HEMOSTASIA E DISTRBIOS DA COAGULAO Daniel Cagnolati1 Ajith Kumar Sankarankutty1 Joo Plnio Souza Rocha2 Andr Beer2 Orlando

Castro e Silva1

Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto -USP- Ribeiro Preto-SP

2

Faculdade de Medicina da USP

A hemostasia pode ser definida como uma srie complexa de fenmenos biolgicos que ocorre em imediata resposta leso de um vaso sanguneo com objetivo de deter a hemorragia. O mecanismo hemosttico inclui trs processos: hemostasia primria, coagulao (hemostasia secundria) e fibrinlise. Esses processos tm em conjunto a finalidade de manter a fluidez necessria do sangue, sem haver extravasamento pelos vasos ou obstruo do fluxo pela presena de trombos.

HEMOSTASIA PRIMRIA

o processo inicial da coagulao desencadeado pela leso vascular. Imediatamente, mecanismos locais produzem vasoconstrio, alterao da

permeabilidade vascular com produo de edema, vasodilatao dos vasos tributrios da regio em que ocorreu a leso e adeso das plaquetas. Assim, a vasoconstrio diminui o fluxo de sangue no stio de sangramento, tornando preferencial o fluxo pelos ramos colaterais dilatados. Simultaneamente, a formao de edema intersticial diminui o gradiente de presso entre o interior do vaso lesado e a regio adjacente, produzindo um tamponamento natural e auxiliando a hemostasia. Em condies normais, os vasos sanguneos devem constituir um sistema tubular no trombognico capaz de desencadear, por mecanismos locais, os processos que iniciem a coagulao e que, aps a recuperao da leso anatmica, possam remover o cogulo e restabelecer a circulao local (fibrinlise).

O endotlio de singular importncia no controle de vrios aspectos da hemostasia posto que, alm da capacidade de secretar substncias tais como a prostaciclina (PGI2) um potente vasodilatador com atividade antiagregante plaquetria , responsvel pelas caractersticas no trombognicas da superfcie interna dos vasos sanguneos. De outra forma, tanto a leso anatmica quanto os distrbios funcionais do endotlio aumentam o risco de ocorrncia de tromboses, com freqncia varivel, em qualquer segmento da rede vascular. A remoo do endotlio, por qualquer mecanismo, expe o sangue ao contato com o colgeno da regio subendotelial, o que por si s promove a adeso das plaquetas na presena do fator vonWillebrand (VIII:vWF). Quando isto ocorre, as plaquetas tornam-se ativadas e liberam o contedo dos grnulos citoplasmticos. Entre outras substncias, estes grnulos contm adenosina-difosfato (ADP), serotonina e tromboxane A2 (TXA2). O ADP responsvel pela ativao de outras plaquetas e pela modificao da sua forma, que passa de discide para esfrica com aparecimento de pseudpodes (Tabela 1). Estas plaquetas ativadas vo se agregar umas s outras formando um tampo que fornecer a superfcie adequada ao processo de coagulao do sangue, produzindo um cogulo resistente. Neste estgio, as plaquetas exteriorizam uma lipoprotena denominada fator plaquetrio 3 (PF3), que desempenha papel de superfcie fosfolipdica (superfcie ativadora) que participa de inmeras reaes da cascata de coagulao1.

Tabela 1 Fatores Plasmticos Envolvidos o Processo de Coagulao Valores Normais Fator I II Nome Fibrinognio Protrombina Meia-Vida 3,7 d 28 d Sntese Fgado Fgado Tradicional 0,15-0,4g/dl 60-140% Unidades SI 4-10mol/L 0,6-

1,4mol/L III IV Fator tissular Clcio 8,5-10,5mg/dl 2,1-

2,6mol/L V Proacelerina 15-24 h Fgado 60-140% Ctl 0,61,4mol/L

VII

Proconvertina

1,5-6 h

Fgado

70-130%

0,70,5-2mol/L 0,6-

1,3mol/L VIII IX Glob. anti-hemoflica 20-40 h Fator Christmas 20-24 h SRE Fgado 50-200% 60-140% Ctl

1,4mol/L X Fator Stewart-Power 32-48 h Fgado 60-130% Ctl 0,61,4mol/L XI Tromboplastina 40-84 h Fgado 60-140% Ctl 0,61,4mol/L XII Fator Hageman 48-52 h Fgado 60-140% Ctl 0,61,4mol/L XIII Estabilizador fibrina 5-12 h Fgado 60-140% Ctl 0,61,4mol/L

COAGULAO

A coagulao sangunea consiste na converso de uma protena solvel do plasma, o fibrinognio, em um polmero insolvel, a fibrina, por ao de uma enzima denominada trombina. A fibrina forma uma rede de fibras elsticas que consolida o tampo plaquetrio e o transforma em tampo hemosttico. A coagulao uma srie de reaes qumicas entre varias protenas que convertem pr-enzimas (zimgenos) em enzimas (proteases). Essas pr-enzimas e enzimas so denominadas fatores de coagulao. A ativao destes fatores provavelmente iniciada pelo endotlio ativado e finalizado na superfcie das plaquetas ativadas e tem como produto essencial a formao de trombina que promover modificaes na molcula de fibrinognio liberando monmeros de fibrina na circulao. Estes ltimos vo unindo suas terminaes e formando um polmero solvel (fibrina S) que, sob a ao do fator XIIIa (fator XIII ativado pela trombina) e ons clcio, produz o alicerce de fibras que mantm estvel o agregado de plaquetas previamente formado. A clssica cascata da coagulao foi introduzida em 1964
2, 3

. Neste modelo

a ativao de cada fator da coagulao leva a ativao de outro fator at a eventual formao da trombina. Esses fatores so numerados de I ao XIII, com seus respectivos sinnimos. O nmero correspondente para cada fator foi designado

considerando a ordem de sua descoberta e no do ponto de interao com a cascata. O fator VI, que foi utilizado para designar um produto intermedirio na formao da tromboplastina, no possui mais qualquer designao, i., no existe. O fator III a tromboplastina tecidual, chamada atualmente de fator tecidual ou tissular (TF). O fator IV utilizado para designar o clcio inico (Ca++), que deve ser

mantido na concentrao srica acima de 0,9 mM/L para a otimizao da formao do cogulo 4. O modelo da cascata dividiu a seqncia da coagulao em duas vias: a via intrnseca na qual todos os componentes esto presentes no sangue e na via extrnseca na qual necessria a presena da protena da membrana celular subendotelial, o fator tecidual (TF) 5. Os eventos comuns da coagulao (via final comum), quer sejam iniciados pela via extrnseca ou intrnseca, so a ativao do fator X(Xa), a converso de trombina a partir da protrombina pela ao do fator Xa, formao de fibrina estimulada pela trombina e estabilizao da fibrina pelo fator XIIIa. A coagulao, pela via intrnseca, desencadeada quando o fator XII e ativado pelo contato com alguma superfcie carregada negativamente (por exemplo, colgeno ou endotoxina). Alm do fator XII, esto envolvidos neste processo o fator XI, a pr-calicrena e o cininognio de alto peso molecular (HMWK = high molecular weight kinogen). Tanto o fator XI quanto a pr-calicrena necessitam da HMWK para efetuar a adsoro superfcie em que est ligado o fator XIIa. Da interao destes elementos ativado o fator XI, que transforma o fator IX em IXa. O fator IXa e o fator VIIa associam-se superfcie de fosfolipdio atravs de uma "ponte" de clcio estimulando a converso de fator X para Xa (Figura 1).

Figura 1 Modelo da cascata de coagulao antigo. A via intrnseca no tem papel fisiolgico na hemostasia. Linhas slidas representam vias de ativao; linhas interrompidas so efeitos inibitrios dos anticoagulantes. Ca, clcio; PL: fosfolipdeo; a, ativado 5.

De modo mais simples, na via extrnseca, a coagulao desencadeada quando os tecidos lesados liberam o fator tecidual (tromboplastina tecidual), que forma um complexo com o fator VII, mediado por ons clcio. Este complexo age sobre o fator X estimulando sua converso em Xa. A partir deste ponto, as duas vias encontram um caminho comum em que ocorre a converso de protrombina em trombina que, por sua vez, estimula a transformao de fibrinognio em fibrina. O sistema de coagulao por muito tempo foi considerado constitudo apenas por fatores de coagulao e plaquetas. Atualmente, considera-se um sistema multifacetado, extremamente balanceado, no qual participam componentes celulares e moleculares. O modelo da cascata da coagulao foi um grande avano para compreender a formao do cogulo in vitro e para monitorizao laboratorial, porm varias falhas ocorreram em observaes clinicas in vivo. Um exemplo que embora deficincias de cininognio de alto peso molecular, pr-calicrena e fator XII prolongam o tempo tromboplastina parcial, eles no causam alteraes significativas

no sangramento. Assim como esta, outras alteraes da coagulao no conseguiam ser explicadas com o modelo da cascata. Pesquisadores de coagulao concluram que a via intrnseca no tem papel fisiolgico verdadeiro na hemostasia
6

. O complexo formado pelo fator tecidual e fator VII (TF/FVII) iniciador da via

extrnseca pode tambm ativar o fator IX da via intrnseca. Outra importante descoberta foi que a trombina ativadora fisiolgica do fator XI, pulando as reaes iniciais induzidas pelo contato. Estes achados levam a concluso que a ativao do complexo TF/FVII o maior evento desencadeador da hemostasia 7. Ao invs do modelo de cascata da hemostasia, o modelo baseado nas clulas da hemostasia foi proposto. Nesse modelo, o processo de hemostasia descrito com trs fases sobrepostas: iniciao, amplificao e propagao (Figura 2).

Figura
4

Representao

esquemtica

do

modelo

hemosttico

celular

compreendendo a iniciao, amplificao e propagao. FT: fator tecidual; a: ativado .

Iniciao O processo de coagulao sangunea se inicia com a exposio do fluxo sanguneo a clulas que expressam fator tecidual. A expresso de FT iniciada por leso vascular ou por ativao endotelial atravs de substncias qumicas, citocinas ou mesmo processos inflamatrios. Uma vez combinado com o FT, o fator VII ativado (FVIIa). O complexo FT/FVIIa ativado ativa o fator X e fator IX, tornando-os fator Xa e fator IXa.Fator Xa pode ativar fatorV. Se o fator Xa dissociar-se da superfcie celular, ele inativado pela antitrombina III e pelo inibidor da via do fator tecidual (TFPI). O fator Xa, permanecendo na superfcie celular juntamente com o fator V convertem uma pequena quantidade de protrombina em trombina, que participa fundamentalmente da fase de ampliao.

Amplificao

A adeso de plaquetas no colgeno subendotelial mediado pelo receptor de colgeno plaquetria especfica (glicoprotena Ia/IIa) e fator de vonWillebrand, os quais formam ligaes entre plaquetas e fibras de colgeno para ativar as plaquetas. A pequena quantidade de trombina gerada na fase de iniciao amplifica o processo da coagulao proporcionando ativao de mais plaquetas, aumentando a adeso das plaquetas e ativando os fatores V, VIII e XI. Plaquetas ativadas liberam fator V na sua forma parcialmente ativada que ento completamente ativada pela trombina ou fator Xa. O fator de vonWillebrand partido pela trombina para liberar o fator VIIIa. Plaquetas ativadas tm agora fatores ativados Va, VIIIa e IXa em sua superfcie.

Propagao

A fase de propagao caracterizada pela produo de complexos tenases e protombinases que so agrupados na superfcie das plaquetas ativadas. O complexo tenase, fator VIIIa e fator IXa, formado quando o fator IXa move-se da

clula expressadora FT, onde ativado, para ligar-se ao receptor expressado nas plaquetas ativadas. O complexo fator VIIIa/IXa ativa fator X que juntamente com o fator Va formam o complexo protrombinase. O complexo protrombinase intensifica em muito a produo de trombina que converte o fibrinognio solvel em fibrina e tambm ativa o fator estabilizador da fibrina, fator XIII, para formar o cogulo de fibrina hemosttico. Embora o fator XII no esteja envolvido na hemostasia, existem evidncias8 que ele tem papel fundamental na hemostasia anormal ou trombose. A deficincia de fator XII em ratos9 tem hemostasia normal, mas falha para desenvolver trombose em resposta a leso vascular. Administrao de fator XII humano reverteu esse efeito com rpida formao de trombos. Fator XII parece ser necessrio somente para coagulao patolgica e no para hemostasia. Em relao ao fator XI, sua deficincia em ratos10 tambm foi protetor contra trombose. Em estudos humanos, no apresentou quadro to claro. Nveis aumentados de fator XI so associados com risco aumentado de tromboembolismo venoso, infarto do miocrdio e AVC, mas pacientes com deficincia grave de fator XI no esto protegidos contra infarto agudo do miocrdio11-15. O sistema de coagulao contido e inibido por anticoagulantes especficos que incluem inibidor da via do fator tecidual (TFPI), protena C, protena S e antitrombina III. Para impedir que a produo de trombina escape do controle, a fase de iniciao controlada pelo TFPI que atua inibindo o complexo FT/FVIIa. O maior sitio de produo do TFPI a clula endotelial. A ativao da protena C ocorre na superfcie da clula endotelial pela trombina juntamente com um receptor da clula endotelial, trombomodulina. A protena C ativada (APC) em combinao com a protena S degradam os fatores Va e VIIIa que so necessrios para sustentar a formao de trombina na coagulao. A APC tambm exerce atividade antiinflamatria, atividade citoprotetora e proteo endotelial, atua tambm com papel fundamental na preveno da inflamao e trombose microvascular que ocorrem aps contato com endotoxinas. A protena C ativada humana recombinante administrada por via intravenosa diminui significativamente a mortalidade em pacientes com sepse16. A antitrombina III a maior inibidora dos fatores de coagulao incluindo trombina, fator IXa e Xa. Em adio a propriedade de anticoagulao, a ATIII tambm possui efeitos anti-inflamatrias e antiangiognicos. As fases de amplificao e propagao so controladas, principalmente, pela ao

da antitrombina III. Ressalta-se que a heparina quando administrada, forma um complexo com a antitrombina III, potencializando muito seus efeitos anticoagulantes. A deficincia de antitrombina III torna o efeito da heparina muito diminudo ou ausente.

SISTEMA FIBRINOLTICO

Em condies normais, coagulao e fibrinlise encontram-se em equilbrio dinmico de tal forma que, ocorrendo simultaneamente, enquanto a primeira interrompe a perda sangnea, a ltima remove a fibrina formada em excesso e o sangue volta a fluir normalmente no interior do vaso restaurado. A plasmina, protena que lisa a rede de fibrina, derivada do plasminognio que est ligado internamente rede de fibrina. O ativador tecidual do plasminognio (TPA = tecidual plasminogen activator) liberado pelo endotlio que circunda a rea da leso responsvel pelo desencadeamento do processo que limita a progresso desnecessria da trombose. A antiplasmina, presente no plasma, combina-se com o excesso de plasmina liberada, impedindo o aparecimento de fibrinlise generalizada. Esta protena est presente na circulao em concentrao plasmtica 10 vezes maior do que a plasmina. A plasmina no restringe sua ao apenas sobre a fibrina. Tambm capaz de quebrar o fibrinognio ou agir diretamente sobre a fibrina, quer seja polimerizada ou no, formando os "produtos de degradao da fibrina" (PDFs). Os PDFs so removidos da circulao principal pelo fgado e pelo sistema retculo endotelial (SRE). Entretanto, se a produo de PDFs superar a capacidade de clareamento, ocorre acmulo do excedente produzido, podendo atingir nveis tais que passam a inibir a coagulao normal, atravs da interferncia com a polimerizao da fibrina e induzindo alterao funcional das plaquetas.

AVALIAO DA HEMOSTASIA

Clnica. O interrogatrio dirigido indispensvel. Devem-se buscar informaes sobre sangramentos anormais, tais como: epistaxe, hematomas espontneos, sangramento gengival freqente, extrao dentria com hemorragia

incoercvel,

hematria

sangramentos

anormais

durante

menstruao.

Informaes sobre o uso de drogas anticoagulantes ou antiagregantes plaquetrias (Tabela 2) devem ser anotadas com destaque nos registros do paciente, assim como a dose diria, o tempo de uso e a ltima administrao. No caso de o paciente possuir antecedentes cirrgicos, o relato do comportamento da hemostasia naqueles eventos o melhor guia para identificar os eventuais portadores de coagulopatia e, assim, evitar complicaes.

Tabela 2 Exemplos de Drogas que Atuam sobre as Plaquetas Refletindo Alargamento do Tempo de Sangramento Aspirina Etanol Dipiridamol Indometacina Penicilinas Dextran Clorpromazina Hidroxicloroquina Fenilbultazona c. mecoflenmico Nitrofurantona Antidepressivos tricclicos

Quando surgem evidncias de coagulao sangnea deficiente, a determinao da idade em que os distrbios comearam pode auxiliar a identificar o tipo de acometimento. Os defeitos da hemostasia que surgem na infncia so deficincias congnitas geralmente limitadas a um nico elemento da coagulao plaquetas ou um fator isolado. O aparecimento de defeitos adquiridos predominantemente na idade adulta e afeta um nmero varivel de elementos. Laboratrio. Os exames tradicionais utilizados para avaliao da

coagulao devem ser interpretados em conjunto, associados aos eventos clnicos observados e, desta forma, podero ajudar a determinar a causa bsica do

sangramento anormal. Entretanto, os exames tradicionais nem sempre esto disponveis com a rapidez necessria nas situaes crticas que ocorrem habitualmente nas salas de operao e nas unidades de tratamento intensivo (Tabela 3). O coagulograma determina, principalmente, o perfil quantitativo dos elementos envolvidos no processo de coagulao. A dosagem dos fatores de coagulao e a contagem das plaquetas determinam se os diversos componentes da hemostasia esto dentro de limites compatveis com a coagulao normal. Muitas vezes, entretanto, o resultado dos exames no coincide com o comportamento do sangramento no campo operatrio17. Plaquetas. O valor normal mdio de aproximadamente 240.000/mm, porm raramente ocorre sangramento at que a diminuio do nmero de plaquetas atinja 50-70.000/mm18. Tempo de Sangramento segundo Duke (TS). Requer um nmero suficiente de plaquetas com funo normal. Deve ser realizado segundo as normas de padronizao. O resultado normal menor que trs minutos. Est aumentado quando a resposta vascular alterada, na plaquetopenia e na disfuno plaquetria.

Tabela 3 Testes Utilizados no Diagnstico dos Distrbios da Hemostasia Distrbio Plaquetas TTPa Tempo de Sangramento Trombina Trombocitopenia Baixa Normal Defeitos vasculares Normal Plaquetas-defeito qualitativo Normal Normal Pobre/ausente Sistema extrnseco Normal Normal Normal Prolongado Normal Normal Prolongado Normal Normal Prolongado Pobre/Ausente Normal Normal Cogulo Protrombina Tempo de Retrao do Tempo de

Tromboastenia=

Deficincia de

Normal Normal

Normal

Normal

Prolongado Normal

fator VII Deficincia de Normal Normal fator II, V ou X Sistema intrnseco Deficincia de Normal Normal fator VIII ou IX Doena de Normal Normal von W illebrand (por exemplo, prolongado) Afibrinogenemia, Normal Prolongado desfibrinogenemia CIVD, insuficincia Geralmente Varivel (por Prolongado pobre Ocasionalmente Prolongado Varivel Normal Normal Normal Prolongado Normal Normal Varivel Normal Normal Normal Prolongado Normal Normal Prolongado Prolongado

Prolongado heptica baixa exemplo prolongado)

Testes da Atividade dos Fatores de Coagulao. Devido ao fato de que a seleo da via extrnseca ou intrnseca determinada pelo tipo de superfcie fosfolipdica, pode-se escolher a via a ser avaliada acrescentando determinados fosfolipdios amostra de sangue a ser analisada (os trs primeiros informando a respeito da via intrnseca e da via comum final): Tempo de Tromboplastina Parcial (TTP). Acrescenta-se, amostra de sangue pobre em plaquetas, o fosfolipdio plaquetrio, cronometrando o tempo de formao do cogulo. O FP3 pode ser substitudo por outros fosfolipdios (por exemplo, cefalina). O tempo normal varia entre 60 a 110 segundos. Como as plaquetas foram substitudas pela suspenso de fosfolipdios, o alargamento do TTP

estar relacionado com alteraes dos fatores XII, XI, IX ou VIII. Deve-se descartar a presena de anticoagulante (por exemplo, heparina). Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado (TTPa). O caolim, superfcie ativadora dos fatores XII e XI, adicionado amostra de sangue, em seguida acrescentado PF3 (ou cefalina) e cronometrado o tempo de formao do cogulo. Normalmente este tempo menor que 35 segundos, podendo variar entre 25 e 39 segundos. particularmente til no acompanhamento dos efeitos da heparina e na determinao de deficincias dos fatores IX e VIII. Tempo de Coagulao Ativado (TCA). Apenas celite 1% adicionado como superfcie ativadora dos fatores XII e XI. Os valores normais esto situados entre 90 e 120 segundos. de grande utilidade na monitorao da administrao de heparina e para guiar sua neutralizao pela protamina. Tempo de Protrombina (TP). Tromboplastina tecidual acrescentada amostra de sangue, desta forma excluindo a participao dos fatores XII, XI, IX e VII, fazendo com que o resultado seja reflexo da ativao da via extrnseca e da via comum final. Determina a atividade dos fatores II (protrombina), V, VII e X, cuja deficincia acompanhada pelo alargamento do tempo necessrio formao do cogulo. Pode ser influenciada pela ocorrncia de hipofibrinogenemia. O valor normal est situado entre 10 e 14 segundos, entretanto, mais bem avaliado como uma porcentagem do tempo obtido pelo controle (atividade da protrombina). utilizada no acompanhamento da administrao de dicumarnicos, visto que estas drogas interferem na etapa final da sntese dos fatores dependentes da vitamina K (II, VII, IX e X). Tempo de Trombina (TT). Trombina acrescentada amostra de sangue e o tempo de formao do cogulo cronometrado. Este teste mede a velocidade de converso de fibrinognio em fibrina, ltima fase da coagulao, identificando a hipofibrinogenemia e a desfibrinogenemia. Valores normais esto situados entre 9 e 12 segundos. Tempo de Reptilase (TR). A reptilase uma enzima derivada do veneno da Bothrops jararaca que converte fibrinognio em fibrina por ao direta. (Valor normal entre 14 e 21 segundos). Tanto o TR quanto o TT so afetados pela presena de PDFs, entretanto o TR no afetado pela heparina. Quando ambos esto prolongados, poder estar ocorrendo hipofibrinogenemia ou inibio da coagulao

pelos PDFs. TR normal associado TT prolongado indica presena de heparina na amostra. Produtos de Degradao da Fibrina (PDFs). A amostra de plasma tratada com anticorpos anti-FDPs, em diluies seriadas. Nveis elevados sugerem que a taxa de formao excede a capacidade de clareamento e indica fibrinlise acelerada. Pode ocorrer durante a menstruao, aps infarto agudo do miocrdio, na glomerulonefrite aguda, na embolia pulmonar, na trombose venosa profunda e, principalmente, devido fibrinlise secundria da coagulao intravascular disseminada (CIVD). Dosagem do Fibrinognio. Um excesso de trombina adicionado ao plasma diludo fazendo com que o tempo de coagulao dependa apenas da concentrao de fibrinognio. Valor normal entre 200 a 450mg/L. Os nveis esto aumentados nas doenas inflamatrias, neoplsicas, infeces, gravidez e ps-operatrio. A principal condio clnica em que os nveis plasmticos sofrem queda aguda e intensa a CIVD. Tromboelastograma (TEG). A partir de uma amostra mnima de sangue (3 ml) podem ser visualizadas todas as fases da coagulao. O traado gerado a traduo grfica do processo fisiolgico que determina a formao do cogulo e, por este motivo, dito que o tromboelastograma a fotografia do cogulo. A partir dele podemos identificar se h deficincias de fatores, fibrinognio ou plaquetas, ou se est ocorrendo fibrinlise. Tambm pode ser testada in vitro a efetividade do tratamento com antifibrinolticos ou protamina19, 20 (Figura 3).

Figura 3 - Cada parmetro TEG - R, K, , MA e LY30, representa um aspecto diferente da hemostasia.

R = Tempo R o perodo de tempo de latncia at a formao inicial de fibrina. K = Tempo K a medida de velocidade com que atingido certo nvel de resistncia do cogulo. = Alfa mede a rapidez da formao de fibrina e ligao entre pontes ( cross-link) que representa a velocidade de endurecimento. MA = Amplitude Mxima a funo direta das propriedades dinmicas mximas da ligao da fibrina e plaqueta, e representa o componente de resistncia final do cogulo. LY30 = Taxa de lise 30 minutos aps a MA, mede a taxa de reduo da resistncia do cogulo 30 minutos aps atingir a resistncia mxima.

DISTRBIOS DA HEMOSTASIA

Alteraes Congnitas

Hemofilia. Deficincia do fator VIII (hemofilia clssica) de carter hereditrio recessivo e ligada ao sexo a mais comum das coagulopatias congnitas, com incidncia variando entre 30 e 120 por milho, dependendo da populao estudada. Os problemas vividos pelo portador desta condio esto diretamente relacionados com a reduzida concentrao da protena no sangue, que prejudica a formao de trombina atravs de via intrnseca.

A manipulao deste tipo de paciente exige a determinao da atividade plasmtica do fator VIII. Quando ocorre traumatismo importante ou necessidade de interveno cirrgica, a atividade do fator deve ser elevada a pelo menos 50% e deve ser mantida ao redor de 30% no perodo ps-operatrio imediato (Tabela 4). Uma complicao da administrao de crioprecipitado o aumento do nvel de fibrinognio com acelerao da fibrinlise e interferncia na coagulao normal.

Tabela 4 Diagnstico e Tratamento das Coagulopatias Atravs da Tromboelastografia

DDAVP I-deamino, 8-d-arginina vasopressina, aumenta os nveis plasmticos de fator VIII.

Hemofilia B. Deficincia do fator IX (doenas de Christmas) de carter hereditrio recessivo e ligado ao sexo deve ser distinguida da hemofilia A pela determinao especfica do fator deficiente. O nmero de afetados

aproximadamente seis vezes menor do que para a hemofilia A. Em situaes em que exista risco de sangramento, os cuidados devem ser semelhantes aos da hemofilia clssica (Tabela 5)

Tabela 5 Correlao Entre o Nvel Plasmtico do Fator de Coagulao e as Manifestaes Clnicas* Nvel Plasmtico <2 2-5 (%) Sangramento Espontneo freqente Espontneo ocasional aps pequenos traumas

5-15 15-35

Decorrente de trauma ou cirurgia Anormal apenas secundrio a grande trauma ou cirurgia de grande porte

35-45 > 45

Possvel, mas pouco freqente Improvvel

Os portadores de hemofilia A ou B encontram-se geralmente na faixa entre 15% e 45%. *Os dados podem ser aplicados aos fatores VIII, IX, X e ll.

Doena de von Willebrand. Deficincia do fator de Von Willebrand (VIII:vW) de carter hereditrio dominante e autossmico afeta tanto a hemostasia primria pois funciona como mediador da adesividade plaquetria quanto a secundria, que regula a produo ou liberao do fator VIII:C que participa da via intrnseca. A administrao de plasma fresco ou crioprecipitado produz elevao imediata do fator VIII:vW, que corrige o tempo de sangramento durante duas a seis horas, enquanto o pico para o fator VIII:C ocorre 48 horas aps. Estes dados justificam a recomendao de iniciar a reposio um dia antes do procedimento cirrgico (correo da hemostasia secundria) e imediatamente antes do incio da cirurgia (correo da hemostasia primria)21.

ALTERAES ADQUIRIDAS DA HEMOSTASIA

Politransfuso. A necessidade de administrar grandes volumes de sangue estocado para corrigir hipovolemia termina por produzir distrbios da coagulao. O principal responsvel pela situao a plaquetopenia diluicional. Os fatores VIII e V, mesmo aps duas semanas de estocagem, ainda apresentam nveis compatveis com atividade normal e raramente podem ser responsabilizados pelas coagulopatias da transfuso macia 22,23.

Drogas

Heparina. Sua principal ao formar um complexo com a antitrombina III (ATIII), fazendo com que aumente a velocidade de formao de complexo com a trombina, interrompendo o processo de coagulao. O complexo heparina-ATIII tambm aumenta a velocidade de neutralizao dos fatores X, XII e IX, da plasmina e da calicrena. A protamina forma um complexo estvel com a heparina, neutralizando seus efeitos. A protamina utilizada na razo de 1mg para cada 100 unidades de heparina presente na circulao, que pode ser estimada atravs da quantidade administrada e da meia-vida plasmtica 24,25. Cumarnicos. Para que os fatores II, VII, IX e X funcionem normalmente necessrio que passem por uma reao qumica mediada pela vitamina K. Esta reao consiste na converso das cadeias laterais de cido glutmico em resduos de cido gamacarboxiglutmico atravs dos quais os fatores vitamina Kdependentes iro ligar-se aos ons clcio e superfcie de fosfolipdios. Os cumarnicos bloqueiam o funcionamento do sistema de carboxilao e o resultado final o mesmo da deficincia da vitamina K. Em situaes crticas, o tratamento consiste na administrao de plasma fresco congelado que possui nveis suficientes de todos os fatores envolvidos. Doena do Fgado. Ocorre plaquetopenia devido ao seqestro por hiperesplenismo, diminuio da sntese de fatores da coagulao proporcional destruio dos hepatcitos e fibrinlise. Ao mesmo tempo, o clareamento de PDFs est prejudicado pela leso hepatocelular. A administrao de vitamina K pode corrigir o TP apenas quando a causa bsica for deficincia de absoro por falta de sais biliares na luz intestinal. De modo geral, o quadro apresentado pelos hepatopatas complexo, necessitando reposio de fatores, plaquetas e fibrinognio 26-29. A utilizao da tromboelastograma pode ser muito til na avaliao desses distrbios de coagulao permitindo uma correo mais adequada (Figura 4 e Tabela 6).

Figura 4. Exemplos de traados gerados pelo TEG. Tabela 6 Clculo da Reposio de Fatores da Coagulao na Doena de Von Willebrand e nas Hemofilias A e B Hemoderivado Unidades Indicao de Fator por ML Clculo da Dose

Plasma fresco congelado 1 Crioprecipitado peso (kg) 5-15

Hemofilia A ou B

Fator VIII = % a elevar x

Hemofilia A, doena de

Von Willebrand, afibrinogenemia Concentrado de fator VIII 15-30 Hemofilia A, doena de Von Willebrand severa Concentrado de fator IX 15-30 Hemofilia B

1,5

Fator IX

= % a elevar x peso (kg) 0,9

CIVD. O fluxo sangneo lento provocado por distrbios hemodinmicos e acompanhado da depresso do sistema retculo-endotelial devido hipxia, associado a fatores desencadeantes, tais como: transfuso incompatvel, embolia amnitica, picada de cobra e o trauma de grande magnitude, esto associados ao aparecimento da sndrome de coagulao intravascular disseminada. A CIVD um distrbio secundrio que se caracteriza por converso de fibrinognio, consumo dos fatores V e VIII, desenvolvimento de plaquetopenia e ativao do sistema fibrinoltico. Isto sugere que tanto a formao de trombina quanto sua neutralizao pelo sistema antitrombnico esto superando os mecanismos de controle da hemostasia, criando um paradoxo em que a hemorragia e a trombose ocorrem simultaneamente. O tratamento da CIVD consiste primeiramente em adotar medidas imediatas que permitam restaurar as condies de oxigenao dos tecidos, isto , restaurao do volume circulante, correo dos distrbios metablicos e suporte adequado de oxignio. O diagnstico e a remoo da causa desencadeante do processo so vitais para bloquear a evoluo do quadro e, finalmente, a hemostasia restaurada pela administrao de fatores da coagulao, fibrinognio e plaquetas guiadas pelos exames laboratoriais, ou seja, teraputica de reposio. A utilizao de pequenas doses de heparina (40 a 80 unidades/kg) fica limitada aos casos que evoluem rapidamente com extrema gravidade na tentativa de bloquear o consumo de fatores e plaquetas e considerada apenas como "medida herica" 30. Manejo da Anticoagulaco em Candidatos a Cirurgia 31

Diversos

pacientes

possuem

alteraes

patolgicas

nas

quais

necessidade do uso de drogas anticoagulantes com a finalidade teraputica ou profiltica (ex. Tromboembolismo pulmonar, stent coronariano, fibrilao atrial, prteses valvares metlicas e AVCI). Esses pacientes quando submetidos a procedimento cirrgico devem receber ateno especial da equipe para que a interrupo ou manuteno desses medicamentos no ocasionem, respectivamente, aumento do sangramento cirrgico ou descompensao da doena que indicou seu uso. Dentre as principais classes de drogas esto os cumarnicos e antiagregantes plaquetrios.

Cumarnicos

Em pacientes que j esto anticoagulados e se programando para cirurgia, importante pesar o risco de sangramento se o INR no estiver normalizado contra o risco de tromboembolismo se permanecer normalizado por muito tempo.

Cirurgias de Pequeno Porte: para maioria dos procedimentos menores, por exemplo, procedimento dentrio pequenos suficiente omitir o warfarin nos dois dias que antecedem o tratamento e reiniciar com a dose de manuteno habitual imediatamente aps (no mesmo dia). Como alternativo, warfarin pode ser suspenso por 3 dias antes do procedimento e reiniciado na vspera do procedimento (considerando que o inicio do efeito teraputico demora um pouco). Nos casos em que se antecipam problemas ou se h relatos de problemas prvios, ento o INR deve ser verificado previamente. INR menor que 2,5 considerado seguro para prosseguir. Devem-se redobrar os cuidados nos portadores de prteses valvares cardacas. O INR no deve permanecer baixo por muito tempo. Se vrias extraes dentrias so previstas ou quando em dvida, as diretrizes para procedimentos de grande porte devem ser seguidos.

Cirurgias de Porte Mdio e Grande:

Pacientes de baixo risco (por exemplo: doena de vlvula mitral, fibrilaco atrial e cardiomiopatia): Suspender warfarin 3 dias antes da cirurgia; Iniciar heparina 5000 UI, SC, trs vezes por dia, diariamente ou uma dose equivalente HBPM (heparina fracionada), quando o INR estiver abaixo de 2,5; No administrar heparina menos de 2 horas antes da cirurgia; Verificar se o INR esta <2 e se o TTPA esta <45 segundos antes da cirurgia; Reiniciar warfarin no ps operatrio em sobreposio a heparina at o INR estiver maior que 2,5 por pelo menos 2 dias consecutivos.

Pacientes

de

alto

risco

(por

exemplo:

prtese

valvar

metlica,

tromboembolismo recorrente ou agudo e trombofilia conhecida):

O manejo desses pacientes requer considervel esforo e ateno. A coordenao e comunicao entre o cirurgio e a equipe de anticoagulaco so de suma importncia; Suspender warfarin mais de 3 dias antes da cirurgia; Quando o INR estiver menor que 2,5, iniciar heparina IV, na dose de 20.000 UI por dia e ajustar a dose para manter o TTPA entre 1,5 e 2,5 vezes o controle, se o paciente estiver hospitalizado. De forma alternativa pode se administrar HBPM em doses teraputica sem regime ambulatorial. Parar heparina 4 horas antes da cirurgia (no caso da HBPM, parar 12 a 24 horas antes, dependendo da dose e tipo de HBPM) e verificar se o INR est menor que 2 e o TTPA menor que 45 segundos. Se no estiverem, provavelmente suficiente esperar 1 a 2 horas e repetir os testes. Reiniciar heparina 6 horas aps a cirurgia e restabelecer os nveis teraputicos. Quando estiver estvel reiniciar warfarin com a sobreposio de heparina por pelo menos 2 dias. No administrar a dose de ataque e lembrar que o paciente esta em jejum e a deficincia de vitamina K pode ser um problema. Parar heparina quando o INR estiver maior que 2,5. Se a reoperaco uma possibilidade, no iniciar warfarin, manter o uso da heparina

Antiagregantes Plaquetrios

Agentes antiplaquetrios exercem seus efeitos antitrombticos por um ou dois mecanismos, ou inibio da ativao das plaquetas pela inibio da produo do tromboxano A2 (AAS, AINE) ou pelo antagonismo do receptor ADP da plaqueta (tienopiridinas: ticoplidina, clopidogrel e prasugrel). O mecanismo alternativo a inibio da agregao plaquetria pelo bloqueio da ativao do receptor da glicoprotena IIb/IIIa da plaqueta (abciximab, eptifibatida e tirofiban). Estes agentes tm sido usados com grande freqncia, especialmente em combinaes, como AAS e clopidogrel, em pacientes de alto risco. Estas drogas tm duas aes distintas, conseqentemente a combinao delas possui efeitos sinrgicos potentes na funo plaquetria. O efeito antiplaquetrio durar por todo perodo de vida das plaquetas. AAS e tienopiridinas produzem efeitos irreversveis na agregao

plaquetria. Drogas antiinflamatrias produzem efeitos reversveis. Os trs inibidores GIIb/IIIa comumente usados tm funes antiplaquetrias muito potentes. Abciximab tem efeito irreversvel que dura 12 horas aps interrupo da droga
33 32

. Eptifibatida e

tirofiban so inibidores competitivos do complexo GIIb/IIIa com meia vida mais curta comparada com o Abciximab e seus efeitos duram 1,5 a 2 horas . Embora existam

poucos dados na literatura desses agentes em pacientes que sero submetidos a cirurgias, podem-se fazer algumas consideraes sobre as situaes de alto risco. O risco parece aumentar com o agente antiplaquetrio usado, e especialmente quando eles so combinados. Os procedimentos cirrgicos envolvidos com risco elevados, como oftalmolgicos e cirurgias intracranianas, tm riscos altos de eventos adversos se ocorrerem sangramentos. Considerando o uso de AAS sozinho, exceto em cirurgias de alto risco (oftalmolgicas e intracranianas), o risco de sangramento no parece estar aumentado com o uso no perodo perioperatrio. Se AAS usado com o clopidogrel, o clopidogrel deve ser interrompido 5 dias antes da cirurgia para diminuir o risco de hemorragia. Se a cirurgia for de urgncia ou emergncia e no se pode esperar os 5 dias, h alguma evidncia na literatura que o tratamento com aprotinina pode reduzir o risco de sangramento
34

. Os inibidores da glicoprotena

GIIb/IIIa so potentes inibidores da funo plaquetria e em todos os tipos de cirurgia devem ser evitados at seus efeitos terem passados.No caso do Abciximab, o efeito revertido 12 horas aps a descontinuao do seu uso. Os efeitos dos demais inibidores do GIIb/IIIa, epitifibatida e tirofiban, so comumente revertidos em 2 horas. A presena de insuficincia renal prolongar a ao desses agentes, sendo necessrio descontinuar a medicao por um perodo maior antes da cirurgia. Se a cirurgia for de urgncia ou emergncia e no se pode esperar tempo necessrio para que a ao dos inibidores de GIIb/IIIa termine, prudente notificar o banco de sangue antes da cirurgia sobre a possibilidade de se transfundir grande quantidade de concentrados de plaquetas. Plaquetas devem ser transfundidas assim que indicadas pela severidade do sangramento e no pelo numero de plaquetas.

Modificando a perda sangunea Peri-operatria

As preocupaes com o uso de sangue alognico, especialmente das infeces, associado freqentes faltas e os crescentes custos tem estimulado as medidas para reduzir a utilizao de transfuses. Duas principais abordagens tm

sido seguidas. Primeiro aceitar que a perda sangunea inevitvel e que necessrio usar todas as medidas para preservar o sangue dos pacientes. Medidas como o pr-deposito de sangue autlogo tem sido utilizado de forma crescente, como tambm o uso dos cell-savers para autotransfuso alm do aumento dos limites aceitveis de anemia normovolemica pos-operatria. No nosso pas estes recursos ainda so pouco utilizados devido aos custos envolvidos. A outra abordagem de reduzir a perda sangunea durante a cirurgia com a utilizao de mtodos farmacolgicos.

Sangramento Perio-peratrio

Sangramento excessivo pode ser por causas cirrgicas (por exemplo, falhas tcnicas nas suturas) e/ou por problemas de hemostasia. A maior determinante da perda sangunea cirrgica o cirurgio. No existe consenso sobre a patognese do sangramento Peri-operatrio no cirrgico. As razes por isso incluem: 1)

dificuldade em aceitar as limitaes dos testes laboratoriais; 2) limitaes dos conceitos atuais da hemostasia; e 3) ausncia de testes laboratoriais confiveis para alguns componentes da hemostasia, por exemplo, fibrinlise.

Agentes farmacolgicos para reduzir a perda sangunea

1) Anti-fibrinolticos Aprotinina: um potente agente anti-fibrinoltico. Sua potncia molar de 100 a 1000 vezes maior que o cido tranexmico o cido psilonamino-caprico. Ele inibe diretamente a produo de kalikrena e, portanto a ativao de plasminognio pelo fator XIIa e indiretamente inibe a liberao de t-PA pela inibio de bradicinina. Aprotinina tambm clarea toda plasmina pela sua poderosa ao anti-plasmina direta. Aprotinina uma protena bovina e, portanto, pode provocar uma reao imunolgica. Redues dramticas de sangramento tm sido associadas a administrao de aprotinina. H relatos do seu uso em cirurgias cardacas com reduo de

drenagem ps-operatria de 81%, da reduo da queda de hemoglobina de 89% e da reduo da necessidade transfusional em 91%. Reduo de tempo operatrio tem sido relato em crianas atribudo aos campos cirrgicos mais secos.

Apesar dos benefcios, muitos cirurgies cardiovasculares no usam menos complicados. Isso se deve aos efeitos tericos pr - trombticos e do potencial dos pacientes desenvolverem anticorpos anti-aprotinina que impossibilitaria o seu uso futuro. As equipes tendem a usar doses menores para reduzir os custos e

reconhecem que a reduo do sangramento pode ser menor tambm. Aprotinina no tem efeito sobre o nmero de plaquetas, porm pode ter um pequeno efeito sobre a funo plaquetria por preservar os receptores da membrana plaquetria, possivelmente pela inibio da degradao mediada pela plasmina. Os estudos tm demonstrado uma profunda inibio da fibrinlise, sugerindo que seu mecanismo de ao principal atravs do efeito anti-plasmina. 2) Outros agentes anti-fibrinolticos Anlogos de lisina: plasminognio e plasmina se ligam a fibrina atravs dos seus stios de ligao lisina. Portanto, na presena de anlogos de lisina, cido psilon amino-caprico (EACA) e cido tranexmico, essa ligao reduzida e fibrinlise reduzida. EACA tem sido utilizado com sucesso no controle de

sangramento por hiperfibrinlise aps resseces transuretrais, mas outros no tm encontrados resultados benficos similares em cirurgias cardacas. 3) Acetato de Desmopressina ou DDAVP DDAVP um anlogo sinttico de vasopressina que praticamente no tem efeito vasoconstrictor. Ele aumenta a concentrao srica e atividade da vWF

provavelmente por induzir sua liberao do endotlio. vWF media a adeso plaquetria ao endotlio danificado e tambm atua como carreador molecular do fator VIII:C. Nveis sricos de vWF aumentam 2 a 5 vezes uma hora aps sua administrao e esta associada a reduo do tempo de sangramento em pacientes com Doena de VonWillebrand, disfuno plaquetria e uremia. DDAVP tambm aumenta a liberao do t-PA das clulas endoteliais, que pode reduzir os efeitos benficos do aumento do vWF. 4) Colas de fibrina As colas imitam a parte final da cascata de coagulao em que trombina adicionada a concentrados de fibrinognio na presena de clcio e o cogulo formado. Colas de fibrina tm sido usadas para auxiliar a hemostasia nas linhas de sutura durante cirurgias cardacas para correo de defeitos congnitos. Apesar de extensa experincia clnica com colas de fibrina, os dados disponveis so descritivos e estudos randomizados so necessrios para seu real papel na reduo

do sangramento. As preocupaes, como aqueles com outros derivados do plasma de doenas transmissveis. 5) Equipamentos de cauterizao ou coagulao e seco Desenvolvimento tecnolgico tem fornecido equipamentos que selam e seccionam vasos de at 5 mm, tanto para uso em cirurgias abertas como videoendoscpicas que facilitam a execuo das operaes com reduo do sangramento trazendo grandes benefcios para os pacientes. Outros equipamentos incluem os bisturis ou aspiradores ultrassnicos para neurocirurgias e cirurgias hepticas. O preo desses equipamentos ainda impossibilita seu uso em larga escala.

BIBLIOGRAFIA

1.

2. 3. 4. 5.

6. 7. 8. 9. 10.

11.

12.

Mackie IJ, P.R., Vascular integrity and platelet function. International Anesthesiology Clinics, 1985. 23(2): p. 3 - 21. Davie EW, R.O., Waterfall Sequence for Intrinsic Blood Clotting. Science, 1964. 145: p. 1310 1312. Macfarlane RG, An Enzyme Cascade in the Blood Clotting Mechanism, and its Function as a Biological Amplifier. Nature, 1964. 202: p. 498 499. Vine AK, Recent Advances in Haemostasis and Thrombosis. Retina, 2009. 29: p. 1 - 7. Veldman A, H.M., Ehrenforth S,, New Insights into the Coagulation System and Implications for New Therapeutic Options with Recombinant Factor VIIa. Curr Med Chem, 2003. 10: p. 797 811. Seligsohn U, Factor XI in Heamostasis and Thrombosis: Past, Present and Future. Thromb Haemost, 2007. 98: p. 84 89. Hoffman M, M.D.I., A Cell-based Model of Hemostasis. Thromb Haemost, 2001. 85: p. 958 965. Renne T, G.D., Role of Factor XII in Hemostasis and Thrombosis: Clinical Implications. Expert Rev Cardiovasc Ther, 2007. 5: p. 733 741. Renne T, P.M., Gruner S, et al.,, Defective Thrombus Formation in Mice Lacking Coagulation Factor XII. J Exp Med, 2005. 202: p. 271 281. Rosen ED, G.D., Castellino FJ,, FXI is Essential for Thrombus Formation Following FeCl3-induced Injury of the Carotid Artery in the Mouse. Thromb Haemost, 2002. 87: p. 774 776. Meijers JC, T.W., Bouma BN, Bertina RM,Rosendaal FR,, High Levels of Coagulation Factor XI as a Risk Factor for Venous Thrombosis. N Engl J Med 2000. 342: p. 696 701. Doggen CJ, R.F., Meijers JC,, Levels of Intrinsic Coagulation Factors and the Risk of Myocardial Infarction Among Men: Opposite and Synergistic Effects of Factors XI andXII. Blood, 2006. 108: p. 4045 4051.

13.

14.

15.

16.

17. 18.

19. 20. 21. 22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29. 30.

Yang DT, F.M., Kim H, Rodgers GM,, Elevated Factor XI Activity Levels are Associated with an Increased Odds Ratio for Cerebrovascular Events. Am J Clin Pathol 2006. 126: p. 411 415. Salomon O, S.D., Dardik R, et al.,, Inherited Factor XI Deficiency Confers No Protection Against Acute Myocardial Infarction. J Thromb Haemost 2003. 1: p. 658 661. Zeerleder S, S.M., Redondo M, et al.,, Reevaluation of the Incidence of Thromboembolic Complications in Congenital Factor XII Deficiency a Study on 73 Subjects from 14 Swiss Families. Thromb Haemost, 1999. 82: p. 1240 1246. Bernard GR, V.J., Laterre PF, et al.,, Recombinant Human Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) Study Group. Efficacy and Safety of Recombinant Human Activated Protein C for Severe Sepsis. N Engl J Med, 2001. 344: p. 699 709. Ellison N. Blood Coagulation and Coagulopathies. in Annual Refresher Course Lectures. 1988. San Francisco: American Society of Anesthesiologists. Petrovitch C. Perioperative Evaluation of Coagulation. in Annual Refresher Course Lectures. 1991. San Francisco: American Society of Anesthesiologists. Blair GW, M.R., On the Interpretation of Thrombelastograms. Haemostasis, 1972(1): p. 93 - 100. Cohen E, C.J., Zuckerman L, et al.,, Evaluation of Three Methods Used to Identify Accelerated Coagulability. Thromb Res 1977(10): p. 587 - 604. Ellison N. Disorders of Heamostasis Update. in Annual Refresher Course Lectures. 1989. New Orleans: American Society of Anesthesiologists. Tunnan KJ, S.B., McCarthy TJ, et al.,, Effects of Progressive Blood Loss on Coagulation as Measured by Thrombelastography. Anesth Analg, 1987. 66: p. 856 - 863. James DCO, Blood Transfusion and Notes on Related Aspects of Blood Clotting, in Anaesthesia - The Basis of Intensive Care, F.S. Scurr C, Soni N,, Editor. 1990, Year Book Medical Publishers: Chicago. p. 463 - 478. Coombs DW, Regulation of Hemostasis: Intra and Post Bypass, in Manual of Cardiac Anesthesia, T. SJ, Editor. 1984, Churchil Livingstone: New York. p. 397 - 417. Glass DD. Blood Coagulation, Coagulopathies and Anti-coagulation Therapy. in Annual Refresher Course Lectures. 1990. Las Vegas: American Society Anesthesiologists. Corrigan Jr. JJ, Diagnosis and Therapy of Coagulopathies in Patients with Liver Disease, in Anesthesia and the Patient with Liver Disease, B.J. BR, Editor. 1981, FA Davis Company: Philadelphia. p. 1 - 11. Brown Jr. BR, Coagulopathies and Hepatic Disease, in Anesthesia in Hepatic and Biliary Tree Disease, B.J. BR, Editor. 1988, FA Davis Company: Philadelphia. p. 173 - 182. Kang Y, L.J., Navalgund A, et al.,, Epsilon-aminocaproic Acid Treament of Fibrinolysis During Liver Transplantation. Anesthesiology, 1987. 66: p. 766 773. Palascak JE, M.J., Dysfibriniogenemia Associated with Liver Disease. J Clin Invest, 1977. 60: p. 89 - 95. Bolton FG, Disseminated Intravascular Coagulation. International Anesthesiology Clinics, 1985. 23(2): p. 89 - 101.

31.

32. 33. 34.

Shlebak A, Pathophysiological Aspects of Coagulation, in Haemostasis in Surgery, C.R. Hakim NS, Editor. 2007, Imperial College Press: London. p. 1 90. Woo Y, Cardiac Surgery in Patients on Antiplatelet and Antithrombotic Agents. Semin Thorac Cardiovasc Surg 2005. 17: p. 66 - 72. Lecompte T, H.J.-F., Antiplatelet Agents and Perioperative Bleeding. CJA, 2006. 53: p. S103 - S112. Lindvall G, S.U., van der Linden J,, Aprotinin Reduces Bleeding and Blood Product Use in Patients Treated with Clopidogrel Before Coronary Artery Bypass Grafting. Ann Thorac Surg, 2005. 80: p. 922 - 927.