U, Schaider H et al. Deletion analysis of the p16 tumor suppressor gene in gastrointestinal mucosa-associated lymphoid tissue lymphomas. Gastroenterology 1997;112(6):1871-5. Anderson LG, Talal N. The spectrum of benign to malignant lymphoproliferation in Sjgrens syndrome. Clin Exp Immunol 1972; 10(2):199-221. Tzioufas AG, Boumba DS, Skopouli FN, Moutsopoulos HM. Mixed monoclonal

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

[27]

[28]

[29]

[30]

[31]

[32]

[33]

cryoglobulinemia and monoclonal rheumatoid factor cross-reactive idiotypes as predictive factors for the development of lymphoma in primary Sjgrens syndrome. Arthritis Rheum 1996;39(5):767-72. Walters MT, Stevenson FK, Herbert A, Cawley MI, Smith JL. Urinary monoclonal free light chains in primary Sjgrens syndrome: an aid to the diagnosis of malignant lymphoma. Ann Rheum Dis 1986;45(3):210-9. Ioannidis JP, Vassiliou VA, Moutsopoulos HM. Long-term risk of mortality and lymphoproliferative disease and predictive classification of primary Sjgrens syndrome. Arthritis Rheum 2002;46(3):741-7. Streubel B, Huber D, Wohrer S, Chott A, Raderer M. Frequency of chromosomal aberrations involving MALT1 in mucosaassociated lymphoid tissue lymphoma in patients with Sjgrens syndrome. Clin Cancer Res 2004;10(2):476-80. Tapinos NI, Polihronis M, Moutsopoulos HM. Lymphoma development in Sjgrens syndrome: novel p53 mutations. Arthritis Rheum 1999;42(7):1466-72. Daridon C, Youinou P, Pers JO. BAFF, APRIL, TWE-PRIL: whos who? Autoimmun Rev 2008;7(4):267-71. Pers JO, Daridon C, Devauchelle V, Jousse S, Saraux A, Jamin C et al. BAFF overexpression is associated with autoantibody production in autoimmune diseases. Ann N Y Acad Sci 2005; 1050:34-9. Jonsson MV, Szodoray P, Jellestad S, Jonsson R, Skarstein K. Association between circulating levels of the novel TNF family members APRIL and BAFF and lymphoid organization in primary Sjgrens syndrome. J Clin Immunol 2005;25(3):189-201. Lavie F, Miceli-Richard C, Quillard J, Roux S, Leclerc P, Mariette X. Expression of BAFF (BLyS) in T cells infiltrating labial salivary glands from patients with Sjgrens syndrome. J Pathol 2004;202(4):496-502. Szodoray P, Alex P, Jonsson MV, Knowlton N, Dozmorov I, Nakken B et al. Distinct profiles of Sjogrens syndrome patients with ectopic salivary gland germinal centers revealed by serum cytokines and BAFF. Clin Immunol 2005;117(2):168-76. Groom J, Kalled SL, Cutler AH, Olson C, Woodcock SA, Schneider P et al. Association of BAFF/BLyS overexpression and altered B cell differentiation with Sjogrens syndrome. J Clin Invest 2002;109(1):59-68. Novak AJ, Grote DM, Stenson M, Ziesmer SC, Witzig TE, Habermann TM et al. Expression of BLyS and its receptors in B-cell non-Hodgkin lymphoma: correlation with disease activity and patient outcome. Blood 2004; 104(8):2247-53. Tobon GJ, Renaudineau Y, Hillion S, Cornec D, Devauchelle-Pensec V, Youinou P et al. The Fms-like tyrosine kinase 3 ligand, a mediator of B cell survival, is also a marker of

[34]

[35]

[36]

[37]

[38]

[39]

[40]

[41] [42]

[43]

[44]

[45]

[46]

lymphoma in primary Sjogrens syndrome. Arthritis Rheum 2010;62(11):3447-56. Thieblemont C, Berger F, Dumontet C, Moullet I, Bouafia F, Felman P et al. Mucosaassociated lymphoid tissue lymphoma is a disseminated disease in one third of 158 patients analyzed. Blood 2000;95(3):802-6. Zucca E, Bertoni F, Roggero E, Cavalli F. The gastric marginal zone B-cell lymphoma of MALT type. Blood 2000;96(2):410-9. Zucca E, Conconi A, Pedrinis E, Cortelazzo S, Motta T, Gospodarowicz MK et al. Nongastric marginal zone B-cell lymphoma of mucosaassociated lymphoid tissue. Blood 2003; 101(7):2489-95. Thieblemont C, Bastion Y, Berger F, Rieux C, Salles G, Dumontet C et al. Mucosa-associated lymphoid tissue gastrointestinal and nongastrointestinal lymphoma behavior: analysis of 108 patients. J Clin Oncol 1997;15(4):1624-30. Hammel P, Haioun C, Chaumette MT, Gaulard P, Divine M, Reyes F et al. Efficacy of single-agent chemotherapy in low-grade B-cell mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma with prominent gastric expression. J Clin Oncol 1995;13(10):2524-9. Voulgarelis M, Petroutsos G, Moutsopoulos HM, Skopouli FN. 2-chloro-2-deoxyadenosine in the treatment of Sjgrens syndromeassociated B cell lymphoproliferation. Arthritis Rheum 2002;46(8):2248-9. Bussone G, Hachulla E, Sibilia J, Michel M, Godeau B, Guillevin L et al. Treatment of systemic autoimmune and inflammatory diseases with rituximab. Presse Med 2009; 38(5):808-23. Milpied N. Anti-CD20 in hematologic oncology. Presse Med 2009;38(5):788-98. Quartuccio L, Fabris M, Salvin S, Maset M, De Marchi G, De Vita S. Controversies on rituximab therapy in Sjgren syndromeassociated lymphoproliferation. Int J Rheumatol 2009;2009:424935. Voulgarelis M, Giannouli S, Tzioufas AG, Moutsopoulos HM. Long-term remission of Sjgrens syndrome associated aggressive B cell non-Hodgkins lymphomas following combined B cell depletion therapy and CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone). Ann Rheum Dis 2006;65(8): 1033-7. Skopouli FN, Dafni U, Ioannidis JP, Moutsopoulos HM. Clinical evolution, and morbidity and mortality of primary Sjgrens syndrome. Semin Arthritis Rheum 2000;29(5):296-304. Ramos-Casals M, Font J, Garcia-Carrasco M, Brito MP, Rosas J, Calvo-Alen J et al. Primary Sjogren syndrome: hematologic patterns of disease expression. Medicine 2002;81(4): 281-92. Kauppi M, Pukkala E, Isomaki H. Elevated incidence of hematologic malignancies in patients with Sjgrens syndrome compared with patients with rheumatoid arthritis (Finland). Cancer Causes Control 1997;8(2):201-4.

tome // > n8/ > /

Mise au point