reviso

Miriam H. Fonseca-Alaniz Julie Takada Maria Isabel C. Alonso-Vale Fabio Bessa Lima

O Tecido Adiposo Como Centro Regulador do Metabolismo

RESUMO
Os avanos da pesquisa sobre as propriedades metablicas do tecido adiposo e as recentes descobertas sobre sua capacidade em produzir hormnios atuantes em processos fisiolgicos e fisiopatolgicos, esto revolucionando conceitos sobre a sua biologia. O seu envolvimento em processos como obesidade, diabetes mellitus tipo 2, hipertenso arterial, arteriosclerose, dislipidemias, processos inflamatrios agudos e crnicos, entre outros, indicam que a compreenso das suas propriedades funcionais contribuiro para melhorar o prognstico daquelas doenas, cuja prevalncia vem crescendo de forma preocupante. Nesta reviso, abordamos aspectos funcionais dos adipcitos, como o metabolismo, a participao na homeostase energtica, a sua habilidade endcrina e a adipognese, entendida como a capacidade de pr-adipcitos, presentes no parnquima do tecido, de se diferenciarem em novos adipcitos e reconstiturem o tecido. Alm disso, estamos incluindo estudos sobre as relaes entre o tecido adiposo e a glndula pineal, aspecto novo e pouco conhecido, mas, como ser visto, muito promissor da fisiologia do adipcito com possveis repercusses favorveis para a teraputica das molstias relacionadas com a obesidade. (Arq Bras Endocrinol Metab 2006;50/2:216-229) Descritores: Adipcito; Lipognese; Liplise; Adipocinas; Adipognese

Departamento de Fisiologia e Biofsica, Instituto de Cincias Biomdicas, Universidade de So Paulo, So Paulo, SP.

ABSTRACT
The Adipose Tissue as a Regulatory Center of the Metabolism. The recent progress in the research about the metabolic properties of the adipose tissue and the discovery of its ability to produce hormones that are very active in pathophysiologic as well as physiologic processes is rebuilding the concepts about its biology. Its involvement in conditions like obesity, type 2 diabetes mellitus, arterial hypertension, arteriosclerosis, dislipidemias and chronic and acute inflammatory processes indicate that the understanding of its functional capacities may contribute to improve the prognosis of those diseases whose prevalence increased in a preoccupying manner. Here we review some functional aspects of adipocytes, such as the metabolism, its influence on energy homeostasis, its endocrine ability and the adipogenesis, i.e., the potential of preadipocytes present in adipose tissue stroma to differentiate into new adipocytes and regenerate the tissue. In addition, we are including some studies on the relationship between the adipose tissue and the pineal gland, a new and poorly known, although, as will be seen, very promising aspect of adipocyte physiology together with its possible favorable repercussions to the therapy of the obesity related diseases. (Arq Bras Endocrinol Metab 2006;50/2:216-229)

Recebido em 30/10/05 Aceito em 17/01/06

Keywords: Adipocyte; Lipogenesis; Lipolysis; Adipokines; Adipogenesis

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de todas as espcies, mesmo em condies de escassez de nutrientes no meio ambiente, os mamferos so capazes de estocar o excesso de calorias consumidas e no requisitadas para suprir suas necessidades metablicas imediatas, como lipdios (triacilgliceris), protenas e carboidratos (glicognio). Os lipdeos, por serem hidrofbicos, podem ser armazenados em grandes quantidades dispensando a participao da gua como solvente, e contm, por unidade de massa, mais do que o dobro de energia armazenada que os outros dois componentes, fornecendo mais energia metablica quando oxidados. O tecido adiposo o principal reservatrio energtico do organismo. Os adipcitos so as nicas clulas especializadas no armazenamento de lipdios na forma de triacilglicerol (TAG) em seu citoplasma, sem que isto seja nocivo para sua integridade funcional. Essas clulas possuem todas as enzimas e protenas reguladoras necessrias para sintetizar cidos graxos (lipognese) e estocar TAG em perodos em que a oferta de energia abundante, e para mobiliz-los pela liplise quando h dficit calrico. A regulao desses processos ocorre por meio de nutrientes e sinais aferentes dos tradicionais sistemas neurais e hormonais, e depende das necessidades energticas do indivduo (1). O sistema nervoso autnomo tem controle direto sobre o tecido adiposo atravs de seus componentes simptico e parassimptico. A inervao simptica relaciona-se principalmente com as aes catablicas, tais como a liplise mediada pelos receptores -adrenrgicos e dependente da atividade da enzima lipase hormnio-sensvel (LHS) (2). Por outro lado, o sistema nervoso parassimptico est envolvido na execuo de efeitos anablicos sobre os depsitos adiposos, como a captao de glicose e de cidos graxos estimulada pela insulina (3). Nos mamferos, existem dois tipos de tecido adiposo: o branco (TAB) e o marrom (TAM). O adipcito branco maduro armazena os TAG em uma nica e grande gota lipdica que ocupa de 85-90% do citoplasma e empurra o ncleo e uma fina camada de citosol para a periferia da clula. interessante ressaltar que, durante seu desenvolvimento, a clula jovem contm mltiplas gotculas de lipdios, que coalescem para formar uma incluso lipdica unitria com o amadurecimento celular. Os adipcitos brancos maduros so clulas grandes, muitas vezes maiores que hemceas, fibroblastos e clulas do sistema imune, e podem alterar acentuadamente seu tamanho (volume e dimetro) conforme a quantidade de TAG acumulada. A proporo de lipdios no TAB pode ocupar at 85% da
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massa total do tecido, sendo o restante da massa representado por gua e protenas (4). O TAM especializado na produo de calor (termognese) e, portanto, participa ativamente na regulao da temperatura corporal. Os depsitos de TAM esto praticamente ausentes em humanos adultos, mas so encontrados em fetos e recm-nascidos. O adipcito marrom pode atingir 60 m de dimetro, sendo, geralmente, muito menor que o adipcito branco que tem um tamanho mdio de 90100 m. uma clula caracterizada pela presena de vrias gotculas lipdicas citoplasmticas de diferentes tamanhos, citoplasma relativamente abundante e ncleo esfrico e ligeiramente excntrico. Apresenta um grande nmero de mitocndrias que, por no possurem o complexo enzimtico necessrio para a sntese de ATP, utilizam a energia liberada pela oxidao de metablitos, principalmente cidos graxos, para gerar calor (5). Esse processo ocorre porque a protena desacopladora1 (UCP-1, termogenina), uma protena da membrana mitocondrial interna do adipcito marrom, atua como um canal de prton que descarrega a energia gerada pelo acmulo de prtons no espao intermembranoso das mitocndrias durante as reaes oxidativas do ciclo de Krebs, desviando esses prtons do complexo F1F0 (ATP sintase) e impedindo a sntese de ATP, permitindo que se dissipe em calor a energia estocada na mitocndria (5). A alta concentrao de citocromo oxidase dessas mitocndrias contribui para a colorao mais escurecida das clulas e do tecido (6). Alm dos adipcitos, o tecido adiposo contm uma matriz de tecido conjuntivo (fibras colgenas e reticulares), tecido nervoso, clulas do estroma vascular, ndulos linfticos, clulas imunes (leuccitos, macrfagos), fibroblastos e pr-adipcitos (clulas adiposas indiferenciadas) (1).

TECIDO ADIPOSO BRANCO Este tecido, ao contrrio do TAM, apresenta funes mais abrangentes. Por constituir depsitos localizados em diversas regies do organismo envolvendo, ou mesmo se infiltrando em, rgos e estruturas internas, o TAB oferece proteo mecnica contra choques e traumatismos externos, permite um adequado deslizamento entre vsceras e feixes musculares, sem comprometer a integridade e funcionalidade dos mesmos. Alm disso, pela distribuio mais abrangente, incluindo derme e tecido subcutneo, e por ser um excelente isolante trmico, tem papel importante na manuteno da temperatura corporal. Outra funo, mencionada
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anteriormente, refere-se a sua capacidade de armazenar energia com necessidade de pouca gua, fornecendo mais calorias por grama em comparao ao carboidrato (9 kcal.g-1 vs. 4 kcal.g-1), o que d ao TAB o status de importante sistema tamponante para o balano energtico. Em decorrncia de estudos mais recentes (ltimos 1015 anos), com a descoberta da propriedade do TAB de secretar substncias com importantes efeitos biolgicos, grande importncia foi atribuda ao seu papel endcrino. Com a descoberta de uma ampla gama de protenas secretadas pelo TAB, denominadas adipocinas, um novo conceito sobre a funo biolgica deste tecido vem surgindo, consolidando a idia de este tecido ser no apenas um fornecedor e armazenador de energia, mas sim, um rgo dinmico envolvido em uma variedade de processos metablicos e fisiolgicos. A estrutura protica, assim como a funo fisiolgica das adipocinas identificadas at o momento, altamente variada e compreende protenas relacionadas ao sistema imune, como as citocinas clssicas fator de necrose tumoral- (TNF-) e interleucina-6 (IL-6), fatores de crescimento (fator transformador de crescimento TGF-) e protenas da via complemento alternativa (adipsina). Outras adipocinas esto envolvidas na regulao da presso sangunea (angiotensinognio), homeostase vascular (inibidor do ativador de plasminognio 1 PAI-1), homeostase glicmica (adiponectina) e angiognese (fator de crescimento endotelial vascular VEGF) (7) (tabela 1). Entretanto, a adipocina que tem chamado ateno em especial a leptina, um hormnio descoberto em 1994, produto do gene ob do camundongo obeso (ob/ob) (8). Este camundongo apresenta comportamento e fisiologia de animais em um estado constante de jejum, com nveis sricos de corticosterona elevados, incapazes de se manterem aquecidos, com comprometimento no crescimento, reproduo e alterado limiar de apetite, o que gera a obesidade caracterstica com distrbios metablicos similares queles de animais diabticos resistentes insulina. A leptina codificada por um gene que tem trs exons e dois introns. A regio promotora tem stios de ligao como TATA Box, e elementos responsivos a C/EBPs (protenas ligadoras ao amplificador CCAAT CCAAT/enhancer binding protein), GRE (elemento responsivo a glicocorticides) e CREB (protena ligadora ao elemento responsivo ao AMPc). A transcrio e traduo ocorrem no tecido adiposo, placenta e trato gastrintestinal, onde a razo de produo diretamente relacionada massa de tecido adiposo. Os nveis de lep218

tina circulantes parecem estar diretamente relacionados com a quantidade de seu RNAm no tecido adiposo. Outros fatores metablicos e endcrinos tambm contribuem para a regulao de sua transcrio. A insulina apresenta relao diretamente proporcional com os nveis de leptina. Glicocorticides, estrgenos, citocinas inflamatrias e quadros de infeco aguda aumentam, enquanto baixas temperaturas, estimulao adrenrgica, hormnio do crescimento, hormnios tireoidianos, esterides andrognicos, melatonina e fumo parecem diminuir os seus nveis (9). Os receptores da leptina, OB-R, pertencem famlia de receptores das citocinas I, que inclui os receptores para as interleucinas 2 a 7, LIF, GM-CSF, GRH, prolactina e eritropoetina. Na presena de leptina, seus receptores dimerizam e so ativados por alteraes conformacionais, levando ativao de protenas JAK (Janus cinase) e STAT (Signal Transduction and Activation of Transcription) (7). Os monmeros do receptor so ento fosforilados em resduo tirosina do domnio intracelular por uma Janus cinase (JAK2), passando a ancorar trs protenas transdutoras do sinal e ativadoras da transcrio (STATs 3, 5 e 6). As STATs ancoradas so ento fosforiladas em resduos tirosina pela JAK, dissociando-se do receptor e formando homo ou heterodmeros que se movimentam no ncleo, onde se ligam a seqncias especficas de DNA, estimulando assim a expresso de genes-alvos especficos. Outras vias de sinalizao j foram demonstradas, tais como JNK (NH2-TERMINAL C-Jun cinase), p38 (p38 MAP cinase), cinase regulada extracelularmente (ERK), fosfolipase C (PLC), prostaglandinas E2/F2 (PGE2/PGF2) entre outros (10). A leptina, protena pequena com 167 resduos de aminocidos e 16 kDa, possui um importante papel na regulao do balano energtico, apresentando duas aes: a primeira, em neurnios do ncleo arqueado hipotalmico, onde estimula a expresso de neuropeptdeos ligados aos mecanismos de inibio da ingesto alimentar (pro-pio-melanocortina POMC e transcrito relacionado cocana e anfetamina CART) e aumento do gasto energtico total, via inervao simptica; e a segunda, em outros neurnios do mesmo ncleo, inibindo a expresso do neuropeptdeo Y (NPY) e peptdio agouti (AgRP), envolvidos nos mecanismos de aumento da ingesto alimentar e na reduo do gasto energtico. Seus efeitos tambm se estendem ao metabolismo lipdico, com a ativao da adenil-ciclase e aumento da oxidao lipdica no msculo esqueltico e, no fgado, suprimindo a atividade da esterol-CoA dessaturase e reduzindo a sntese de TAG a partir de cidos graxos monoinsaturados.
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Tabela 1. Fatores proticos e no-proticos produzidos e secretados pelo TAB. Substncia Leptina Adiponectina Resistina TNF- Interleucina 6 Adipsina ASP Angiotensinognio PAI-1 Fator Tecidual VEGF Visfatina Monobutirina* TGF IGF1 HGF MIF LLP# CETP# Apo-E# Prostaglandinas* Estrgenos* Glicocorticides* Apelina Efeitos biolgicos Sinaliza o SNC sobre os estoques corporais de energia. Aumenta a sensibilidade insulina, anti-inflamatrio e atenua a progresso da aterosclerose. Aumenta a resistncia insulina. Lipoltico, aumenta o consumo energtico e reduz a sensibilidade insulina. Pr-inflamatrio, lipoltico, reduz a sensibilidade insulina. Ativa a via alternativa de complemento. Estimula a sntese de triacilgliceris no TAB. Precursor da angiotensina II, envolvido na regulao da presso arterial. Inibe a ativao do plasminognio, bloqueando a fibrinlise. Iniciador da cascata de coagulao. Estimula a proliferao vascular (angiognese) no TAB. Insulinomimtico produzido predominantemente pela gordura visceral. Vasodilatador e indutor de neoformao vascular Regula uma srie de processos no TAB, entre os quais proliferao de pr-adipcitos, diferenciao, desenvolvimento e apoptose de adipcitos. Estimula proliferao e diferenciao de adipcitos. Estimula diferenciao e desenvolvimento de adipcitos. Imuno-regulador com atuao parcrina no TAB. Enzima estimuladora da hidrlise de TAG de lipoprotenas (quilomcrons e VLDL). Transfere steres de colesterol entre lipoprotenas. Componente protico das lipoprotenas, especialmente das VLDL. Reguladores de diversos processos celulares, atuam na inflamao, coagulao sangnea, ovulao e secreo cida gstrica. Produzido pela ao da aromatase, sendo a principal fonte estrognica em homens e em mulheres aps a menopausa. Gerado pela ao da 11-hidroxiesteride desidrogenase, tipo II, que transforma cortisona em cortisol no TAB. Aes biolgicas ainda no muito claras, relacionadas ao controle dos estoques energticos corporais.

(*) substncias no proticas; (#) protenas sem ao hormonal.

Alm de importante lipostato (mensurador de depsitos lipdicos do organismo), a leptina exerce outros efeitos na reproduo, angiognese, na resposta imune, controle da presso sangnea e osteognese (7). A habilidade da leptina em restaurar a puberdade e fertilidade foi evidenciada em ratos ob/ob, demonstrando que este hormnio necessrio para a maturao do eixo reprodutivo, uma vez que a sua deficincia ou insensibilidade est associada a hipogonadismo hipotalmico. No sistema imune, a leptina parece ser capaz de aumentar a produo de citocinas em macrfagos, aumentar a adeso e mediar o processo de fagocitose, a partir de uma supra-regulao dos receptores de macrfagos ou pelo aumento da atividade fagocitria. Tambm exerce efeito direto na proliferao das clulas T, mostrando uma resposta adaptativa desse hormnio ao aumento da competncia imune do organismo contra a imunossupresso associada falta de energia (7).
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O efeito angiognico da leptina foi constatado pela formao de tubos capilares in vitro, a partir da estimulao de clulas endoteliais, causando um aumento na sobrevivncia e/ou proliferao celular (11). Seu efeito regulador da presso sangunea envolve uma resposta pressora atribuda ativao do sistema simptico e uma resposta depressora atribuda sntese de NO, indicando que a leptina atua de forma dual, produzindo simultaneamente uma ao pressora neurognica e uma resposta depressora mediada por NO. O TNF- uma citocina imunomodulatria e pr-inflamatria que age diretamente no adipcito regulando acmulo de gordura e interferindo diretamente em diversos processos dependentes de insulina, como a homeostase glicmica e o metabolismo de lipdios (12). Seu efeito mais intenso a inibio da lipognese (via inibio da expresso da lipase de lipoprotena LLP, GLUT-4 e da acetil Coa sintetase) e aumento da liplise. Tambm tem recebido particular interesse seu efeito na regulao da massa de tecido
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adiposo, que parece estar associada com mudanas no nmero ou volume de adipcitos (13). A expresso e a secreo de TNF- esto aumentadas em animais e humanos obesos, correlacionando positivamente com aumento do volume de adipcitos. Um estudo comparando indivduos com peso ideal (IMC 1924kg/m2) e obesos (IMC 3254 kg/m2) demonstrou correlao positiva entre RNAm de TNF- e IMC, sugerindo que altos nveis de TNF se correlacionam com acmulo de tecido adiposo, principalmente em obesos (14). Em ratos obesos, a neutralizao do TNF- causou melhora significativa na captao de glicose em resposta insulina, revelando sua relao com resistncia insulnica na obesidade (15). Em humanos obesos, existe uma forte correlao inversa entre TNF- e metabolismo de glicose, devido supresso pelo TNF- da sinalizao da insulina, reduzindo a fosforilao do substrato do receptor de insulina-1 (IRS-1) e da atividade da PI3K (fosfatidil-inositol-3-cinase), com reduo da sntese e da translocao do transportador de glicose (GLUT-4) para a membrana, e conseqente diminuio na captao de glicose mediada pela insulina (16). Esta citocina tambm est envolvida no processo inflamatrio indutor de aterognese, participando da migrao de moncitos e sua converso em macrfagos na parede endotelial, por meio da transcrio do fator nuclear -B (NFB), que modula uma srie de mudanas inflamatrias na parede vascular (17). Um outro produto de secreo pelos adipcitos, a protena estimulante de acilao (ASP), tem importante efeito na lipognese por meio do aumento na translocao de GLUT-4, na produo de glicerol3-fosfato e na atividade da diacil-glicerol aciltransferase (DGAT), enzima catalisadora da sntese de TAG. Ao mesmo tempo, inibe a liplise por meio da inibio da LHS (18,19). Outra citocina com efeito pr-inflamatrio e ao no metabolismo de carboidratos e lipdios a IL6. A sua infuso em doses prximas fisiolgica em humanos saudveis promove a liplise, independentemente da modulao de catecolaminas, glucagon e insulina. Esse efeito se d a partir da inibio da LLP e aumento na liberao de cidos graxos livres e glicerol. A IL-6 secretada por macrfagos e adipcitos e sua expresso pode ser estimulada pelas catecolaminas via receptores adrenrgicos 2 e 3 do TAB, quando em concentraes elevadas. Assim como o TNF- e a IL-6, a resistina uma protena com propriedades pr-inflamatrias secretada por moncitos e adipcitos. Apesar de expressa e secretada em indivduos magros, seus nveis esto comu220

mente mais elevados na obesidade. Efeitos da administrao e neutralizao de resistina na tolerncia glicose nos tecidos muscular esqueltico e adiposo indicam que a sua ao se d por meio da modulao negativa de uma ou mais etapas da sinalizao da insulina voltadas para aumentar a captao de glicose (20,21). Alm disso, ela promove resistncia insulina por meio de aumento da gliconeognese heptica (18). Tambm foi observado que a sua expresso cerca de 3 vezes maior em pr-adipcitos quando comparada com adipcitos maduros, indicando ser uma potencial reguladora da adipognese (21,22). PAI-1 promove a formao de trombos e ruptura de placas aterognicas instveis e, atravs da inibio da produo de plasmina, capaz de alterar o balano entre fibrinlise e fibrinognese, contribuindo para a remodelao da arquitetura vascular e processo aterosclertico. Uma forte correlao, encontrada em indivduos obesos, entre elevados nveis de PAI-1 e outras condies relacionadas sndrome metablica (hiperglicemia, hiperinsulinemia e hipertrigliceridemia de jejum, e altas concentraes de LDL-colesterol) vem sendo demonstrada por vrios estudos (17,23). A associao entre adiposidade e sistema reninaangiotensina tem sido sugerida em alguns modelos patognicos. O TAB capaz de secretar angiotensinognio, renina, receptores 1 e 2 de angiotensina II (AT1 e AT2) e enzima conversora de angiotensina (ECA), protenas que participam da diferenciao de adipcitos e da lipognese, indicando o seu envolvimento com o processo de acmulo de gordura corporal. Alm disso, o forte papel aterognico da angiotensina II, estimulando diretamente a produo de molcula de adeso-1 e fator estimulador de colnia de macrfagos na parede endotelial, que aumentam a gerao de xido ntrico e radicais livres, a atividade plaquetria e a expresso de PAI-1, indica um intenso elo entre obesidade, hipertenso e doenas cardiovasculares. A adiponectina, ao contrrio da demais adipocinas, age como fator protetor para doenas cardiovasculares e aumenta a sensibilidade insulnica. Tambm conhecida como Acrp-30 (30-kDa adipocyte complement-related protein), apM1 ou adipoQ, uma protena expressa exclusivamente em adipcitos diferenciados. Suas concentraes circulantes so elevadas (50030.000 g/L), representando 0,01% da protena total plasmtica (24). O seu efeito antiinflamatrio e anti-aterognico promovido pela diminuio da expresso da molcula de adeso-1 (a partir da reduo da expresso de TNF- e atividade da resistina), pela diminuio da
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quimiotaxia ao macrfago com reduo da formao de clulas espumosas e inibio da sinalizao inflamatria no endotlio (16). Uma correlao negativa entre o grau de obesidade e nveis circulantes de adiponectina j foi bem demonstrada, bem como um aumento na sua concentrao com a reduo de peso, assim como a associao entre baixos nveis desta protena com resistncia insulina e hiperinsulinemia. O aumento na sensibilidade insulina se d por meio de aumento da oxidao de cidos graxos, da captao e utilizao da glicose no tecido adiposo e no msculo esqueltico e de reduo da produo heptica de glicose, levando a um melhor controle dos nveis sricos de glicose, de cidos graxos livres e de TAG (18,22). Em adipcitos de ratos, in vitro, uma reduo de 60% na expresso de adiponectina resultou em um aumento significativo da resistncia insulnica. Recentemente, outras adipocinas foram descobertas: 1) visfatina, adipocina predominante no tecido adiposo visceral, parece desempenhar um papel importante na regulao da homeostase glicmica, ao se ligar ao receptor de insulina, mimetizando a sua sinalizao intracelular (25), e 2) apelina, cuja funo parece estar relacionada regulao da ingesto alimentar (26). Frente a grande diversidade de protenas secretadas pelo TAB, assim como de seus efeitos que atingem desde os prprios adipcitos at outros tecidos do organismo, constata-se cada vez mais que o TAB tem uma ligao direta com patologias associadas obesidade, em especial a resistncia insulina e a sndrome metablica. O TAB se distribui em diversos depsitos no organismo, anatomicamente classificados como tecido adiposo subcutneo (TAS) e tecido adiposo visceral (TAV). O TAS principalmente representado pelos depsitos abaixo da pele nas regies abdominal, gluteal e femoral. O TAV refere-se ao tecido depositado prximo ou mesmo no interior das vsceras da cavidade abdominal, sendo bem exemplificado pelas gorduras mesentrica, omental e retroperitoneal. H um dimorfismo sexual na distribuio regional do TAB, com as mulheres usualmente tendo maior grau de adiposidade do que os homens e apresentando maior razo TAS/TAV do que esses (27). Alm das diferenas quanto localizao anatmica, tambm a funcionalidade e o metabolismo do TAV e do TAS variam de regio para regio, apresentando uma certa especificidade e, possivelmente, especializao. Nos adipcitos viscerais, o efeito lipoltico das catecolaminas mais intenso e o efeito antilipoltico da insulina mais fraco, o que acarreta maior mobilizao de cidos graxos livres pela liplise a partir
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dos depsitos gordurosos intra-abdominais do que a partir dos depsitos subcutneos glteo-femorais. A acentuada resposta s catecolaminas no TAV pode estar relacionada presena de maior quantidade de receptores 1 e 2 adrenrgicos na superfcie celular e ao aumento na expresso de seus RNAm nos adipcitos abdominais e omentais em relao aos subcutneos. A produo e a secreo de protenas so atividades metablicas do TAB que tambm esto sujeitas a variaes regionais. Assim, enquanto a protena estimulante da acilao (ASP) predominantemente expressa no TAS, a adiponectina, o angiotensinognio, a interleucina-6 (IL-6), o inibidor de ativao do plasminognio-1 (PAI-1) e a protena de transferncia de steres de colesterol (CETP) so fatores principalmente secretados pelos adipcitos viscerais (28,29). Um outro exemplo dessas diferenas refere-se atividade da enzima 11b-hidroxiesteride desidrogenase tipo 1 responsvel por gerar cortisol ativo a partir de cortisona, que est aumentada nos adipcitos viscerais quando comparada aos subcutneos (23,29). Em um estudo no qual se determinaram os nveis de RNAm da leptina atravs do mtodo quantitativo da reao em cadeia da polimerase aps transcrio reversa (RT-PCR) em adipcitos isolados de indivduos obesos, relatou-se maior quantidade de RNAm nos adipcitos subcutneos do que nos omentais (30). A secreo e a expresso gnica de leptina foram avaliadas no TAS e no TAV de mulheres obesas e no-obesas, e os resultados demonstraram que a taxa de secreo e os nveis de seu RNAm foram aproximadamente duas a trs vezes maiores no depsito subcutneo do que no omental nos dois grupos de mulheres (31). Esses estudos indicam que a expresso gnica e a secreo de leptina so maiores no tecido adiposo subcutneo do que no visceral.

METABOLISMO DOS ADIPCITOS Como foi mencionado, o TAB possui intensa atividade metablica, que contribui notavelmente para o controle da homeostase energtica do organismo. Em virtude da sua destacada atuao na regulao metablica, aliada importncia que adquiriu nos ltimos tempos, o tecido adiposo passou a ser considerado um rgo central do controle metablico. Refora essa impresso o fato de que este tecido sofre a atuao de uma imensa lista de outros hormnios que promovem efeitos diversos, no s sobre o seu metabolismo como sobre a sua funo endcrina, e sobre a regulao da adipognese (tabela 2).
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Tabela 2. Receptores hormonais identificados em adipcitos. Receptor Hormonal Leptina Insulina Glicocorticides Glucagon Catecolaminas T3 e T4 Esterides sexuais IGF 1 (fator de crescimento insulina-simile) GH (hormnio de crescimento) Prostaglnadinas TNF- (Fator de necrose tumoral ) IL-6 (interleucina 6) Adenosina Adiponectina Gastrina CCK (Colecistocinina) GIP (Peptdeo gastro-inibidor) GLP1 (Peptdeo glucagon-smile 1) ASP (Protena estimuladora de acilao) ANP (Peptdeo natriurtico atrial) Angiotensina II Bradicinina EGF (Fator de crescimento epidermal) TGF (Fator transformador de crescimento ) Melatonina Principais efeitos biolgicos (+) Liplise e oxidao lipdica (+) Lipognese e captao de glicose e (-) liplise (+) Liplise (+) Liplise (+) Liplise (+) Liplise Regulam desenvolvimento do adipcito (+) Adipognese (+) Liplise (-) Liplise (+) Liplise e aumenta resistncia insulina (-) LPL, (+) Liplise (-) Liplise e (+) captao de glicose (+) sensibilidade insulina Regula a expresso de leptina Regula a expresso de leptina (+) sntese de AGL e TAG (+) sntese de cidos graxos (+) sntese de TAG Modula o metabolismo de glicose (+) Lipognese, induz resistncia insulina Aumenta a sensibilidade insulina Regula a diferenciao de adipcitos Bloqueia a diferenciao de adipcitos Sinergiza a ao da insulina

Observao: A lista acima parcial, pois vrias outras substncias com ao biolgica foram testadas e apresentaram efeitos sobre os adipcitos ou sobre a adipognese. Assim, esta lista procura demonstrar que o TAB alvo de uma ampla gama de hormnios que participam da regulao da sua atividade metablica e endcrina e revela a importncia que este tecido tem para a homeostase energtica do organismo.

As principais aes metablicas do TAB podem ser divididas em atividades lipognicas e atividades lipolticas. Entende-se sobre atividade lipognica todos os processos metablicos que resultam em biossntese, incorporao e armazenamento de TAG na gotcula de gordura intracitoplasmtica, ao passo que atividade lipoltica se refere s aes que resultam na hidrlise do TAG armazenado e na liberao de cidos graxos livres (AGL) e glicerol. Para a biossntese de TAG, o adipcito necessita de uma fonte de glicerol-3-fosfato (glicerol-3-P) e de AGL complexado com coenzima A (CoA), constituindo o composto acilCoA. O primeiro obtido como um produto da via glicoltica, e o segundo provem da biossntese a partir de acetilCoA ou da captao de AGL proveniente de lipoprotenas (quilomcrons e VLDL) circulatrias que no TAB sofrem a ao da LPL, que hidrolisa o TAG nelas contido, liberando os AGL, que so transportados para o citoplasma dos adipcitos. A produo de glicerol-3-P requer a captao de glicose, o que envolve protenas transportadoras especficas, os GLUTs (GLUT1 e GLUT4), e este processo controlado pela insulina. Assim, a insulina secretada durante o perodo prandial, estimula a translocao de GLUT4 para a membrana celular,
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aumentando o transporte de glicose. Alm disso, o ritmo de metabolizao da hexose acelerado pela insulina, gerando mais glicerol-3-P. Parte do fluxo de metablitos da via glicoltica segue em direo formao de piruvato que, transportado para o interior da mitocndria, transformado em acetilCoA pela ao da piruvato desidrogenase (PDH). Este acoplado a oxalacetato pela ao da citrato sintase (CS), gerando citrato. Parte do citrato transportado de volta ao citoplasma, onde sofre a ao da enzima ATP-citrato liase (ATP-CL), gerando novamente acetilCoA. Esta sofre a ao da enzima acetilCoA carboxilase (ACC) transformando-se em malonilCoA. Este ltimo produto entra em uma complexa via de sntese de cidos graxos, catalisada pela enzima cido graxo sintase (FAS), que culmina na formao de acilCoA, que utilizado para a esterificao com glicerol-3-P, completando a biossntese de TAG, que finalmente incorporado gotcula citoplasmtica de gordura. A FAS necessita, para a sua ao, da presena do co-fator NADPH2, que fornecido pela via do shunt das pentoses (uma via metablica menor da glicose paralela via glicoltica) e pela ao da enzima mlica (EM).
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Embora o TAB seja capaz de sintetizar AGL, este fornecido ao tecido em maior quantidade pelas lipoprotenas j mencionadas anteriormente. Estas so submetidas ao da LPL por ocasio da passagem desse material pela microcirculao do tecido adiposo. Assim, os AGL so liberados das partculas e so captados pelos adipcitos. Devido presena da carboxila, que uma estrutura polar, a difuso dos AGL pelas membranas dos adipcitos no um processo simples, do ponto de vista termodinmico, pois este composto teria que atravessar a regio hidrofbica apolar da bicamada lipdica da membrana celular. Desta forma, a proporo maior da captao se d por difuso facilitada atravs de transportadores. Foram descritas protenas que facilitam o transporte de AGL, entre as quais a CD36, presente em inmeras membranas biolgicas, onde atua como aceptor de vrios tipos de molculas, tendo um papel de cooperar com o processo de captao. A CD36 apresenta a molcula de AGL para uma outra protena, FATP (protena transportadora de AGL), que, como a CD36, uma protena integral da membrana e atua como um facilitador da difuso para o interior da clula. Uma vez no citosol, que um meio aquoso, o AGL se liga a outra protena ligadora, FABP, que transporta o produto para ser acilado com coenzima A. Este processo executado por uma outra protena integral da membrana, a acilCoA sintase (ACS). Finda esta etapa, a acilCoA levada por outra protena, a ACBP (protena ligadora de acilCoA), para os locais de esterificao com glicerol-3-P. Uma vez concluda a sntese dos TAG, estes so transferidos para a gotcula de leo citoplasmtica. A sntese de TAG, tal como descrita acima, no ocorre exclusivamente em adipcitos. Estes processos foram descritos em vrios outros tecidos, nos quais o acmulo de TAG tambm leva formao de gotculas intracitoplasmticas de leo. A ocorrncia destas incluses oleosas em outros tecidos, entretanto, um sinal de irregularidade. O acmulo de TAG no citoplasma de outras clulas que no adipcitos permite que estes substratos sejam metabolizados, levando formao produtos como ceramidas, que propiciam a ativao de sintase de xido ntrico induzida (iNOS), com conseqente formao de NO e induo de processo de apoptose atravs da ativao de fator nuclear B (NFB) (32). Isto descrito como um fenmeno de lipotoxicidade. Entre as manifestaes de lipotoxicidade citam-se a esteatose heptica e muscular, comuns em uma srie de entidades patolgicas. O adipcito est aparentemente imune a este processo. Uma das causas disto o fato de que as gotculas de leo, nos adipcitos, esto completamente envoltas
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por uma capa protica de perilipinas, o que impede os TAG de serem metabolizados de forma semelhante ao descrito em outras clulas. A outra habilidade importante do adipcito a de realizar a liplise dos TAG, liberando AGL e glicerol. Este processo depende da ativao da enzima lipase hormnio-sensvel (HSL). A sua ativao se d por meio de fosforilao em serina, pela ao da cinase protica A (PKA). Este processo estimulado principalmente por catecolaminas, e ocorre durante o jejum ou em condies de grande demanda de energia metablica, como o exerccio fsico e certas situaes de estresse, nas quais h uma intensa solicitao simptica. Durante a ativao da liplise, aumentam os nveis intracelulares de AMP cclico (AMPc) com a conseqente ativao da PKA. Esta atua tambm sobre as perilipinas de forma semelhante HSL. As perilipinas fosforiladas se deslocam da superfcie das gotculas de leo, se dispersam pelo citosol e abrem espaos para o acesso da HSL ao seu substrato, o TAG. Os AGL formados se ligam FABP e so levados membrana celular, onde so liberados para o meio extracelular mediante o transporte atravs da FATP. O glicerol transportado para o exterior celular atravs de transportadores especficos, que so protenas pertencentes famlia das aquagliceroporinas (33) (figura 1).

ADIPOGNESE Os estudos sobre o processo de diferenciao do tecido adiposo, fenmeno denominado de adipognese, tm sido extensivamente realizados in vitro, com o intuito de desvendar a base molecular e celular do desenvolvimento do tecido adiposo e o seu comprometimento em estados fisiolgicos e patolgicos, de modo a permitir a formulao de estratgias teraputicas e preventivas do excesso de tecido adiposo (obesidade) e de sua escassez (lipodistrofias e lipoatrofias). A partir de estudos morfolgicos realizados em embries humanos, porcinos e murinos, ficou comprovado que a adipognese se inicia antes do nascimento. A cronologia do aparecimento do tecido adiposo estritamente dependente da espcie e do depsito adiposo sob considerao (34). Aps o nascimento ocorre uma expanso rpida do tecido adiposo, como resultado do aumento do tamanho e do nmero celular. O potencial de gerar novas clulas de gordura persiste mesmo na fase adulta. O nmero de clulas adiposas pode aumentar
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Figura 1. Captao de cidos graxos livres pelos adipcitos. Esquema mostrando as vrias passagens do processo de captao de cidos graxos livres pelos adipcitos, bem como a biossntese de TAG. Maiores detalhes no texto. QM= quilomcron, VLDL= lipoprotena de densidade muito baixa, AGL= cido graxo livre, LPL= lipase de sipoprotenas, TAG= triacilglicerol, MP= membrana plasmtica, FATP= protena transportadora de cidos graxos, FABP= protena ligadora de cidos graxos, ACBP= protena ligadora de acilCoA, HSL= lipase hormnio-sensvel.

quando ratos so alimentados com dieta rica em carboidratos ou lipdios. Mudanas no nmero de adipcitos ocorrem mediante um complexo arranjo de eventos que envolvem proliferao e diferenciao de pr-adipcitos. A diferenciao do pr-adipcito em adipcito um processo altamente controlado. Fatores de transcrio adipognicos, incluindo o receptor gama ativado por proliferadores de peroxissomas (PPAR), a protena 1c ligadora do elemento regulado por esteris (SREBP-1c) e as protenas ligantes ao amplificador CCAAT (CCAAT/enhancer binding protein C/EBPs) desempenham um papel-chave na complexa cascata transcricional que ocorre durante a adipognese. Sinais hormonais e nutricionais afetam a diferenciao do adipcito de maneira positiva e negativa, e componentes envolvidos na interao clula-clula ou na matriz celular tambm so importantes na regulao do processo de diferenciao. Os pr-adipcitos so linhagens celulares derivadas de clulas-tronco embrionrias multipotentes de origem mesodrmica, com capacidade de se diferenciar em adipcitos, condrcitos, osteoblastos e micitos (35) (figura 2). A protena SREBP um fator de transcrio clonado originalmente do tecido adiposo de rato, que guarda as seguintes caractersticas: do tipo hlice224

ala-hlice bsico (bHLH), contm uma regio que forma um zipper de leucina com importante papel na adipognese, na sensibilidade insulnica e na homeostase dos cidos graxos (36). A famlia do SREBP composta de dois membros: o SREBP-1 e o SREBP2. Contudo, existem duas isoformas do SREBP-1 (SREBP-1a e SREBP-1c), derivadas a partir de splicing alternativo do primeiro xon dentro do mesmo transcrito primrio. Os SREBPs 1a e 1c so controlados independentemente por regies regulatrias que parecem responder diferentemente a fatores orgnicos e metablicos especficos. O fator de determinao e diferenciao dependente do adipcito (ADD1) homlogo isoforma SREBP-1c de humanos (37). O SREBP-1c/ADD1 predominantemente expresso em fgado, glndula adrenal, tecido adiposo e msculo esqueltico, enquanto o SREBP-1a, no bao. O principal papel do SREBP-2 controlar a biossntese de colesterol. In vitro, o ADD1/SREBP-1c aumenta a atividade transcricional do PPAR, elevando a proporo de clulas submetidas ao processo de diferenciao. O PPAR um membro de uma superfamlia de receptores nucleares. altamente expresso no tecido adiposo e estimula a transcrio de muitos genes especficos do adipcito, assim como os passos iniciais
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Figura 2. Viso esquemtica do processo de diferenciao do adipcito. O atual entendimento da diferenciao do adipcito indica que precursores de clulas tronco pluripotentes do origem a clulas precursoras mesenquimais com um potencial de se diferenciarem em mioblastos, condroblastos, osteoblatos e adipcitos. Seletivas molculas acompanham este processo de diferenciao como indicado acima, com sua durao aproximada representada pela linha slida. (Adaptado de ref. 58) PPAR-= receptor ativado por proliferadores de peroxissomas; C/EBP= protena amplificadora ligante ao CCAAT; Pref-1= fator pr-adipcito 1; MEC= matriz extracelular; AG= cido graxo.

da adipognese, tendo um papel crtico na regulao da diferenciao do adipcito (38). Existem duas isoformas de PPAR (PPAR-1 e -2) gerados por promotores distintos e mecanismos alternativos de splicing. O PPAR-1 altamente expresso no tecido adiposo e em menor proporo em uma variedade de outros tipos celulares (macrfagos, pneumcitos e epitlio do clon etc.). O PPAR-2 uma isoforma exclusiva do tecido adiposo, e tem uma regio amino terminal com trinta aminocidos a mais do que a isoforma 1. O PPAR pode ser ativado por compostos sintticos denominados tiazolidinedionas (TZD), os quais so usados clinicamente como agentes antidiabticos (39). Os C/EBPs so membros da famlia b-zip (domnio bsico de ligao do DNA), que contm um domnio zipper de leucina necessrio para a dimerizao. As isoformas do C/EBP (, e ) so altamente expressas no adipcito e so induzidas durante a adipognese. O C/EBP tem um papel importante na diferenciao de pr-adipcitos em adipcitos e atua na converso de fibroblastos em adipcitos. O C/EBP tambm induz adipognese, possivelmente por estimular a expresso
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do PPAR, cujo gene contm stios C/EBP na sua regio promotora. Foi demonstrado que o PPAR um potente estimulante da cascata de diferenciao celular do adipcito e atua sinergisticamente com C/EBP para promov-la (40) ou para induzir a diferenciao de fibroblastos em adipcitos (41). C/EBP e PPAR se ligam regio promotora e ativam genes especficos do TAB, tais como a protena ligadora de cidos graxos (conhecida como aP2) e a fosfo-enol-piruvato carboxicinase (PEPCK). Sabe-se que o envelhecimento um processo caracterizado pelo declnio funcional de muitos sistemas, incluindo o TAB, que se reduz em indivduos idosos. Kirkland e cols. (42) identificaram que a capacidade de pr-adipcitos em se diferenciar e acumular lipdeos diminui com a idade. Em estudos moleculares, verificou-se que a expresso da C/EBP diminuiu substancialmente em cultura de pr-adipcitos em processo de diferenciao com o avanar da idade (43). Esta queda em funo da idade atingiu vrios grupamentos adiposos, como as gorduras periepididimal, inguinal e perirrenal.
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Essas mudanas na expresso dos fatores de transcrio no influenciaram apenas a diferenciao, mas tambm a funo metablica da clula adiposa. Com efeito, uma reduo do tamanho do adipcito e uma menor expresso de C/EBPs prejudicaram a tolerncia glicose atravs do comprometimento da expresso da isoforma 4 do transportador de glicose (GLUT4), entre outros mecanismos.

INFLUNCIA DA GLNDULA PINEAL SOBRE A BIOLOGIA DO ADIPCITO O rgo adiposo, como j foi mencionado, produz vrios hormnios e peptdeos ativos, tais como leptina, adiponectina, adipsina, inibidor do ativador de plasminognio 1 (PAI-1), protena estimulante de acilao (ASP), angiotensinognio e fator de necrose tumoral (TNF-), e esta lista vem sendo constantemente ampliada com a descoberta de novas substncias biologicamente ativas. Adicionalmente, para o seu desenvolvimento (determinao e diferenciao) como para o seu funcionamento, o tecido adiposo est sob controle de uma ampla gama de hormnios, alguns com atividade predominantemente catablica (como as catecolaminas) e outros com atividade predominantemente anablica (como a insulina). Outros ainda, como os glicocorticides, possuem um papel permissivo e outros, como os hormnios tireoidianos, so importantes nas primeiras etapas da embriognese do tecido adiposo; tambm esta lista, mais hormnios vm sendo acrescentados por desempenharem aes importantes sobre este tecido, como o caso do TNF e da melatonina. Com relao melatonina, produto hormonal da glndula pineal, esta tem sido recentemente implicada com a funo do tecido adiposo. Um elo funcional entre a glndula pineal e o tecido adiposo se tornou mais evidente aps estudos pioneiros envolvendo adipcitos isolados de tecido adiposo branco incubados com a melatonina, mostrando que este hormnio aumenta a sensibilidade insulina medida atravs de testes de captao de glicose (44), e que a pinealectomia leva ao desenvolvimento de resistncia insulina, com reduo do contedo e da expresso gnica de GLUT4 neste tecido (45). Em estudos mais recentes (46), constatou-se que a pinealectomia provocou resistncia insulnica e hipercorticosteronemia em todos os horrios estudados ao longo das 24 h do dia e, ainda, provocou uma alterao diria nos parmetros metablicos dos adipcitos de forma a resultar num quadro de inadequao entre os requerimentos energticos e a
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capacidade de mobiliz-los de acordo com o ciclo dirio de atividade-repouso. Esse mesmo efeito de desorganizao rtmica metablica provocada pela pinealectomia foi constatado quando se estudou resposta secretria de insulina em ilhotas pancreticas isoladas frente a um estmulo glicmico (47). A partir destes dados, estudaram-se os mecanismos desse quadro de resistncia insulnica e de incapacidade de ajuste metablico de animais pinealectomizados frente a vrias exigncias ambientais, tais como o jejum e o exerccio fsico. Os resultados obtidos aps o treinamento fsico de ratos por 8 semanas mostraram que animais pinealectomizados no conseguiram melhorar o seu desempenho metablico frente ao exerccio, persistindo a resistncia insulina e uma piora geral do quadro metablico. Adicionalmente, o contedo plasmtico de leptina nestes animais mostrou-se significativamente reduzido em decorrncia da pinealectomia (48). Em outro trabalho (49), investigaram-se as respostas adaptativas ao jejum de 36 h em animais pinealectomizados. A pinealectomia intensificou a atividade do eixo hipotlamo-hipfise-adrenal de forma a elevar consideravelmente a corticosteronemia, alm de induzir queda importante da leptina plasmtica. Com efeito, a pinealectomia acentuou a resistncia insulnica ao longo do jejum, ao mesmo tempo em que reduziu a atividade anablica de adipcitos determinada por testes biolgicos in vitro, isto , intensificou a oxidao de glicose e reduziu a sntese de lipdios. Portanto, a deficincia da melatonina prejudicou a adaptao metablica e impediu o animal de enfrentar condies estressantes (como exerccio e jejum, por exemplo) e de se ajustar metabolicamente a elas. Em adio, a produo hormonal de leptina pelo TAB de ratos pinealectomizados se mostrou mais reduzida que a de animais intactos durante o jejum e aps um programa de treinamento fsico, ao mesmo tempo em que aos nveis plasmticos de corticosterona estavam mais elevados. Estes dados revelaram que ratos pinealectomizados apresentavam um quadro de hipercorticosteronemia persistente (nveis do glicocorticide elevados em cerca de 2 vezes o valor encontrado em ratos intactos). Como se pode ver, a glndula pineal, por atuar como um sincronizador interno do metabolismo energtico e como um elo de conexo entre o meio ambiente e o organismo animal, parece funcionar em conjunto com o tecido adiposo como um grande sistema da adaptao metablica aos desafios ambientais e ao estresse. As questes levantadas por estes estudos com animais pinealectomizados a respeito do controle da secreo de leptina por insulina, glicocorticides e pela
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melatonina foram abordadas em outros estudos sobre os mecanismos de regulao da expresso gnica e secreo de leptina em adipcitos isolados mantidos em cultura primria, tratados com ou sem melatonina e combinaes com os hormnios insulina e dexametasona. Em resumo, a melatonina exerceu agudamente (6 h de incubao) um efeito permissivo, fundamental para a ao da insulina sobre a expresso gnica de leptina. Este efeito foi bloqueado por toxina pertussis e forskolin. Convm mencionar que a melatonina exerce seus efeitos biolgicos por interao com receptores de membrana e intracelulares. So conhecidos dois subtipos de receptores de membrana para melatonina (MT1 e MT2). A interao da melatonina com esses receptores de membrana desencadeia a ativao de protena G inibitrias (Gi), resultando na reduo da atividade da Adenil-ciclase e queda da gerao de AMPc. Pelo uso de dois antagonistas destes receptores: 1) 4P-PDOT, que seletivo para o subtipo MT2, e 2) Luzindol, antagonista no seletivo (interage com receptores MT1 e MT2) (50), demonstrou-se que o efeito da melatonina sobre a sntese e secreo da leptina se d pela sua ao em receptores do subtipo MT1 (51). Estes dados revelam uma participao importante da melatonina sobre a regulao de expresso gnica de leptina, bem como o seu papel modulador sobre a ao de outros hormnios. Deste modo, a resposta insulina modulada pela melatonina, e esta interao no est limitada aos aspectos metablicos, mas abrange outras funes do adipcito, interferindo com a sua habilidade de funcionar como um rgo endcrino. Para o esclarecimento do mecanismo bsico deste sinergismo melatonina/insulina so necessrias ainda mais investigaes. sabido que a insulina modula eventos intracelulares por reduzir concentraes citoplasmticas de AMPc (52,53), e, portanto, este poderia ser, por exemplo, o mecanismo pelo qual a insulina regula a expresso da leptina (uma vez que um aumento do contedo intracelular de AMPc leva diminuio da produo desta adipocina). Dessa forma, considerando-se que a propagao intracelular do sinal biolgico da insulina, envolvendo fosfatidil-inositol-3cinase (PI3K)/Cinase protica B (PKB/AKT)/Fosfodiesterases (PDE3B, PDE4D), leva metabolizao e degradao de AMPc, pode-se postular que a insulina cause decrscimo da concentrao deste nucleotdeo, reforando o efeito da melatonina. Para esclarecer estes mecanismos, as etapas iniciais de sinalizao da insulina aps incubaes com melatonina foram investigadas. Os resultados mostraram que a melatonina aumentou o grau de fosforilao
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em tirosina da sub-unidade do receptor de insulina (IR), sem modificar o seu contedo protico. Este efeito se propagou pela cascata de sinalizao da insulina, j que um aumento de fosforilao em serina da protena AKT de intensidade semelhante tambm foi evidenciado. A habilidade da melatonina em ativar a sinalizao da insulina (envolvendo a ativao de seu receptor de membrana) tambm foi demonstrada recentemente em hipotlamo de ratos (54). Tao e cols. (55) demonstraram recentemente que a ativao da protena Gia2 melhora a sinalizao da insulina por supresso da atividade da fosfotirosina fosfatase 1B (PTP1B, enzima que causa desfosforilao do IR e reduz a sua atividade) e, ainda, que a supresso da expresso da protena Gia2 provoca resistncia insulina. Considerando-se que a ao da melatonina ocorre preferencialmente atravs do receptor de membrana acoplado protena Gi (56), estes dados reforam a hiptese de sinergismo entre melatonina e insulina. Uma hiptese para explicar o mecanismo do sinergismo melatonina/insulina prope que a melatonina (agindo sobre MT1 e ativando protena Gi) modularia a capacidade tirosil-cinase do IR mediante a ativao de fosfotirosinas fosfatases especficas, que so reguladas por variaes do contedo de AMPc. Esta hiptese, entretanto, requer investigaes futuras. REFERNCIAS
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Endereo para correspondncia: Fabio B. Lima Depto. de Fisiologia e Biofsica Instituto de Cincias Biomdicas Universidade de So Paulo Av. Prof. Lineu Prestes 1524 05508-900 So Paulo, SP Fax: (11) 3091-7248 E-mail: fabio@icb.usp.b

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