A epoxidacin nuevo, ambientalmente benigno y prctico mtodo fue desarrollado usando barato y eficiente Fe catalizadores. FeCl3?

6H2O en combinacin con comercialmente disponible piridina-2 ,6-dicarboxlico cido y aminas mostr excelente reactividad y la selectividad hacia olefinas y aromticos reactividad moderada hacia 1,3-ciclooctadieno utilizando H2O2 como oxidante terminal. Naturaleza utiliza hierro-protenas tales como hemoglobina, mioglobina y oxigenasas citocromo vitales para los procesos bioqumicos, como transporte de oxgeno y las reacciones de transferencia de electrones en las plantas, animales y microorganisms.1-3 Comprender estos mecanismos puede dar lugar a nuevos conocimientos en el diseo de biocatlisis y drogas, as como el desarrollo de nuevos catalizadores industriales. Siguiendo la ruta de la naturaleza, numerosos informes sobre biomimtica oxidacin de olefinas usando metaloporfirinas son conocidos en la actualidad; un problema importante restringir estos catalizadores para uso en la industria es su difcil varios pasos synthesis.4 Entre los diversos oxidacin mtodos, epoxidacin de olefinas contina siendo un importante campo de investigacin en la industria y el mundo acadmico debido a la formacin de dos C-O bonos en una reaccin y la apertura fcil de la epxido anillo de til synthons.5 Con respecto a la oxidants6 comnmente utilizado, molecular oxygen7 y H2O2 8 son los reactivos de eleccin. Este ltimo es ms cmodo de usar y produce slo agua como el subproducto. As, una combinacin de H2O2 con una cantidad cataltica de barato y relativamente no txicas de metales tales asMn o Fe sera ideal Sistema para la produccin a gran escala en la industria. Sin embargo, el uso de H2O2 en combinacin con un simple no-heme manganese9 o iron10 es limitado, ya que el H2O2 es bien conocido para descomponer vigorosamente en la presencia de estos metals.11 consecuencia, hierro catalizada epoxidacin usando no hemo complejos y H2O2 son escasos en el literature.12 Por ejemplo, Fe-mep el de Jacobsen es catalyst13 conocido para epoxidar olefinas alifticas en presencia de actico acid.14 Sin embargo, a lo mejor de nuestro conocimiento no hay Fe catalizador conocido que permite una epoxidacin general en virtud neutral conditions.12c En este contexto, estbamos interesados en explorar la posibilidad de Fe catalizada por epoxidacin usando H2O2, ya que el hierro y H2O2 son barato, ambientalmente benigno y reactiva. Como punto de partida de nuestro trabajo en catalizadores de Fe, tratamos de extrapolar nuestro previamente desarrollado reaccin Ru protocols15-18 con Fe. No es de extraar, intentos iniciales con pre-hechos complejos de Fe dio lugar a un bajo rendimiento y la selectividad. Por lo tanto en complejos de hierro generados in situ, el cual son ms fcilmente ajustado, se utilizaron para la epoxidacin de transstilbene en la sala de temperature.19 Un examen de las fuentes de hierro diferentes de Fe2 + y Fe3 + en la presencia de cido o base revel que la conversin fue completa observado slo en el caso de FeCl3? 6H2O. Por lo tanto, nuestro ms las investigaciones se centraron en esta fuente de hierro. Mientras estudiaba diversas ligandos de nitrgeno, se observ que simplemente piridina-2, 6 -

cido dicarboxlico (H2pydic) es suficiente para formar un activo Fe catalizador de epoxidacin! Ventajosamente, la formacin in situ de la complejo activo con H2pydic y Fe se produce a temperatura ambiente. La combinacin de FeCl3? 6H2O, H2pydic, y una base orgnica, tal como bencilamina, 4-metilimidazol y pirrolidina, conduce a una activa y epoxidacin altamente selectivos catalizador (vase ESI {). A diferencia de los correspondientes complejos de Ru, el uso de disodio piridina-2 ,6-dicarboxilato o utilizando H2pydic con 10% en moles de base inorgnica no fue eficaz en el caso de Fe. Para nuestro deleite, la adicin de bases orgnicas, tales como bencilamina, 4-metilimidazol y pirrolidina, dio plena conversin casi cuantitativa y rendimiento y la selectividad. Se prev que una de las funciones de los la base es para desprotonar el cido piridina-2 ,6-dicarboxlico; sin embargo informes sobre la influencia de la base de la estabilidad de la y selectividad del catalizador de la oxidacin son known.20 Cuando el NH grupo de imidazol sustituido con un grupo alquilo, la reactividad se mantuvo. Sin embargo, la reactividad se redujo significativamente cuando 2-metilimidazol se utiliz (12% conv., 11% de rendimiento). En comparacin con la reactividad de piridina (56% conv., 50% rendimiento) y pirrolidina (100% conv., 97% de rendimiento), este efecto debe ser atribuy a los efectos de coordinacin en cierta medida. Este no es el caso con 4-metilimidazol, que condujo a una conversin completa con rendimiento excelente (97%) de trans-estilbeno xido. Con el fin de explicar la observados efectos de ligando, gelicification y redisolucin de la ligando o catalizador debe ser considerado tambin. Estos efectos resultaron inform durante la desprotonacin de la piridina-2 ,6-dicarboxlico cido en solucin acuosa alcalina, debido a que depende del pH electrosttica interacciones y enlaces de hidrgeno entre las especies polares y water.21 No hemos notado ningn proceso de este tipo en nuestras reacciones, obviamente debido a la naturaleza menos polar de alcohol terc-amlico en comparacin con el agua. Es importante destacar que la formacin de trans-estilbeno xido no se observ cuando pirrolidina, piridina-2 ,6-dicarboxlico cido o la fuente de hierro no se utiliz en la reaccin. Es notable que la reaccin de epoxidacin es bastante rpido y un rendimiento ptimo se puede lograr mediante la adicin del oxidante (H2O2) durante un perodo de una hora usando una bomba de jeringa. Incluso una adicin de perxido de hidrgeno dentro de 5 minutos no mostraron una disminucin en reactividad y la selectividad para trans-estilbeno. Sustratos continuacin, diferentes fueron probados en estos reaccin optimizado condiciones (Tabla 1). Estireno, generalmente conocido como un difcil sustrato para la epoxidacin, proporcion excelente rendimiento y selectividad de los xido de estireno (Tabla 1, entradas 3-4). La reaccin tambin se realiza bien por orto-y dador de electrones / retirar sustituido estirenos (Tabla 1, entradas 5-8). Acetato de cinamilo, cinamilo cloruro, y cis-y trans estireno-b-metil dio buena excelentes rendimientos (Tabla 1, entradas 9-13). En el caso de un metilestireno, adems de la epxido, una pequea cantidad de 2-fenilpropanal se form tambin, presumiblemente por la ironpromoted reordenamiento del epxido a travs de un bencilo estables carbocatin.

Para ampliar an ms el alcance de la reaccin de 1,3-ciclooctadieno fue probado. Aqu, el correspondiente mono-epxido se obtiene en 65% de rendimiento con un 84% de selectividad (Tabla 1, entrada 14). Para entender el mecanismo de la reaccin en ms detalle, trans-estilbeno fue somete a epoxidacin usando el nuevo protocolo en presencia de un eliminador de radicales (2,6-di-terc-butil-4-metoxifenol), el cual proporcion el epxido con un rendimiento muy bajo (, 10%) lo que sugiere un va radicalaria selectiva se produce como el proceso principal en este reaccin. Aunque hasta la fecha no tenemos ninguna evidencia directa estructural de la especie cataltica activa, y las discusiones sobre la naturaleza de la intermedio estn tan especulativo, 22 dioxygenases no hemo, como como Artaud, 23 TfdA24 y OND, 25 que contienen carboxilato y histidina en su esfera de coordinacin, puede darnos algunas insights.26 En conclusin, hemos desarrollado un nuevo y conveniente biomimtico, y el protocolo de epoxidacin rpido utilizando una barata y ambientalmente fuente de hierro amistoso en combinacin con H2O2. El sistema mostr una excelente reactividad y la selectividad hacia la terminal y 1,2-disustituido olefinas aromticas, y la reactividad moderada hacia 1,3-dienos. A diferencia de los procedimientos anteriores, nuestro protocolo es mucho sencilla y exige ningn catalizador pre-hechos, cido actico o congelacin temperatura de reaccin. Gratificantemente, todos los reactivos utilizados en nuestro sistema es simple y est disponible comercialmente y la reaccin puede llevarse a cabo a temperatura ambiente. A lo mejor de nuestro conocimiento, el sistema aqu descrito es el ms simple y prctica hierro catalizada epoxidacin de olefinas disponibles hoy procedimiento. Se estn realizando esfuerzos llevando a cabo en nuestro grupo destinado a la realizacin de la versin asimtrica de esta reaccin. Damos las gracias al Estado de Mecklemburgo-Pomerania Occidental, la Ministerio Federal de Educacin e Investigacin (BMBF) y el Deutsche Forschungsgemeinschaft (1118 ASPAN y Leibniz premio-) de apoyo financiero. Dr. D. Michalik, la Sra. C. Mewes, la Sra. A. Lehmann, la Sra. C. Fisher y la Sra. S. Buchholz (LIKAT) son reconocido por su apoyo tcnico y analtico. Brevario Robert Langer nace en Albany, estado de Nueva York en 1948. Se licencia en ingeniera realizando sus estudios postdoctorales en Medicina. Esto marc su rumbo de futuras investigaciones, situadas en la frontera entre la ciencia de materiales y la biotecnologa.Est considerado el padre de la liberacin inteligente de frmacos, por el desarrollo de novedosos materiales biomimticos en forma de polmeros, nanopartculas o chips, que posibilitan la distribucin controlada de frmacos por el cuerpo humano. Esto permite el transporte seguro y la administracin de las dosis justas y controladas de medicamentos, incidiendo directamente en las clulas malignas y permitiendo una liberacin prolongada en el tiempo, lo que aumenta notablemente su eficacia. Sus investigaciones han permitido tratar con xito varios tipos de cncer, como el de prstata y cerebro. Tambin es uno de los pioneros en la ingeniera de tejidos, al lograr la reconstruccin y el crecimiento controlado de tejidos y rganos mediante novedosos materiales biodegradables que sirven de soporte. Sistemas biomimticos son sistemas modelo en la nano-y microregime que imitan o imitar ciertos aspectos del complejo de auto-organizacin en sistemas biolgicos. La investigacin sobre sistemas biomimticos combina estrategias experimentales y tericos, tales como: sntesis de nanoestructuras biomimticos, la construccin de sistemas de modelos experimentales, la caracterizacin experimental; manipulacin de nanoestructuras, las perturbaciones externas y las transformaciones estructurales, la construccin y anlisis de modelos tericos, simulaciones por ordenador y modelado molecular, la identificacin de los mecanismos bsicos y principios generales.

Aumentar injerto seo es una alternativa al autoinjerto bioingeniera en la ciruga ortopdica (libre de producto humana y animal). En los estudios clnicos, Augment ha sido evaluado como un complemento a la curacin de fusin en cirugas del pie y el tobillo y fracturas distales del radio. El producto se suministra en dos componentes estriles principales: Grado Mdico -TCP grnulos (1000-2000 m) grnulos rhPDGF-BB solucin (0,3 mg / mL)

En el punto de uso, los dos componentes se combinan, se mezclan y posteriormente se aplica a la zona quirrgica. Despus de la mezcla, la consistencia final es similar a "arena mojada". El componente de -TCP de injerto aumentar el hueso proporciona una porosa, osteoconductivo andamio para apoyar la adhesin celular y propagacin. Aumentar injerto seo est diseado para uso en procedimientos ortopdicos quirrgicos abiertos. Aumentar injerto seo fue aprobado para su uso en Canad, en noviembre de 2009, y Australia y Nueva Zelanda en octubre de 2011 para el pie y las indicaciones de tobillo. Aumentar injerto seo est actualmente bajo revisin por la FDA, y an no est disponible para la venta en los EE.UU. En muchas partes del mundo, incluida la UE, est desarrollando BioMimetic Augment para ampliar las indicaciones. La indicacin propuesta de la UE para aumentar y Aumentar injertos seos inyectables incluye su uso en procedimientos seos que requieren material de injerto complementario para la reparacin y regeneracin

http://www.biomimetics.com/products.htm Pinnatal y Isopinnatal: Una imagen biosinttica Emerge Con nuestro pensamiento ya sesgada hacia los procesos pericclicas, fue no es difcil de desentraar pinnatal en un sentido retrosinttico. Cycloreversion de cables pinnatal a cromeno 14, que cuando se abre en el sentido de una 6-electrocyclization da alquilideno triona 15. A su vez, 15 surgira a partir de la condensacin aldlica de aldehdo 17 y 1,2,4-triona 16. Por supuesto, 16 no es ms que un tautmero de dihydroxynaphthoquinone 18. Aldehdo 17 puede ser fcilmente rastreado a geraniol (19). Como de costumbre, incompatibles grupos funcionales y la proteccin de las manipulaciones del grupo fueron ignorado en este nivel de anlisis. Para evaluar rpidamente la viabilidad de nuestra propuesta de sntesis, hemos explorado un modelo de sistema que emplea fcilmente disponible 2-hidroxinaftoquinona (23) y el aldehdo 22. En este caso simplificado, una funcin aldehdo de 17 se sustituye por un ster. En nuestros planes iniciales, se cree que este ster se podra convertir en el aldehdo en una etapa tarda de la sntesis. En menos, esperbamos que el ster de servir como un sustituto apropiado para nuestros estudios preliminares. Aldehdo 22 puede obtenerse por oxidacin de el alcohol conocido 21. 9 Este compuesto, a su vez se mont a partir acetato de geranilo, en una secuencia de reaccin corto con una An-Gennari olefinacin para establecer el ster de (Z)-configurado insaturado. Inicialmente, se esperaba que someter aldehdo 22 y

hidroxinaftoquinona 23 a las condiciones de Knoevenagel producira el policclico pinnatal en una cascada de reaccin en un solo recipiente. Si bien estas aspiraciones result ser demasiado audaz, que nos alegramos de aislar cromeno 24, como el producto de un condensation/6-electrocyclization tndem. A continuacin dirigimos nuestra atencin a la conduccin del cicloadicin necesario montar el andamio pinnatal. Armados con el conocimiento de que ms condiciones de benceno a reflujo vigorosos que eran necesarias, 24 era se calent a 180 C durante varias horas. Un solo compuesto se aisl. Sin embargo, los datos espectroscpicos indicaban claramente que nuestro producto que no lo hicieron contener el ncleo pinnatal. Para nuestra sorpresa, la estructura fue elucidada a ser metil cetona 26. Claramente, la cetona 26 se deriva de la esperada compuesto 25 a travs de [4 +2]-cycloreversion bajo la dura reaccin condiciones. Emocionado por este vasto reordenamiento estructural se realizaron bsquedas de productos naturales relacionados con el 26. Un poco decepcionante, no se encontraron productos naturales que coincidan con esta esqueleto en Beilstein o SciFinder en la tiempo. Pareca que la fragmentacin era una curiosidad de laboratorio sin importancia para la qumica de productos naturales. Para descartar este resultado como un artefacto de nuestro sistema de modelo, decidimos utilizar dihydroxynaphthoquinones 18 y 27 en la Knoevennagel condensacin. Despus de luchar con los procedimientos de la literatura para sintetizar 18 y 27, nos acomodamos para las versiones de 28 metoxi preparados a partir de la tetralona apropiado por autooxidacin. Tal vez ingenuamente, pensamos que el ter metlico actuara como un grupo protector para el conveniente fenol. La incorporacin de estas versiones oxigenados no mostr deletreo efectos a la cascada Knoevenagel / electrocyclization. Ambos cromenos 30a yb se sometieron a la secuencia de cicloadicin / cycloreversion cuando se calent a 180 C para dar compuestos tricclicos 31a y b anloga a 26. Con cromenos 30a y b en la mano, nos pareci que la finalizacin de la sntesis de pinnatal y isopinnatal estaba a la vista. Siempre que pudimos encontrar condiciones para promover la deseada reaccin de Diels-Alder mientras la supresin de la cycloreversion posterior, slo un estado de oxidacin paso manipulacin y desmetilacin se mantendra. Con la esperanza de evitar las altas temperaturas que llevaron a cycloreversion, nos luego exploraron la catlisis de cido de Lewis. Desafortunadamente, nuestros esfuerzos iniciales fueron infructuosos. No hay productos de Diels-Alder se observaron. En cambio, cuando tratar con una variedad de cidos de Lewis, por ejemplo tetracloruro de titanio, a baja temperatura, 30b se convirti limpiamente en alquilideno triona 32, el producto de la apertura del anillo electrocclica (Esquema 5). A lo mejor de nuestro conocimiento, los compuestos de tipo 32 nunca se han aislado antes. No sorprendentemente, triona 32 cicla para 30b al reposar a temperatura ambiente. El electrocclica de apertura de anillo se puede racionalizar por la formacin de un complejo estable Ti 32. Titanio (IV) diona complejos de este tipo tienen sido estudiado, entre otros, por Qinkert y coworkers.10 Al tratamiento final, el complejo se hidroliza, lo que resulta en lento 6-electrocyclization de la ligando. En este punto nos desviamos nuestra atencin hacia la conversin del ster funcin en un aldehdo con la esperanza de que si la catlisis cido Lewis volvi a fallar podramos explorar organocatlisis como una alternativa. Adems de esto, hemos sera lograr un ajuste estado de oxidacin necesario para la finalizacin de la sntesis en una etapa anterior.

En efecto, la estructura de rayos X de muestra pinnatal que esta carbonilo est sesgada de conjugacin con el ncleo de benceno y por lo tanto ms electroflico que normalmente se esperara (Figura 3). Posterior oxidacin del producto de cicloadicin 37, un compuesto relativamente no deformado, dara O-metil isopinnatal. Una vez ms, nuestras esperanzas se vieron frustradas por la dura realidad de la qumica experimental. Cuando se trata con cido catalizador, ni el primer ni el hemiacetal de un producto de Diels-Alder eran

En ese momento ramos conscientes de que tenamos que pensar un poco ms sobre la termodinmica de nuestro sistema. Al darse cuenta de que cicloadiciones por lo general tienen una reaccin negativa Vrxn volmenes (ya la inversa para cycloreversions, Vrxn> 0) y que Delta G / P = V, que postula que si 30b fueron sometidos a alta presin, la formacin de 38 sera favorecido, mientras que el cycloreversion sera suprimida. Similar argumentos se podra hacer para las velocidades de reaccin, ya que Delta G / p = V . Nuestro siguiente reto era encontrar un aparato de alta presin en Berkeley, donde Bill Dauben haba sentado las bases de la alta presin de la qumica. Por desgracia, el camino de la original "aparato Dauben" se enfriaron en un Berkeley depsito de chatarra. Despus de una bsqueda a nivel nacional de un sustituto adecuado, una muestra de 30b finalmente fue enviado al Dr. Greg Elliott del grupo Boger en Scripps, quien amablemente ofreci su ayuda. Gratificante, cuando era 30b presurizado a 10 kbar durante 12 h, un compuesto correspondiente a isopinnatal (38) se obtuvo en 20% con la contabilidad de material de partida sin reaccionar para el balance de masa. Ninguno de los productos 31b se observ fragmentacin bajo estas condiciones. Por ltimo, se haba encontrado una manera de controlar la las tasas relativas de la cicloadicin y pasos cycloreversion! Fue slo despus de que en el curso de la bsqueda de la literatura en la rutina Web of Science, nos encontramos con un informe de la jaca-Siems y compaeros de trabajo que describe el aislamiento de anthrakunthone, pyranokunthones A y B como se as como sterekunthals A y B junto con pinnatal de Stereospernum kunthianum (Figura 2) .8 Estbamos muy emocionados, pero no se sorprendi demasiado, para ver el estructura de sterekunthal A, que tiene la funcin metil cetona distintivo anloga a nuestro material sinttico 26. Aunque su relacin con pinnatal no se dice explcitamente en el documento de aislamiento, es evidente que sterekunthal A era otra cosa que el producto de un retro hetero DielsAlder.