TRANSMISSÃO NORADRENÉRGICA

FISIOLOGIA DA TRANSMISSÃO NORADRENÉRGICA

• O neurônio noradrenérgico:
o Os neurônios noradrenérgicos na periferia são neurônios simpáticos pós-
ganglionares, cujos corpos celulares se situam nos gânglios simpáticos.

SNA Simpático

• Síntese de noradrenalina:
o L-Tirosina (aminoácido aromático presente nos líquidos orgânicos) →
diidroxifenilalanina (DOPA) através da enzima tirosina hidroxilase.
o Essa primeira etapa de hidroxilação constitui o principal ponto de controle da
síntese de noradrenalina.
o A enzima é inibida pelo produto final da via de biossíntese (NA): mecanismo para
a regulação contínua da velocidade de síntese.
o A L-tirosina é convertida em DOPA pela tirosina hidroxilase. A tirosina hidroxilase
só ocorre nos neurônios catecolaminérgicos.
o A DOPA é convertida em dopamina pela descarboxilase.
o A dopamina é convertida em NA pela dopamina β-hidroxilase, localizada nas
vesículas sinápticas.
o Na medula supra-renal, a NA é convertida em adrenalina pela feniletalolamina-N-
metil transferase.

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• Armazenamento de noradrenalina:
o A NA é armazenada em altas concentrações nas vesículas sinápticas.

• Liberação de noradrenalina:
o A despolarização da membrana da terminação nervosa abre os canais de cálcio
na membrana, e a conseqüente entrada de cálcio promove a fusão e descarga
das vesículas sinápticas (exocitose).
o Receptor α 2 (pré-sinapse) inibe a liberação de NA: regulação da liberação de NA
(retroalimentação).

• Captação e degradação das catecolaminas:

o Captação 1: sistema de alta afinidade (NA) com taxa máxima. relativamente baixa
de captação.
o Captação 2: baixa afinidade (NA), porém com taxa máxima muito maior, também
acumula a adrenalina e a isoprenalina.

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 • Degradação metabólica:
o Monoamina oxidase (MAO): interior das células (terminações). NA - produção de
ácido diidroximandélico (DOMA).
o Catecol-O-metil transferase (COMT): amplamente distribuída em tecidos
neuronais e não neuronais. O principal metabólito da NA é o ácido 3-metoxi-4-
hidroximandélico (VMA).

Figura 1. Controle da liberação de NA.

CLASSIFICAÇÃO DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS

• Todos pertencem à superfamília dos receptores acoplados a proteína G.

• Cada uma das classes de receptores está associada a um sistema específico de
segundos mensageiros.
• α 1 e α 2 estão acoplados a fosfolipase C e produzem seus efeitos principalmente através
da liberação de cálcio intracelular.
• Os receptores α 2 estão negativamente acoplados à adenilato ciclase e reduzem a
2+
formação de cAMP, além de inibir os canais de Ca .
• Todos os três tipos de receptores β atuam através da estimulação da adenilato ciclase.

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DROGAS QUE ATUAM SOBRE OS RECEPTORES ADRENÉRGICOS

Relações de estrutura - atividade

• A potência global e a especificidade de receptores das drogas que exercem seus
efeitos através de sua combinação com receptores adrenérgicos dependem de
diversos fatores:
o afinidade pelos receptores adrenérgicos e sua eficácia sobre estes
receptores
o interação com sistemas de captação neuronal
o interação com a MAO
o interação com a COMT

Agonistas dos receptores adrenérgicos

• Existem drogas seletivas para os principais subtipos de receptores adrenérgicos:
α 1, α 2, β1, β 2 e β3. A própria NA exibe alguma seletividade para os receptores
α -adrenérgicos em relação aos β-adrenérgicos; a adrenalina demonstra pouca
seletividade.

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• Os agonistas α 1-seletivos incluem a fenilefrina e a oximetazolina.
• Os agonistas α2−seletivos incluem a clonidina e a α -metilnoradrenalina.
o Provocam queda da pressão arterial (PA), em parte ao inibir a liberação de
NA, e em parte por meio de uma ação central.
o A metilnoradrenalina é formada como falso transmissor a partir da
metildopa, desenvolvida como agente hipotensor (atualmente obsoleta).
• Os agonistas β1-seletivos incluem a dobutamina. O aumento da contratilidade
cardíaca pode ser clinicamente útil, mas todos os agonistas β1 podem causar
disritmias cardíacas.
• Os agosnistas β2 seletivos incluem o salbutamol, a terbutalina e o salmeterol, que
são utilizados, principalmente, por sua ação broncodilatadora na asma.
• Estão sendo desenvolvidos agonistas β3-seletivos para o controle da obesidade.

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Antagonistas dos receptores α -adrenérgicos
• Antagonistas não seletivos α :
o fenoxibenzamina (irreversível)
o fentolamina (reversível)
§ diminuição da PA (bloqueio da vasoconstrição)
§ hipotensão postural
§ aumento do débito cardíaco (DC) e força de contração (FC -
resposta reflexa receptores β)

• Antagonistas seletivos α 1:
o Prazosin ou Prazosina
§ Vasodilatação
§ diminuição da PA

• Antagonistas seletivos α 2:
o Ioimbina
§ utilizada para analisar subtipos de receptores α
§ vasodilatação
§ Uso Clínico:
• Hipertensão
• Tratamento do feocromocitoma

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Antagonistas dos receptores β-adrenérgicos
o
1 composto descoberto: dicloroisoprenalina – agonista parcial de potência baixa

• Antagonistas não seletivos β :

o Oxprenolol e Alprenolol
§ possuem considerável atividade agonista parcial
o Propanolol
§ bloqueador β1 e β2
• repouso: alteração da FC / DC / PA
• exercício: diminuição da FC / DC / PA

• Antagonistas seletivos β 1:
o Practolol (muito tóxico)
o Atenolol

• Antagonistas seletivos β 2:
o Butoxamina (agonista α fraco)
§ Os efeitos mais importantes ocorrem sobre o sistema cardiovascular
e músculo liso-brônquico
§ Utilizados no tratamento de pacientes hipertensos com o objetivo de
diminuir a PA
§ diminuição do débito cardíaco
§ diminuição da renina das células justaglomerulares
§ diminuição da atividade simpática central
• Uso Clínico:
o Sistema cardiovascular
o Obs: Pacientes asmáticos – broncoconstrição
(propanolol)
• Efeitos indesejáveis:
o Broncoconstrição
o insuficiência cardíaca
o bradicardia
o hipoglicemia
o fadiga
o extremidades frias

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DROGAS QUE AFETAM OS NEURÔNIOS NORADRENÉRGICOS

• Afetam a síntese de NA
o α -metiltirosina – inibe a tirosina hidroxilase (tratamento do feocromocitoma).
o Carbidopo – inibe a dopa descarboxilase (tratamento do parkinsonismo).
o Metildopa – forma falso transmissor e diminui a vasoconstrição: α -
metilnoradrenalina (tratamento de hipertensão durante a gravidez).
o 6-hidroxidopamina – “cavalo de tróia” – “simpatectomia química”.

• Afetam o armazenamento de NA
o Reserpina: em baixa concentração bloqueia o transporte de NA e outras aminas
simpáticas através de sua ligação à proteína transportadora.
o depleção da 5-HT e da dopamina nos neurônios do cérebro.
o Obs: efeito colateral – DEPRESSÃO.

• Afetam a liberação de NA:

o Drogas bloqueadoras dos neurônios noradrenérgicos: impedem a exocitose em
resposta à despolarização da terminação nervosa (ex.: guanetidina).
o Drogas simpaticomiméticas de ação indireta: induzem a liberação de NA na
ausência de despolarização da terminação nervosa.
o Agonistas α 2; Angiotensina II; dopamina e PGs: drogas que ao interagir com
receptores pré-sinápticos, inibem ou potencializam a liberação de NA
desencadeada pela despolarização.
o Reserpina ou inibidores da MAO: aumentam ou diminuem as reservas disponíveis
de NA.

• Aminas simpatomiméticas de ação indireta

o Tiramina
o Anfetamina
o Efedrina

• Inibidores da captação de NA
o Antidepressivos tricíclicos (ex.: desipramida)
o Cocaína

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Figura 2. Modo de ação da anfetamina (amina de ação indireta).

Figura 3. Diagrama generalizado de uma terminação nervosa noradrenérgica.