BAB I PENDAHULUAN 1.

1 Latar Belakang Kelenjar hipofisis terdiri dari dua lobus berbeda, yaitu anterior dan posterior. Pada manusia, lobus intermedius rudimenter. Hipofisis anterior mengeluarkan enam hormon peptide berlainan yang diproduksinya sendiri. Kecuali prolaktin, kelima hormon hipofisis anterior lainnya merangsang dan memelihara jaringan endokrin lain (bersifat tropik). Keenam hormon itu antara lain TSH, ACTH, LH, FSH, prolaktin, dan GH. Pada makalah ini saya akan membahas mengenai struktur makroskopis dan mikroskopis kelenjar hipofisis, fungsi fisiologis GH, dan mekanisme kerja GH dan kaitannya dengan gigantisme.

1.2 Tujuan Tujuan pembuatan makalah ini adalah:

1. Memenuhi tugas belajar mandiri pada PBL Blok 11 mengenai Metabolik-

Endokrin 1
2. Mengetahui struktur maksoskopis dan mikroskopis kelenjar hipofisis 3. Memahami fungsi GH secara fisiologis, berkaitan dengan efek metabolik

dan efek terhadap tulang dan pertumbuhan

4. Memahami mekanisme kerja GH dan kaitannya dengan gigantisme

BAB II PEMBAHASAN 2.1 Struktur Makroskopis Kelenjar Hipofisis Kelenjar hipofisis atau pituitary adalah sebuah kelenjar endokrin kecil berukuran 1x1.5x0.5 cm yang terletak di dalam lekuk tulang sphenoid yang disebut cella tursika, tepat di bawah otak dan dihubungkan dengan dasar ventrikel k etiga oleh tangkai hipofise. Hipofisis dihubungkan ke hipotalamus oleh sebuah tangkai kecil yang disebut infundibulum yang mengandung serat saraf dan pembuluh darah halus.
Gambar 2.1 Hipofisis

Hipofisis memiliki dua lobus yang secara anatomis dan fungsional berbeda, yaitu: 1. Hipofisis anterior (adenohipofisis), terdiri dari jaringan epitel kelenjar yang secara embriologis berasal dari penonjolan atap mulut (evaginasi atap stomadeum). Adenohipofisis masih dapat dibagi lagi menjadi hipofisis pars anterior/distalis, pars intermedia, dan pars tuberalis. 2. Hipofisis posterior (neurohipofisis), secara embriologis berasal dari dasar diensefalon, terdiri dari jaringan saraf. Bagian-bagiannya yaitu eminentia mediana, batang infundibulum, pars nervosa Hipofisis mendapat darah dari: 1. A.hipofisialis inferior yang berasal dari a.carotis interna

2. A. hipofisialis superior yang berasal dari a.carotis interna dan circulus Willis Pembuluh-pembuluh ini berakhir sebagai pembuluh-pembuluh kapiler di eminentia mediana, darahnya kemudian ditampung kembali oleh pembuluhpembuluh vena yang bermuara dalam sinusoid-sinusoid di pars anterior hipofisis. Pembuluh-pembuluh yang menghubungkan eminentia mediana dengan pars anterior hipofisis disebut sistem portal hipofisis. Melalui sistem portal ini, zat-zat yang disebut releasing factor atau inhibiting factor dialirkan dari hipotalamus ke hipofisis anterior yang akan menstimulasi hipofisis anterior untuk mensintesis hormon-hormon yang kemudian dikeluarkan ke darah. Hormon-hormon yang dihasilkan antara lain GH, TSH, ACTH, FSH, LH, PRL.

Persarafan hipofisis ialah traktus hipotalamus hipofisialis yang terdiri dari seratserat saraf tak bermielin dan merupakan cabang-cabang protoplasma dari neuronneuron, yang badan sel sarafnya terdapat dalam nukleus supraopticus dan nukleus paraventricularis di hipotalamus. Kedua nukleus ini menghasilkan hormon vasopressin dan oksitosin yang disalurkan untuk disimpan dalam neurohipofisis melalui traktus hipotalamus hypofisialis.1

2.2 Struktur Mikroskopis Kelenjar Hipofisis 2.2.1 Adenohipofisis / Hipofisis anterior Pars distalis Terdiri atas korda atau kelompok tidak teratur sel-sel kelenjar, stroma kelenjar tidak banyak. Sedikit jaringan ikat yang menyertai a.hipofisialis superior dan vena porta masuk ke dalam lobus anterior dan korda sel-sel parenkim dikelilingi seratserat reticuler halus. Endotel pelapis sinusoid itu berfenestra dan porinya jelas memudahkan difusi faktor pelepas yang ikut dengan darah masuk ke dalam

kelenjar dan dilaluinya produk protein sekresi dari sel ke darah. Endotel sinusoid merupakan makrofag ekstravaskular. Sel-sel kelenjar dengan pewarnaan H.E dapat dibedakan menjadi:
a. Kromofil (50%), sel-sel ini mengandung granula yang dapat mengambil

warna hematoksilin atau eosin. Dapat dibedakan dua jenis, yaitu:

1. Sel asidofil (35%), suka zat warna yang bersifat asam seperti eosin

sehingga dengan H.E granulanya akan berwarna merah. Disebut juga sel (alfa). Terdiri dari sel somatotrof yang mensekresikan GH, dan sel mammotrotof yang mensekresikan prolaktin.
2. Sel basofil (15%), suka

zat warna yang bersifat basa seperti hematoksilin sehingga dengan H.E
Gambar 2.2 sel dan

granulanya akan berwarna biru. Disebut juga sel (beta). Terdiri dari sel tirotrof ACTH.
b. Kromofob (65%), dengan H.E sel ini tidak tampak mengandung granula

yang mensekresikan TSH, sel

gonadotrof mensekresikan FSH dan LH, kortikotrof menghasilkan

dan dianggap sebagai sel cadangan yang sanggup berdiferensiasi menjadi asidofil atau basofil. 1,2 Pars intermedia Pada fetus manusia, pars intermedia cukup tebal, mencapai hingga 3% dari adenohipofisis, namun pada dewasa tidak dapat ditetapkan lagi sebagai lapis utuh. Celah hipofisis umumnya tidak utuh lagi semasa pascanatal dan hanya terdiri atas sebuah zona kista (kantung Rathke). Sel-sel pars intermedia pada spesies ini adalah sel-sel epithelial polygonal besar, yang mengandung banyak mitokondria

dan memiliki RE yang berkembang baik dan sebuah kompleks golgi yang mencolok. Sel-sel ini menghasilkan MSH dan membuat sebuah prohormon berglikosil besar yaitu proopiomelanocortin (POMC) yang dipecah menjadi dua bentuk hormon perangsang melanosit MSH- (13 asam amino) dan MSH- (22 asam amino) Pars Tuberalis Merupakan lapis tipis yang mengelilingi tangkai hipofisis, tebalnya hanya 2560m. Pars tuberalis merupakan subdivisi hipofisis yang paling vaskuler, karena mengandung suplai arterial ke lobus anterior dan venul dari sistem porta hipotalamo-hipofisialis. Satu ciri morfologiknya adalah susunan korda sel-sel epitelialnya yang memanjang. Sel-sel utamanya berukuran 12-18m dan berbentuk kuboid. Mereka ada;ah satu-satunya sel dalam hipofisis mengandung cukup banyak glikogen. yang

2.2.2 Hipofisis Posterior / Neurohipofisis Terdiri dari eminentia mediana dari tuber cinereum, tangkai infundibularis, dan prosesus infundibularis. Neurohiposis ini terdiri dari serat-serat yang tidak bermielin yang badan sel sarafnya terletak dalam nukleus supraoptikus dan nukleus paraventrikularis. Serat-serat tersebut berjalan dalam traktus hipotalamohipofisialis menuju dan berakhir pada prossesus infundibularis. 1Akhir serat-serat saraf tersebut membentuk benjolan-benjolan yang menempel pada kapiler-kapiler darah dan benjolan-benjolan ini mengandung granula yang mengambil zat warna kromalum hematoksilin dan terutama banyak didapati pada pros.infundibularis yaitu pada ujung-ujung akhir saraf, bangunan-bangunan ini disebut badan-badan Herring yang berbentuk bulat dan berwarna merah pada sediaan.2

2.3 Hormon yang Dihasilkan Hipofisis Anterior

1. Growth Hormon: merangsang pertumbuhan (khususnya tulang) dan fungsi metabolisme 2. Prolaktin (PRL)/ Luteotrophic Hormon: merangsang produksi dan sekresi susu 3. FSH (Follicle Stimulating Hormon): merangsang pertumbuhan folikel ovaria dan proses spermatogenesis 4. LH (Luteinizing Hormon): menyebabkan terjadinya ovulasi dan luteinisasi folikel yang telah berkembang oleh FSH. Bersama-sama dengan FSH hormon ini mengaktifkan sel-sel interstisial testis. 5. ACTH (Adenocorticotrophic Hormon): merangsang korteks adrenal untuk mensekresikan glukokortikoid dan androgen adrenal. 6. TSH (Tyhroid Stimulating Hormon): merangsang kelenjar tiroid membesar dan menghasilkan sekret.

2.4 Fungsi Fisiologis Growth Hormon (GH)/ Hormon Pertumbuhan Hormon pertumbuhan memiliki efek yang sangat luas dalam tubuh, sehingga walaupun sampai saat ini belum dapat diketahui korelasi antara proses intrasel dan efek pada tubuh keseluruhan, hormon pertumbuhan menggiatkan berbagai jenjang enzim intrasel. Hormon pertumbuhan menggiatkan jalur JAK2-Stat. JAK2 adalah anggota dari famili tirosin kinase sitoplasmik Janus. Stats (signal transducers and activators of transcription) adalah suatu famili faktor transkripsi sitoplasmik inaktif yang apabila mengalami fosforilasi oleh JAK kinase akan bermigrasi ke inti sel dan akan mengaktifkan berbagai gen. Jalur JAK-Stat juga memperantarai efek prolaktin dan efek dari berbagai faktor pertumbuhan.3 Fungsi Fisiologis GH 1. Terhadap pertumbuhan

GH yang disebut juga sebagai hormon somatotropik atau somatotropin merupakan molekul protein kecil yang terdiri atas 191 asam amino yang dihubungkan dengan rantai tunggal dan mempunyai berat molekul 22.005. Hormon ini menyebabkan pertumbuhan seluruh jaringan tubuh yang memang mampu untuk bertumbuh. Hormon ini menambah ukuran sel dan meningkatkan proses mitosis yang diikuti dengan bertambahnya jumlah sel dan diferensiasi khusus dari beberapa tipe sel seperti pertumbuhan tulang dan sel-sel otot awal. Bila epifisis tulang panjang telah menutup, maka pertumbuhan tulang panjang tidak akan terjadi lagi walaupun sebagian besar jaringan tubuh yang lain dapat tumbuh terus. 2. Terhadap protein GH meningkatkan penyimpanan protein namun mekanisme utamanya belum diketahui. Tetapi telah dikenal serangkaian efek berbeda yang semuanya dapat menjadi penyebab naiknya jumlah protein, yaitu:
a. Bertambahnya pengangkutan asam amino melewati membran sel

b. Merangsang peningkatan translasi RNA sehingga menyebabkan sintesis protein oleh ribosom c. Merangsang peningkatan transkripsi inti DNA untuk membentuk RNA d. Penurunan katabolisme protein

3. Terhadap lemak GH menyebabkan pelepasan asam lemak dari jaringan adiposa sehingga meningkatkan konsentrasi asam lemak dalam cairan tubuh. Selain itu, di dalam jaringan di seluruh tubuh, GH meningkatkan perubahan asam lemak menjadi asetil ko-A dan kemudian digunakan untuk energi. Oleh karena itu, di bawah pengaruh GH, lebih disukai memakai lemak sebagai sumber energi daripada karbohidrat dan protein. Di bawah pengaruh jumlah GH yang berlebihan, pengangkutan asam lemak dari jaringan adiposa seringkali menjadi sangat besar
7

sehingga sejumlah besar asam asetoasetat dibentuk oleh hati dan dilepaskan ke cairan tubuh, dengan demikian menyebabkan ketosis. Pergerakan lemak yang berlebihan ini juga seringkali menyebabkan perlemakan hati.

4. Terhadap karbohidrat GH mempunyai empat pengaruh utama terhadap metabolisme glukosa di dalam sel:
a. Mengurangi pemakaian glukosa untuk mendapat energi akibat umpan

balik negatif dari asetil ko-A yang berasal dari asam lemak sehingga menghambat glikogenolisis dan glikolisis. b. Meningkatkan pengendapan glikogen di dalam sel c. Mengurangi ambilan glukosa oleh sel sehingga meningkatkan konsentrasi glukosa darah, menyebabkan diabetes hipofisis
d. Meningkatkan sekresi insulin dan penurunan sensitivitas terhadap insulin

merupakan efek diabetogenik

5. Terhadap pertumbuhan tulang rawan dan tulang Walaupun hormon pertumbuhan merangsang peningkatan timbunan protein dan meningkatkan pertumbuhan hampir pada semua jaringan tubuh, efek hormon pertumbuhan yang paling jelas adalah meningkatkan pertumbuhan struktur rangka. Keadaan ini dihasilkan dari berbagai efek hormon pertumbuhan pada tulang yang meliputi: 1. Peningkatan timbunan protein oleh sel kondrositik dan sel osteogenik yang menyebabkan pertumbuhan tulang 2. Meningkatkan kecepatan reproduksi dari sel kondrositik dan osteogenik

3. Efek khusus dalam mengubah kondrosit menjadi sel osteogenik, jadi

menyebabkan timbunan khusus tulang yang baru.4 Ada dua mekanisme utama pertumbuhan tulang, salah satunya, tulang panjang tumbuh secara memanjang pada kartilago epifisis di mana epifisis dipisahkan dari batang tulang pada bagian ujung tulang. Pertumbuhan ini pertama menyebabkan penimbunan kartilago yang baru, yang diikuti oleh pengubahan kartilago ini menjadi tulang yang baru, jadi membuat batang tulang semakin panjang dan mendorong epifisis semakin jauh terpisah. Pada waktu yang sama, kartilago epifisis sendiri secara berangsur-angsur dipergunakan, sehingga pada usia remaja lanjut tidak ada lagi tambahan kartilago epifisis yang tersedia untuk pertumbuhan lebih lanjut. Pada waktu ini, terjadi penyatuan di antara batang tulang dan epifisis pada masing-masing ujung, sehingga tidak terjadi lagi pemanjangan dari tulang panjang. GH merangsang semua proses pertumbuhan kartilago epifisis ini dan pertumbuhan tulang panjang. Akan tetapi, sekali epifisis sudah bersatu dengan batang tulang, GH tidak mempunyai kemampuan lagi untuk memanjangkan tulang.

Mekanisme pertumbuhan tulang yang kedua, osteoblas di dalam periosteum tulang dan dalam beberapa cavitas tulang membentuk tulang baru pada permukaan tulang yang lama. Secara bersamaan osteoklas di dalam tulang meresorpsi tulang yang lama. Bila kecepatan pembentukan lebih besar dari resorpsi, maka ketebalan tulang akan meningkat. GH dengan kuat merangsang aktivitas osteoblas.4,5 Oleh karena itu, tulang dapat terus membesar sepanjang usia di bawah pengaruh GH, terutama pada tulang membranosa. Sebagai contoh, tulang rahang masih dapat dirangsang untuk tumbuh bahkan setelah usia remaja, menyebabkan pipi menonjol ke depan dan merendahkan gigi. Demikian juga, tulang tengkorak bertambah tebal dan membentuk tonjolan tulang di atas mata.4

2.5 Mekanisme Kerja GH

9

Efek GH pada pertumbuhan, tulang rawan, dan metabolism protein bergantung pada interaksi antara GH dan somatomedin, suatu faktor pertumbuhan polipeptida yang disekresikan oleh hati dan jaringan lain. Faktor pertama yang diisolasi disebut faktor sulfasi karena faktor ini merangsang penggabungan sulfat ke dalam tulang rawan. Namun, faktor ini juga merangsang pembentukan kolagen, dan namanya kemudian diganti menjadi somatomedin. Kemudian menjadi jelas bahwa terdapat berbagai somatomedin dan merupakan anggota famili faktor pertumbuhan yang makin luas yang mempengaruhi berbagai jaringan dan organ. Somatomedin utama (dan pada manusia mungkin satu-satunya somatomedin) dalam darah adalah insulin-like growth faktor I (IGF-I, somatomedin C) dan insulin-like growth faktor II (IGF-II). Sekresi IGF-I sebelum lahir tidak bergantung pada GH, tetapi setelah lahir dirangsang oleh GH, dan IGF-I ini memiliki efek kuat menstimulasi pertumbuhan. Konsentrasinya dalam plasma meningkat selama masa kanak-kanak dan memuncak saat pubertas, kemudian turun ke kadar yang rendah pada usia lanjut. IGF-II umumnya independen dari pengaruh GH dan berperan dalam pertumbuhan janin sebelum lahir. Pada janin manusia bila terjadi ekspresi berlebihan dari IGF-II, terjadi pertumbuhan yang tidak seimbang di berbagai organ, terutama lidah, otot lain, ginjal, jantung, dan hati. Pada orang dewasa, gen untuk IGF-II diekspresikan hanya pada plexus choroideus dan meninges.

Pendapat mengenai mekanisme kerja GH telah mengalami serangkaian perubahan seiring dengan ditemukannya informasi-informasi baru. GH semula diduga menimbulkan pertumbuhan melalui efek langsung pada jaringan, dan kemudian dianggap bahwa hormon ini bekerja hanya melalui somatomedin. Namun hipotesis yang berlaku sekarang berpendapat bahwa GH bekerja pada kartilago untuk mengubah stem cells menjadi sel yang berespons terhadap IGF-I dan kemudian IGF-I yang terbentuk secara local dan IGF-I yang beredar dalam sirkulasi menyebabkan kartilago tumbuh.

10

Sekresi GH dikontrol oleh hipotalamus. Faktor pertama adalah GHRH (Growth Hormon Releasing Faktor), polipepetida dengan 44 asam amino, kedua adalah somatostatin atau GHIH (Growth Hormon Inhibiting Faktor), polipeptida dengan 14 asam amino, dan yang ketiga kemungkinan adalah ghrelin. Beberapa tahun yang lalu, ditemukan bahwa selain reseptor GHRH dan somatostatin di hipofisis anterior, ada reseptor ketiga berupa reseptor terikat G-protein lain yang membawa peningkatan sekresi GH dalam respon terhadap sekresi hexapeptida yang bervariasi (growth hormon secretagogues; GHSs). Pencarian terhadap derivat internal ligan dari reseptor GHS membawa kepada penemuan ghrelin, sebuah polipeptida yang terdiri dari 28 asam amino. Tempat utama sintesis ghrelin dan sekresinya adalah lambung, tapi ghrelin juga diproduksi di hipotalamus dan memperlihatkan stimulasi aktivitas GH.

Sekresi GH berada di bawah control umpan balik (feedback) seperti sekresi hormon hipofisis anterior lainnya. GH meningkatkan sirkulasi IGF-I, dan IGF-I pada gilirannya akan menghambat sekresi GH dari hipofisis anterior. IGF-I juga menstimulasi sekresi somatostatin.3

Rangsangan yang mempengaruhi sekresi GH sebagian besar digolongkan dalam 3 kategori:

1. Keadaan-keadaan seperti hipoglikemia dan puasa ketika telah atau akan

terjadi penurunan substrat untuk pembentukan energi 2. Keadaan-keadaan ketika terjadi peningkatan jumlah asam amino tertentu dalam plasma 3. Rangsangan stress 4. Dua jam pertama tidur lelap (tidak mengalami tidur REM)
11

Sekresi GH dihambat oleh kortisol, asam lemak bebas, dan medoksiprogesteron.4

2.6 Gigantisme Gigantisme terjadi ketika sel-sel asidofil yang memproduksi GH menjadi sangat aktif dan bahkan dapat menimbulkan tumor sehingga diproduksi GH yang berlebihan. Seluruh tubuh akan tumbuh cepat sekali, termasuk tulang, dan bila keadaan ini terjadi sebelum epifisis tulang panjang bersatu dengan batang tulang, maka tinggi badan individu tersebut akan terus meningkat sehingga menjadi seperti raksasa dengan tinggi badan 8 kaki.

Biasanya, individu ini juga mengalami hiperglikemi, dan sel-sel beta dalam pulau Langerhans pankreas cenderung berdegenerasi, sebagian karena sel-sel ini terlalu aktif akibat hiperglikemi tadi dan sebagian lagi disebabkan oleh efek perangsangan secara berlebihan yang langsung dari GH terhadap sel-sel pulau Langerhans. Akibatnya, kira-kira 10% dari penderita akhirnya menderita gejala diabetes mellitus yang lengkap.

Pada

sebagian

besar

penderita,

pada

akhirnya

juga

akan

menderita

panhipopituitarisme bila tetap tidak diobati sebab gejala gigantisme biasanya disebabkan oleh adanya tumor pada kelenjar hipofisis yang tumbuh terus sampai kelenjarnya sendiri rusak. Defisiensi menyeluruh dari GH biasanya menyebabkan kematian pada awal masa dewasa muda. Akan tetapi, bila gigantisme telah didiagnosis, maka pertumbuhan yang selanjutnya seringkali dapat dihambat yakni dengan bedah mikro untuk membuang tumor dari kelenjar hipofisis atau dengan menyinari kelenjar ini. 5,6

12

BAB III PENUTUP 3.1 Kesimpulan

13

Hormon pertumbuhan atau GH atau somatotropin merupakan salah satu hormone yang dihasilkan oleh hipofisis anterior. Hormon ini mempunyai peran dalam metabolisme karbohidrat, protein, dan lemak, namun terutama berperan pada kartilago tulang panjang pada masa pertumbuhan untuk menambah tinggi badan. Hipersekresi GH sebelum penutupan epifisis tulang panjang menyebabkan pertumbuhan tinggi yang berlebihan yang disebut dengan gigantisme. Hipersekresi ini dapat disebabkan karena tumor pada sel di hipofisis anterior. GH berperan bersama faktor pertumbuhan lain yaitu IGF-I dalam meningkatkan perutmbuhan.

Daftar Pustaka
1. Bloom dan Fawcett. Buku ajar histologi. Edisi ke-12. Jakarta: EGC;

2002.h.421-31.

14

2. Gunawijaya, F.A dan Kartawiguna, E. Penuntun praktikum histologi :

kumpulan 2007.h.140.

foto

mikroskopik.

Jakarta:

Penerbit

Universitas

Trisakti;

3. Ganong, William F. Review of medical physiology. Edisi ke-21. USA:

The McGraw-Hill Companies; 2003.h.853-5.

4. Guyton, Arthue E., Hall, John E. Textbook of medical physiology. Edisi

ke-11. China: Elsevier Saunders; 2006.h.921-6.

5. Sherwood, L. Human physiology: from cells to system. Edisi ke-7.

Canada: Brooks/Cole; 2010.h.634-8.

6. Nelson. Ilmu kesehatan anak. Volume 3. Edisi ke-15. Jakarta: EGC;

2000.h.1923-4.

15