Acondroplasia Acondroplasia es la forma ms comn de enanismo de extremidades cortas. La frecuencia de este gen se estima en 1/16, 000 y 1 35,000.

Existen alrededor de 5000 personas con acondroplasia en los EE.UU. y 65.000 en la Tierra. La incidencia de la acondroplasia es de entre 0,5 y 1,5 de cada 10.000 nacimientos. La tasa de mutacin es alta y se estima que es entre 1,72 10-5 y 5,57 10-5 por gameto por generacin. La mayora de los nios con acondroplasia nacen inesperadamente a los padres de estatura media. GENETICA / BASIC DEFECTOS 1. Herencia a. Trastorno autosmico dominante con penetrancia completa b. Espordica en aproximadamente el 80% de los casos, el resultado de una mutacin de novo c. La presencia de efecto de la edad paterna (edad paterna avanzada en casos espordicos) d. Mosaicismo gonadal (dos o ms nios con acondroplasia clsico nacido de padres normales) 2. Causada por mutaciones en el gen del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 (FGFR3) en el cromosoma 4p16.3 a. Alrededor del 98% de la acondroplasia con G-a-una transicin y sobre G-a-C transversion 1% en el nucletido 1138. Ambas mutaciones dio lugar a la sustitucin de un residuo de arginina por una glicina en la posicin 380 (G380A) de la protena madura en el dominio transmembrana de FGFR3 b. Una rara mutacin que causa la sustitucin de una glicina cerca de 375 con una cistena (G375C) c. Otra sustitucin rara mutacin causante de glycine346 con cido glutmico (G346E) d. Los mecanismos especficos por los que mutaciones FGFR3 perturbar el desarrollo del esqueleto en la acondroplasia siendo difcil de alcanzar 3. Basic defecto: zona de proliferacin condroblstica en las placas de crecimiento fisarias a. Osificacin endocondral anormalmente retrasado con acortamiento resultante de los huesos tubulares y planas de cuerpos vertebrales, mientras que la osificacin membranosa (crneo, huesos faciales) no se ve afectada b. Zonas fisarias crecimiento muestran columnization normal, hipertrofia, degeneracin, calcificacin y osificacin. Sin embargo, el crecimiento se redujo significativamente cuantitativamente c. Acondroplasia como el resultado de una prdida cuantitativa de la osificacin endocondral en lugar de la formacin de tejido anormal d. Dimetro normal de los huesos secundarias a la normalidad osificacin membranosa subperistico de los huesos tubulares, los resultados son la produccin de huesos tubulares cortos y gruesos, que conduce a la estatura corta con extremidades desproporcionadamente acortados CLNICA 1. Los principales sntomas clnicos a. Retraso en los hitos motores durante la infancia y la niez temprana b. Sueo secundarios a complicaciones tanto neurolgicas y alteraciones respiratorias c. Trastornos respiratorios i. Una alta prevalencia (75%) de los trastornos respiratorios durante el sueo ii. Apnea obstructiva causada por la obstruccin de las vas respiratorias superiores iii. La mayora de problemas respiratorios debido a la enfermedad pulmonar restrictiva secundaria a la disminucin de tamao de pecho o de obstruccin de va area superior y rara vez se debe a la compresin de la mdula espinal d. Estenosis espinal sintomtica en ms de 50% de los pacientes como consecuencia de un pequeo canal espinal congnita i. El dolor de espalda iii. Incontinencia ii. Cambios sensoriales de las extremidades inferiores iv. Parapleja v. El inicio de los sntomas: por lo general despus de 20 segundos o 30 segundos e. Los sntomas neurolgicos clasifican en funcin de la gravedad neurolgica y la presentacin de la estenosis espinal (Lutter y Langer, 1977) i. Tipo I (dolor de espalda con el cambio sensorial y motora de carcter insidioso) ii. Tipo II (ambulacin claudicacin intermitente limitante) iii. Tipo III (compresin de la raz nerviosa) iv. Tipo IV (parapleja comienzo agudo) f. Los sntomas secundarios a estenosis del foramen magnum i. Dificultad respiratoria iii. Cianosis, cuadriparesia ii. Problemas de alimentacin iv. Control de la cabeza g. Los sntomas secundarios a la compresin cervicomedular i. Dolor iv. Apnea v. cuadriparesia progresiva ii. Ataxia vi. Paro respiratorio iii. Incontinencia

2. Los principales signos clnicos a. Estatura desproporcionada corto (enanismo) b. La hipotona durante la infancia y la niez temprana c. Estenosis relativa del agujero occipital en todos los pacientes, documentado por TC d. Foramen magnum estenosis considerada como la causa del aumento de la incidencia de: i. Hipotona iii. Sndrome de muerte sbita del lactante ii. La apnea del sueo e. Hidrocefalia sintomtica en la infancia y la niez temprana rara vez se debe a un estrechamiento del foramen magnum f. Apariencia craneofacial caracterstico v estrechos pasajes nasales i. Desproporcionadamente cabeza grande vi. Prognatismo ii. Prominencia frontal vii. Maloclusin dental iii. Puente nasal deprimido iv. Hipoplasia mediofacial g. Una longitud de tronco normales h. Una cifosis toracolumbar o giba suele estar presente en el nacimiento o la infancia temprana i. Lordosis lumbar exagerada cuando el nio comienza a deambular j. Prominentes nalgas y el abdomen protuberante secundaria a un aumento de la inclinacin plvica en nios y adultos k. Hiperlaxitud articular generalizada, especialmente en las rodillas l. Rizomlica micromelia (segmento relativamente corto proximal de las extremidades en comparacin con el medio y los segmentos distales) m. Limited codo y extensin de la cadera n. Trident manos (incapacidad para aproximar los dedos tercero y cuarto en extensin produce un "tridente" Configuracin de la mano) o. Dedos cortos (braquidactilia) p. El arqueamiento de las piernas (genu varo) debido a la laxitud de ligamentos de la rodilla q. El exceso de pliegues de la piel alrededor de los muslos 3. Las complicaciones / riesgos a. Otitis media recurrente durante la infancia y la niez i. La prdida auditiva conductiva ii. Retraso en el desarrollo del lenguaje b. Toraco-lumbar gibbus c. Osteoartropata de las articulaciones de la rodilla d. Las complicaciones neurolgicas v Estenosis espinal i. Pequeo agujero occipital vi. Paraparesia ii. Compresin cervicomedular unin causar la muerte vii. Cuadriparesia inesperada sbita del lactante con acondroplasia iii. Apnea viii. Infantil hipotona iv. La hidrocefalia comunicante e. Obesidad i. Agravando la morbilidad asociada a estenosis lumbar ii. Contribuyendo a los problemas comunes no especficos y a la posible mortalidad cardiovascular precoz en esta condicin f. Complicaciones obsttricas i. Cabeza grande del lactante afectado ii. Un aumento del riesgo de hemorragia intracraneal durante el parto iii. Marcadas dificultades obsttricas secundarias a la pelvis muy estrecha de mujeres acondroplsicos 4. Pronstico a. Inteligencia normal y una vida saludable, independiente y productiva en la gran mayora de los pacientes. En raras ocasiones, la inteligencia puede verse afectada debido a complicaciones hidrocefalia o SNC b. La media de la talla adulta i. Aproximadamente 131 5,6 cm para los machos ii. Aproximadamente 124 5,9 cm para las hembras c. Los problemas psicosociales relacionados con la imagen corporal debido a la severa baja estatura desproporcionada d. Vida til de la acondroplasia heterocigota i. Por lo general normal, a menos que se presenten complicaciones graves ii. La media de esperanza de vida de aproximadamente 10 aos menos que la poblacin general e. Acondroplasia homocigtica

i. Una condicin letal con dificultad respiratoria grave causada por una deformidad caja torcica y el dao superior mdula cervical causado por el foramen magnum pequeo. Los pacientes mueren poco despus del nacimiento ii. Los cambios radiogrficos mucho ms graves que la acondroplasia heterocigota f. Fertilidad normal en la acondroplasia i. Embarazo de alto riesgo para las mujeres con acondroplasia ii. Compromiso respiratorio comn durante el tercer trimestre iii. Asesorar a los estudios de referencia de funcin pulmonar antes del embarazo para ayudar en la evaluacin y gestin iv. Una pequea salida plvica por lo general requieren cesrea bajo anestesia general, ya que el enfoque espinal o epidural est contraindicada debido a la estenosis espinal g. Anticipatoria orientacin: los pacientes y sus familias pueden beneficiarse en gran medida de la orientacin anticipatoria publicado por la Academia Americana de Pediatra Comit de Gentica (1995) h. Las adaptaciones de los pacientes para el medio ambiente para fomentar la independencia i. La reduccin de los grifos y llaves de luz ii. El uso de un taburete para mantener los pies colgando desde cuando est sentado iii. Una varita extendida para ir al bao iv. Las adaptaciones de juguetes para los miembros cortos i. Grupos de apoyo: Muchas familias encuentran que es beneficioso para interactuar con otras familias y nios con acondroplasia a travs de grupos de apoyo locales y nacionales Las investigaciones diagnsticas 1. El diagnstico de acondroplasia hecha por los hallazgos clnicos, radiogrficos, caractersticas y / o anlisis de mutacin FGFR3 2. Caractersticas radiolgicas a. Crneo i. Bveda craneal relativamente grande iv. La base del crneo pequeo v foramen magnum pequeo ii. Frente prominente vi. Maloclusin dental iii. Puente nasal deprimido b. Espina i. Caudal estrechamiento de las distancias interpedicular en la columna lumbar baja ii. Cortos pedculos vertebrales iii. Amplios espacios de disco iv. Festoneado dorsal de los cuerpos vertebrales en el recin nacido v cncavo posterior aspecto de los cuerpos vertebrales en la infancia y la edad adulta vi. Diferente grado de acuamiento anterior de los cuerpos vertebrales que provocan gibbus c. Pelvis i. La falta de quema ilaca ii. Muesca estrecha sacroilaca iii. Horizontales porciones acetabulares de los huesos ilacos d. Extremidades i. Rizomlica micromelia ii. reas radiolcidas cuadrada u ovalada en la porcin proximal del hmero y el fmur durante la infancia iii. Huesos tubulares con difisis y metfisis ensanchadas quemado durante la infancia y la edad adulta iv. Marcadamente acortada hmeros v cuello femoral corto vi. Fbulas desproporcionadamente larga en relacin con tibias 3. Craneocervical MRI a. Estrechamiento del foramen magnum b. El borramiento de los espacios subaracnoideos en la unin cervicomedular c. Anormal cable de intensidad de la seal intrnseca d. Leve a moderada ventriculomegalia 4. Histologa a. Apariencia histolgica normal de los cartlagos placa epifisaria y el crecimiento b. Ms corta que la placa de crecimiento normal: el acortamiento es mayor en los homocigotos que en heterocigotos acondroplasia, lo que sugiere un efecto de dosis gnica 5. Anlisis de la mutacin a. G1138A sustitucin en FGFR3 (alrededor del 98% de los casos) b. Sustitucin G1138C en FGFR3 (aproximadamente 1% de los casos)

ASESORAMIENTO GENTICO 1. Recurrencia riesgo a. Paciente sib i. Riesgo de recurrencia de la acondroplasia en los hermanos de nios con acondroplasia padres no afectados: supuestamente ms del doble de la tasa de mutacin debido a mosaicismo gonadal. Actualmente, el riesgo se considera como 1 en 443 (0,2%) ii. 50% afectados si uno de los padres est afectado iii. 25% de afectados por acondroplasia homocigtica (resultando en un fenotipo ms grave que suele ser letal en la infancia temprana) y 50% afectados por acondroplasia heterocigota si ambos padres estn afectados por acondroplasia b. Paciente descendencia i. 50% de afectados (con acondroplasia heterocigota) si el cnyuge es normal ii. 25% de afectados por acondroplasia homocigota y el 50% afectados con acondroplasia heterocigota si el cnyuge tambin se ve afectada con acondroplasia. Todava hay un 25% de posibilidades de que la descendencia ser normal 2. El diagnstico prenatal a. La ecografa prenatal i. Sospechoso acondroplasia en los hallazgos ecogrficos de rutina de una cada en el crecimiento de las extremidades, generalmente durante el tercer trimestre del embarazo, en el caso de los padres con alturas normales. Alrededor de un tercio de los casos se sospecha de esta manera. Sin embargo, hay que ser cautelosos porque las extremidades desproporcionadamente cortas se observan en una variedad de condiciones ii. Incapacidad para hacer un diagnstico especfico de la acondroplasia con certeza por ecografa a menos que la radiografa final de la gestacin o despus de nacer iii. Solicitud de la ecografa prenatal por un padre afectado, que tiene 50% de riesgo de tener un hijo afectado de modo similar, para optimizar el manejo obsttrico iv. Siga embarazo por una curva de crecimiento femoral en el segundo trimestre mediante ultrasonido serie explora para permitir distincin entre prenatal fetos homocigtico, heterocigtico, y no afectados, en caso de que ambos padres afectados b. Pruebas moleculares Prenatal i. Tecnologa molecular aplicados al diagnstico prenatal de un feto sospechoso o en riesgo de tener acondroplasia ii. Metodologa sencilla que requiere una sola PCR y restriccin de un digerir para detectar un nmero muy limitado de mutaciones que causan la acondroplasia iii. Diagnstico gentico preimplantacional a) Disponible en la actualidad (Montou et al., 2003) b) La prctica inicial que plantea interrogantes sobre la viabilidad de este tipo de prueba, sobre todo en pacientes de sexo femenino afectadas 3. Manejo a. modificaciones de adaptacin ambientales i. Taburetes colocados adecuadamente ii. Asientos modificacin iii. Otros dispositivos de adaptacin b. La obesidad de control c. Apnea obstructiva del i. La adenoidectoma y amigdalectoma ii. Presin de aire positiva continua (CPAP) y BiPAP (BiPAP) por obstruccin persistente clnicamente significativa iii. Extremadamente raro que requieren traqueostoma temporal d. Crecimiento Experimental terapia hormonal que resulta en aumentos transitorios en la velocidad de crecimiento e. Hidrocefalia i. Observacin para benigno ventriculomegalia ii. Es posible que necesite una intervencin quirrgica para la hidrocefalia clnicamente significativo f. La cifosis i. El apoyo adecuado para sentarse en la primera infancia ii. Preparndose utilizando una ortesis thoracolumbosacral para la cifosis severa en los nios pequeos iii. La intervencin quirrgica para los casos que no responden mdicamente g. Descompresin quirrgica para pruebas inequvocas de compresin de la mdula cervical h. Laminectoma por descompresin grave y progresiva para la estenosis espinal lumbosacra i. Alargamiento de las extremidades a travs de la osteotoma y el estiramiento de los huesos largos i. Polmico

ii. Difciles de lograr los beneficios de la ciruga a) Necesidad de un fuerte compromiso por parte de los pacientes y sus familias durante el tiempo en el hospital y el nmero de operaciones b) Existencia de posibles secuelas permanentes graves j. Los posibles riesgos de la anestesia relacionadas con: i. Apnea obstructiva del ii. Compresin cervical k. Los riesgos asociados con el embarazo en mujeres con acondroplasia: relativamente poco frecuente i. Empeoramiento de los sntomas neurolgicos relacionados con la hiperlordosis creciente e insuficiencia respiratoria materna ii. Anticipar un parto por cesrea programada debido a la desproporcin cfalo-plvica iii. Preeclampsia iv. Polihidramnios