Gentica

Profa.: Valeska Silva Lucena valeskasl@hotmail.com

Introduo
O que gentica?
a cincia que estuda as variaes hereditrias dos organismos vivos. Portanto estuda a constituio gentica dos organismos e os mecanismos que podem afet-lo

Gentica: estuda semelhanas e diferenas dos seres vivos

Introduo
Um ser humano adulto contm trilhes de clulas distribudos em 200 tipos diferentes que realizam complexas operaes moleculares necessrias para a vida. Como e onde fica o programa que sustenta a vida nestas clulas? A informao gentica do indivduo est armazenada apenas nos seus ncleos.

Introduo
NCLEO

DNA

CLULA

CROMOSSOMOS (DNA+PROTENAS)

- Informao das protenas e RNAs que sero sintetizadas pelas clulas do organismo ao longo da sua vida. -Capacidade de se autoduplicar para originar outras clulas.

ORGANISMO

Aplicaes do conhecimento gentico

Sabemos que a hiperexpresso do gene Goosecoid resulta em graves malformaes da regio da cabea, incluindo duplicaes, similares a alguns tipos de gmeos unidos

 A gastrulao pode ser pertubarda por anormalidades genticas e leses txicas: disgenesia caudal, portanto o mesoderma insuficiente formado na regio mais caudal do embrio

Brooke
Qual a idade de Brooke?

Brooke

3 anos

7 anos

Brooke

12 anos

17 anos

Brooke
Janeiro fez 17 anos ainda um beb - um estranho mal que no permite que esta menina se desenvolva e permanea congelada a infncia. Ela ainda tem problemas para se comunicar e no consegue se locomover sozinha. Estudos mdicos (genticos e bioqumicos) buscam descobrir alguns mistrios sobre o envelhecimento

Brooke
Brooke nunca foi diagnosticada como portadora de qualquer sndrome gentica conhecida ou anomalia cromossmica que pudessem ajudar a explicar o motivo de ela no crescer. Mesmo um estudo do seu DNA no foi capaz e especificar o motivo pelo qual ela continua a ter corpo e aparncia de uma criana mesmo sendo uma adolescente.

Brooke
Ela sobreviveu, a vrios problemas: cirurgia para tratar sete lceras estomacais. Aos 4 anos de idade, Brooke caiu em uma letargia que a levou dormir por 14 dias. Mdicos, ento, diagnosticaram um tumor cerebral. "Ns estvamos preparados para a sua morte. Foi quando, de repente, o mdico nos chamou. Brooke tinha aberto os olhos e estava bem"

Maria Audinete

Maria Audinete
Tem 30 anos e o comportamento e a aparncia de uma criana de 9 meses no fala ou se locomove sozinha e ainda possui dentes de leite. Portadora de hipotireoidismo (a falta de hormnios tireoidianos pode afetar profundamente o desenvolvimento do beb, provocando retardo mental e atraso do crescimento).

Abigail e Brittany

 Raramente, um embrio se divide em gmeos aps o ponto no qual os dois grupos de clulas podem se desenvolver como dois indivduos resultando nos gmeos siameses Neste caso a separao ocorreu aps o nono dia mas antes do dcimo quarto dia meninas compartilham rgos contendo representantes dos trs folhetos embrionrios e portanto compartilham o grande fgado, a mesma corrente sangunea e todos os rgo abaixo do umbigo.

Sndrome Riley-Day
Resulta de uma mutao num gene encarregado da sntese de um tipo de canal de sdio que se encontra principalmente em neurnios encarregados de receber e transmitir o estmulo doloroso. No sente dor Costumam morrer mais jovens por traumatismos e leses ao no sentir nenhum dano.

Sndrome HutchinsonGilford
A maioria dos casos so produzidas por mutaes de herana autossmica dominante no gene LMNA. Este gene participa na manuteno da estabilidade nuclear e a organizao da cromatina.
Os indivduos com esta sndrome envelhecem muito rapidamente desde a infncia. Perdem o cabelo, adquirem rugas e padecem de um dano severo das artrias (arteriosclerose) que causa morte nos primeiros anos da adolescncia.

Hipertricose congnita
uma Condio dominante ligada ao X, a pessoa tem muitos folculos pilosos extras e portanto cabelo mais abundante e denso. O gene mutante otvico ou seja presente nos seus ancestrais (uma verso deste gene est presente em chimpanzs).

Eristroblastose fetal e Hidropisia fetal

A hemlise de tantas clulas sanguneas estimula um aumento no nmero de clulas sanguneas fetais: os eritroblastos Em alguns casos a anemia torna-se to grave que ocorre hidropisia fetal (acmulo de lquido nos tecidos fetais)

 Testes de DNA so arma no combate ao crime e nas dispustas de paternidade.

Planta Transgnica

Evoluo do Homem
Anlise da variabilidade gentica de linhagens africanas (caadores e coletores) revelaram maior diferena entre suas populaes do que entre um africano e um europeu Nature (Fev/2010).

Classificao dos distrbios genticos

1. Distrbios monognicos- so causados por genes mutantes individuais a mutao pode estar presente em apenas um cromossomo de um par ou nos dois Em alguns casos a mutao no genoma mitocondrial e no no nuclear Eventos raros mas frequncias podem ser de 1 em 500 Estudo populao de 1 milho de crianas nascidas vivas incidncia de distrbios graves foi de 0,36%

Classificao dos distrbios genticos

2.

Distrbios cromossmicos o defeito deve-se a um excesso ou a uma deficincia de genes contidos em cromossomos inteiros ou segmentos cromossmicos

Ex.: Sndrome de Down trissomia 21 embora nenhum gene individual do cromossomo seja anormal Mais comuns 7: 1000 crianas nascidas vivas Causa da metade dos abortos espontneos at o 3 ms.

Classificao dos distrbios genticos

3.

Herana multifatorial responsvel por vrios distrbios no desenvolvimento que resultam em m formao congnita

Doena resulta de pequenas variaes nos genes que juntas podem produzir ou predispor a um grave defeito em conjunto com os fatores ambientais Estimativas variam 5 a 60%

Bases cromossmicas da hereditariedade

A avaliao da importncia da gentica na medicina requer: A compreenso da natureza do material gentico De como ele embalado no genoma humano De como ele transmitido de clula para clula durante a diviso celular e de gerao para gerao durante durante a reproduo

Bases cromossmicas da hereditariedade

O genoma humano consiste em grandes quantidades de cido desoxirribonuclico (DNA); DNA- contm em sua estrutura a informao gentica necessria para especificar todos os aspectos da embriognese, do desenvolvimento, do crescimento, do metabolismo e da reproduo.

cidos Nuclicos
cidos nuclicos - componentes genticos de qualquer organismo vivo, sendo responsveis pelo armazenamento e pela transmisso dos caracteres hereditrios Existem basicamente nuclicos:

tipos

de

cidos

DNA: Armazenamento da informaco gentica RNA: vrias funes RNA ribossomal (rRNA) RNA mensageiro (mRNA) RNA transferncia (tRNA)

DNA (cido desoxirribonuclico)

Constituio:
Uma molcula de acar (pentose) Desoxirribose Base nitrogenada A, G, T, C Uma molcula de cido fosfrico

Unidos por ligao covalente

Nucleotdeos
Bases Nitrogenadas: Purnicas: Todas so compostas por um anel aromtico duplo (anel purina). As principais presentes nos cidos nuclicos so:
- Adenina (A) - Guanina (G)

Nucleotdeos
Bases Nitrogenadas: Pirimidnica: compostos por um anel heterocclico. As principais presentes nos cidos nuclicos so:
- Timina (T) - Citosina (C) - Uracila(U)

Nucleotdeos
Pentose:

- Ribose

-Desoxirribose

Nucleotdeos
cido fosfrico composto de fsforo, oxignio e hidrognio (H3PO4). Liga-se a pentose por uma ligao fosfodiester no carbono 5.

Constituio da molcula DNA / RNA

Seqncias de BASES NITROGENADAS

DNA Adenina - Timina Guanina - Citosina

RNA Adenina - Uracila Guanina - Citosina

DNA x RNA
Diferenas principais:
Pentose

DNA
Desoxirribose

RNA
Ribose Purinas:Adenina e
Guanina

Nucleosdeo
Bases nitrogenadas
e Guanina

Purinas: Adenina Pirimidinas:

Citosina e Timina

Pirimidinas:
Citosina e Uracila

Estruturas Funo

Duas cadeias Helicoidais Informao gentica

Uma cadeia Sntese de protenas

DNA
Estrutura do DNA - Watson-Crick - 1953; 2 cadeias polinucleotdicas circundam um eixo comum em dupla hlice (anti-paralelas); Complementariedade das bases: Regra de Chargaff igualdade das concentraes de bases. A=T C G
Pontes de hidrognio

Eixo externo hidroflico - desoxirribose + fosfato; Interior hidrofbico - Bases nitrogenadas;

DNA

Dvida???
Pode ocorrer o pareamento de duas bases pricas ou duas pirimdicas? EX: Adenina + Guanina Porque no existe espao suficiente entre os dimetros de ligao para que duas purinas (2 anis) se liguem na hlice e representa muito espao para que duas pirimidinas (1 anel) fiquem prxima o suficiente para formarem pontes de hidrognio.

Qual a estrutura do material gentico?

DNA - Estrutura primria A ordem da base na seqncia polinucleotdica; A seqncia de base do esqueleto pentose-fosfodister

Qual a estrutura do material gentico?

Estrutura secundria o arranjo ordenado das fitas de cido nuclico. O modelo da dupla hlice da estrutura secundria proposta por WatsonCrick, 1953

DNA
Existem 3 estruturas secundrias do DNA (importante papel na regulao da expresso gentica): A forma "B" descrita por Watson e Crick em 1953, a forma mais comum; a hlice voltada para a direita e com 10 resduos por volta de 360 graus de hlice; A forma "A" obtida pela desidratao moderada da forma "B", tambm voltada para a direita, mas possui 11 resduos por volta; A forma "Z" A hlice nesta forma voltada para a esquerda e contm cerca de 12 resduos por volta.

B, A e Z-DNA
O B-DNA o mais frequente; As formas de A-DNA e Z-DNA ocorrem tanto in vitro quanto in vivo, por exemplo em humanos; Admite-se que o Z-DNA "silencioso", isto , no pode ser transcrito; A forma A-DNA surge quando a umidade relativa reduzida abaixo de 75%, desta maneira a desidratao favorece a forma A.

Qual a estrutura do material gentico?

Estrutura terciria Arranjo tridimensional dos cidos nuclicos, tambm chamado de super enrolamento. As protenas histonas atuam firmemente ligadas ao DNA, tornando-o condensado.

Condensao do DNA
O DNA condensado para um dcimo do seu comprimento. A Cromatina acondicionada por Protenas da Famlia das histonas: H1, H2A, H2B, H3 e H4.

Compactao do DNA
DNA em Dupla hlice DNA enrola-se duas vezes em torno de oito protenas histonas - Nucleossomo

Nucleossomos organizados como um colar de contas ao longo do comprimento de cada cromossomo

Compactao do DNA

Durante a mitose a cromatina se condensa, seguido por processos adicionais de dobramento e compactao.

DNA ao Cromossomo

DNA

Nucleossomo Histonas

Solenide

Alas

Cromossomo condensado

Elementos funcionais dos cromossomos

Cromossomos so visveis em estruturas compactadas durante a meiose 1. Centrmero DNA repetitivo ~ 170pb regio do cromossomo onde as fibras do fuso se prendem Chamada constrio primria Composta de heterocromatina

Classificao dos cromossomos segundo a posio do centrmero

Metacntrico centrmero no meio Acrocntrico centrmero fora do centro Telocntrico - centrmero na extremidade possui apenas um brao

Elementos funcionais dos cromossomos

2. Constrio secundria satlite separa o telmero Telmero Regio final dos cromossomos Geralmente no so visveis mais a nvel de DNA pode se distinguir pela presena de diferentes sequncias nucleotdicas: Ex.: TTAGGG humanos.

Telmero
Desafio ao mecanismo de replicao cada diviso clulas somticas perdem nucleotdeos desses telmeros resultando em cromossomos mais curtos aps um tempo Esse problema superado: Enzima telomerase possui sequncias repetidas em tandem que no codificam DNA ou protena

Cromossomos humanos
Cada espcie tem um conjunto cromossmico (Caritipo) caracterstico em termos de nmero e morfologia; Os genes esto em ordem linear ao longo dos cromossomos, e cada gene tem uma posio exata ou locus Mapa gentico o mapa de localizaes cromossmicas dos genes e tambm caracterstico de cada espcie

Cromossomos humanos
Com exceo das clulas da linhagem germinativa (n=23), todas as clulas do nosso corpo so chamadas de somticas (2n=46). Dentre os 23 pares, 22 so similares em homens e mulheres e so chamados autossomos e o par restante constitui os cromossomos sexuais: XY

Cromossomos humanos
Cada cromossomo possui um subgrupo diferente de gene que so dispostos linearmente ao longo de seu DNA Os membros de um par de cromossomos que possuem informaes genticas similares, ou seja tm os mesmos genes, so chamados: cromossomos homlogos Em um locus especfico estes genes podem ser idnticos ou ter formas levemente diferentes -

Genoma Humano
Um Cromossomo Grande pode ter at 250 milhes Tendncia a aumentar de pb como o cromossomo quantidade de DNA 1. como o 21 tem 50 milhes de pb.

proporcional ao aumento da complexidade estrutural do Um cromossomo pequeno organismo

21

Hereditariedade, DNA e gene

A propriedade fundamental de todos os seres vivos a habilidade da reproduo Todos os organismos herdam de seus pais a informao gentica especificando sua estrutura e funo Da mesma maneira que uma clula s se origina de outra pr-existente, o material gentico deve ser replicado e passado da clula parental para a prognie a cada diviso

Replicao do DNA
Importncia o processo biolgico fundamental da reproduo requer a transmisso fiel da informao gentica dos pais para os filhos Portanto a replicao acurada do DNA genmico essencial para a existncia de todas as clulas e organismos

Ciclo celular

O Ciclo celular regulado por protenas quinases

As enzimas chaves que controlam as transies entre os diferentes estdios do ciclo-celular e a entrada no ciclo de diviso protenas quinases dependentes de ciclina (CDKs) A atividade CDK pode ser regulada: (1) sntese ou destruio da ciclina e (2) fosforilao e desfoforilao de aminocidos especficos da protena CDK

Durante a fase G1 a CDK est na forma inativa Ela ativada pela ligao ciclina Passando para fase S No final da fase S ciclinas so degradadas e CDK fica inativa Na G2 CDK inativa liga-se a ciclina mittica estimulando a mitose Final da mitose ciclina degradada entrando na G1

Replicao do DNA
Propriedade do DNA Replicao ou autoduplicao: capacidade de fazer cpias de si mesmo. Ocorre no ncleo celular. Processo Semiconservativo

DNA - no sintetizado isoladamente com fita livre mas um molde padro formado por uma fita pr-existente

Replicao do DNA semiconservativa

As origens e a iniciao da Replicao

A replicao, tanto de DNAs procariticos quanto eucariticos, inicia em uma sequncia particular chamada: Origem de replicao Origem de replicao local especfico para ligao de protenas que iniciam o processo de replicao

Replicao do DNA
Em Eucariontes iniciam-se em seqncia consenso curta composta quase que exclusivamente de pares de base AT. Esta protena iniciadora comea a desenrolar as fita do DNA e recruta as outras protenas envolvidas na sntese de DNA A zona de replicao formada quando a dupla fita se separa e forma um V (forquilha de replicao).

Vrios pontos de replicao ao mesmo tempo (bolhas de replicao)

Direo da replicao
5 3 Sentido da replicao 3 5

Fitar lder cresce na direo 5 3, na mesma direo da zona de replicao, sendo sintetizada de forma contnua Fita secundria cresce na direo oposta a zona de replicao e de modo descontnuo. Os pequenos fragmentos de DNA copiados prximo a zona de replicao que servem como elo de ligao para formar uma fita nica so chamados fragmentos de Okasaki.

Sntese DNA ocorre em sentido contrrio nas duas fitas

Protenas requeridas para separao da dupla fita

Protena DnaA requer a utilizao de ATP fazendo com que o DNA se dissolva, separando a dupla fita; Protena de ligao do DNA de fita simples (SSP) mantm a fita separada na rea da origem de replicao e protege o DNA das nucleases; Helicases Enzimas que podem se mover ao longo da fita dupla de DNA utilizando a energia da hidrlise de ATP para separar as duas fitas da molcula;

Complexo enzimtico da forquilha de replicao

Topoisomerases Catalisam quebras e re-ligaes das fitas de DNA frente da forquilha de replicao No requer ATP; Primase DNA polimerase que sintetiza pequenas molculas de RNA (com aproximadamente 10 nucleotdeos) iniciadores da fita descontnua; DNA ligase Liga os fragmentos de Okasaki;

Catalisam quebras e religaes das fitas de DNA frente da forquilha de replicao mantm a fita separada na rea da origem de replicao separar as duas fitas da molcula

Complexo enzimtico da forquilha de replicao

DNA polimerase - Responsvel pela adio de nucleotdeos (elongao) e reparo (removendo nucleotdeos errados); - So incapazes de quebrar as pontes de hidrognio que ligam as duas fitas do DNA

-Requer um modelo ou um primer (segmento de RNA sintetizado pela primase) complementar para iniciao alongamento

-Pol I (ta)- Substitui o RNA dos primers por DNA - Pol III (sigma) Sntese de DNA

Replicao do DNA

DNAs polimerases
As clulas eucariticas contm cinco DNA polimerases clssicas: , , , , . A polimerase est localizada na mitocndria e responsvel pela replicao do DNA mitocondrial As polimerases , e apresentam maior atividade em clulas em diviso J a polimerase ativa tanto em clulas que esto em diviso quanto naquelas que no esto, e est relacionada a funo de reparo

Freqncia de erros durante a replicao

Erros eventuais da DNA Polimerase - Mutaes eventos raros - nenhum processo 100% acurado. Ex: Humanos frequncia 1 a cada 50 milhes de nucleotdeos adicionados a cadeia cada clula 6 bilhes de pb 120 novas mutaes Importncia das mutaes variabilidade gentica aumento da

Mutaes mais frequentes

a) Substituio de bases b) Mutao de sentido errado novo nucleotdeo altera o cdon- alterando a protena c) Mutao sem sentido novo nucleotdeo muda o cdon para um que especifica parada de sntese (TAA, TAG ou TGA) d) Mutao silenciosa no altera o aminocido e) Inseres e delees base adicionada ou removida se for gene muda toda leitura.