Aldosterona

Datos qumicos Frmula Peso mol. Farmacocintica Vida media

C21H28O5 360.44g/mol 2 Das

La aldosterona es una hormona esteroide de la familia de los mineralocorticoides, producida por la seccin externa de la zona glomerular de la corteza adrenal en la glndula suprarrenal, y acta en la conservacin del sodio, secretando potasio, e incrementando la presin sangunea. Es reducida en la Enfermedad de Addison e incrementada en el Sndrome de Conn. Fue aislada por primera vez por Simpson y Tait en 1953.

Sntesis
Los corticosteroides son sintetizados a partir del colesterol dentro de la corteza adrenal. La mayora de las reacciones estereidognicas son catalizadas por enzimas de la Familia del citocromo P450. Estos estn localizados en la mitocondria y requieren adrenotoxina como un cofactor (excepto la 21-hidroxilasa y la 17-hidroxilasa) La aldosterona y la corticosterona comparten la primera parte de su mecanismo de biosntesis. La ltima parte es mediada por la aldosterona sintasa (para la aldosterona) o por la 11-hidroxilasa (para la corticosterona). Estas enzimas son muy parecidas (porque comparten la hidroxilacin 11 y la [[18-hidroxilacin]). Pero la aldosterona sintasa es capaz de realizar una 18-oxidacin. Adems, la aldosterona sintasa es encontrada en el lmite exterior de la corteza adrenal; la 11-hidroxilasa es encontrada en la zona fascicular y en la zona reticular.

Estmulos
La sntesis de aldosterona es estimulada por varios factores:

Por un incremento de los niveles plasmticos de Angiotensina II, ACTH, o de los niveles de potasio, los cuales estn presentes en proporcin con las deficiencias plasmticas de sodio. (Los niveles incrementados de potasio actan para regular la sntesis de aldosterona mediante la despolarizacin de las clulas

en la zona glomerular, que abre los canales voltaje-dependientes). El nivel de Angiotensina II es regulado por la Angiotensina I, la cual es a su vez regulada por la hormona renina. Los niveles de potasio son los estimuladores ms sensibles de aldosterona.

Por acidosis plasmtica. Por los receptores de extensin localizados en las aurculas coronarias. Si un descenso en la presin sangunea es detectado, la glndula suprarrenal es estimulada por estos receptores de extensin llevando a la liberacin de aldosterona, la cual incrementa la reabsorcin de sodio en la orina y el sudor y su la absorcin en el intestino. Esto causa osmolaridad aumentada en el fluido extracelular que eventualmente retornar a la presin sangunea a la normalidad.

La secrecin de aldosterona tiene un ritmo diurno.

Funcin
La Aldosterona es el primero de varios miembros endgenos de la clase de los mineralocorticoides en seres humanos. La deoxicorticosterona es otro miembro importante de esta clase. En el tbulo distal terminal y el ducto colector, la aldosterona tiene dos acciones principales: 1. Actuando sobre los receptores de mineralocorticoides (MR) en las clulas principales en el tbulo distal de la nefrona renal, lo cual incrementa la permeabilidad en su membrana apical luminal potasio y al sodio y activa las bombas Na+/K+ basolaterales, estimulando la hidrlisis de ATP conduciendo a la fosforilacin de la bomba y un cambio conformacional en la bomba que expone los iones Na+ al exterior. La forma fosforilada de la bomba tiene una afinidad baja por los iones Na+, de ah la reabsorcin de dichos iones y de agua hacia el torrente sanguneo, y la secrecin de iones K+ (potasio) en la orina. (los aniones cloruro tambin son reabsorbidos en conjunto con los cationes de sodio para mantener el equilibrio electroqumico del sistema). 1. La aldosterona estimula la secrecin de H+ por las clulas intercaladas en el ducto colector, regulando los niveles plasmticos de bicarbonato (HCO3) y su equilibrio cido-base 1. La aldosterona puede actuar sobre el Sistema Nervioso Central mediante la liberacin de arginina vasopresina (ADH) que sirve para conservar las acciones directas sobre la reabsorcin tubular. La aldosterona es responsable de la reabsorcin de cerca de 2% del sodio filtrado en los riones, que es casi igual a todo el contenido de sodio en la sangre humana con una Tasa de Filtracin Glomerular normal. La aldosterona, probablemente actuando la mayora de las veces mediantes receptores de mineralocorticoides, puede influenciar positivamente la neurognesis en el giro dentado.

Localizacin de los receptores

Distinto a los neuroreceptores, los receptores clsicos esteroideos estn localizados intracelularmente. El MR/complejo receptor de aldosterona se une al ADN a elementos especficos de respuesta a hormonas, conllevando a la transcripcin especfica de genes. Algunos de los genes transcritos son cruciales para el transporte transepitelial de sodio, incluyendo tres subunidades de los canales epiteliales de sodio, las bombas Na+/K+ y sus protenas reguladoras en suero y kinasa inducida por glucocorticoides, y el factor de induccin de canales respectivamente.

Control de la liberacin de Aldosterona por la Corteza Suprarrenal

- El papel del sistema renina-angiotensina. La angiotensina est involucrada en la regulacin de la aldosterona y es la regulacin central. La angiotensina II acta sinergsticamente con el potasio y la realimentacin del potasio es virtualmente inoperante cuando no est presente angiotensina II. Una pequea porcin de la regulacin resultante de angiotensina II tiene que tener lugar indirectamente de la disminucin del flujo de sangre a travs del hgado debido a constriccin de capilares. Cuando el flujo sanguneo decrece as ocurre la destruccin de aldosterona por enzimas hepticas. - El papel de los nervios simpticos. La produccin de aldosterona tambin es afectada de una manera u otra por control nervioso que integra el inverso de la presin arterial cartida, el dolor, la postura, y probablemente la emocin (ansiedad, miedo y hostilidad) (incluyendo stress quirrgico). La ansiedad incremente la aldosterona, que tiene que haberse involucrado debido al intervalo de tiempo involucrado en la en la migracin de aldosterona en los ncleos celulares. As, hay una ventaja para que un animal se anticipe a una futura necesidad en la interaccin con un predador ya que un contenido demasiado alto de potasio en el suero tiene efectos muy adversos en la transmisin nerviosa. - El papel de los baroreceptores. La presin en la arteria cartida disminuye la aldosterona. - La concentracin de potasio en el plasma: La cantidad de aldosterona segregada es una funcin directa del suero potsico probablemente determinada por sensores en la arteria cartida. - La concentracin de sodio en el plasma: La aldosterona es una funcin de la inversa de la entrada de sodio detectada por presin osmtica. La pendiente de respuesta de la aldosterona a suero potsico es casi independiente de la entrada de sodio. La aldosterona se incrementa ms con entradas bajas de sodio, pero la tasa de incremento de aldosterona plasmtica aumenta cuando el potasio en el suero no es mucho menor con altas entradas de sodio como lo es a bajas. As, el potasio est fuertemente regulado a todas las entradas de sodio por la aldosterona cuando el suministro de potasio es adecuado, que normalmente se produce en dietas primitivas. - Regulacin miscelnea: ACTH, un pptido pituitario, tambin tiene algn efecto estimulante en la aldosterona probablemente por la estimulacin de formacin de DOC que es un precursor de la aldosterona. La aldosterona es incrementada por prdidas de sangre, embarazo, y

posiblemente por otras circunstancias como exencin fsica, shock endotoxnico y quemaduras. - Realimentacin de aldosterona: La realimentacin por concentracin de la propia aldosterona es de carcter no morfolgico (que es otro que cambios en el nmero de clulas o estructura) y es pobre ya que los electrolitos se realimentan predominando poco tiempo.

Imgenes adicionales

Introduccin La aldosterona es una hormona mineralocorticoide producida por las clulas glomerulosas de la corteza adrenal. La aldosterona acta en el rin, en el tbulo contorneado distal causando retencin de sodio y eliminacin de potasio e iones de hidrgeno. La aldosterona juega un papel principal en el mantenimiento del volumen sanguneo y de la presin arterial. En este manuscrito se revisan nuevos conceptos en la regulacin de la secrecin de aldosterona y el papel de la enzima 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11b-HSD) en la accin de la aldosterona y en la proteccin del receptor mineralocorticoide contra los glucocorticoides. Tambin se reportan estudios de la regulacin del gen de la 11b-HSD-2 en el rin de la rata Dahl, un modelo experimental de hipertensin gentica con sensibilidad al sodio diettico. Regulacin de la produccin de aldosterona

La produccin de aldosterona es regulada por varios factores, algunos de los cuales estimulan la produccin y otros la inhiben. Los factores ms importantes que estimulan la produccin de aldosterona incluyen la adrenocorticotrofina pituitaria (ACTH), la concentracin de potasio plasmtico y el sistema de la renina-angiotensina. El ACTH es uno de los ms potentes estmulos de la aldosterona pero su accin es transitoria y despus de 24 horas de estimulacin continua, los niveles de aldosterona regresan al nivel basal a pesar de que el estmulo con ACTH contine. El ACTH acta a travs de un receptor especfico en la membrana de la clula glomerulosa estimulando la enzima adenilatociclasa la cual convierte el ATP en AMP cclico (cAMP); el cAMP a travs de una serie de fosforilacin de protenas facilita el influjo y reciclaje de calcio a travs de la membrana de la clula glomerulosa de la corteza adrenal lo cual causa la secrecin de aldosterona (1). El potasio estimula la secrecin de aldosterona mediante un efecto directo en la membrana celular, causando la despolarizacin de la membrana y un aumento en el influjo de calcio. El potasio tambin produce un ligero aumento en la concentracin de cAMP, pero el efecto ms importante es el aumento del influjo de calcio (2). El sistema de la renina-angiotensina es el factor ms importante en el control de la secrecin de aldosterona. Este sistema juega un papel crtico en el mantenimiento del volumen sanguneo y de la presin arterial. La renina es secretada por las clulas del aparato yuxtaglomerular localizado en la arteriola aferente del glomrulo. Las clulas yuxtaglomerulares son clulas mioepiteliales sensibles a la presin. Estas clulas liberan renina cuando la presin en la arteria aferente disminuye. La renina es una enzima proteoltica que acta en el angiotensingeno, de origen heptico, generando angiotensina I. La angiotensina I es un decapptido sin actividad biolgica que sirve como substrato de la enzima convertidora de la angiotensina I (ECA), localizada en el endotelio vascular. La ECA convierte la angiotensina I a angiotensina II, un octapptido que es uno de los ms potentes vasoconstrictores y el ms importante estmulo de la secrecin de aldosterona. La angiotensina II acta a travs de un receptor especfico en la membrana celular, el receptor de angiotensina tipo I (AT1). La angiotensina II al unirse a su receptor causa influjo de calcio y activa la enzima fosfolipasa C la cual hidroliza el fosfatidilinositol 4,5 bis-fosfato convirtindolo en inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol. El IP3 estimula la liberacin de calcio del retculo endoplasmtico causando un aumento transitorio de la concentracin de calcio en el citosol. Este aumento en la concentracin de calcio estimula procesos dependientes de la calmodulina que activan la bomba de calcio de la membrana celular causando eflujo de calcio. Estos procesos son responsables de la iniciacin de la secrecin de aldosterona (2). El diacilglicerol se moviliza a la membrana celular y junto con el influjo de calcio activa la enzima C kinasa la cual se mantiene en un estado sensible al calcio y este proceso es responsable de la secrecin sostenida de aldosterona (3). La angiotensina III es un heptapptido derivado de la angiotensina II por remocin del primer aminocido de la regin aminoterminal (angiotensina -8). La angiotensina III tambin se une al receptor AT1 y estimula la aldosterona en forma similar a la angiotensina II. Sinembargo la angiotensina III no es vasoconstrictora. Aparte del sistema circulante de la renina-angiotensina, la clula glomerulosa de la corteza adrenal produce localmente renina, angiotensingeno y genera dentro de si misma angiotensina II (4%). Este sistema adrenal de renina-angiotensina parece jugar un papel importante en la modulacin de la secrecin de aldosterona (6-7). Adems de los factores mencionados existen otras hormonas que juegan un papel menor en la secrecin de aldosterona tales como la serotonina (8) y pptidos derivados de la proopiomelanocortina tales como el d-MSH (9) b-lipotropin (10), b-MSH (11) y3- MSH (12). Los

factores que inhiben la aldosterona incluyen la dopamina (13-14) y los pptidos natriurticos: pptido natriurtico auricular (ANP) (15-17) pptido natriurtico cerebral (BNP) y el pptido natriurtico tipo C (C-type ANP) (18). Regulacin de la accin de la aldosterona a nivel del receptor mineralocorticoide La aldosterona se une al receptor mineralocorticoide situado en las clulas principales del tbulo colector cortical (CCD) del nefrn distal aumentando la reabsorcin de sodio. Investigaciones recientes han demostrado que el receptor mineralocorticoide tiene la misma afinidad para el cortisol, la corticosterona y la aldosterona, y que la especificidad del receptor para aldosterona, en epitelio de transporte es conferida por la enzima 11b-hidroxysteroid dehidrogenasa (11b- HSD) (19,20). Esta enzima convierte el cortisol a cortisona y la corticosterona a 11-deoxicorticosterona. La cortisona y la 11-deoxicorticosterona son inactivas y no se unen al receptor mineralocorticoide permitiendo que la aldosterona, que circula en concentraciones mil veces ms baja que estos esteroides, se una al receptor y acte como el esteroide que regula la accin mineralocorticoide. La enzima 11b-HSD tiene por lo menos dos isoenzimas denominadas 11b-HSD-1 y 11b-HSD-2. La isoenzima de tipo 1(11b-HSD-1) tiene una distribucin muy amplia con altos niveles en el hgado y en el tbulo proximal del rin. Esta enzima funciona como una xido-reductasa, usa NADP+ como un co-factor y tiene un Km relativamente alto para el cortisol y la corticosterona (2mmol/l).

El papel fisiolgico de esta enzima no se conoce hasta el momento y a pesar de que la enzima se encuentra en grandes cantidades en el tbulo proximal del rin, debido a su alto Km para cortisol y corticosterona hoy en da se considera que esta enzima no participa en la proteccin del receptor mineralocorticoide contra los glucocorticoides endgenos. Una disminucin de la actividad de la enzima 11b-HSD- 1 se ha reportado en el hgado de la rata hipertensa Bianchi-Milan (21) y en las arterias mesentricas de la rata hipertensa Dahl- sal sensitiva (22). Recientemente nuestro laboratorio report una disminucin de la actividad de la 11b-HSD-1 en el rin de ratas hipertensas Dahl-S rats (23) aunque la expresin del gene de la 11b-HSD-1 fue igual en la Dahl-S y en la Dahl-R (rresistenta) (24), sin embargo, por las

razones antes mencionadas, la relacin de estos hallazgos con la hipertensin es estos animales no es clara.

fisiopatologa de la

.5.6. Angiotensina

La isoenzima de tipo 2(11b-HSD-2) se encuentra co-localizada con el receptor mineralocorticoide en las clulas colectoras corticales del nefrn distal, funciona nicamente como reductasa, usa NAD como cofactor y tiene un Km mucho ms bajo para la corticosterona (-5nmol/l). Por esta razn, una deficiencia o inhibicin de esta enzima permite la unin de cortisol y corticosterona al receptor mineralocorticoide; estos glucocorticoides que circulan en concentraciones mil veces ms alta que la aldosterona, actan como potentes mineralocorticoides produciendo un aumento en la reabsorcin de sodio, expansin del volumen intravascular e hipertensin. El liquorice y la carbenoxolona son potentes inhibidores de la enzima 11b-HSD y por lo tanto la ingestin de estos productos causa retencin de sodio e hipertensin arterial (25, 2

Hace casi un siglo, en 1898, se descubri que el extracto del rin produce un fuerte efecto vasopresor; a este principio se le dio el nombre de renina. Posteriormente se descubri que la renina no era vasopresora por s misma, sino que era una enzima que converta a un producto inactivo del plasma, el angiotensingeno, en uno activo, la angiotensina. La angiotensina es una hormona que descubrieron el doctor Braun-Menndez y su grupo, en Argentina hacia 1939. Casi al mismo tiempo, el grupo de Page, hizo el mismo descubrimiento. Cada uno de estos grupos dio un nombre al compuesto generado en el plasma, el primero lo llam "hipertensina" y el segundo "angiotonina". Fue necesario que pasaran casi 20 aos, para que se pusieran de acuerdo los investigadores del campo en el nombre adecuado para la hormona, y en 1957 se le dio el nombre hbrido de angiotensina. Actualmente sabemos que hay tres angiotensinas: la I, la II y la III, las cuales son productos cada vez ms pequeos; es decir, del angiotensingeno se forma la angiotensina I, de ella la angiotensina II y de sta a su vez la angiotensina III; la ms activa es la angiotensina II. A partir del angiotensinogeno, un pptido de 14 aminocidos y por accin de una enzima proteoltica (renina) se forma la angiotensina II por accin de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), este octapptido estimula la sed, ingesta de lquido, aumento de la presin sangunea y secrecin de aldosterona. En el cerebro se han localizado todas las enzimas para su sntesis y se encuentra en la medula espinal, rea postrema, rgano subfornical y la lmina terminal en donde los capilares son carentes de barrera hematoenceflica. Se han encontrado receptores especficos en los sinaptosomas, en neuronas del ncleo supraptico sintetiza y libera vasopresina. Un antagonista es la saralina que bloquea la respuesta a ingesta de lquidos, por inhibicin de la ACE, por lo que la Angiotensina II no se produce. La angiotensina I es un decapptido que resulta de la accin de la enzima proteoltica renina sobre la prohormona angiotensingeno, que se origina en el hgado. La enzima conversora de angiotensina, que se encuentra sobretodo en tejido pulmonar, elimina el dipptido terminal C (His-Leu) de la angiotensina I y da lugar al octapptido angiotensina II, que es la especie activa ms importante. Por ltimo, a travs de la accin de las aminopeptidasas se forma la angiotensina III de siete aminocidos. La angiotensina II posee acciones tanto centrales como perifricas, estimula intensamente la sed, libera vasopresina, ACTH y aldosterona, adems de ejercer su conocido efecto de elevacin de la presin sangunea del que deriva su nombre. Muchos de estos efectos se pueden evitar por medio del antagonista relasina. La angiotensina II es el agente vasopresor ms potente que se conoce hasta ahora; adems es un importante regulador de la secrecin de otra hormona por la corteza de la glndula suprarrenal: la aldosterona. En el corazn, la angiotensina II incrementa el flujo de calcio y la fuerza de contraccin del msculo. Otra accin importante de este pptido es favorecer la secrecin de la vasopresina. Durante los ltimos aos ha resultado evidente que este compuesto

es tambin capaz de alterar el metabolismo heptico. Pero cmo ejerce sus efectos? La angiotensina II tiene receptores especficos localizados en la membrana plasmtica de muchas clulas. Se han identificado dos tipos de receptores para la angiotensina II. El AT1 de distribucin perifrica y el que media las acciones ms conocidas del pptido. En algunas especies el gen que codifica para el receptor se ha duplicado y modificado dando origen a dos variedades de este tipo de receptor (A y B). El receptor est acoplado al recambio de fosfoinostidos a travs de Gq y a la adenilil ciclasa en forma inhibidora por medio de Gi. Adems parece estar asociado a otros sistemas de transduccin, que le permiten actuar como un poderoso factor de crecimiento en muchas clulas. El receptor AT2 parece estar acoplado a travs de protenas G (an no bien identificadas) a una fosfatasa de protenas para residuos de tirosina. Este parece ser un nuevo sistema transductor que ahora se est estudiando con mucho inters. Por otro lado, el receptor AT2 parece expresarse en el sistema nervioso y especialmente en ciertas etapas del desarrollo, lo que ha sugerido que ocupe un lugar en la diferenciacin de este importante sistema. Distribucin de angiotensina Por medio de estudio se ha comprobado que la angiotensina II se encuentra en muchas regiones del cerebro y mdula espinal. Parece que tambin se sintetiza localmente y una vez liberada interacta con receptores inaccesibles a la angiotensina circulante. Otras regiones como el rgano subfornical, rgano vasculoso de la lmina terminal y el rea postrema son accesibles a la angiotensina circulante puesto que se encuentran en rganos con capilares fenestrados carentes de barrera hematoenceflica. La angiotensina como neurotransmisor Se han llevado a cabo varios estudios para estudiar tanto los receptores inaccesibles como los accesibles; de stos ltimos se ha localizado el doble de concentracin de angiotensina II en el rgano vasculoso de la lmina terminal de ratas hipertensas, esto indica una respuesta funcional por la poblacin de receptores. Tambin se ha detectado receptores especficos de la angiotensina II en los terminales nerviosos (sinaptosomas) con mayor afinidad que los receptores de la corteza suprarrenal. Se ha mostrado que la angiotensina II aplicada por medio de iontoforesis activ la velocidad de descarga del 75% de las neuronas del rgano subfornical, estando la respuesta relacionada con la dosis y antagonizada por la saralasina. En otros trabajos se ha comprobado que la angiotensina activa las neuronas del ncleo supraptico que sintetiza y secreta vasopresina. No obstante, todava no se conoce bien la funcin de transmisor en el SNC.

2.3.10. Angiotensina 2. NEUROPPTIDOS >> 2.3. NEUROMODULADORES. NEUROMEDIADORES >> 2.3.10. Angiotensina

Cuadro 8: Secuencia de aminocidos que componen la angiotensina. Tomado de "Fundamentos de Neuroqumica" Bradford, H.F.

La angiotensina I es un decapptido que resulta de la accin de la enzima proteoltica renina sobre la prohormona angiotensingeno, que se origina en el hgado. La enzima conversora de angiotensina, que se encuentra sobretodo en tejido pulmonar, elimina el dipptido terminal C (His-Leu) de la angiotensina I y da lugar al octapptido angiotensina II, que es la especie activa ms importante. Por ltimo, a travs de la accin de las aminopeptidasas se forma la angiotensina III de siete aminocidos.

La angiotensina II posee acciones tanto centrales como perifricas, estimula intensamente la sed, libera vasopresina, ACTH y aldosterona, adems de ejercer su conocido efecto de elevacin de la presin sangunea del que deriva su nombre. Muchos de estos efectos se pueden evitar por medio del antagonista relasina.

Distribucin de angiotensina
Por medio de estudio se ha comprobado que la angiotensina II se encuentra en muchas regiones del cerebro y mdula espinal. Parece que tambin se sintetiza localmente y una vez liberada interactua con receptores inaccesibles a la angiotensina circulante. Otras regiones como el rgano subfornical, rgano vasculoso de la lmina terminal y el rea postrema son accesibles a la angiotensina circulante puesto que se encuentran en rganos con capilares fenestrados carentes de barrera hematoenceflica.

La angiotensina como neurotransmisor

Se han llevado a cabo varios estudios para estudiar tanto los receptores inaccesibles como los accesibles; de stos ltimos se ha localizado el doble de concentracin de angiotensina II en el rgano vasculoso de la lmina terminal de ratas hipertensas, esto indica una respuesta funcional por la poblacin de receptores. Tambin se ha detectado receptores especficos de la angiotensina II en los terminales nerviosos (sinaptosomas) con mayor afinidad que los receptores de la corteza suprarrenal.

Se ha mostrado que la angiotensina II aplicada por medio de iontoforesis activ la velocidad de descarga del 75% de las neuronas del rgano subfornical, estando la respuesta relacionada con la dosis y antagonizada por la saralasina. En otros trabajos se ha comprobado que la angiotensina activa las neuronas del ncleo supraptico que sintetiza y secreta vasopresina. No obstante, todava no se conoce bien la funcin de transmisor en el SNC.

Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina fueron desarrollados para producir el bloqueo especfico del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Estos frmacos actan sobre la enzima que transforma la angiotensina I en angiotensina II. Son medicamentos de probada eficacia en el tratamiento de la hipertensin arterial y de la insuficiencia cardaca congestiva. Tambin se les imputa un posible efecto antianginoso y antiescleroso y han demostrado ser tiles para prevenir, retardar o incluso mejorar la funcin renal afectada.

CLASIFICACIN SEGN SU ESTRUCTURA QUMICA Segn el grupo qumico que interacta con el zinc de la ECA, estos agentes se clasifican como: - Compuestos sulfidrlicos -captopril. - Compuestos carboxlicos -enalapril. - Compuestos fosfricos -fosinopril / ceranapril. Hay mecanismos diferentes entre los IECA, en dependencia de su estructura qumica, por lo cual tienen diferentes acciones clnicas y no son intercambiables. MECANISMO DE ACCIN Los IECA inhiben la enzima convertidora de angiotensina que hidroliza la angiotensina I (relativamente inactiva) en angiotensina II (activa), bloqueando la produccin de esta ltima, como resultado de la unin directa de su grupo funcional: sulfhidrilo, carboxilo o fosforilo en el sitio del in zinc de la enzima. De este modo los IECA atenan las respuestas a la angiotensina II o las suprimen. Estos frmacos son altamente selectivos: no interactan directamente con otros componentes del SRA. Los IECA tambin inhiben la degradacin de otras sustancias incluyendo bradicininas (pptidos vasodilatadores y antiproliferativos), sustancia P y encefalinas La sntesis de xido ntrico y prostaglandinas aumenta tras la elevacin mantenida de estos pptidos. FARMACOCINTICA Absorcin: estos frmacos se administran fundamentalmente por va oral. En general, tienen una absorcin muy variable, algunos se absorben rpidamente, otros de manera lenta e incompleta y otros como los compuestos carboxlicos se absorben muy mal por lo que la investigacin farmacutica cre prodrogas que se absorben casi en su totalidad y luego son transformadas al IECA activo en el plasma. La biodisponibilidad de los mismos vara del 10% - 75%, pero til clnicamente. Para algunos representantes, la absorcin puede ser disminuida o retardada por los alimentos en la parte alta del intestino. Distribucin: una vez absorbidos, tambin difieren en la capacidad de penetrar en algunos tejidos. Esto tiene que ver con la liposolubilidad que en mayor o menor grado poseen estos compuestos, lo que les permitir atravesar o no la barrera hematoenceflica especialmente. Tambin exhiben grados variables de unin a la albmina plasmtica. Las t1/2 de eliminacin oscilan entre las 2 y 50 horas, para los diferentes agentes y aumenta con la disminucin de la funcin renal. Metabolismo y eliminacin: Los inhibidores de la ECA son eliminados principalmente por los riones con excepcin del fosinopril y del espirapril, cuya eliminacin es equilibrada por hgado y rin. EFECTOS FARMACOLGICOS Los IECA reducen la presin arterial mediante las siguientes acciones: - Disminuyen la resistencia vascular perifrica como consecuencia de dilatacin arteriolar. - Aumentan la excrecin urinaria de sodio y agua. - Reducen la secrecin de aldosterona. - Disminuyen el eflujo simptico central. Son ms eficaces en condiciones relacionadas con alta actividad de la renina plasmtica, sin embargo, no existe una buena correlacin entre la actividad de la renina plasmtica y la respuesta antihipertensiva. En pacientes diabticos pueden presentarse beneficios adicionales, como los siguientes:

- Reducen la proteinuria. - Estabilizan el funcionamiento renal. - Reducen el colesterol. En pacientes con Insuficiencia cardaca: - Reducen la resistencia vascular pulmonar. - Reducen la presin de llenado capilar pulmonar. - Reducen la presin auricular derecha. - Reducen el volumen y la presin de llenado del ventrculo izquierdo. - Incrementan el volumen minuto, el ndice cardaco, el trabajo sistlico y el volumen sistlico. - No modifican o disminuyen la frecuencia cardaca. - Pueden aumentar el flujo sanguneo renal. El flujo cerebral y coronario se mantienen dentro de la normalidad. USOS CLNICOS Hipertensin arterial: Los IECA disminuyen la presin arterial, siendo particularmente tiles en condiciones clnicas particulares. Insuficiencia cardaca: los diferentes estudios controlados realizados para determinar la utilidad de los IECA en pacientes con diversos grados de disfuncin diastlica del VI indican que dichos frmacos son capaces de evitar o retrasar la progresin de insuficiencia cardaca, aminorar la incidencia de muerte repentina e infarto de miocardio, disminuir la hospitalizacin y mejorar la calidad de vida. Cuando la disfuncin ventricular es ms grave, la inhibicin de la ECA resulta ms beneficiosa. Ellos han demostrado mejorar los sntomas, la capacidad funcional, la funcin ventricular y limitar la activacin neurohumoral que acompaan a esta entidad. A largo plazo, el efecto antitrfico de estos frmacos impide la remodelacin y con ello reduce el riesgo de mortalidad por insuficiencia cardaca, arritmias e isquemia miocrdica. Adems han demostrado prolongar la vida de los pacientes con ICC sintomtica. Antianginosos: Aunque los IECA no se consideran frmacos de primera lnea en el tratamiento de la angina, algunos estudios le confieren efectos benficos tales como: disminucin de la demanda de oxgeno por el miocardio, mejora del flujo coronario y, reduccin de la hipertrofia y la masa ventricular, lo que conlleva a un aumento relativo de la densidad de capilares y de la reserva coronaria. Estos estudios proporcionan pruebas convincentes de que los IECA reducen la mortalidad general cuando el tratamiento se inicia durante el perodo preinfarto Antiateroesclerosos: los IECA pueden ser efectivos en la prevencin y hasta en el tratamiento de la ateroesclerosis establecida. Los estudios indican que los IECA pueden retrasar la progresin de la enfermedad ateroesclertica en pacientes hipertensos por reduccin de la resistencia a la insulina y/o por inhibicin de la agregacin plaquetaria. Nefroproteccin: las investigaciones han demostrado que los IECA pueden prevenir, retardar e incluso mejorar la funcin renal afectada vinculada con nefropata diabtica. Los IECA reducen la proteinuria, retardan la reduccin de depuracin de creatinina y aumentan el flujo renal en pacientes con nefropata diabtica. Otros estudios sugieren que los IECA deben proporcionarse en hipertensos con deterioro renal progresivo y riesgo alto de insuficiencia renal en etapa terminal. Los IECA tambin han mejorado las crisis renales por esclerodermia. REACCIONES ADVERSAS En general, estos frmacos son bien tolerados, con reacciones adversas graves poco frecuentes. Los efectos adversos ms comunes, son:

- Hipotensin: despus de la primera dosis de un IECA, puede ocurrir hipotensin, particularmente en pacientes con aumento de la actividad de renina plasmtica por insuficiencia cardaca o por deplecin de volumen e hiponatremia por uso excesivo de diurticos, restriccin de sal o prdida de lquidos gastrointestinales. Es recomendable no iniciar el tratamiento con IECA hasta que el volumen y los electrolitos estn cercanos a la normalidad. - Tos: es probablemente el efecto adverso ms comn. Se ha reportado una incidencia de 5% - 25%. Es una tos seca, no productiva, persistente y molesta. Casi nunca se relaciona con la dosis y suele aparecer una semana a seis meses despus del inicio del tratamiento. A veces es necesario suspender estos agentes, desapareciendo la tos, por lo general, antes de cuatro das. Este efecto adverso probablemente est mediado por acumulacin en los pulmones de bradicinina, sustancia P, prostaglandinas o todas o una combinacin de las anteriores. - Hiperpotasemia: ya que el nivel de aldosterona disminuye en pacientes en tratamiento con IECA como consecuencia aumenta la concentracin de potasio, sin embargo, rara vez se encuentra retencin importante del potasio en pacientes con funcin renal normal que no estn tomando otros medicamentos que retengan potasio. Estos no deben administrarse en pacientes con insuficiencia renal, o conjuntamente con diurticos ahorradores de potasio, complementos del potasio, bloqueadores de los adrenorreceptores o antiinflamatorios no esteroides, ya que puede ocurrir hipercalemia. - Insuficiencia renal aguda: se puede producir aumento del nitrgeno ureico en la sangre y de la creatinina srica, en particular en los pacientes con una enfermedad vascular o parenquimatosa renal. Estos cambios son atribuibles a la reduccin inducida del tono arteriolar glomerular eferente que reduce la presin de filtracin e intraglomerular. En los pacientes con hipertensin renovascular bilateral o con una enfermedad renovascular en un rin nico, estos frmacos pueden inducir insuficiencia renal, en particular si hay antecedentes de deplecin de sodio inducida por diurticos. - Potencial fetoptico: si bien estos frmacos no son teratgenos durante el perodo temprano de organognesis (primer trimestre), al proporcionarlos de manera continua durante el segundo y tercer trimestre del embarazo pueden generar oligohidramnios, hipoplasia de la bveda craneana y pulmonar, retraso del crecimiento y muerte fetal, as como muerte neonatal. Estos efectos quiz se originen en parte por hipotensin fetal. De manera que, una vez diagnosticado el embarazo estos frmacos deben suspenderse tan pronto como sea posible. - Otros efectos menos frecuentes incluyen: edema angioneurtico (- del 1% de los pacientes, de tipo idiosincrtico y que puede observarse en cualquier momento durante el tratamiento), reacciones alrgicas que van desde erupcin hasta edema de glotis, alteraciones del gusto, neutropenia, cefalea, insomnio, albuminuria y azotemia. - Interacciones farmacolgicas: o Los anticidos pueden reducir la biodisponibilidad de los IECA. o Los Aines disminuyen la respuesta antihipertensora de estos agentes. o Los diurticos ahorradores de potasio al igual que los complementos del potasio exacerban la hiperpotasemia inducida por los IECA. o Los IECA incrementan las concentraciones plasmticas de digoxina y litio y adems aumentan las reacciones de hipersensibilidad al alopurinol. REPRESENTANTES Los diferentes representantes de este grupo de drogas, difieren en cuanto a tres propiedades, a saber:

- Potencia. - Con respecto a si la inhibicin de la ECA se debe de manera primaria al medicamento en s o a conversin de un profrmaco en un metabolito activo, y - Caractersticas farmacocinticas: magnitud de la absorcin, efecto de los alimentos sobre la misma, t1/2 plasmtica, distribucin en los tejidos y mecanismos de eliminacin. Captopril: Fue el primer IECA que se dispuso para uso clnico. Viene en presentacin para administracin por va oral. Es absorbido rpidamente cuando se administra por va oral. Su biodisponibilidad es del 60% - 75%. Los alimentos disminuyen de 25% - 40% su biodisponibilidad. Si bien rara vez se ha demostrado que esto reduce la efectividad, el frmaco en general se administra una hora antes de las comidas. Se distribuye en casi todos los tejidos corporales con excepcin del sistema nervioso central. Aproximadamente el 25% - 30% se une a la albmina plasmtica con un VD: 0.7lt/kg. Vida media de eliminacin: < 2h y aumenta con la disminucin de la funcin renal. Se elimina principalmente por el rin, 40% - 50% en forma inalterada y el resto como metabolitos inactivos. Enalapril Es un ster del cido fosfnico que es rpidamente absorbido, incluso en presencia de alimentos y ampliamente metabolizado por el hgado. La biodisponibilidad del frmaco oscila entre el 40% - 60%. El enalapril es un profrmaco y como tal debe sufrir hidrlisis por esterasas en el hgado para producir el cido dicarboxlico original activo: Enalaprilat, el cual es un potente inhibidor de la ECA. Es hidrfilo por lo que no atraviesa la barrera hematoenceflica. Vida media de eliminacin: 11 horas. Casi todo el frmaco se elimina por los riones ya sea como enalapril intacto o como enalaprilat. El enalaprilat no se absorbe por va oral. Est disponible en una solucin para uso IV, principalmente para urgencias hipertensivas o cuando el tratamiento oral no es apropiado. Lisinopril: es el anlogo de lisina del enalapril y por lo tanto tiene caractersticas similares. En contraste con el enalapril, no es una prodroga, es decir no requiere la conversin a la forma activa por parte del hgado. Se absorbe con lentitud, de manera variable e incompleta, aproximadamente el 25% 30%, cuando se administra por va oral. Su biodisponibilidad no es afectada por la presencia de alimentos. No se acumula en los tejidos ni se une a protenas plasmticas. Vida media de eliminacin: 12 horas. Se excreta sin modificar en la orina. Fosinopril: Contiene un grupo fosfinato que se une al sitio activo de la ECA. Se absorbe con lentitud y de manera incompleta (36%) despus de su administracin por va oral. La biodisponibilidad no es afectada por los alimentos. Es una prodroga, que en el hgado es metabolizado por esterasas hepticas transformndolo casi por completo a fosinoprilat, un IECA que in vitro es ms potente que el captopril, aunque menos que el enalaprilat. Su t1/2 de eliminacin: 11.5h.

Se elimina en forma equilibrada por orina y bilis, como fosinoprilat y conjugado glucurnido de fosinoprilat. El deterioro renal no afecta mucho la depuracin de dicho frmaco. Otros IECA estn representados por los siguientes frmacos que son prodrogas: Benazepril, Quinapril, Ramipril, Espirapril, Moexipril.

Renina-angiotensina
El sistema renina-angiotensina (RAS) o sistema renina-angiotensina aldosterona (RAAS) es un sistema hormonal que ayuda a regular a largo plazo la presin sangunea y el volumen extracelular corporal.

Activacin

Esquema de la accin del RAAS. La activacin del RAAS se inicia por baja presin de perfusin en el aparato yuxtaglomerular El sistema puede activarse cuando hay prdida de volumen de sangre, o una cada en la presin sangunea (como en una hemorragia). El sistema renina angiotensina se dispara con una disminucin en la tensin arterial. El aparato yuxtaglomerular produce renina que va a ser liberada a la sangre y va a actuar sobre el angitensingeno que va a transformarse en angiotensina 1.),1 La angiotensina 1 al pasar por los pulmones (por medio de la sangre) se convierte en angiotensina 2 que es un vasoconstrictor y un regulador de la presencia de sodio. sta va a estimular la produccin de aldosterona (mineralocorticoide producido por la corteza suprarrenal) que va a producir la reabsorcin de agua y sodio por los tbulos renales para que sea devuelta a la sangre, elevando la concentracin en el medio extracelular, y al mismo tiempo elevando el volumen minuto de sangre.

La retencin de sodio y de agua y el incremento de volumen tienen como resultado un aumento en la tensin arterial

Renina

Estructura molecular de la renina La renina (EC 3.4.23.15) es una enzima de 340 aminocidos y pesa 37kDa. Es segregada por el rin (por las clulas yuxtaglomerulares) en respuesta a determinados estmulos tales como:

La cada de la tensin arterial (por prdida de lquidos o de sangre o cuando pasa la presin producto de una hemorragia tanto interna como externa. La disminucin del Na corporal (hiponatremia).

Mecanismo de accin
La renina activa el sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona al clivar (fragmentar) la molcula de angiotensingeno (producida por el hgado), produciendo angiotensina I. sta ltima es convertida en angiotensina II por la enzima convertidora de angiotensina (ECA), producida en ciertos capilares pulmonares; la cual finalmente contrae los capilares sanguneos (mediante la estimulacin de los receptores beta adrenrgicos) e incrementa la concentracin de aldosterona (producida por las glndulas suprarrenales). El aumento en la concentracin de aldosterona gatilla la reabsorcin de sodio desde los tbulos distales en el rin y debido a que el sodio es uno de los iones ms osmticamente activos arrastra con el agua, esta indirecta reabsorcin de agua, incrementar la volemia (cantidad de lquido circulante), lo cual aumentar la presin arterial.