Universidad del Salvador Carrera de Medicina Ctedra de Farmacologa Bibliografa Complementaria Primer Parcial.

Redactores Docente Dr Marcelo Ponte Ayudantes Dra Lucila Vera Nicolas Torres Agustina Rainelli Pilar Viel Temperley Florencia Fernandez Daniela Corzo Alejandro Ortega Martin Macchi

Reaccin adversa a medicamentos (RAM) Conceptos prcticos bsicos

I. Introduccin Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) son efectos indeseables que ocurren a consecuencia de la administracin de un frmaco. Las RAM provocan hoy entre 5% y 10% de los ingresos hospitalarios y son actualmente entre la cuarta y sexta causa de muerte en pases desarrollados. Las RAM son un problema creciente en la actualidad debido a diferentes situaciones:

o Incremento en la expectativa de vida: un porcentaje cada vez mayor de

la poblacin supera los 70 aos. Estas personas presentan una prevalencia elevada de patologas crnicas como Hipertensin arterial, Hiperplasia prosttica benigna, coronariopata, osteoporosis, enfermedd pulmonar crnica, glaucoma y vasculopata perifrica entre otros, provocando polimedicacin. La polimedicacin es el factor de riesgo ms importante para la aparicin de efectos adversos medicamentosos.

o Desarrollo de nuevos frmacos: el desarrollo de la industria farmacutica

en los ltimos aos ha generado la aparicin de mltiples nuevas drogas para tratar patologas antes intratables (muchas de los tratamientos para enfermedades hurfanas) y tambin drogas de segunda, tercera o ms lneas para patologas resistentes a medicamentos convencionales (como pueden ser las nuevas drogas biolgicas para tratamientos oncolgicos o reumatolgicos). Esto genera mayor polimedicacin y tambin desconocimiento entre los profesionales de salud de las posibles complicaciones o interacciones de todos estos nuevos medicamentos.

II. Factores de riesgo para la aparicin de RAM

Edad. Las edades extremas son ms sensibles a las RAM, principalmente los ancianos. Esto se debe a varios factores. Uno de los ms relevantes son las variaciones farmacocinticas que presentan los extremos de la vida: o Los pacientes peditricos tienen un porcentaje mayor de agua corporal total y adems muchos sistemas enzimticos inmaduros. Esto puede generar concentraciones txicas en plasma de muchas drogas de metabolismo heptico. Los pacientes ancianos tienen menor porcentaje de agua corporal total, lo que genera alteracin en el volumen aparente de distribucin de las drogas lipoflicas. Los pacientes aosos tienen muchos de los sistemas enzimticos hepticos de metabolismo de drogas asi como tambin la funcin renal disminuidos, lo que determina una menor capacidad de metabolismo y eliminacin de drogas del organismo. Adems los pacientes ancianos suelen tener polimedicacin y

patologas crnicas de base que aumentan por si solo las chances de padecer RAM. estas son una de las explicaciones que justifican porque los pacientes ancianos son el grupo de poblacin mas vulnerable a la aparicin de RAM. Existen algunas listas de drogas no sugeridas para ancianos (vase el apunte de farmacologa en el anciano).

Polimedicacin. La polimedicacin es un factor de riesgo importante para la aparicin de RAM. Primeramente porque al consumir mltiples frmacos, aumentan de por si las probabilidades de desarrollar RAM por alguno de ellos. En segundo lugar, las drogas pueden interactuar entre ellas, siendo sta hasta el 15% de todos los RAM. El nmero de drogas considerado crtico es de cinco drogas a la vez. Si el nmero de drogas en un mismo paciente supera las cinco, el nmero de RAM aumenta desproporcionadamente. Situaciones comrbidas. La presencia de patologas crnicas o agudas hacen ms sensible a la aparicin de RAM, principalmente insuficiencia heptica o renal, que alteran la farmacocintica de las drogas en grado considerable. Sexo. Las mujeres son ligeramente ms propensas a padecer RAM que los hombres (entre 1,5 y 1,7 ms veces que los hombres). Se cree que las diferencias hormonales y las diferencias farmacocinticas pueden explicar estos cambios. Variabilidad gentica. Vase abajo.

III. Variabilidad gentica farmacogentica)

RAM

(ms

detallado

en

el

apunte

de

Si bien las variables genticas pueden alterar la farmacocintica en distintos niveles (a nivel de la absorcin en la variabilidad de las protenas de resistencia mltiple a drogas MDR-, de la distribucin o eliminacin en la variabilidad de transportadores de membranas Transportadores de dipptidos (PEPT), transportadores concentradores de nuclesidos (CNT), Transportadores de cationes orgnicos (OCT) y Transportadores de aniones orgnicos (OATP)-) las variaciones genticas a nivel de las enzimas hepticas encargadas del metabolismo de drogas son las ms relevantes en la farmacocintica y de su influencia en la aparicin de RAM. Nombraremos a continuacin algunos ejemplos relevantes:

Citocromo P450 2D6. El polimorfismo de esta enzima a que existan tres expresiones distintas: metabolizadotes rpidos (MR), metabolizadores lentos (ML) y metabolizadores ultrarrpidos (MUR). Segn las distintas poblaciones que se estudien varan las proporciones, siendo siempre la variedad MR (aproximadamente el 90% de la poblacin general). La variedad gentica ML se presenta en 6%-8% de los pobladores suecos, 7%-10% de otros pobladores europeos y es menor en poblaciones asiticas. Los MUR representan en Suecia el 1% - 2%, en Alemania el 3% - 6%, el 10% en Italia y hasta el 30% en Etiopa. Los ML sern siempre ms propensos a sufrir RAM por aquellas drogas que se metabolicen por este sistema

enzimtico ya que lograrn concentraciones txicas incluso con la posologa habitual. Por su parte, los MUR pueden presentar ms fcilmente RAM en caso de que drogas que se metabolicen por este sistema presenten metabolitos txicos. Ejemplos de drogas que se metabolizan por la CYP 2D 6 son propranolol, haloperidol, risperidona, paroxetina, venlafaxina y otros.

Citocromo P450 2C9. Existen al menos 12 variantes genticas de esta enzima, lo que explica en gran parte la diferencia interindividual que existe en la poblacin general con respecto a los requerimientos de warfarina para mantener una anticoagulacin adecuada. (vase apunte de farmacogentica)

N-acetil trasferasa II. Esta enzima es la encargada del metabolismo de la isoniazida. Existen variantes genticas de acetiladores rpidos, lentos e intermedios. Quede claro que las personas acetiladoras lentas sern ms propensas a la aparicin de RAM debido a que van a tener concentraciones ms elevadas en sangre por la menor capacidad metablica.

IV. Evaluacin de una eventual Reaccin Adversa Medicamentosa En la prctica mdica muchas veces nos enfrentamos con eventos adversos, como puede ser una alteracin del hepatograma, deterioro de la funcin renal, sndrome confusional o un rash cutneo. En estas situaciones las RAM son siempre un diagnstico diferencial, por lo que se nos deben plantear las siguientes preguntas: 1. Cun probable es que un medicamento haya causado dicha situacin clnica? En caso de que las posibilidades de que el evento haya sido provocado por un medicamento deberamos plantear los siguientes puntos: 2. qu tipo de RAM es? 3. es severo?, es serio? 4. podra haberse evitado? Iremos, entonces, dando las herramientas para responder a estas preguntas. Ante la pregunta nmero 1, de cun probable es que un medicamento haya causado dicha situacin clnica, se deben aplicar los denominados scores o algoritmos de causalidad. Todos ellos son herramientas que nos informarn sobre cuan posible es que el evento adverso clnico que estamos presenciando haya sido causado por un medicamento determinado. Se han descrito al menos 20 algoritmos o scores de causalidad pero todos toman similares parmetros; describiremos los ms utilizados en la prctica mdica. El de ms sencilla aplicacin es el sugerido por la Organizacin Mundial de la Salud, que describimos a continuacin. Efecto adverso cierto. Hay asociacin temporal entre la administracin del frmaco y la aparicin del evento adverso; el evento desaparece al suspender la droga; no existen otras situaciones que expliquen el evento adverso. Al reiniciar la droga (nombrado frecuentemente como rechallenge) acontece nuevamente el evento.

Efecto adverso probable. Hay asociacin temporal entre la administracin del frmaco y la aparicin del evento adverso; el evento adverso desaparece al suspender la droga; no existen otras situaciones que expliquen el evento adverso. No se realiza readministracin. Efecto adverso posible. Hay asociacin temporal entre la administracin del frmaco y la aparicin del evento adverso; el evento adverso desaparece al suspender la droga; existen otras situaciones que expliquen el evento adverso. No se realiza readministracin. Otros. Improbable, condicional e inclasificable

Otro score o algoritmo ms completo para ms dificultoso para la aplicacin es el algoritmo de Naranjo, que exponemos a continuacin:

Si Hay evidencia de este RAM por este frmaco Apareci luego de la droga Desapareci al suspender la droga Hay causas alternativas Reapareci al readministrar la droga Reapareci con placebo Estaba la droga en concentraciones txicas +1 +2 +1 -1 +2 -1 +1

No -1 -1 0 +2 -1 +1 0 0 0 0

No sabe 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Se increment el RAM al subir la dosis o+1 viceversa Tuvo este RAM en anteriores exposiciones +1 Se confirmo el RAM por algn medio objetivo +1

Probabilidad: 9 cierto 5 8 probable 1 4 posible 0 dudoso

Continuamos con las respuestas a la pregunta 2 (que tipo de RAM es?). Detallamos a continuacin la clasificacin de RAM ms frecuentemente utilizada en la bibliografa internacional.

Tipo A. Este tipo de reacciones incluye los derivados de accin excesiva del

medicamento. Tambin se denominan aumentadas. Este grupo representa el 70% de las RAM y son las prevenibles ya que son reacciones esperables de la accin de la droga. Un ejemplo es la hipoglucemia provocada por la insulina o los hipoglucemiantes orales. Suelen ser dosis dependiente, o sea que al subir la dosis se hace ms marcado el evento adverso y viceversa.

Son RAM con baja mortalidad pero alta morbilidad y responden a la disminucin de la dosis del medicamento.

Tipo B. Incluyen todas las reacciones que no pueden ser prevenibles ni

predecibles. Son entre el 20% y 25% del total de las RAM. Algunos ejemplos son la aplasia medular por clozapina, el lupus inducido por drogas y otros. No son reacciones dosis dependiente, responden a la retirada de la droga (pero puede haber casos en que no respondan completamente, generalmente debido a que han actuado como gatillos inmunologicos) pero no a la disminucin de la dosis.

Tipo C. Se denomina asi a las reacciones adversas de tipo crnicas. Estas

suelen son reacciones serias porque muchas veces provocan discapacidad. Ejemplo de estos son las polineuropatas que no revierten luego de la suspensin, o la neumonitis por amiodarona que haya provocado fibrosis pulmonar.

Tipo D. Se denomina de tipo D a las RAM de tipo Diferidas, esto es, que el

efecto adverso aparece mucho tiempo despus de haber suspendido la droga. El ejemplo ms caractersticos es la segunda leucemia por agentes alquilantes como la ciclofosfamida.

Tipo E. Se denomina de tipo E a las RAM que aparecen como consecuencia

del retiro de la medicacin. Los dos ejemplos caractersticos son los sndromes de abstinencia y el efecto rebote (la aparicin del efecto fisiolgico que se estaba mitigando con las drogas) de muchas drogas como pueden ser los beta bloqueantes.

Tipo F. Se denomina tipo F a la falta de eficacia de una droga.

Con respecto a la respuesta de la pregunta 3 (es severo?, es serio?) vamos a aclarar la diferencia. Si bien estas palabras se usan con frecuencia indistintamente para clasificar los efectos adversos a medicamentos, engloban dos conceptos diferentes que es importante aclarar. Al mencionar severidad se habla de una clasificacin objetiva y si bien hay ms de una clasificacin dependiendo la reaccin adversa, esta puede ser leve, moderada y severa o clasificarse por nmero, por escalas, etc. La escala ms difundida internacionalmente es la realizada por la Organizacin Mundial de la Salud, en la cual clasifica a todos los efectos adversos medicamentosos en cuatro grados (en el cuadro inferior se dan algunos ejemplos tomados de la clasificacin de la OMS). Estas clasificaciones son muy importantes para la prctica mdica y es fundamental conocer en que porcentaje una droga puede inducir hipokalemia grado 4 o deterioro de la funcin renal grado 4 para actuar en forma preventiva o sin demora ante la aparicin de la misma. Cuadro 2. Escala de severidad de efectos adversos medicamentosos de la OMS.

Por otra parte, el concepto de seriedad es principalmente epidemiolgico y permite evaluar el impacto que las reacciones adversas medicamentosas tienen en un sistema de salud, como camas ocupadas, discapacidad generada, aos de vida perdidos, etc. Una reaccin adversa medicamentosa se considera seria si: o o Provoca la muerte La compromete potencialmente (si bien este concepto es difuso y no esta aclarado claramente cuando un efecto adverso compromete potencialmente la vida, nosotros consideramos que es en aquellas situaciones que en caso de no intervenir el resultado final es la muerte como ejemplo la depresin respiratoria extrema por morfina) Genera discapacidad permanente Provoca hospitalizacin Prolonga la hospitalizacin Induce teratognesis.

o o o o

Si bien, por lo general los efectos adversos medicamentosos severos son serios, puede pasar que no. Citaremos ejemplos para aclarar el tema. o Imagnese un paciente con una reaccin alrgica a un beta lactmico grado 2 (leve moderada). Si este paciente consulta a la guardia tal vez se administre un antihistamnico, se rote el antibitico y se cite a control ambulatorio en 24 o 48 horas. Pero si el paciente tiene antecedentes de haber sufrido una reaccin alrgica severa con edema de glotis un tiempo atrs ante la exposicin a la misma droga y con un comienzo similar al que tiene nuestro paciente en este momento, seguramente quedar internado en observacin al menos 24 horas.

Imagnese un paciente con deterioro crnico y progresivo de la funcin renal por analgsicos. Este paciente puede tener un clearence de creatinina menor de 25 pero debido a la instalacin lenta y progresiva no necesita ser hospitalizado para su manejo mientras que una nefrotoxicidad aguda que deteriore desde la normalidad hasta un clearence de 25 seguramente deber ser hospitalizado para estudio y manejo de la sintomatologa. Un paciente hospitalizado por una NAC esta para alta del centro mdico, pero en el laboratorio previo al alta viene como dato positivo elevacin de transaminasas x 5 veces el valor superior normal. Si bien la sospecha principal del equipo mdico es una toxicidad por drogas, quiere descartaron otras causas prevalentes de Hepatotoxicidad. En un centro con todas las herramientas diagnsticas disponibles se puede realizar ecografa y serologas el mismo da y, descartando otras causas, dar igualmente el alta con control ambulatorio reafirmando que esto es un efecto adverso medicamentoso. Pero en un centro mdico sin turnos para el mismo da, el alta mdico puede demorarse 24 horas o ms. En esta situacin el mismo efecto adverso fue serio para un sistema y no para otro.

Para poder determinar si una RAM podra haberse evitado existen preguntas que uno debe plantearse cuando aparece la reaccin adversa (criterios de Schumock y Thorntons), las detallamos a continuacin: Fue la droga involucrada la adecuada para la condicin clnica del paciente? o Respuesta No = criterio de preventabilidad Fue la dosis, la va de administracin o frecuencia de administracin la apropiada para la edad, peso o estado de patologa del paciente? o Respuesta No = criterio de preventabilidad En caso de haber sido adecuado, se realiz monitoreo de concentracin plasmtica o tests de laboratorio? o Respuesta No = criterio de preventabilidad Tuvo el paciente antecedentes de alergia u otras reacciones adversas a esta droga? o Respuesta Si = criterio de preventabilidad Hubo interaccin medicamentosa involucrada en el evento de reaccin adversa? o Respuesta Si = criterio de preventabilidad Estuvo la concentracin plasmtica en rango txico? o Respuesta Si = criterio de preventabilidad Hubo mala adherencia involucrada en el efecto adverso? o Respuesta Si = criterio de preventabilidad

V. Que hacer ante a aparicin de un efecto adverso

Luego de hacer los pasos mencionados en este apunte y detectar una reaccin adversa medicamentosa, cada profesional de la salud debiera reportar el mismo al sistema nacional de farmacovigilancia de la ANMAT (Agencia Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa Mdica) ente regulador nacional argentino. Todos los efectos adversos debieran reportarse, an los claramente conocidos. Damos las justificaciones.

o Ante la aparicin de una RAM conocida los reportes deben hacerse

igualmente. Supngase que diagnostica una reaccin alrgica por una cefalosporina, RAM tipo B muy conocida y frecuente. Si bien este efecto adverso es conocido, puede variar entre diferentes lotes o con la misma droga de distintas marcas comerciales debido a que los excipientes pueden variar y en verdad un excipiente puede tambin estar generando reacciones alrgicas o potenciando a la droga activa. Supngase ahora trastornos hidroelectrolticos por furosemida (hipokalemia, alcalosis metablica), RAM de tipo A muy frecuentes. Puede pasar que la incidencia de estos efectos adversos vare entre una marca y otra o entre un lote y otro porque en un lote o en una marca determinada haya menos cantidad de la droga activa o por alteraciones en la sntesis (sntesis a menor o mayor humedad o presion) quedan ismeros menos activos.

o Ante la salida de una nueva droga al mercado. Es muy importante el

reporte de cualquier RAM de las drogas con poco tiempo en el mercado. La incidencia real de RAM por las drogas no se conoce hasta que el consumo de la droga no este masificado. Claro es el ejemplo de algunos efectos adversos por quinolonas (alteraciones glucmicas) que recin ese estn conociendo en los ltimos aos.

Principios farmacolgicos de las interacciones medicamentosas

I. Definicin Se entiende por interaccin medicamentosa a la modificacin del efecto de los frmacos como resultado de la concurrencia simultnea de dos o ms de ellos en el organismo. En este contexto tambin debe incluirse como partcipes de posibles interacciones con las drogas: a excipientes, aditivos y colorantes (como la tartrazina) presentes en medicamentos y alimentos elaborados; a ciertos componentes propios de alimentos y bebidas vegetales incluidos productos fitoteraputicos (como el alcohol, las fibras celulsicas, los glucsidos y los flavonoides), y a los xenobiticos presentes en el medio ambiente en forma natural o como consecuencia de la contaminacin humana (como el humo del cigarrillo o los compuestos bifenilpoliclorinados). Tras una interaccin puede verse una prdida o un aumento de efecto de una o de todas las drogas administradas, o bien la aparicin de una reaccin txica. Pero ello no significa que las interacciones sean siempre adversas; en ciertos casos suelen ser beneficiosas y hasta se explotan teraputicamente (como la asociacin levodopa-carbidopa). Las interacciones medicamentosas constituyen un problema importante para la salud pblica. Si los efectos adversos son la sexta causa de mortalidad en pases desarrollados, la posibilidad de aparicin de estos crece exponencialmente a medida que aumentan el nmero de frmacos ingeridos concomitantemente (figura 1). La raz del problema est en que el ser humano es dependiente de la farmacologa en cuanto a la modalidad teraputica actual. En efecto, la intervencin teraputica ms importante en esta poca es el uso de medicamentos (cerca del 80% de dichas intervenciones utilizan frmacos) y muchos de ellos son de venta libre. La cantidad de nuevas molculas con sus consecuentes adversidades creci a un ritmo importante y sostenido en las ltimas cuatro dcadas, basado en la aparicin de nuevas entidades patolgicas como la pandemia del SIDA o la comprensin fisiopatolgica de enfermedades clsicas como la diabetes, las enfermedades mentales o el cncer. A ello se agregan las modas que han introducido el consumo actual de preparados fitoterpicos y de productos nutracuticos con la premisa de un supuesto bienestar individual y colectivo. El problema se agrava en cuanto a la complejidad de la poblacin consumidora, ya que la edad, el sexo y ciertas patologas intercurrentes (algunas subclnicas, no advertidas o minimizadas) dejan su impronta en la capacidad farmacocintica y de respuesta de los individuos. Si a ello se le suma el desconocimiento general de la poblacin de que los frmacos no son inocuos y que en ciertos casos (como la aspirina) es creencia popular de que se trata de un alimento ms, el peligro de interacciones potencialmente peligrosas para la poblacin crece. En principio luego de la administracin concomitante de frmacos puede especularse que siempre habr una interaccin; sin embargo sta puede pasar inadvertida o no resultar clnicamente relevante. Del total de interacciones reportadas cerca de un 10% tienen real relevancia clnica pudiendo afectar la terapia iniciada. La relevancia clnica de una interaccin puede residir en la peligrosidad o en la utilidad de la misma, o bien en que puede perjudicar la

adherencia al tratamiento. Aquellas interacciones sin relevancia son clasificadas por diversos autores como leves o sin importancia y suelen tener no ms que un inters enciclopdico. En cambio las relevantes suelen ser divididas en moderadas y severas segn si el beneficio de la administracin concomitante supera o no al riesgo de la interaccin; as en caso de una interaccin severa la administracin conjunta debe ser evitada. II. Clasificacin La clasificacin de las interacciones se puede realizar por la gravedad o por el momento de la relacin droga medio biolgico en que se produce. Segn la gravedad o Interaccin medicamentosa menor: aquellas que tienen consecuencias clnicas menores y no suelen requerir modificacin en la dosis de las drogas.

o Interaccin medicamentosa moderada: aquella que requiere una

modificacin en la dosis de alguna de las drogas o un aumento en la intensidad del monitoreo.

o Interaccin severa: aquella que debe ser evitada cuando sea

posible porque puede provocar una toxicidad severa o una falla teraputica potencialmente letal para el paciente. Segn el momento de la relacin droga medio biolgico Las farmacocinticas afectan los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin (ADME). Suelen ser fcilmente atribuibles a los frmacos en cuestin ya que se afectan los niveles sricos de las drogas y ello es fcilmente medible; aun incluso bajo las variaciones impuestas por la edad, el sexo y las patologas concomitantes. Sin embargo, no existen modelos animales eficientes para estudiarlas. Las farmacodinmicas afectan la respuesta a las drogas en ms o en menos como resultado de fenmenos a nivel fsico-qumico o de receptores en el entorno celular. En caso de aumento de efecto se habla de sinergismo y en caso de prdida, de antagonismo. Suelen no ser muy evidentes y en algunos casos revisten cierta complejidad para ser atribuidas pues pueden participar en su aparicin mecanismos inmunolgicos o gentico-individuales. Las variaciones que la edad, el sexo o las patologas les imprimen suelen ser mayores, pero pueden ser reproducidas mejor en modelos animales. Las farmacuticas se llaman incompatibilidades y solo afectan la fase farmacutica de los medicamentos (fase previa a la absorcin) por lo que no intervienen mecanismos del organismo en su produccin. Es el contacto de los frmacos entre s el que determina la interaccin. Son absolutamente predecibles y suelen ser negativas puesto tras su aparicin uno de los frmacos es inactivado por el otro (como el caso de los antibiticos betalactmicos y los aminoglucsidos preparados en el mismo vial de administracin). III. Interacciones farmacocinticas

III.a. Absorcin Las interacciones que pueden existir a nivel de la absorcin son por la alteracin en la cantidad o en la velocidad de absorcin. Las drogas que modifican el pH gstrico pueden disminuir la velocidad y la cantidad de absorcin de aquellas drogas que necesiten un medio cido para la mejor absorcin. Un ejemplo muy caracterstico de esto son el ketoconazol y el itraconazol. Estas drogas son antimicticos que necesitan un medio cido para absorberse adecuadamente; al ser coadministradas con drogas que disminuyan la secrecin de cido clorhdrico pueden disminuir en biodisponibilidad y, por lo tanto, en su eficacia. Ocurre algo similar con el atazanavir, un antiretroviral. Las drogas proquinticas como la metoclopramida, al acelerar el vaciamiento gstrico, disminuye la absorcin de las drogas que se absorban preferentemente en estmago (como la digoxina, ketoconazol e itraconazol), pero aumenta la velocidad de absorcin de aquellas drogas que se absorban ms fcilmente en duodeno e intestino delgado (ciclosporina, tetraciclinas, paracetamol, levodopa, etc). Las drogas que diminuyan la motilidad gstrica y duodenal, como los anticolinrgicos, producirn lo inverso a lo que genera la metoclopramida. Luego de la absorcin y la entrada al enterocito, muchas drogas son parcialmente devueltas a la luz intestinal por la Glicoproteaszna P (Gp-P) (vase item Glicoprotena P). De esta manera, en caso de estar inhibida esta bomba, la absorcin de la droga sustrato de la Gp-P puede incrementarse. En la tabla 1 se describen los inductores e inhibidores de la Gp-P. En la tabla 2 figuran los substratos de la Gp-p. Una vez que la medicacin llega a la circulacin portal (compartimiento presistmico) y antes de llegar al compartimiento sistmico, puede sufrir el metabolismo de primer paso heptico. Las drogas con mayor metabolismo heptico tendrn por lo general mayor efecto de primer paso heptico. Todas aquellas drogas que inhiban los sistemas enzimticos hepticos (vase la seccin metabolismo) aumentarn la biodisponibilidad de estas drogas. Tabla 1. Inductores e inhibidores de la Glicoprotena-P Inhibidores Inhibidores Inductores Amitriptilina Nifedipina Amiodarona Amprenavir Ofloxacina Bromocriptina Carvedilol Progesterona Clotrimazol Clorpromazina Propafenona Colchicina Claritromicina Propranolol Ciclosporina Cortisol Quinidina Dexametasona Ciclosporina Ritonavir Diltiazem Diltiazem Saquinavir Eritromicina Eritromicina Simvastatina Morfina Felodipina Sirolimo Probenecid Jugo de pomelo Tacrolimo Rifampicina Haloperidol Tamoxifeno Imatinib Testosterona Imipramina Terfenadina Indinavir Troleandomicina Itraconazol Verapamilo Ketoconazol Lovastatina

Mefloquina Nelfinavir Nicardipina

Glicoprotena P

La glicoprotena P es un transportador de membrana que se encuentra principalmente en la membrana apical de entericitos, clulas tubulares renales, hepatocitos y en la superficie luminal de los capilares de la barrera hematoenceflica. Es una de las protenas de transporte de xenobiticos y esta implicada en la resistencia de clulas tumorales. La funcin de esta bomba es la de eliminar sus substratos fuera del organismo, transportando sustancias desde los entericitos a la luz enteral, desde las clulas epiteliales de los tbulos renales a la luz tubular, desde los hepatocitos hacia los canalculos y desde la barrera hematoenceflica hacia la sangre. Los genes que codifican para la Glicoprotena P se denominan MDR1 (Multidrug Resitant 1) y actualmente ABCB1 (ATP Binding Casette, subfamilia B, miembro 1) Este transportador es muy importante ya que se cree que media la resistencia de clulas tumorales a drogas antineoplsicas provocando la extrusin de las drogas fuera de las clulas rumorarles por la presencia de mutaciones que hacen que las clulas manifiesten mayor cantidad de estos transportadores. Toda sustancia que inhiba a la Glicoprotena P podr provocar Aumento de la biodisponibilidad oral de las drogas sustratos de la Glicoproteina P, esto debido a que habr menor cantidad de droga absorbida que sea nuevamente extrada hacia el intestino. Disminucin de la eliminacin renal, ya que menor cantidad de droga podr ser eliminada desde las clulas tubulares hacia la luz tubular. Aumento de drogas antineoplsicas dentro de las clulas tumorales.

Grfico. 1. Difusin pasiva del substrato de la Gp P; 2: captacin y transporte de la droga por la Gp P.

Tabla 2. Substratos relevantes de la Glicoprotena P

Substrato Amitriptilina Amprenavir Celiprolol Clorambucilo Cimetidina Cisplatino Colchicina Ciclosporina Citarabina Daunorubicina Dexametasona Digoxina Diltiazem Docetaxel Domperidona

Substrato Doxorrubicina Eritromicina Etopsido Fentanilo Fexofenadina Fluorouracilo Hidroxiurea Indinavir Itraconazol Loperamida Losartan Metadona Metotrexate Nelfinavir Nortriptilina

Substrato Octreotide Ondansetron Paclitaxel Fenitona Ranitidina Ritonavir Saquinavir Sparfloxacina Tacrolimus Tamoxifeno Topotecan Verapamilo Vinblastina Vincristina

Otros transportadores

Existen otros transportadores cuya inhibicin o estimulacin puede influir en el grado de absorcin de distintas drogas.

o Polipptidos de trasporte de aniones orgnicos (OATP). Este

grupo de transportadores se encuentran en mltiples tejidos y rganos, especialmente en colon, rin, hgado y plexos coroideos. Los que se hallan en los enterocitos, captan las drogas desde la luz intestinal y las transportan hacia el enterocito. La inhibicin de estos transportadores lleva a la disminucin de la absorcin de la droga. Algunos de los substratos de estos transportadores son los AINES, pravastatina, metotrexate. Digoxina, hormonas tiroideas, esteroides conjugados y sales biliares.

Tabla 3. Substratos e inhibidores de los OATP Substratos Inhibidores Aciclovir AINES Adefovir Cefalosporinas AINES Ciclosporina Beta lactmicos Probenecid Bumetanida Rifampicina

Cidofovir Estatinas Ganciclovir Losartan Metotrexato Minociclina Probenecid Ranitidina Salicilato Valproato Zidovudina

III.b Distribucin Las interacciones a nivel de la distribucin de las drogas se puede dar en dos niveles: uno es a nivel de los trasportadores, que ya fue nombrado, y el otro es a nivel de la unin proteica. Por definicin, todas las drogas con unin proteica mayor del 90% pueden provocar desplazamiento de otras drogas que tengan estas caractersticas. De todas maneras, cabe recordar que si bien la fraccin libre es la que produce el efecto, es tambin la que se metaboliza ms fcilmente. Por lo tanto, si bien en un primer momento, aumenta la fraccin libre, al ser metabolizada ms rpidamente, termina disminuyendo la concentracin total de la droga y la concentracin de droga libre se mantiene constante. Las chances de desarrollar una reaccin adversa por el desplazamiento son, por ende, mayores en las primeras horas/das de la interaccin ya que luego de varios das de esta interaccin las chances disminuyen. El aumento de la fraccin libre es potencialmente ms peligroso para las drogas con bajo ndice teraputico y cuyos volmenes aparente de distribucin son bajos, debido a que la concentracin plasmtica de droga libre incrementa rpidamente y en forma significativa.

Grfico 2. Se observa que en el momento de la administracin de la segunda droga que, tambin tiene alta unin proteica, se incrementa rpidamente la concentracin plasmtica de droga libre de la primera droga pero luego va cayendo hasta recuperar el valor previo. Tambin se ve como la concentracin de la droga total cae debido a que, al tener ms proporcin de droga libre, aumenta su metabolismo.

Tabla 4. Drogas y grupos de drogas con unin proteica igual o mayor del 90% Droga / grupo de drogas Acenocumarol / warfarina AINES (a excepcin de dorixina y paracetamol) Amiodarona Bloqueantes clcicos (dihidropiridnicos y no dihidropiridnicos) Caspofungina / micafungina Ciclosporina Clindamicina Difenilhidantona Doxiciclina Efavirenz / delavirdina Eritromicina, azitromicina Estatinas Estrgenos / andrgenos / progestgenos Fibratos Glitazonas Imipramina Inhibidores de la bomba de protones Inhibidores de la proteasa viral IRSS Itraconazol/ketoconazol/posaconazol Oxacilina, cloxacilina, ceftriaxona Prazosina y otros anti alfa 1 adrenrgicos Propranolol/ carvedilol Sulfonilureas Teicoplanina, Telavancin Tiagabina Valproico

III.c Metabolismo La interaccin a nivel del metabolismo es, sin duda, la interaccin ms significativa desde el punto de vista de la farmacocintica y de las potenciales Reacciones adversas a medicamentos. El metabolismo de las drogas se realiza en dos fases: la fase I es mediante reacciones de oxidorreduccin y las enzimas principales en esta fase son las citocromos P450, hemoenzimas microsomales; la fase II se realiza mediante conjugacin de compuestos con grupos metilos, sulfatos, cido glucurnido, hdenlos y otros. Las interacciones suelen producirse a nivel de los citocromos P450, debido a que estas enzimas son susceptibles de induccin e inhibicin por mltiples xenobiticos (drogas y alimentos). Debe recordarse que las CYP no solo se encuentran en el hgado sino que estn en mltiples rganos y, entre ellos, la mucosa gastrointestinal. Las CYP de la mucosa gastrointestinal metabolizan parcialmente a drogas antes de que entren a la circulacin sistmica. En caso de que se inhiban las CYP, la concentracin plasmtica de una droga puede incrementarse por dos situaciones: la primera y ms importante es porque su metabolismo heptico esta disminuido, pero la segunda es porque se incrementa la biodisponibilidad ya que menos droga se metaboliza en la pared intestinal antes de llegar a la circulacin sistmica.

En este tipo de interacciones debe tenerse mucha precaucin, ya que muchas drogas pueden generar reacciones adversas medicamentosas severas en caso de aumentar su concentracin plasmtica. Un ejemplo caracterstico es la prolongacin del QTc que pueden provocar amiodarona, macrlidos, quinidina y otros. Al tener todas estas drogas importante metabolismo heptico por las CYP, deben evitarse la coadministracin con drogas que puedan inhibir estas enzimas. El mecanismo molecular por el que los xenobiticos inducen a las enzimas citocromos esta hoy en da ms claro y lo hacen a traves de los denominados receptores hurfanos, que son receptores intracelulares que se activan por xenobiticos (y otros compuestos endgenos) y una vez formado el complejo xenobitico - receptor hurfano RXR (receptor de cido retinoico) se unen a una porcin de ADN denominada elemento de respuesta a xenobiticos (XRE), que facilita la transcripcin de los genes de las CYP (principalmente CYP 3A y 2B. El resultado de la interaccin entre una droga que inhibe el metabolismo de una segunda droga no es siempre la posibilidad de que se incremente la concentracin de la que tiene el metabolismo inhibido. En caso de ser la segunda una prodroga y no una droga, la inhibicin del sistema enzimtico que la activa dar como resultado final una menor activacin de la prodroga a droga y posible falla Teraputica. Un ejemplo muy caracterstico es la interaccin omeprazol clopidogrel. El clopidogrel es una prodroga que necesita activacin para ejercer su actividad antiagregante y como el omeprazol inhibe el sistema enzimtico que se encarga de activar al clopidogrel, este puede fallar clnicamente. Tabla 5. CYP y sus substratos 1 A2 2 B6 2 C8 amitriptilin bupoprion paclitaxel a ciclofasfami torasemid clomiprami da a na efavirenz cerivastati clozapina ifosfamida na fluvoxamin metadona repaglinid a a haloperidol mexiletina naproxeno ondansetro n paracetam ol propranolol teofilina verapamilo warfarin zileuton

2 C19 Inhibidores de bomba de protones diazepan amitriptilina citalopram cloramfenicol ciclofosfamid a indometacina nelfinavir nilutamida propranolol teniposido warfarina

2 C9 Diclofenac ibuprofen meloxicam piroxicam tolbutamida glipizida Rosiglitazona losartan irbesartan Sulfonylureas glyburide/ glibenclamide glipizide glimepiride tolbutamide amitriptilina

Celecoxib Fluoxetina Fluvoxamina Gliburida Nateglinida Tamoxifeno Warfarina

2 D6 carvedilol S-

2 D6 clorpromazi na

2 E1 Anestsic os

3 A4 Macrlidos Quinidina

3 A4 Estatinas alfentanilo

Quetiapina salmeterol

metoprolol propafenon e timolol amitriptilin a clomiprami na desipramin a imipramina haloperidol risperidona aripiprazol

codeina flecainida fluoxetina fluvoxamin a lidocaina metoclopra mida nebivolol ondansetro n prometazin a propranolol tamoxifeno tramadol

genrales etanol

Benzodiacepi nas Ciclosporina Tacrolimo indinavir nelfinavir ritonavir saquinavir cisapride Terfenadina Bloqueantes clcicos

aprepitant buspirona docetaxel tamoxifeno domperidona fentanilo finasteride haloperidol Ziprasidona lidocaina metadona nateglinida ondansetron propranolol

sildenafil sirolimus taxol vincristina zaleplon zolpidem

Tabla 6. CYP y sustancias xenobiticas inhibidoras 1 A1 2 B6 2 C8 fluvoxamina ticlopidina gemfibrozil ciprofloxacina trimetroprim cimetidina glitazonas amiodarona fluoroquinolonas

de las mismas. 2 C19 IBP lanzoprazol omeprazol pantoprazol rabeprazol cloramfenicol cimetidina fluoxetina fluvoxamina indometacina ketoconazol oxcarbazepina ticlopidina topiramato

2 C9 Fluconazol amiodarona fenofibrato fluvastatina fluvoxamina isoniazida lovastatina sertralina sulfametoxazol voriconazol zarirlukast

2 D6 bupropion fluoxetina paroxetina quinidina duloxetina terbinafina amiodarona cimetidina sertralina celecoxib clorfeniramina clorpromazina citalopram

3 A4 indinavir nelfinavir ritonavir claritromicina itraconazol ketoconazol nefazodone saquinavir telitromicina a prepitant eritromicina fluconazol jugo de

difenhidramina doxepina doxorrubicina escitalopram hidroxicina levomepromazina metadona metoclopramida ranitidina ritonavir ticlopidina Tabla 7. CYP y 1 A2 broccoli Insulina nafcilina omeprazol tabaco 2 D6 dexametasona rifampicina

pomelo verapamilo diltiazem cimetidina amiodarona cloramfenicol delavirdina fluvoxamina imatinib norfloxacina voriconazol

sustancias xenobiticas inductoras 2B6 2 C8 Rifampicina Rifampicina Fenobarbital

de las mismas. 2 C19 Carbamazepina prednisona rifampicina

2 C9 rifampicina secobarbital

2 E1 etanol isoniazida

3 A4 efavirenz nevirapina barbitricos carbamazepina glucocorticoides oxcarbazepina fenobarbital fenitona pioglitazona rifabutina rifampicina troglitazona

Las interacciones a nivel del metabolismo tambin pueden generarse porque una droga induce el metabolismo de la otra. Esto lleva indefectiblemente a que el nivel plasmtico de la droga cuyo metabolismo se ha inducido caiga y pueda aparecer falla teraputica. Esta falla teraputica puede tener diferentes expresiones clnicas segn la severidad de la patologa que se esta tratando. En algunas situaciones ms puntuales puede pasar que una droga induzca un sistema enzimtico que se encarga de activar una prodroga. En esta situacin, al contrario que lo comentado en el prrafo anterior, la concentracin plasmtica de la droga activa puede incrementarse. Un ejemplo claro de esto puede ser la administracin de un inductro enzimtico (rifampicina o fenitona) y codena. La codena es una prodroga de la morfina y ante la presencia de un inductor enzimtico, se convierte ms rapidamente a morfina, pudiendo dar un cuadro de intoxicacin por por opioides. Una tercer posibilidad de interaccin al inducir el metabolismo de una segunda droga es que esta droga tenga metabolitos txicos pero inactivos y la induccin del metabolismo puede generar una concentracin aumentada de los metabolitos dando toxicidad por los mismos. Un ejemplo podra ser el dextropropoxifeno que tiene un metabolito (nor dextropropoxifeno) que puede ser

cardiotoxico. Si el dextropropoxifeno se administra conjuntamente con un potente inductor enzimtico, las chances de toxicidad por su metabolito se incrementan. Receptores hurfanos

Los receptores nucleares hurfanos son una familia de receptores relacionadas con los receptores hormonales desarrollados como defensa ante sustancias exgenas. Son activados por xenobiticos y promueven la trascripcin de enzimas metabolizantes de xenobiticos. Una vez que se unen a diferentes sustancias exgenas, se unen a diferentes zonas del ADN y estimulan las regiones promotoras de los genes que codifican para las citocromos P450 3 A y 2 B. Los dos principales receptores hurfanos estudiados son el Pregnane X receptor (PXR), que es un receptor nuclear y el Constitutive androstane receptor (CAR), que se ubica en el citoplasma. El PXR se activa por un nmero elevado de sustancias exgenas y endgenas dentro de las cuales podemos nombrar a esteroides, antimicticos, sales biliares. Una vez activada se dimeriza con el receptor de cido retinoico 9-cis (RXR) y una vez dimerizado se unen al ADN en la zona de regulacin del citocromo P450 3A y de otros genes involucrados en el metabolismo y eliminacin de xenobiticos. Si bien la induccin es primariamente de las citocromos, tambin estimula la trascripcin de genes que actan en el metabolismo de fase 2 como la glucuroniltransferasa. Otras drogas que pueden inducir al PXR son dexametasona, metilprednisona, clotrimazol, fenobarbital, difenilhidantona, omeprazol, lansoprazol, paclitaxel, tamoxifeno, etc.

Grfico 3. Mecanismo de induccin de las enzimas CYP por xenobiticos. Otros sistemas metablicos de fase II como actetilacin, metilacin y otros no son significativamente inducidos o inhibidos por xenobiticos y no son fuente relevante de interacciones.

III.d Eliminacin La principal fuente de interacciones medicamentosas a nivel de la eliminacin se produce cuando dos drogas se eliminan a nivel renal por los mismos mecanismos activos. Las drogas de eliminacin renal por filtracin glomerular no generan interacciones pero si aquellas que se secretan por transportes activos. Los sistemas involucrados suelen ser los transportadores de aniones orgnicos. Por lo tanto, en la tabla 3 figuran las drogas que pueden tener potenciales interacciones entre ellas. Por lo general la consecuencia de la administracin de dos drogas que compiten por sus transportadores activos para poder eliminarse es que alguna de ellas o las dos se acumulen. La expresin clnica variar segn cuan txica sea la droga que se acumula. Un ejemplo aqu puede ser la administracin conjunta de una droga beta lactmica y metotrexate que se secretan ambas por el sistema secretor de acidos orgnicos. Al acumularse el beta lactmico no suele generar manifestaciones por ser drogas muy seguras, mientras que la acumulacin del metotrexate si puede generar toxicidad medular y heptica severas.

IV. Interacciones farmacodinmicas Las interacciones farmacodinmicas son ms simples y son de agonismo o antagonismo. Esto ser detallado con ms detalle en la clase de farmacodinamia pero para dar los conceptos bsicos dividiremos estas interacciones entonces en:

o Agonismo. Aqu dos drogas con mismo o diferente mecanismo de

accin generan una efecto farmacolgico potenciado que puede llevar al la presencia de efectos adversos serios. Ejemplos sencillos son la administracin de dos antihipertensivos de diferentes grupos farmacolgico (en este ejemplo dos drogas de diferente mecanismo de accin pueden potenciarse en su efecto farmacolgico que es la disminucin de la tensin arterial). Un ejemplo de agonismo por accin en un mismo receptor son las drogas anticolinrgicas. En la farmacologa hay muchas drogas que tienen efecto anticolinrgico. Muchas veces el desconocimiento de esto lleva a que un paciente este recibiendo dos o ms drogas con efecto anticolinrgicos. Esto lleva a un incremento significativo que aparezca sintomatologa anticolinrgica. Antagonismo.

Farmacogentica
La farmacogentica consiste en el estudio de las diferencias genticas en las vas metablicas que pueden afectar las respuestas de un individuo a drogas en trminos tanto de los efectos teraputicos como los adversos. Aunque muchos factores no necesariamente genticos como la edad, la funcin de un rgano o la naturaleza de la enfermedad influyen en los efectos de las drogas, los factores genticos pueden ser, para algunos medicamentos, los principales determinantes de la respuesta a frmacos. Existen abundantes ejemplos en los cuales las diferentes respuestas observadas se deben a cambios en distintas secuencias del ADN. Estas secuencias corresponden a genes que codifican para protenas que intervienen tanto en la farmacocintica como farmacodinamia de drogas. Actualmente se conocen ms de un milln de polimorfismos, muchos de los cuales determinan estas variaciones en las respuestas teraputicas a las drogas. Al estratificar a los pacientes de acuerdo a su perfil gentico, el objetivo es identificar a aquellos que se beneficiaran de los tratamientos disponibles en trminos de mxima respuesta y mnima toxicidad junto con una mejor calidad de vida, mayor supervivencia y ahorro en los costos. Dentro de los polimorfismos genticos que presentan fuerte impacto en la terapia farmacolgica al provocar protenas polimrficas se destacan: I. Variaciones enzimaticas II. Variaciones genticas en Transportadores de drogas III. Drogas para las cuales la farmacogentica puede predecir variablilidad farmacocintica IV. Variaciones genticas que provocan aumento de susceptibilidad a Reacciones Adversas a Medicamentos I. Variaciones enzimticas Tamoxifeno y otras drogas que involucran a la CYP 2D6 en su metabolismo El tamoxifeno (modulador selectivo del receptor de estrgeno) ha sido usado para el tratamiento y la prevencin de la recurrencia en pacientes con cncer de mama que expresan receptores hormonales (estrgeno y progesterona). El tamoxifeno necesita de la cyp P450 para formar metabolitos activos (4hidroxitamoxifeno y endoxifeno) los cuales son ms afines al receptor de estrgenos y tienen mayor potencia para suprimir la proliferacin de clulas cancerosas dependientes de estrgenos. CYP2D6 es una enzima clave en la activacin metablica y es altamente polimrfico: hay ms de 60 diferentes alelos del gen CYP2D6 que pueden resultar en actividad deficiente o hiperactividad en la actividad enzimtica, y en consecuencia, alterar los resultados del tratamiento. Existen diferentes fenotipos en cuanto a su capacidad metablica: a. Metabolizadores lentos. Presentan actividad muy disminuida y segn las distintas poblaciones su prevalencia poblacional del 5%. b. Metabolizadores intermedios. Tienen actividad disminuida pero sin ser tan escasa como la de los metabolizadores lentos. Su prevalencia poblacional es de entre 5 y 15%.

c. Metabolizadores extensos. Este fenotipo es el predominante en todas las poblaciones y considerado normal. Su prevalencia poblacional vara entre el 80% y 90%. d. Metabolizadores ultra rpidos. Este fenotipo se caracteriza por presentar mayor actividad que los metabolizadotes extensos o rpidos. Su frecuencia poblacional suele ser menor del 5%. En pacientes con pobre o intermedia capacidad, el tamoxifeno no es efectivamente metabolizado a sus metabolitos activos resultando en un pobre efecto anti-estrogenico. En caso de tener metabolizacin ultra-rpida, son ms susceptibles a sofocos durante la terapia con tamoxifeno. Recordemos que la enzima Citocromo P450 2D6 (CYP 2D6) puede intervenir tanto en la degradacin como en la activacin de una droga. Esto va a determinar dos circunstancias clnicas diferentes.

a. Drogas inactivadas por la enzima CYP2D6. En este grupo podemos nombrar

los antidepresivos tricclicos, inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina), antipsicticos (halperidol, risperidona) y beta bloqueantes (carvedilol y metoprolol). En personas metabolizadores ultrarrpidos, estas drogas van a tener menor accin debido a que se van a metabolizar ms rapidamente; por el contrario, en metabolizadores lentos, pueden aparecer sntomas de intoxicacin debido al escaso metabolismo. Drogas activadas por la enzima CYP 2D6. Codena, tramadol y tamoxifeno son ejemplos de este grupo. En pacientes metabolizadores ultrarpidos pueden aparecer sntomas de intoxicacin debido a la rpida activacin de la droga, lo que eleva el pico de concentracin del metabolito activos. En pacientes metabolizadores lentos, estas drogas tendrn menor actividad debido a la lenta activacin que, muchas veces, ser superada por la tasa de eliminacin.

b.

Otras cyps, UGTs y SULTs estn involucrados en el metabolismo del tamoxifeno, cuyas variaciones genticas podran afectar la eficacia o la toxicidad de la terapia. Las isoformas ms importantes de la cyp son CYP3A4 y CYP3A5, involucradas en ms del 40% del metabolismo de la droga.

En cuanto a las drogas transportadoras, el ABCB1 es un transportador de eflujo importante por su rol en la resistencia celular a muchos agentes anticancergenos. El mismo est relacionado con el transporte activo de los metabolitos activos del tamoxifeno. Cuando no funciona, hay una mayor tendencia al aumento de la concentracin srica de endoxifeno. El ABCC2 juega un rol importante en la excrecin biliar de drogas conjugadas y de las no conjugadas, incluyendo pravastatin y metotrexate. Polimorfismo en un nucletido puede afectar el resultado de la terapia sin estar asociado con la alteracin de la concentracin de la misma en sangre. Warfarina acenocumarol Antagonista de la vitamina K, es un anticoagulante oral comnmente recetado para prevenir y tratar la enfermedad tromboemblica venosa (TEV) y disminuir el riesgo de paro en la fibrilacin auricular. La terapia con warfarina se complica por la gran variedad interindividual de posibilidad de respuesta y dosis para una adecuada anticoagulacin. El ptimo tratamiento con warfarina se logra mediante el mantenimiento de la respuesta de la anticoagulacin dentro de un estrecho rango teraputico de 2,0 a 3,0 para la mayora de las indicaciones. Debido a la impredecible farmacocintica y farmacodinamia en respuesta a la warfarina, la iniciacin de la terapia es el mayor desafio La warfarina comercial es una muestra racmica de S-enantimero y Renantimero. El S-enantimero es metabolizado por la enzima CYP 2C9 y excretado por bilis, mientras que el R-enantimero lo es por la enzima CYP 1A1, 1A2 y 3A4 a un alcohol inactivo que se elimina por rin. El S-enantimero bloquea con ms fuerza la regeneracin de Vit K reducida, por lo que una mutacin gentica en la enzima que lo metaboliza tiene mayor influencia en la teraputica a seguir para cada paciente. La CYP2C9 es la principal enzima responsable del metabolismo y su polimorfismo contribuye significativamente a la variabilidad en la respuesta a la

warfarina. Por ejemplo, la edad y la co-administracion con frmacos que inhiben o inducen al CYP2C9 pueden alterar la eliminacin de la S-warfarina. El gen que codifica para la enzima CYP 2C9 es polimrfico, citamos sus principales alelos: a. CYP 2C9*1: es el alelo salvaje tomado como patrn de comparacin con los otros alelos. Es el que posee la mayor parte de la poblacin. b. CYP 2C9*2: presente en el 12% de la poblacin caucsica con aproximadamente 70% de actividad del alelo salvaje. c. CYP 2C9*3: presente en el 8% de la poblacin caucsica, con slo el 5% de actividad del alelo salvaje. En poblacin negra, los alelos CYP 2C9*2 y CYP 2C9*3 se presentan solo en el 3%.. Al tener estos alelos menor actividad metabolizante que el alelo salvaje, el tiempo en el que la droga activa permanece en sangre es mayor y esto trae como consecuencia el aumento del riesgo de que esa persona presente efectos adversos (hemorragia principalmente). Es por eso, que personas homocigotas para el alelo CYP 2C9*3, necesiten, por ejemplo, dosis tan bajas como de 1 mg/da para mantener el efecto anticoagulante. La genotipificacin debe ser considerada a realizar en pacientes en que se sospeche actividad metablica inusual de la warfarina. Pero ms importante es hacerla antes de comenzar a tratar a una persona para poder ajustar la dosis con mayor rapidez La warfarina inhibe la vitamina k epxido reductasa (VKOR), enzima que participa en el reciclaje de la vitamina K para una correcta activacin de algunos factores de coagulacin (II, VII, IX, X). Los anticoagulantes orales inhiben la accin de dicha enzima. Polimorfismo de un nucleotido en el gen que codifica para la VKOR resulta en una sensibilidad alterada y raramente relacionado con resistencia: menor expresin heptica lo que deriva en menor concentracion plasmtica y por lo tanto menor dosis requerida. Tambien se ha comprobado que una alteracion en la CYP4F2, encargada de metabolizar la vitamina k, estara involucrada en la determinacin de la dosis requerida. Glucosa 6 fosfato Deshidrogenasa (G6PD) La enzima Glucosa 6 Fosfato Deshidrogenasa (G6PD) cataliza el primer paso enzimtico de la va metablica de las pentosas, a travs de la cual los eritrocitos sintetizan NADPH, el cual le permite a una enzima con actividad reductasa pasar el glutatin oxidado a glutatin reducido (GSH), esencial para prevenir el estrs oxidativo dentro de la clula. La deficiencia de G6PD es uno de los primeros trastornos genticos que se vincularon con una enzima. En la hemlisis inducida por drogas que se observa en este trastorno hay una asociacin directa con la baja concentracin intraeritrocitaria de GSH. La deficiencia mencionada afecta a ms de 200 millones de personas en el mundo, y se han identificado ms de 400 variantes genticas de la enzima. En promedio 11% de los afroestadounidenses tiene la variante A de la G6PD lo que los hace vulnerables a la hemlisis causada por frmacos pro-oxidantes como la primaquina, principalmente, y otras como dapsona, sulfametazina e isoniacida; alimentos o algunos qumicos. Esta variabilidad se observ cuando cerca de 10% de soldados afroestadounidenses presentaron hemlisis durante un tratamiento con primaquina, mientras que este trastorno no se observ en los estadounidenses blancos tambin tratados con primaquina. Estas diferencias en la frecuencia de los

polimorfismos farmacogenticos son la principal intertnicas observadas en respuesta a estas drogas.

causa

de

las

diferencias

Las distintas respuestas de los eritrocitos pueden a su vez, afectar con ms intensidad a grupos tnicos de raza blanca que incluyen a los habitantes de Cerdea, judos sefardes, griegos e iranes, al verse modificados residuos muy conservados a lo largo de la evolucin. El grado de exposicin de los eritrocitos a los txicos no slo depende de las variables genticas de la G6PD sino que un rol igual de importante juega el estado acetilador del individuo, ya que en el acetilador de tipo lento se evidenciaron mayor concentracin de droga en plasma, vidas medias mas prolongadas y mayor droga bajo la curva concentracin-tiempo. Las diferencias intertnicas en cuanto al fenotipo de G6PD tiene tambin un correlato geogrfico ya que la deficiencia de esta enzima, que si bien es la responsable de la hemlisis inducida por antipaldicos, protege a algunos habitantes de zonas endmicas de paludismo al hacer del eritrocito un lugar hostil para que el parsito crezca. Para terminar, es importante estudiar a los enfermos en busca de deficiencia de G6PD antes de recibir primaquina (principalmente), a tal punto que en Estados Unidos los centros de control de enfermedades recomiendan usar el frmaco slo cuando se ha corroborado que el nivel de G6PD es normal. NAT-2 La NAT tipo 2 es una enzima de ubicacin heptica que cataliza la acetilacin de xenobiticos (reaccin de tipo II en el metabolismo de drogas). Uno de los frmacos ms importantes metabolizados por esta va es el antituberculoso isoniazida. De acuerdo con su capacidad de N-acetilacin, los individuos han sido clasificados en acetiladores rpidos y acetiladores lentos. Los primeros pueden portar en su genotipo uno (acetiladores intermedios) o los dos (acetiladores rpidos) alelos de alta actividad enzimtica; mientras que en los segundos ambos alelos son de baja actividad. Ha sido demostrado que en individuos acetiladores lentos, los niveles hemticos de isoniazida son mayores y, probablemente, tienen mayor efecto teraputico. Sin embargo, en estas personas es ms frecuente la aparicin de efectos adversos asociados al frmaco (hepatotoxicidad principalmente, polineuropata). Por otra parte, los acetiladores rpidos tienen menor concentracin de droga en sangre y tejidos, por lo que manifiestas menores efectos adversos y tambin menor actividad teraputica. La determinacin del genotipo de NAT-2 previo a la administracin de la droga permitira conocer sus variaciones farmacocinticas y realizar, en consecuencia, un ajuste de la dosis. A pesar de que estas asociaciones se conocen hace ms de 50 aos, el polimorfismo de NAT-2 an no es considerado en la clnica. La NAT metaboliza importantes productos carcinogenos, directamente involucrados en el proceso de iniciacion del tumor prostatico. Se ha demostrado que un polmorfismo en uno de sus genes que codifica para esta enzima puede considerarse protector, mientras que otro polimorfismo es un factor de riesgo para la misma enfermedad, aumentando 3 veces el riesgo. II. Variaciones genticas en transportadores de drogas Recin en los ltimos 15 aos se ha empezado a tomar conciencia del gran impacto de los trasportadores de membrana ya sea en la absorcin de la droga como en el

pasaje de la misma de la circulacin a los rganos blanco, de metabolizacin o de eliminacin. Esto es particularmente importante en molculas de gran tamao. Transportadores de aniones orgnicos Los polipptidos transportadores de aniones orgnicos (OATPs) son protenas plasmticas de transporte de membrana que median el pasaje al interior de la clula una variedad de compuestos anfipticos para su posterior metabolismo. Son expresados principalmente en el hgado y en riones. Una serie de polimorfismos de importancia han sido descriptos para este tipo de transportadores. OATP1B1, y OATP2B1 y OATP1B3 se expresan en la membrana sinusoidal de hepatocitos y son los encargados de transportar un gran nmero de drogas teraputicas, como las estatinas. Al ser el hgado el rgano blanco, dicho transporte potencialmente influye sobre la eficacia de la terapia ya que diferencias en la actividad de las OAPTs puede resultar en una variacin del nivel de estatinas en sangre y consecuentemente en la respuesta a la droga. La atorvastatina es un potente inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A reductasa (HMGCR), la enzima limitante en la ruta de biosntesis de colesterol. La misma juega un papel importante en la reduccin de la concentracin plasmtica de protenas de baja densidad (LDL), colesterol y para prevenir el riesgo de enfermedad arterial coronaria. Ha sido demostrado que la captacin heptica de atorvastatina esta mediada de forma dependiente por las OATPs. El OATP1 B1, de ubicacin heptica, es uno de los ms estudiados. Ha sido asociado con una elevacin en la concentracin plasmtica de simvastatina, rosuvastatina, pravastatina y atorvastatina (pero no de la fluvastatina), resultando en un aumento a la exposicin a la droga deviniendo en efectos adversos (miopata). Contrariamente, si otro alelo fuese el que sufre el polimorfismo de un nucletido, esto puede resultar en una mayor actividad del OAPT1B1 llevando a una menor biodisponibilidad oral de la pravastatina. Los aniones transportados por esta molcula son posteriormente metabolizados por la CYP 2C9, por lo tanto polimorfismos en este transportador pueden afectar la accin de drogas metabolizados por esta enzima. Tambin han sido estudiados los polimorfismos en los transportadores de aniones orgnicos ubicados en el rin (OAT 1, 2 y 4), su variacin explicara en parte las diferencias farmacocinticas interindividuales en algunas drogas aninicas. Transportadores de cationes orgnicos Muchos cationes orgnicos son transportados dentro de la clula por trasportadores de cationes orgnicos (OCT1, OCT2, OCT3). El OCT1 cumple un papel importante en el ingreso de la metformina al hepatocito, por lo que polimorfismos en el gen de este transportador parecen modular el ingreso de esta droga a sus hepatocitos blanco. Un concepto importante que surge de esto es que no slo son necesarias las concentraciones plasmticas de una droga para predecir su comportamiento, sino tambin la concentracin tisular en los rganos blanco, y dicha concentracin puede variar por polimorfismos en los transportadores.

III. Variaciones Geneticas en el sitio Blanco de las drogas

Factor de coagulacin V Es un cofactor del complejo protrombina activada. La sustitucin de la arginina 560 por glutamina en la secuencia del factor V, conocida como la variante de Leiden, da como resultado una protena de estabilidad superior y, en consecuencia, una mayor coagulacin en comparacin a la arginina 560 tipo salvaje. Por lo tanto el polimorfismo del factor V es un importante modulador de riesgo de trombosis en farmacoterapias. Especialmente entre los fumadores, el riesgo protrombtico de los anticonceptivos orales es significativamente mayor en los portadores de la variante de Leiden del factor V. El anlisis gentico de esta variante se ha convertido en parte de la rutina para el diagnstico diferencial de trombosis venosa. La rutina de genotipificacin antes del tratamiento con anticonceptivos orales, estrgenos, moduladores selectivos de los receptores de estrgenos como el tamoxifeno u otras drogas que aumenten el riesgo de trombosis an no es recomendada en la actualidad. Sin embargo, esta recomendacin est sujeta a circunstancias sociales, mdicas y econmicas de la actualidad y, en consecuencia, puede cambiar en los prximos aos. La Genotipificacin para el polimorfismo del factor V ha sido introducido en la prctica habitual de desarrollo de frmacos: en la fase II de ensayos con medicamentos (ensayos en los que los beneficios de la droga an no se han probado) con drogas con riesgo protrombtico, todos los portadores de la variante de Leiden del factor V deben excluirse por razones de seguridad. Este es un ejemplo de cmo la genotipificacin en farmacogentica puede mejorar la seguridad de los voluntarios al principio del desarrollo clnico de drogas. Receptores adrenrgicos Beta 1 y Beta 2 En los receptores 1, una variante de Ser49Gli puede estar asociado con mayor descensibilizacin inducido por el agonista, mientras que se ha encontrado una variante Gli389Arg que es cuatro veces superior sobre la transduccin de seales del estimulo agonista por protena Gs en comparacin con el alelo Gli. Hay muchos datos clnicos sobre estos dos polimorfismos y la hipertensin, la respuesta a tratamiento con drogas bloqueanes de receptores beta, la susceptibilidad a la insuficiencia cardaca y la respuesta al tratamiento. Sin embargo, pocos datos son coherentes entre todos los estudios y, por lo tanto, an no son considerados como un biomarcador vlido en el tratamiento de rutina y desarrollo de frmacos. IV. Variaciones genticas que provocan aumento de susceptibilidad a Reacciones Adversas a Medicamentos Si bien hay mucho escrito sobre este tema, es una variacin gentica que se ha hecho relevante para la farmacologa clnica.

HLA

B1502: La presencia de este genotipo predispone a una tasa elevada de reacciones adversas cutneas (Sme Steven Johnson y necrolisis epidermica toxica) severas ante la exposicin a drogas como la carbamazepina. Este gen tiene mayor prevalencia en poblacin oriental y la FDA ha establecido recientemente que ante un probable tratamiento con esta droga en poblacin oriental, se debera hacer un screening gentico para detectar este gen. En caso de presentarlo, sera conveniente evitar la carbamazepina.

A3101: Recientemente se encontro una fuente relacion entre HLA-A3101 y los efectos adversos causados por la carbamazepina en la poblacion japonesa. HLA-B *5701 y Abacavir. El abacavir es una droga antiretroviral del grupo de los analogos nucleosdicos. Los pacientes con HLA 1502 tienen ms chances de desarrollar farmacodermias severas y se sugiere hacer el test gentico antes de comenzar el tratamiento con dicha droga. ABCC1 y ABCC2 y doxorubicina. La variabilidad gentica en los genes que codifican para estos transportadores puede incrementar la toxicidad aguda cardaca de la doxorubicina, probablemente debido a una disminucin en la eliminacin de la droga.

Farmacologa en el anciano

En la poblacin mundial se esta produciendo un aumento en el nmero de individuos mayores de 65 aos y un 60 % de los medicamentos esta destinado a ellos. Esta poblacin es la mas propensa a la aparicin de efectos adversos medicamentosos debido principalmente a las variaciones cinticas y dinmicas de las drogas en los mismos y a la prevalencia de polimedicacin en los mismos (la polimedicacin es el factor ms importante para la aparicin de RAM Modificaciones Farmacodinamicas: Recientes estudios han demostrado que en la vejez los receptores sufren modificaciones tanto en nmero como en sensibilidad en muchas enfermedades, modificndose la respuesta a estos medicamentos. Los pacientes geritricos demuestran mayor sensibilidad a la accin de anticolinrgicos, anticoagulantes orales, diurticos y antihipertensivos principalmente porque no tienen reserva fisiolgica para contraarrestar los efectos farmacolgicos en exceso. Modificaciones Farmacocinticas: Absorcin: Los medicamentos se absorben por va oral en el tracto gastrointestinal. Las alteraciones relacionadas a la absorcin en pacientes ancianos pueden deberse a: 1- aumento del ph gstrico 2- disminucin del vaciamiento gstrico 3- disminucin del flujo sanguneo esplcnico 4- disminucin de la superficie de absorcin 5- disminucin de la motilidad intestinal. Con respecto a la administracin de los medicamentos por va sublingual se debe tener en cuenta una disminucin de la salivacin y por consiguiente una disminucin de la disolucin de los medicamentos que se administran por esta va. Por otra parte en cuanto a la va de administracin intramuscular se debe tener en cuenta la menor proporcin de masa muscular y flujo sanguneo. Distribucin: Con el envejecimiento se producen cambios que afectan la distribucin de las drogas: disminucin del peso corporal, del agua, de la albmina srica (por lo que disminuye la unin a protenas de algunas drogas de alta unin proteica como los salicilatos, antidiabticos orales, bloqueantes clcicos, etc) de la irrigacin de los rganos y del rendimiento cardiaco y el aumento de los depsitos grasos. Por este motivo, algunas drogas liposolubles tienen un volumen de distribucin aumentado y se se acumulan en mayor proporcin en tejido graso (incrementndose su vida media beta), en cambio los medicamentos hidrosolubles tienen menor volumen de distribucin y alcanzan niveles plasmticos mas altos que en adultos. Es

importante ajustar la dosis de los frmacos de acuerdo a las modificaciones de volumen de distribucin de cada principio activo. Como vivos anteriormente como en la vejez disminuye el agua corporal total y aumenta la grasa, el volumen de distribucin de las drogas hidrosolubles disminuye y aumenta la de las liposolubles. Metabolismo: Comienza en la mayora de las drogas en el hgado, y depende del mayor o menor flujo de la sangre y de la funcionalidad de enzimas hepticas responsables de la biotransformacin de la droga entre otros. El comportamiento de las drogas tambin va a depender del consumo del tabaco y alcohol que tambin afectan el metabolismo heptico.Los cambios en la edad pueden perjudicar la fase I. del metabolismo (oxidacin , reduccin e hidrlisis) mientras que la fase II ( glucuronidacin, acetilacin, sulfacin) es muy poco afectada. Excrecin: Los cambios farmacocinticos ms evidentes a esta edad se observan a nivel de la excrecin renal, dado la disminucin progresiva de esta funcin con la edad. El rin elimina la mayor parte de los medicamentos, pero con la edad decrece el flujo sanguneo del rgano, la filtracin glomerular y la secrecin tubular. Se puede observar una notable disminucin del clearance de creatinina srica, la que se reduce a 55-65 ml / min promedio. Estas modificaciones determinan en muchos casos la acumulacin de medicamentos en el organismo lo que lleva a la necesidad de disminuir la dosis de acuerdo al grado de funcin renal, que se determina con el clearance de creatinina. Las drogas mas frecuentemente consumidas por ancianos son los analgsicos (siendo la aspirina la que predomina en este grupo), los antihipertensivos, los histaminrgicos, los diurticos,hipnticos y benzodiacepinas. Frmacos particulares en pacientes ancianos Aines Las personas de ms de 60 aos estn especialmente predispuestas a padecer lesiones gstricas importantes. Se registra en todos los sistemas de farmacovigilancia un elevado nmero de pacientes con lesiones severas por el consumo de aspirina y otros analgsicos. Corticoides. En los ancianos se encontraron ms casos de atrofia muscular y osteoporosis. Se debe evitar su indicacin para uso prolongado. Antihipertensivos La mayora de los pacientes con hipertensin sistlica son mayores de 60 aos. En edades avanzadas ocurren disfunciones de la mayora de los sistemas orgnicos, esto trae como consecuencia que la absorcin, distribucin y excrecin de los medicamentos se alteren. De manera se deben de seleccionar con cuidado los medicamentos que se administran, as como ajustar con precaucin las dosis de los mismos. Otro aspecto que hay que tomar en cuenta es la comorbilidad .Muchas

de las enfermedades que concurren en el anciano son crnicas y progresivas y frecuentemente evolucionan en un tiempo muy prolongado. En estos casos es recomendable tratar la hipertensin con medicamentos que puedan ser efectivos para varios sistemas, sin empeorar las alteraciones que ocurren en otros. El Control de la hipertensin en los ancianos se ha propuesto para reducir la morbilidad cardiovascular. Aunque no se sabe si esto es cierto tambin para la hipertensin sistlica aislada, el tratamiento farmacolgico debe ser considerado para presiones sistlicas por encima de 170 mm Hg que no se puede controlar con terapia no farmacolgica. Los diurticos (especialmente los tiacdicos en dosis bajas, disminuyen la sobrecarga de volumen, la congestin, el edema y reducen la presin arterial sistlica, pero a su vez los diurticos pueden producir mayores efectos adversos en los ancianos: hipokalehipokalemia, hiperglucemia, hiponatremia, hiperuricemia), los antagonistas del calcio y los inhibidores de la ECA son muy eficaces y generalmente bien tolerados como terapia para las personas mayores (Los inhibidores de la ECA causan un descenso de la presin sistlica elevada, disminuyen la resistencia perifrica, mejoran la funcin sistlica, al inhibir la formacin de la angiotensina II y aumentar la bradiquinina) Puede que sea necesario combinar dos de estos agentes para algunos pacientes. Los beta bloqueantes son particularmente tiles para los pacientes con cardiopata isqumica o infarto de miocardio previo. Para todos los antihipertensivos, los ancianos deben comenzar con dosis bajas, e ir aumentndolas muy lentamente si es necesario. Es comn que las personas mayores respondan a dosis ms bajas que los pacientes ms jvenes, y se deben vigilar mas cuidadosamente las reacciones adversas a los medicamentos en esta generacin. Los antihipertensivos deben administrarse una vez o dos veces al da siempre que sea posible. Si estos principios se consideran, la mayora de los pacientes pueden ser controlados eficazmente con un mnimo de efectos secundarios. La mayora de la medicina basada en la evidencia indica que los diurticos tipo tiazida se consideran como la opcin preferida para el tratamiento de la hipertensin en esta poblacin por su eficacia y tolerancia, ya sea como monoterapia o en combinacin con las familias de otras drogas. De hecho, para la mayora de los pacientes ancianos con hipertensin sistlica aislada, dos o tres frmacos se requieren para lograr presin arterial objetivo, incluyendo necesariamente un diurtico del tipo tiazida. Diurticos. Alrededor de una quinta parte de las personas mayores de 65 toma diurticos. No es de extraar, por lo tanto, que los diurticos son una de la causa ms frecuentes de reacciones adversas a los medicamentos en los ancianos. Uno de los efectos adversos ms graves es la hiponatremia, la cual ocurre en aproximadamente una quinta parte de las personas de edad avanzada que toman diurticos. En los casos graves provoca una gama de problemas que incluye debilidad, confusin, mareos, hipotensin postural, cadas, hemiparesia transitoria,etc. Las personas mayores tambin tienen una reserva renal disminuida por lo tanto en ellos los diurticos son ms propensos a precipitar una uremia prerenal que en personas ms jvenes. Alrededor de uno de cada 20 pacientes de edad avanzada, que toman diurticos, tienen hipopotasemia, pero el efecto de los diurticos sobre las concentraciones intracelulares de potasio es menos dramtico. La hipopotasemia puede aumentar el riesgo de arritmias cardacas, pero en los pacientes con hipertensin no complicada, el riesgo es mnimo.

Los diurticos tambin tienen algunos efectos metablicos menos inmediatos. Estos incluyen la hiperuricemia, que en las mujeres de edad avanzada y con menos frecuencia en los hombres da lugar a un grado bajo de gota. Las concentraciones sricas de colesterol tambin puede aumentar, pero el efecto es transitorio. El efecto de los diurticos sobre el metabolismo de los carbohidratos es ms grave, sobre todo en los ancianos, ya que pueden dar lugar a la diabetes mellitus, con evidentes complicaciones a largo plazo. Antihistamnicos. El uso de antihistamnicos de primera generacin en los ancianos est contraindicado (principalmente por su efecto anticolinrigico), ya que actan a nivel central en el cerebro y pueden provocar visin borrosa, resequedad en boca, disminucin auditiva, taquicardia y alteracin de la presin arterial, aumentando el riesgo de accidentes y cadas, sedacin y confusin. Definitivamente, no son recomendables en pacientes hipertensos o con problemas cardiacos. Una reaccin paradjica caracterizada por la hiperexcitabilidad puede ocurrir en los pacientes geritricos que estn ingiriendo en antihistamnicos. Los pacientes ancianos son especialmente sensibles a los efectos adversos anticolinrgicos de los antihistamnicos como la retencin urinaria (especialmente en varones). Una revisin exhaustiva de la literatura sobre alergias en pacientes adultos muestra escasa investigacin y publicaciones sobre el tema. Y mucho menor es el nmero de publicaciones sobre alergia en ancianos. Los escasos estudios disponibles en adultos, sugieren que las en este grupo etario las enfermedades por atopa podran alcanzar una prevalencia de hasta el 4 %. Por lo tanto, es importante no omitir el diagnostico diferencial de alergia es ancianos con rinitis o conjuntivitis. Los antihistamnicos de primera generacin deberan evitarse en ancianos, ya que pueden resecar la mucosa nasal. Por lo tanto, si se sospecha rinitis alrgica, se deben utilizar antihistamnicos de segunda o tercera generacin, como la loratadina.

Polimedicacin en ancianos La polimedicacin en edad avanzada conlleva a un aumento de los problemas de seguridad. Supone un mayor riesgo de utilizacin de medicamentos inadecuados, interacciones, y reacciones adversas a medicamentos. Por otro lado diferentes estudios indican que el 50 por ciento de los pacientes ancianos no cumplen adecuadamente los tratamientos. Para fomentar la adherencia al mismo es necesario: -reducir la complejidad al tratamiento: reduccin del nmero de dosis, utilizacin de organizadores( blisters, envases con recordatorios o pastilleros) - mejora de la comunicacin mdico paciente. -evaluar si el paciente tiene la capacidad cognitiva suficiente como para manejar la medicacin en forma autnoma y responsablemente. -informacin/educacin del paciente en relacin a su enfermedad y tratamiento.

Drogas en el embarazo y la lactancia

Drogas y embarazo Introduccin Aproximadamente entre un 3-5% de los nios nacidos por aos sufren alteraciones estructurales o funcionales. De stas, las drogas son una causa infrecuente (1%3% de todas las causas de malformaciones). Se considera que una sustancia es teratognica si su administracin a una mujer embarazada provocara, de forma directa o indirecta, anomalas estructurales o funcionales en el feto, o en el nio despus del nacimiento, que pueden tardar aos en manifestarse. Segn el perodo de desarrollo en que se exponga a la sustancia teratognica, el feto posee ms chances de sufrir malformaciones en determinados rganos, que se corresponden a los perodos de la organognesis. Asi, por ejemplo, el corazn es ms sensible entre la tercera y cuarta semana de gestacin, los genitales externos entre la octava y dcima semana, mientras que el cerebro y el esqueleto son sensibles en cualquier momento del desarrollo fetal y en el perodo neonatal. Cambios fisiolgicos en la mujer embarazada que pueden alterar la farmacocintica de drogas Durante el embarazo ocurren mltiples variaciones fisiolgicas, dentro de las cuales nombraremos aquellas que poseen relevancia desde el punto de poder alterar la farmacocintica de determinadas drogas.

Cardiovascular: aumenta el volumen plasmtico, aumenta el volumen minuto y se modifican los flujos regionales (aumentan los flujos a placenta, tero, piel, rin, diminuye el porcentaje del volumen minuto hacia lecho esplcnico e hgado sin embargo, el flujo total es mayor que en estado de no gravidez, por el hecho de que aumenta mucho el volumen minuto-). El aumento del flujo plasmtico a rin puede hacer que las drogas eliminadas por filtracin glomerular como los aminoglucsidos, disminuyan sus vidas medias.

Tabla 1.

Modificaciones en mujeres embarazadas. LEC: Lquido extracelular; ACT: agua corporal total.
Embarazada No embarazada Volumen plasmtico 49 ml/Kg 67 ml/Kg LEC (<70 kg) 0,189 L/Kg 0,257 L/Kg ACT 0,516 L/Kg 0,572 L/Kg

Disminucin de la albmina. La concentracin de la albmina desciende. Esto genera que aquellas drogas que poseen alta unin proteica (a la albmina) pueden incrementar su fraccin libre. Recurdese que esta fraccin es la farmacolgicamente activa y tambin la que ms fcilmente difunde a tejidos. Esto puede generar que aumente el volumen aparente de distribucin de stas drogas. Funcin heptica: durante el embarazo aumenta la funcin de las CYP 3 A4, 2C9, 2D6 (parece aumentar la funcin solo en los que son metabolizadotes rpidos para esta citocromo, no para los metabolizadotes lentos); la CYP1A2

disminuye su actividad. Esto puede generar que aquellas drogas metabolizadas por los sistemas enzimticos estimulados puedan disminuir sus vidas medias, mientras que las drogas metabolizadas por la CYP1 A2 vern sus vidas medias incrementadas. Otros sistemas metabolizadotes que incrementan su funcin durante el embarazo son la acetilacin por la Nacetil transferasa y la glucuronidacin. Tabla 2. Drogas metabolizadas por los distintos sistemas de citocromos P 450. Se nombran solo algunos ejemplos. Recurdese que la CYP3 A4 metaboliza aproximadamente el 60% de las drogas utilizadas en la prctica mdica. CYP 1 A2 Cafena Fenacetina CYP 2 C9 Difenilhidantona AINES Warfarina Tolbutamida CYP 2 D6 Metoprolol Propranolol Nortriptilina Desipramina Clomipramina Clozapina Codena Fluoxetina CYP 3 A4 Macrlidos Nifedipina Ciclosporina Tamoxifeno Estrgenos Estatinas Dapsona Cortisol Metronidazol Inhibidores de proteasa

la

Gastrointestinal: disminuye la motilidad y las secreciones gastrointestinales. Respiratorio: aumenta el volumen corriente, que produce cada de la PCO2 y leve aumento del pH sanguneo.

Clasificacin de las drogas en embarazo (FDA)

A: estudios controlados adecuados no mostraron aumento del riesgo de anormalidades fetales. B: estudios animales no han demostrado efectos sobre fetos pero no hay estudios controlados adecuados en mujeres embarazadas. O, estudios en animales han demostrado toxicidad fetal pero en estudios controlados adecuados en mujeres embarazadas no han podido demostrar toxicidad fetal. C: estudios en animales han demostrado toxicidad fetal pero no hay estudios controlados adecuados en mujeres embarazadas. O, no hay estudios adecuados en animales y no hay estudios controlados adecuados en mujeres embarazadas. D: estudios controlados adecuados u observacionales en mujeres embarazadas han demostrado fototoxicidad. Pero los beneficios del uso de dicha droga pueden superar las potenciales complicaciones. X: estudios controlados adecuados u observacionales en animales o mujeres embarazadas han demostrado fototoxicidad. Dicha droga se encuentra contraindicada durante el embarazo y en mujeres que pueden quedarlo.

Algunas drogas clase X Estatinas. El colesterol es un componente fundamental en la esteroidognesis fetal. Adems, la utilizacin de estas drogas en mujeres embarazadas se ha visto asociada a espina bfida, defectos de reduccin de extremidades y malformaciones anales. Si bien la informacin es contradictoria se encuentran contraindicadas, ya que la suspensin de hipolipemiantes por nueve meses no altera el resultado a largo plazo de su tratamiento. Misoprostol. Esta droga es un anlogo de la PGE1 que se utiliza como protector gstrico y tambin como abortivo por va vaginal. En hijos de mujeres que intentaron aborto sin lograrlo, se observaron malformaciones tales como sndrome de Moebius (parlisis congnita del sexto par craneal y compromiso variable de otros pares craneales), holoprosencefalia e hidrocefalia. Ergotamina. Los derivados del ergot son sustancias que provocan contracciones uterinas y pueden provocar abortos. Retinoides. Los retinoides como la isotretinoina y el etretinato son drogas con muy alto potencial fototxico (hasta un 38% de las mujeres tratadas con isotretinoina puede desarrollar algn tipo de fototoxicidad). El mecanismo que explica tal grado de toxicidad fetal parece ser que los retinoides, al unirse a su receptor y al elemento de respuesta al cido retinoico, pueden estimular la transcripcin de genes HOX (que son los encargados de dar el patrn temprano de organognesis fetal), alterndose la normal trascripcin. El momento crtico de exposicin es entre la 3ra y 5ta semana y entre los trastornos que genera se describen paladar hendido, defectos de tubo neural, malformaciones cardacas, aplasia tmica y deterioro cognitivo (hasta la mitad de los afectados poseen cociente intelectual por debajo de 85). La isotretina debera suspenderse al menos un mes antes de intentar un embarazo. No hay datos exactos de cuanto tiempo debera dejarse pasar entre la exposicin a etretinato e intentar un embarazo. Hay estudios que demuestran que puede quedar acumulado en tejido adiposo hasta 52 meses. La sugerencia es esperar hasta que los valores en plasma sean indetectables. Talidomida. Es conocido el efecto teratognico de la talidomida. Esta droga causo miles de casos de focomelia en la dcada del 1950, cuando se administraba como droga contra las nuseas en el embarazo. Luego fue retirada del mercado y hoy en da se encuentra aprobada por la FDA para el eritema nodoso y para el mieloma mltiple. Warfarina. Esta droga se ha asociado a teratognesis, principalmente si se administra durante el primer y tercer trimestre. Cuando se administra entre las semanas 6 y 12 de gestacin se ha visto asociacin a condrodisplasia punctata (en donde hay formacin anmala de hueso y cartlago) pero tambin de hipoplasia nasal y facial medial. Durante el tercer trimestre se ha asociado a retraso mental, microcefalia, agencia del cuerpo calloso, atrofia cerebelosa y atrofia ptica. Los riesgos de fototoxicidad varan entre un 6 y 16%, mientras que el de hemorragias intracerebrales es de 3%. Por este motivo, esta droga y sus derivados se encuentran contraindicados en el embarazo.

Danazol. Esta droga es un andrgeno con utilidad en la endometriosis, enfermedad fibroqustica mamaria y angioedema hereditario. Utilizado durante el embarazo puede generar virilizacin de rganos genitales externos. Benzodiacepinas. Si bien muchas son de clase D, algunas como el triazolam, temazepam y flurazepam se encuentran dentro de la clase X. Metotrexate. El metotrexate es una droga de clase X en el tratamiento para psoriasis y artritis reumatoide. Algunas Drogas Clase D En este grupo estn aquellas drogas que si bien se asocian a fototoxicidad, su beneficio es mayor que el potencial riesgo que producen. IECA. Los efectos teratognicos de estas drogas se han asociados principalmente cuando se administran en el segundo o tercer trimestre. Dentro de las posibles alteraciones estn oligohidroamnios, retardo del crecimiento intrauterino, hipoplasia pulmonar, ductus arterioso persistente y muerte fetal. Inhibidores de receptores de angiotensina II. Estas drogas produciran el mismo efecto en el feto que los IECA. Atenolol. Este beta bloqueante se ha visto asociado a retardo de crecimiento. Otros beta bloqueantes se encuentran en la clase C. Aminoglucsidos. Este tipo de antibiticos hematoplacentaria y producir ototoxicidad fetal. pueden atravesar la barrera

Tetraciclinas. Estas drogas se han asociado a alteraciones de los tejidos calcificados, principalmente luego de las 15 semanas. Dentro de los trastornos esta la pigmentacin pardo amarillenta de los dientes y retraso de crecimiento seo. Se han descrito casos de coloracin del cristalino y cataratas congnitas. Quinolonas. Las quinolonas estn normalmente contraindicadas por la posibilidad de que produzcan artropatas y trastornos de partes blandas. En estudios animales han mostrado daar el cartlago, produciendo artropata. Antibiticos antiflicos. El grupo de antibiticos sulfamidas, sulfonas, trimetroprima, pirimetamina son drogas antiflicas que deberan evitarse, al menos durante las primeras 4 semanas de gestacin. Drogas antiepilpticas. Vara segn los autores la chance de que un feto sea afectado por estas drogas. Pero queda claro que son teratognicas. Aproximadamente las chances de teratogenicidad se triplican en pacientes tratadas con este tipo de medicacin. Desglosando, aquellas con una sola droga el riesgo puede duplicarse, mientras que aquellas con cuatro drogas pueden ser diez veces mayor. Dentro de todas las drogas antiepilpticas, el valproico parece ser la ms teratognica de todas, mientras que la carbamazepina parece ser la que menos teratogenicidad posee. Entre las malformaciones observadas se encuentran hipertelorismo, depresin del puente nasal, labio leporino, paladar hendido, anencefalia, espina bfida, defectos cardacos, hipospadias y anomalas de las extremidades. Acido valproico. Parte de las malformaciones que produce esta droga se cree debidas a su accin antiflica como espina bfida,

mielomeningocele o meningocele. Tambin pueden aparecer anomalas cardacas, en cara y otras.

Difenilhidantona. La teratogenicidad de esta droga esta bien determinada y existe lo que se denomina el sndrome fetal por difenilhidantona (sndrome de Meadow) que incluye hipoplasia o aplasia de falanges distales, falanges supernumerarias, malforamaciones de extremidades, hirsutismo, implantacin baja del pelo, microcefalia, braquicefalia, hipoplasia mediofacial, hipertelorismo, micrognatia, blefaroptosis, estrabismo y epicanto. En el sistema cardiovascular puede aparecer coartacin de aorta, trastornos septales, vlvula pulmonar y bicscpide. Se debe tener en cuenta que dado que esta droga es un inductor enzimtico, puede deplecionar de vitamina K a la madre y al feto, produciendo trastornes hemorragparos. Se debe controlar estrechamente el coagulograma materno. Fenobarbital. Uno de los primeros anticonvulsivantes, hoy en da no es una droga ampliamente utilizada para esta indicacin. Los principales trastornos que puede generar en el feto son tendencia al sangrado por dficit de vitamina K (por el mismo mecanismo que la difenilhidantona) y depresin del sensorio en el neonato. Recurdese que este tipo de drogas genera abstinencia, que es posible ver en los neonatos, ya que al nacer pierden rpidamente el aporte de esta droga. Carbamazepina. Si bien esta droga parece ser la que menor capacidad de teratogenicidad posee dentro del grupo de antiepilpticos tradicionales, se ha asociado a espina bfida, bajo peso al nacer y trastornos ungueales. Trimetadiona. Esta droga causa un muy alta chance de prdida fetal. Si es viable el embarazo, se asocia a malformaciones tales como paladar hendido, malformaciones cardacas y retraso mental.

Benzodiazepinas. Estas drogas pueden provocar depresin neurolgica en los neonatos y sndrome de abstinencia por el mismo mecanismo que el explicado para los barbitricos. Litio. Esta droga se ha asociado a anomala de Ebstein, si bien revisiones importantes han puesto en duda esta asociacin. Otro efecto descrito es el sndrome del lactante laxo, que se caracteriza por taquipnea, cianosis, hipotona, letargo, hiporreflexia y reflejo de succin deprimido. Las concentraciones de esta droga son tan altas en el feto como en la madre. Paroxetina. Este IRSS se encuentra en esta clasificacin. La fluoxetina y la sertralina son clase C. Metilmercaptoimidazol. Esta droga antitiroidea esta asociada a atresia coanal, atresia esofgica, fstula treaqueoesofgica y retraso de crecimiento intrauterino. Por eso el propiltiouracilo es la droga de eleccin durante el embarazo. Antineoplsicos. Muchos antineoplsicos son clase D

Alquilantes. Ciclofosfamida, clorambucil, melfalan son ejemplos de este grupo de antineoplsicos que se encuentran en la clasificacin D.

se han visto asociados a meningocele, encefalocele, micrognatia, microftalmos, anoftalmia y hepatocele.

Compuestos del platino. Los compuestos del platino como cisplatino, carboplatino y oxaliplatino se encuentran en esta categora.

Antraciclinas. Han demostrado embriotxicas en animales.

ser

drogas

teratognicas

Camptotecinas. Irinotecan y topotecan. Epipodofilotoxinas. Tenipsido y etopsido pueden causar trastornos del desarrollo del tubo neural, anoftalmia e hipoplasia de extremidades. Alcaloides de la vinca. Vincristina, vinblastina, vinorelbina son drogas clase D. Derivados del Tejo. Paclitaxel, docetaxel son drogas clase D.

Tabla 3. Clasificacin de otras drogas importantes en la prctica mdica Droga / Grupo de drogas Aciclovir Acido nicotnico AINES Albendazol Alendronato / otros bifosfonatos Amiodarona Amlodipina / Otros bloqueantes clcicos. Amoxicilina Aprepitant Aripiprazol Atenolol Beta bloqueantes (excepto atenolol) Bifosfonatos Bromocriptina Calcitonina Caspofungin Cefalosporinas Cetirizina Carbapenemes Cinacalcet Cisapride y anlogos (mosapride, cinitapride, alizapride) Claritromicina / otros macrlidos Clindamicina Cloroquina Clozapina Colestiramina / colestipol Casificacin en embarazo B C C C C D C B B C D C C B C C B B B C C C B D B B FDA

Desloratadina Difenhiramina Diltiazem Fenofibrato Fibratos Fluconazol Furosemida / otros diurticos de asa Gabapentin Ganciclovir Hidroclorotiazida / tiazidas Hidroxido de aluminio Hidroxido de magnesio Hioscina Itraconazol Ketoconazol Loperamida Loratadina Manitol Mebendazol Metimazol Metoclopramida Metronidazol Monobactamos Morfina / opioides Nifedipina Octreotide Omeprazol y otros IBP Ondansetrn y otros anti H3 (Palonosetron, granisetron, dolasetron, tropisetron) Onlazapina Opioides Penicilinas (naturales, semisintticas) Pimozide Pramipexol Propafenona Propiltiouracilo Propranolol / beta bloqueantes exceptuado atenolol Quetiapina Quinidina Quinina Raloxifeno Ranitidina y otros anti H2 Risperidona Sucralfato Tamoxifeno Teicoplanina Terfenadina Tiazidas Vancomicina Verapamilo Ziprasidona

C B C C C C C C C C B B C C C C B C C D B B B C C B C B C C B C C C D C C C C X B C B X C C C C C C

Drogas y Lactancia Introduccin Los mecanismos de excrecin en la leche materna son la difusin pasiva y mediada por transportadores. La cantidad excretada depende de las caractersticas del frmaco (unin a protenas, ionizacin, grado de lipofilia, peso molecular y cintica). Sin embargo, todos los frmacos en mayor o menor cantidad son excretados en la leche materna, lo cual no implica necesariamente toxicidad para el lactante, ya que depende de las concentraciones plasmticas que el frmaco pueda alcanzar. Se consideran seguros a aquellos frmacos en los que la dosis que recibe el lactante es <10% de la que recibe la madre (en mg/kg). La exposicin del lactante al frmaco est condicionada por: 1. La transferencia del frmaco desde el plasma a la leche materna. 2. La ingesta diaria de leche, esto depende de la edad y el sexo del lactante (los nios alimentados exclusivamente con leche materna recibirn mayores dosis que los que reciben un suplemento de leche artificial). 3. Biodisponibilidad del frmaco en el nio: la fraccin de frmaco libre (no unido a protenas plasmticas) es mayor en el lactante, y el metabolismo heptico y la excrecin renal son menores, hasta pasadas unas semanas de vida, en las que estos sistemas alcanzan su madurez. Conducta mdica: Determinar si es realmente necesario el tratamiento farmacolgico. Luego se determinara que medicamento en base a la seguridad que haya demostrado en la lactancia o en uso peditrico. SIEMPRE utilizar la mnima dosis eficaz. Seleccin del frmaco: se va a preferir aquellos con vida media corta y elevada unin a protenas, con pobre absorcin oral y con baja liposolubilidad. Idealmente, administrar frmacos de dosis nica diaria, luego de la lactancia. Amamantamiento: Lo ideal sera administrar el medicamento despus de cada toma; de esta forma se logra evitar la lactancia en el momento de concentracin mxima del frmaco. En caso de que el medicamento que se utilizara sea potencialmente toxico para el nio, debe suspenderse la lactancia y ser reemplazada por la artificial durante ese periodo de tiempo (recomendar la extraccin y refrigeracin de la leche materna antes de comenzar a administrar el medicamento). Tabla 4. Alguno frmacos recomendados en las patologas ms frecuentes durante la lactancia.

Patologa Cardiovascula r Depresin Diabetes Epilepsia Dolor

Farmaco recomendado Propranolol Labetalol

Precaucin Amiodarona, Atenolol, Sotalol y Nadolol (alto riego debido a su gran concentracin en leche materna y lenta excrecin por el neonato) Fluoxetina Metformina Tiazolidinodionas Fenobarbital

Sertralina Paroxetina Insulina Fenitona Carbamacepina Paracetamol

Farmacologa en Insuficiencia Renal

El rin tiene como funcin el mantenimiento de la homeostasis corporal mediante la excrecin de desechos metablicos; la eliminacin de toxinas, frmacos y sus metabolitos, regulacin a travs de diversos sistemas endocrinos, sntesis de Eritropoyetina y vitamina D2, degradacin hormonal de Insulina, glucagon y parathormona, catabolismo de protenas de bajo peso molecular y acciones metablicas como gluconeognesis y lpidos. Se denomina insuficiencia renal a la incapacidad del rin para realizar las funciones depurativas, excretora, reguladoras del equilibrio hidro-electroltico y ac-base y de las funciones endocrinas metabolicas; por lo tanto se define a la insuficiencia renal como la incapacidad del rin a mantener la homeostasis corporal. Se puede clasificar en : Insuf Renal aguda: cuando el deterioro renal es brusco o rpidamente Insuf Renal Crnica: cuando el deterjo renal es de larga evolucin.

progresivo

Son mltiples las funciones del riin en el metabolismo y eliminacin de diferentes drogas, citamos las ms relevantes: 1. Eliminacin por filtracin de drogas intalteradas. Ej: aminoglucsidos. 2. Eliminacin por secrecin tubular de drogas intactas. Ej: penicilinas, gabapentina. 3. Eliminacin por filtracin y/o secrecin tubular de metabolitos activos: ej glucurnido de morfina, hidroxido de claritromicina. 4. Eliminacin por filtracin y/o secrecin tubular de metabolitos inactivos pero toxicos: nor meperidina. 5. Activacin de drogas: ejemplo vitamina D

6. Degradacin de drogas en el epitelio tubular. Ej, insulina.

Evaluando rpidamente los puntos anteriores, queda claro que en caso de disminuir significativamente la funcin renal (y no modificar la dosis de la droga) se podrn observar en los casos 1, 2, 3 y 6 aumento de la accin farmacolgica y aparicin de reacciones adversas de tipo A. Con respecto al punto 4 se puede observar un aumento en la toxicidad del metabolito y en el punto 5 se observara una disminucin de eficacia. Aunque los cambios ms evidentes durante el deterioro de la funcin renal es la disminucin de la excrecin protenas, distribucin ml/min. Desde el punto de vista farmacodinmico podemos encontrar una hipersensibilidad a ciertos frmacos como consecuencia de un aumento de permeabilidad de las meninges, acidosis, elevacin de los niveles de urea, alteraciones hidroelectroliticas, entre otras. Por ejemplo: a) Aumento del riesgo de lceras gstricas por medicamentos potencialmente ulcergenos. b) Los opiceos y sedantes provocan en estos enfermos un sueo ms profundo y prolongado (los barbitricos y las benzodiacepinas). c) Los antihipertensivos producen mayores hipotensin ortosttica consecuencia de los cambios en el balance de sodio o de una disfuncin del sistema nervioso autnomo. d) Los hipoglucemiantes orales pueden provocar graves situaciones de hipoglucemia. e) Reduccin de la eficacia de los diurticos tiazidicos. f) Riesgo elevado de neuropata por ejemplo de nitrofurantona. g) Aumento del riesgo de hiperpotasemia (con los diurticos ahorradores de potasio: amiloride, espironolactona, etc.). h) Aumento del riesgo de acidosis lctica con la fenformina. y) Anulacin de la accin uricosrica del probenecid y la sulfinpirazona o su metabolismo renal, tambin se encuentra asociado a cambios en la absorcin, metabolismo heptico, unin a y vida media de la droga en el organismo. Estos se hacen relevantes cuando el clearence de creatinina cae por debajo de 30

Filtracin Glomerular. El Clearence de creatinina refleja la tasa de filtracin glomerular, que sirve como gua para la determinacin de la eliminacin renal de los frmacos con amplia secrecin renal tubular o reabsorcin. Los pacientes con insuficiencia renal, en donde hay una disminucin del VFG como consecuencia del dao en las nefronas, presentan un CL cr disminuido, con lo cual, se puede determinar que la droga persiste ms tiempo en el organismo de lo que debera (en caso de ser metabolizada o eliminada en forma inmodificada por orina), aumentando as si vida .

Unin proteica y volumen de Distribucin. La afeccin renal se asocia a cambios importantes en la unin de las drogas a las protenas motivo por el cual encontramos alteracin en la distribucin de las mismas. En las drogas acidas, la unin proteica se encuentra disminuida debido a la disminucin de la albumina srica, cambios estructurales en el sitio de unin o el desplazamiento de las drogas. Como consecuencia de esta situacin, puede aumentar la fraccin libre de la droga, que es la fraccin activa, incrementndose la actividad farmacolgica. En cambio, aquellas drogas neutras o bsicas no presentan alteraciones en la unin proteica o si la tienen, existe una disminucin leve siendo leve o nula Vd.

Alteracin en el metabolismo heptico. Los pacientes con disminucin de la funcin renal por debajo de 30 ml/min presentan alterada la funcin heptica, debido a diversas causas como modificacin del pH intracelular. Algunas de las reacciones que disminuyen su actividad son: Oxidacin Reduccin Hidrlisis

Sntesis

Para concluir debemos destacar que un paciente con alteracin renal debera ser tratado con mayor cautela y saber ajustar las dosis medicamentosas a su situacin, ya que al no hacerlos el mismo padecer los eventos adversos indeseables por la medicacin como consecuencia de las alteraciones que conlleva la insuficiencia renal.