INFECTOLOGIA Dr. Byron Nuñez

USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
Generalidades del tratamiento antimicrobiano

Dr. M.Sc. Byron Nez Freile A pesar del reciente descubrimiento de los antibiticos en el siglo XX, el uso de sustancias naturales con efectos antimicrobianos, se remonta a la antigua China hace 2.500 aos, donde ya se usaba el lodo de los campos de soya para el tratamiento de fornculos y carbnculos, sin olvidar la aplicaciones de vino, mirra y sales minerales, para la curacin de heridas de guerra en la antigua Grecia. No debemos olvidar que la Quina (Cinchona) obtenida en Malacatos (Loja) fue la primera sustancia antimicrobiana -con efecto antiparasitario- que fue usada desde antes de la llegada de los espaoles para el tratamiento de los sndromes febriles, y que cur las crisis paldicas de la esposa del Conde de Chinchn Virrey del Per en 1.638. Debi pasar mucho tiempo, hasta los inicios del siglo XX cuando Ehrlich en 1913 descubre el Salvarsn (dioxidiamino arsenobenzol) para el tratamiento de la sfilis. En 1936 se descubren las sulfamidas, hasta 1.940 en el que Fleming descubre la Penicilina. Los antimicrobianos se hallan dentro de dos grupos farmacolgicos diferentes: las drogas sintticas o quimioterpicos y los antibiticos propiamente dichos. Los primeros son obtenidos en el laboratorio, y los segundos son elaborados por seres vivos ( plantas, hongos, bacterias) a partir de su propio metabolismo. En estos das la separacin entre quimioterpicos y antibiticos es puramente acadmica, ya que en la actualidad la mayor parte de las sustancias se sintetizan totalmente en el laboratorio y otros son derivados semisintticos de sustancias primitivas y exclusivamente naturales. Desde esta perspectiva el uso racional de estas valiosas sustancias, debe ser parte inherente al ejercicio de la teraputica de las enfermedades infecciosas, por lo que nos permitimos realizar las siguientes recomendaciones para su uso adecuado:. 1. INDICACIN DEL TRATAMIENTO ANTIBITICO Se debe indicar el tratamiento antibitico ante la evidencia cierta de que el enfermo es portador de un proceso infeccioso clnica y bacteriolgicamente demostrado; cuyos agentes etiolgicos sean sensibles al efecto de los antimicrobianos y que no pueda curar de manera espontnea. La presencia de un sndrome febril no es sinnimo de la coexistencia de un evento infeccioso, y es debido a este error de apreciacin clnica el gran uso y abuso de la terapia antimicrobiana. La fiebre por lo tanto, es necesaria abordarla con un juicioso criterio clnico, ya que puede ser causada por enfermedades neoplsicas, vasculitis, estados de hipersensibilidad, enfermedades autoinmunes, intoxicaciones, trauma y hasta como efecto secundario de los mismos antibiticos. Ante la sospecha de un proceso febril en el que consideremos la posibilidad del uso de antibiticos debemos preguntarnos: Nos hallamos frente a un even9
to infeccioso verdadero? Dnde se halla ubicado? Cul microorganismo la produce? Si el mdico, no es capaz de hallar una respuesta adecuada a estas preguntas, se desaconseja el uso de antimicrobianos. En el entorno de la consulta ambulatoria el manejo de las infecciones agudas, es una de las circunstancias en donde hay un uso indiscriminado de antibiticos por parte del facultativo e inducido en muchas ocasiones por parte de los pacientes o sus familiares. Estas son : a. Infecciones Respiratorias. Las infecciones agudas de vas respiratorias altas como resfriado comn, rinofaringitis y traquoebronquitis son en nuestro medio la primera causa de uso de antimicrobianos, sin considerar que la gran mayora de ellas son causadas por virus que no justifican el uso de los mismos. Todas estas infecciones curan espontneamente y solo justifican tratamiento sintomtico. Debido al mal uso de los antimicrobianos, se atribuye el aparecimiento de cepas patgenas respiratorias resistentes a antibiticos como el neumococo, hemfilos, estreptococos y moraxellas. b. Infecciones Intestinales. Las infecciones agudas de origen intestinal, en su mayor parte se hallan causadas por virus en la infancia, y por bacterias en adultos. En la mayor parte de sus presentaciones clnicas son autolimitadas y no justifican el uso de antibiticos a excepcin de las colitis infecciosas. c. Infecciones Urinarias. Por ltimo, las infecciones agudas del tracto urinario en las que se conoce la presencia comn de ciertos patgenos, justifican
tratamiento cortos o dosis nicas de antibiticos. En el ambiente hospitalario de la medicina crtica y de urgencias, en donde si la respuesta adecuada a las tres interrogantes no puede ser definida de manera adecuada, se justifica el uso inmediato y emprico de los antibiticos. Esto sucede en los procesos infecciosos graves en los que se halla en peligro la vida del enfermo como: sepsis, neumona grave, meningitis, infecciones graves de piel y tejidos blandos, etc. 2. ELECCIN DEL ANTIBITICO Luego de haber realizado el diagnstico adecuado de un proceso infeccioso, la eleccin del antibitico, por obvias razones, debe estar orientada hacia la identificacin del agente etiolgico especfico. As, ante la presencia de una meningitis aguda en donde se identifica N. meningitidis en el L.C.R. cuyo antibiograma demuestra sensibilidad a la penicilina, ser ste el antibitico de eleccin. Mas en la mayora de los eventos infecciosos no es sta la realidad, y nos vemos obligados a instaurar un tratamiento antimicrobiano de manera emprica guiados por argumentos clnicos, sindrmicos, serolgicos, de biologa molecular o probabilsticos en relacin al germen causal. Favor ver Tabla 1. 3. URGENCIA DEL TRATAMIENTO ANTIBITICO En algunos pacientes, el tratamiento antimicrobiano se elegir de manera emprica, urgente y su administracin debe ser inmediata.
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En estas circunstancias se deben prescribir antimicrobianos con las siguientes caractersticas: a. Antibiticos bactericidas. b. Eleccin del antibitico o combinacin de los mismos, que nos permitan realizar una cobertura lo ms amplia posible. c. Elegir antibiticos con un perfil farmacocintico y farmacodinmico que permita una mejor biodisponibilidad tisular en el foco de infeccin. d. Utilizacin de la va intravenosa. e. Uso de las dosificaciones ms altas. 4. LOCALIZACIN DEL PROCESO INFECCIOSO Es importante a la hora de elegir un determinado antibitico, definir las carac-
tersticas particulares que un tejido determinado presenta ante la presencia de un evento infeccioso. Son tejidos de difcil acceso para los antimicrobianos : la prstata, el lquido cefaloraqudeo, el sistema nervioso central, las secreciones respiratorias, el tejido seo, las colecciones o abscesos. En las infecciones del sistema nervioso central, tienen buena penetracin el cloranfenicol, metronidazol, rifampicina y las sulfas; en tanto que los betalactmicos como penicilina, aminopenicilinas y cefalosporinas tienen una escasa penetracin, por lo que se aconseja su administracin en dosis muy altas. En las prostatitis, solo los antibiticos con un elevado volumen de distribucin son los recomendados, estos son: las flu-
Eleccin del Antibitico

Mtodo de eleccin del antibitico Parmetros Diagnstico Clnico inconfundible. Dificultad de estudios microbiolgicos. Cuadro clnico febril +/- estado de inmunodepresin. Entidades Ttanos, fiebre reumtica, forunculosis, erisipela, celulitis, otitis media, absceso dentario. Fiebre en neutropnico. Meningitis sin grmen. Tratamiento emprico de las sepsis. Neumona asociado al uso del ventilador. Meningitis, malaria, tuberculosis, parasitosis intestinales, leishmaniosis, candidiasis, criptococosis menngea. Nuemonas atpicas, Sfilis, Toxoplasmosis, Citomegalovirus. Hepatitis B, VIH, Hepatitis C, Criptococosis. Infecciones Urinarias, Endocarditis, Neumonas, Osteomielitis, Abscesos.
Diagnstico Clnico exclusivo.
Diagnstico Clnico + eleccin basada sobre la probabilidad del germen causal y de su sensibilidad en una infeccin de pronstico grave. Diagnstico Clnico + observacin directa del germen tras la tincin del tejido patolgico. Diagnstico Clnico + deteccin de anticuerpos especficos. Diagnstico Clnico + deteccin de los componentes estructurales del microorganismo. Diagnstico Clnico + Cultivo del agente etiolgico y antibiograma.
Tincin de Gram. Tincin de Ziehl. Tincin de Lugol. Serologa viral. VDRL. Serologa parasitaria. Serologa de Widal. Deteccin de antgenos. P.C.R. del microorganismo. Cultivo e identificacin del microorganismo y su sensibilidad in vitro.
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Tabla1: Eleccin de antibiticos ante un diagnstico clnico probable. 11
oroquinolonas, cotrimoxazol, doxiciclina, azitromicina. En las secreciones respiratorias no debe olvidarse la escasa penetracin de los aminoglucsidos. Ante la presencia de abscesos o colecciones no debemos olvidar ciertas condiciones que alteran la eficacia de los antibiticos: a. Menor concentracin del antibitico en el absceso. b. Inactivacin del antibitico. ( Betalactamasas, pH. ) c. La anoxia disminuye la penetracin a travs de la pared bacteriana. (quinolonas, macrlidos, aminoglucsidos) d. La fase de crecimiento bacteriano, que al hallarse en fase de crecimiento lento, no permite la accin de los betalactmicos. e. Los antibiticos que presentan alto volumen de distribucin no logran concentraciones teraputicas en el espacio extracelular. f. La presencia de biofilms en cogulos, vegetaciones endocrdicas, osteomielitis o prtesis precisan el uso de antibiticos a concentraciones muy altas. 5. TERAPIA ANTIMICROBIANA COMBINADA En principio, un tratamiento antimicrobiano adecuado, justifica el uso de un antibitico especfico para un germen determinado. Mas la dificultad de un diagnstico microbiolgico rpido y oportuno, aadido a la urgencia de un tratamiento emprico, nos obliga al uso de combinaciones de antibiticos que cubran los probables grmenes causales del proceso infeccioso. En estas circun-
stancias, no debemos jams olvidar que la combinacin de antimicrobianos debe sustentarse en la administracin de antibiticos con mecanismos de accin diferentes para cada uno de ellos, a fin de evitar antagonismos que a la postre redundan en un disminucin de la eficacia de la teraputica administrada. Se recomienda la terapia antimicrobiana emprica combinada ante la presencia de determinadas infecciones y frente a determinados microorganismos : a. Sepsis. En estados spticos de foco desconocido es aconsejable la combinacin de antibiticos que nos permita una cobertura amplia de los probables grmenes causales. b. Infecciones polimicrobianas. Ante la presencia de procesos infecciosos en los que sospechamos la coexistencia de grmenes aerobios y anaerobios como en las infecciones intrabdominales, infecciones postraumticas de piel y tejidos blandos. c. Infecciones causadas por microorganismos resistentes. En infecciones graves causadas por bacterias multiresistentes como enterococos, estafilococos, seudomonas, acinetobacter o klebsiellas se justifica la combinacin de antimicrobianos. Se recomiendan combinaciones de antibiticos con actividad sinrgica. d. Infecciones crnicas por grmenes de crecimiento lento. Como en la tuberculosis, en la que las mutaciones cromosmicas pueden causar recidivas de la enfermedad. Por lo tanto, en esta enfermedad se justifica la combinacin de tres o cuatro antibiticos, en donde puede existir una mutante resistente a isoniazida entre 105 micobacterias, de 106 para rifampici12
na, o de 105 para etambutol. Dentro de una caverna tuberculosa donde pueden existir 107 micobacterias, la posibilidad de desarrollo de micobacterias resistentes a monoterapia es muy alta. e. Para potenciar la accin antibacteriana. Esta condicin se justifica en el manejo de las endocarditis infecciosa, en donde la combinacin de dos antibiticos para el tratamiento de las infecciones por estreptococos, estafilococos o enterococos tienen un efecto sinrgico demostrado tanto in vivo como in vitro. f. Efecto inmunomodulador. Demostrado en el tratamiento combinado con penicilina ms clindamicina para infecciones graves provocadas por Streptococcus Beta hemoltico del Grupo A, en donde se ha visto, que a parte del efecto sobre la pared bacteriana por la penicilina, el aadir la clindamicina disminuye la produccin de toxinas bacterianas con la subsecuente disminucin de la respuesta inflamatoria y la subsecuente disminucin de la mortalidad. 6. VIAS DE ADMINISTRACIN Ante la presencia de un evento infeccioso es importante definir la va de administracin del antimicrobiano. a. Va Intravenosa (IV). Es la mejor opcin para el manejo de las infecciones graves o severas en donde se necesitan niveles sricos altos del antimicrobiano, ya que el aporte del mismo es rpido, en forma activa y en dosis precisas. Tiene el inconveniente de que para su uso se necesita por lo comn: el ingreso del paciente al hos-
pital, la existencia de un acceso venoso, la presencia de una enfermera para su administracin, lo que conlleva a un aumento importante en el gasto, determinado por los factores que anteceden, aadidos al alto costo de las presentaciones parenterales. b. Va Intramuscular (IM). Es una opcin, de mal menor, en relacin a la administracin IV, ya que se mantiene la necesidad de un personal para su administracin y de los altos costos de la presentacin parenteral. Una propuesta en este contexto, es el uso de antibiticos en dosis nicas diarias como la ceftriaxona, teicoplanina, ertapenem y los aminoglucsidos en el manejo ambulatorio de infecciones sistmicas. Tambin es comn en nuestro medio el uso de penicilina procaina, clemizol y benzatnica. c. Va Oral (PO). Es la mejor va de administracin de los antimicrobianos en la consulta ambulatoria, por la consecuente facilidad que ello significa, aadida a la posibilidad de que ciertos antibiticos como levofloxacino, moxifloxacino, azitromicina se pueden administrar cada 24 horas; y los que a la vez, presentan un altsimo porcentaje de biodisponibilidad. Son desventajas de este tipo de administracin los efectos secundario de tipo gastrointestinal, el nmero de dosis diarias y en muchos antibiticos su bajo porcentaje de biodisponibilidad. Ver Tabla 2. d. Va Rectal. En nuestro medio, debido a los altos costos de las presentaciones parenterales, en escasas ocasiones se suele administrar el metronidazol por va rectal con un
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alto porcentaje de biodisponibilidad del mismo. 7. DOSIFICACIN La dosis a administrar, est determinada por la gravedad y el tipo del proceso infeccioso a tratar. As, en las septicemias, bacteriemias, endocarditis o meningococcemias se justifican dosis altas de antimicrobianos con los que se puedan lograr concentraciones sricas superiores a las CIM (Concentraciones Inhibitorias Mnimas) del germen causal; en estas circunstancias, ltimos estudios farmacocinticos y farmacodinmicos ponen en evidencia que la administracin de betalactmicos es mejor en perfusin continua venosa que en bolos a intervalos determinados. De igual manera, en el tratamiento de las
Antibitico Ciprofloxacino Ofloxacino Levofloxacino Moxifloxacino Eritromicina Claritromicina Azitromicina Amoxicilina Amoxicilina+ Clavulnico Ampicilina Ampicilina+ Sulbactam Clindamicina Metronidazol Linezolid Cotrimoxazol Fluconazol Biodisponibilidad Oral (%) 70-85 85-95 >95 95 50-80 52-55 40 50-70 75 40-50 80 75-90 95 100 95 80
infecciones del Sistema Nervioso Central, debido a la dificultad que presentan los antibiticos en atravesar la barrera hematoenceflica, se justifica el aumento de las dosis parenterales para lograr niveles del antibitico en el LCR diez veces superior a la CIM. Las infecciones steoarticulares como la osteomielitis, ejemplifica una entidad en la que el uso de dosis mayores de antimicrobianos se vuelve mandatorio, ya que los niveles tisulares del antibitico son muy bajos en relacin a la CIM de los grmenes causales. 8. INTERVALO DE ADMINISTRACIN Uno de los aspectos ms importantes en la administracin de antibiticos es el intervalo de tiempo entre las dosis. Se ha utilizado como norma posolgica al tiempo mximo durante el cual persiste el antibitico en la sangre por encima de las concentraciones mnimas inhibitorias de un determinado microorganismo. En condiciones normales estos intervalos pueden ser desde cada 4 horas hasta cada 24 horas. Este amplio rango de tiempo para la administracin de los antibiticos est determinado por: a. Vida media del antibitico. Definida por el tiempo que necesita el antimicrobiano para disminuir a la mitad de su concentracin mxima. En este contexto, antibiticos como las quinolonas fluoradas, la ceftriaxona o el ertapenem que tienen una vida media larga puedan ser administrados cada 24 horas. b. Efecto Post-antibitico. Que es la propiedad que tienen algunos antibiticos para seguir impidiendo el crecimiento bacteriano, incluso luego de descender las concentraciones sri14
Tabla 2: Biodispinibilidad de algunos antibiticos orales.
cas a niveles subinhibitorios. Este principio ha permitido justificar el uso de aminoglucsidos cada 24 horas con la consecuente disminucin de los riesgos de oto y nefrotoxicidad. c. Concentraciones en el sitio de infeccin. Este mecanismo se ha evidenciado en infecciones del tracto respiratorio en donde las concentraciones de los betalactmicos estn directamente relacionadas con el tamao de la dosis administrada. De esta manera las presentaciones DUO (q12h) de aminopenicilinas en altas dosis, solas o combinada con inhibidores de betalactamasas han demostrado su buena eficacia en patologa bronquial. 9. EFECTOS ADVERSOS Los antibiticos, de manera similar a otros frmacos, pueden tener efectos contraproducentes para el husped. a. Fenmenos alrgicos. La administracin de antibiticos puede desencadenar shock anafilctico, edema angioneurtico, exantemas, urticaria, fiebre, Stevens Jhonson. Las reacciones alrgicas a la penicilina se resumen en la Tabla 3.
b. Aparato digestivo. Se presenta nusea, vmito, pirosis, sabor metlico, dolor epigstrico, diarrea y colitis seudomembranosa. c. Hepatotxicos. Se han descrito hepatitis severa por isoniacida, hepatitis colestsica por macrlidos. d. Nefrotxicos. Es muy conocido el efecto nefrotxico de los aminoglucsidos. No se debe olvidar el efecto nefrotxico de la anfotericina, vancomicina, aciclovir y las sulfas. e. Hematolgicos. Se pueden afectar todas las series produciendo anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, hemlisis, y alteracin de la coagulacin. Es muy famosa, aunque raro en nuestro medio, la anemia aplsica secundaria al uso de cloranfenicol ya por mecanismo idiosincrtico o dosis dependiente. f. Pulmonares. Neumonitis farmacolgica secundaria al uso crnico de los nitrofuranos. g. Endocrinolgicos. Como la ginecomastia secundario al uso de ketoconazol o al efecto bocigeno por sulfamidas. e. Efecto Antabus. Evidenciado por la intolerancia al alcohol con la ingesta de metronidazol o cefalosporinas. 10. USO DE ANTIBITICOS EN SITUACIONES ESPECIALES DEL HUSPED Dentro del tratamiento antimicrobiano es til considerar ciertos factores dependientes del husped que pueden modificar la eficacia del mismo, estos son: a. La edad. Este factor es determinante de la absorcin de los antibiticos administrados por va oral, ya que en
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Reacciones alrgicas a la Penicilina Inmediatas 1-3 minutos Retardadas Hasta 3 das Tardas > 3 das Poco frecuentes Shock Anafilctico, urticaria, eritema, prurito, asma angioedema. Urticaria, eritema, prurito, angioedema, rinitis, sibilancias. Exantema morbiliforme, urticaria, engioedema, artritis. Hemlisis, eosinofilia, fiebre, granulocitopenia, vasculitis, trombocitopenia.
Tabla 3: Reacciones alrgicas a la penicilina
los extremos de la vida, infancia y senectud hay una disminucin del pH gstrico favoreciendo la absorcin de ciertos antibiticos inestables ante la acidez gstrica, como la fenoximetilpenicilina ( Penicilina V) que alcanza mayores niveles de biodisponibilidad en estas circunstancias. A la inversa algunos antifngicos como ketoconazol e itraconazol disminuyen su absorcin, por lo que se recomienda su ingesta junto a alimentos que aumenten la acidez gstrica. b. Insuficiencia renal. Los niveles adecuados de funcionalidad renal se hallan disminuidos en prematuros y neonatos, por lo que se recomienda modificar la dosis de los antibiticos que tienen excrecin renal. De la misma manera, el deterioro de la funcin renal es evidente en personas aosas a pesar de presentar niveles de urea y creatinina normales. Bajo estas circunstancias, se aconseja disminuir la dosis de antibiticos que se excretan por va renal, as como aumentar la vigilancia ante el uso de antibiticos con efecto nefrotxico. c. Insuficiencia heptica. Existe un pequeo nmero de antibiticos que son metabolizados o excretados por va heptica como: cloranfenicol, eritromicina, azitromicina, lincomicina, clindamicina, metronidazol, ketoconazol, itraconazol, fluconazol, los cuales deben ser evitados ante la presencia de insuficiencia hpatocelular. Ante un trastorno de colestasis se aconseja vigilar la dosificacin de ampicilina y ceftriaxona. 11. DURACIN DEL TRATAMIENTO La duracin del tratamiento de las
enfermedades infecciosas, ha sido el producto de planteamientos empricos desde su inicio y que a la luz de la medicina moderna se hallan constantemente replantendose en sus tiempos. En la Tabla 4, modificada de la Gua Sanford tomamos algunas patologas infecciosas. 12. COSTOS DEL TRATAMIENTO Cuando la eficacia clnica de un determinado tratamiento antimicrobiano se halla garantizada, la posibilidad de un ahorro econmico en el consumo farmacolgico es fundamental y necesaria de tomar en cuenta en un pas en desarrollo como el nuestro. El conocimiento adecuado de los antibiticos y de su eficacia clnica, nos puede permitir el uso de prescripciones con un costo diferencial de 10 a 1 como el caso de una farigoamigdalitis estreptoccica, donde el uso de penicilina benzatnica genrica, tiene un costo mucho menor al uso de tres dosis de azitromicina de marca con una eficacia clnica similar. Cabe recordar que en el uso de antibiticos genricos, de menor costo, no se debe eximir la exigencia de tener una similar calidad en comparacin a los productos de marca o los innovadores, determinadas en similares rangos de biodisponibilidad y bioequivalencia. De igual manera, el ahorro econmico debe estar sujeto a un menor uso de las presentaciones parenterales por las de tipo oral, de los antibiticos usados para un determinado tratamiento. La secuenciacin de la va IV a la oral de ciprofloxacino, metronidazol, clindamicina, claritromicina, aminopenicilinas + IBL deben ser obligadas cuando las condiciones clnicas lo permitan.
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En sntesis, la teraputica antimicrobiana puede ser tan eficaz usando de la manera apropiada uno u otro esquema teraputico de comprobada seguridad, buena adherencia, pocos efectos adversos y si es posible de menor costo.
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA British Medical Association. British National Formulary. 2005. March. Norfolk UK. Ed. Page Brous. 2005. Dmaso D. Historia de los antibiticos y Quimioterpicos. En Antibacterianos. D Dmaso. Marketing Pharm. 1990. Madrid. pag 1-12 Drobnic L. Principios generales de la teraputica antibitica. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 639-650 Gilbert D., Moellering R., Sande M. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2004. 34ta Edition. Hyde Park VT. Ed Antimicrobial Therapy Inc. 2004. Juregui L. Principios de terapia antimicrobiana. En Antimicrobianos: Uso teraputico en infectologa clnica. L Juregui. Plural Editores. La paz Bolivia 2002. 25-32 Mensa J., Gatell J.M., Jimnez de Anta M., Prats G. Gua Antimicrobiana 2004. 14ta Edicin. Barcelona.MASSON.2004 Moellering R. Principles of antinfective therapy. En Principles and practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 223-233 Nez B. Terapia Antimicrobiana Secuencial: Intravenoso u Oral?. Boletn Informativo Comit de Infectologa. HCAM. 2004. Septiembre Octubre. Pag 1-3 Saballs P. Grau S. Efectos adversos e interacciones de los antibiticos. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 661-680.
Sitio de Infeccin Bacteriemia Osea Endocarditis
Diagnstico Clinico Bacteriemia con foco Osteomielitis aguda Osteomielitis crnica S. viridans Enterococos Estafilococos
Das 10-14 42 > 3 mes. 14-28 28-42 14-28 3 14 10 14 14-28 7 1-3 14 7-10 21-28 21-42 21 14-21 28-42 7-10 7 10-14 14-21 10 10 7-14 30-90 10-14 7
Infecciones Gastrointestinales Aparato Genital Articulaciones Urinarias Pulmonar
Gastroenteritis Fiebre Tifoidea H. pylori E.P.I.* Artritis sptica Artritis gonoccica Cistitis Pielonefritis Neumona neumoccica Neumona estafiloccica Neumona seudomonas P.C.P.* Neumona atpica Absceso pulmonar
Meningitis
N. meningitidis H. influenzae S. pneumonieae Listeria
Mionecrosis Faringitis Prostatitis Sinusitis Piel
Gangrena gaseosa Estreptoccica Diftrica Crnica Aguda Celulitis
*EPI - Enfermedad Plvica Inflamatoria **PCP - Pneumosistis Carinii Pnemonia
Tabla 4: Duracin de tratamiento antimicrobiano en un grupo de enfermedades infecciosas.
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Tabla de clasificacin de Antibiticos
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Farmacologa clnica de los antibiticos. Farmacocintica y Farmacodinamia

Dr. M.Sc. Byron Nez Freile. La Farmacologa Clnica de los antibiticos integra el conocimiento que el mdico debe tener acerca de la composicin del antibitico, su origen, propiedades fsico - qumicas, efectos bioqumicofisiolgicos, mecanismos de accin del antibitico, mecanismos de resistencia, liberacin, absorcin, distribucin, metabolismo, y eliminacin del antibitico. En este mdulo, describiremos los procesos farmacocinticos y farmacodinmicos que un antimicrobiano realiza en un husped determinado. FARMACOCINTICA DE LOS ANTIBITICOS. Es la parte de la farmacologa clnica que se ocupa de los procesos de disposicin de un frmaco cuando ste se administra a un husped, ya que describe la disposicin de un frmaco en trminos cuantitativos y con referencia al tiempo. Ver Figura No. 1
Figura 1. Parmetros farmacocinticos de los antibiticos.

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Se han descrito dos modelos para describir y caracterizar la farmacocintica de un antibitico dependiendo del modelo conceptual. 1. Modelo Basado en la Fisiologa. Este modelo de reciente descripcin, se basa en compartimentos fisiolgicos o anatmicos reales, es decir en cada uno de los rganos o tejidos del cuerpo y su circulacin arterial. En estas circunstancias para poder calcular la concentracin de un antibitico en un tejido determinado, debemos considerar la velocidad del flujo sanguneo, su volumen, la velocidad con que se procesa el antibitico, las constantes de transferencia de masa y las constantes de fijacin proteica tejido. Un ejemplo real de este modelo es determinar la concentracin de un antibitico en el tejido seo de la osteomielitis de un pie diabtico, en un anciano con angiopata diabtica e hipoalbuminemia por nefropata. 2. Modelo Basado en Compartimentos. En este modelo se considera al ser humano como una coleccin de uno o tres compartimentos matemticos. Cuando un frmaco se distribuye por todo el cuerpo , es posible utilizar el modelo de un compartimento nico para explicar la disposicin del mismo. As como, es muy til para predecir las concentraciones de un frmaco que pueden obtenerse en diferentes momentos de tiempo durante un perodo determinado. En fin, la farmacocintica de un antibitico comprende la absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin de un antimicrobiano. En este proceso se definen trminos como: biodisponibilidad, fijacin proteica, volumen de distribu-
cin, aclaramiento, excrecin, etc. Absorcin. Cuando un antimicrobiano se administra por va extravascular, para que ejerza su accin sistmica tiene que absorberse una vez que sus componentes hayan sido liberados a nivel intestinal, intramuscular, tpico, intravaginal o intrarectal. En estos sitios se produce un mecanismo de difusin pasiva del antimicrobiano, el cual se halla regulado por: 1. Gradientes de concentracin a cada lado de las membranas biolgicas. 2. Liposolubilidad del Antibitico. 3. Grado de Ionizacin (pKa). 4. Tamao de la molcula del antimicrobiano. 5. Tamao de la superficie de absorcin. 6. Acidez del medio (pH) 7. Tiempo de contacto. Biodisponibilidad. La Biodisponibilidad de un antibitico alude a la fraccin de una dosis administrada (a excepcin de la va intravenosa) que llega a la circulacin sistmica. Se la expresa como un porcentaje (1100%) o como una fraccin (0 1). El llamado fenmeno del Primer Paso, mediante el cual una parte del antibitico se metaboliza en el hgado luego de su ingreso a la vena porta ( absorcin intestinal) disminuye notoriamente la biodisponibilidad de los antibiticos administrados por va oral. Favor ver la Tabla 2 en el Mdulo 1, (pag 12) en donde se describe la biodisponibilidad de algunos antibiticos administrados por va oral. En resumen, debemos aadir que existen factores que modifican la biodisponibilida del antibitico dependi11
entes del frmaco como: su liposolubilidad, pKa, tamao de la molcula, porcentaje de transformacin heptica y forma farmacutica; y factores dependientes del paciente como: pH, motilidad, vaciamiento y perfusin gastrointestinal, presencia de alimentos u otros frmacos, variaciones genticas en el metabolismo y hasta factores sicolgicos. Fijacin Proteica. Desde el momento en que el antibitico ingresa a la circulacin sistmica, una fraccin del mismo se halla ligada a las proteinas sricas, en especial a la albmina humana. En consecuencia es la fraccin no ligada, frmaco libre, la que pasa fuera del espacio intravascular hacia el espacio intersticial de los tejidos de la
economa donde ejerce su accin. En consecuencia, la fijacin proteica, es un determinante importante a tomar en cuenta en la distribucin de los antibiticos a los tejidos y que tiene una gran variabilidad en pacientes con hipoalbuminemia como desnutridos, nefrpatas y ancianos. Solamente cuando los antibiticos exceden a una fijacin proteica > del 80% puede tener significacin clnica ante la presencia de hipoalbuminemia. Los porcentajes de fijacin proteica son muy variables para cada antibitico. Ver Figura No. 2. Vida Media La vida media de un antibitico ( t1/2) , se define como el tiempo que se requiere para que la concentracin plasmtica del
Figura 2. Fijacin proteica (%) de algunos antibiticos

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mismo disminuya en un 50% luego de obtenido su equilibrio. Mas no debemos olvidar que en el caso de los antibiticos, no es solo la vida media de los mismos la que determina su intervalo de administracin. Sino otros factores aadidos de carcter farmacodinmico como el nivel del antibitico sobre la CIM, el Area Bajo la Curva, efecto post-antibitico, etc, que los veremos ms adelante. Distribucin Es uno de los procesos farmacocinticos mediante el cual un antibitico se incorpora desde el espacio intravascular a los diferentes rganos, tejidos y clulas de la economa. Estos procesos son de carcter reversible y se los realiza entre diferentes compartimentos corporales. La distribucin del antibitico depende de sus caractersticas propias, del rgimen de dosificacin y de la situacin fisiopatolgica del husped. El parmetro cuantitativo que define las caracterstica de distribucin de un antibitico es el Volumen aparente de Distribucin (VD); en trminos generales sus valores se hallan en relacin directa a la distribucin dentro de los tejidos y la clulas. Ver Tabla No 1. Metabolismo. Es el proceso por el cual un antibitico introducido al organismo es afectado por enzimas especficas para alterar la estructura qumica original y modificar el comportamiento farmacolgico en el orden cuantitativo, cualitativo o ambos. Se realiza fundamentalmente en el sistema enzimtico del tejido heptico. Los procesos se ejecutan en dos tipos de espacios: microsomal y no microsomal. a. Biotransformacin Microsomal. Se realiza en los microsomas hepticos com-
Antibiticos Penicilinas Penicilina Ampicilina Amoxicilina Piperacilina Cefalosporinas Cefalexina Cefapirina Cefaclor Cefazolina Cefadroxilo Cefuroxima Cefotaxima Ceftriaxona Ceftazidima Cefepima Quinolonas Ciprofloxacino Levofloxacino Moxifloxacino Carbapenmicos Imipenem Meropenem Ertapenem Monobactmicos Aztreonam Glucopptidos Teicoplanina Vancomicina Macrlidos Eritromicina Claritromicina Azitromicina Tetraciclinas Doxiciclina Tetraciclina Lincosamidas Clindamicina Nitroimidazoles Ornidazol Metronidazol Tuberculostticos Isoniacida Rifampicina Pirazinamida Etambutol Anfenicoles Cloranfenicol
Volumen de Distribucin ( L/Kg) 0.30 0,7-0,31 0,25-0,42 0,13-023 0,18-0,25 0,20 0,24-0,36 0,13 0,31 0,13-0,20 0,25 0.12 0,21-0,28 0,22 2-3 1,4 3 0,20 0,20 0,20 0,11-0,21 0,8-1,6 0,47-0,84 0.72 3,5 23 0,7 1,3-1,6 0,6-1,2 0,9 0,6-0,8 0,6 0,9 0,54-0,74 1,6 0,5-2
Tabla 1. Volumen de Distribucin de los antibiticos.
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puestos de fragmentos de retculo endoplasmtico liso de las clulas hepticas donde existen complejos enzimtcos, de los cuales la Monooxigenasa del Citocromo P450 (CYP) constituye la oxidasa terminal de la cadena de transferencia de electrones para las reacciones de oxidacin. Las enzimas CYP son de tres tipos CYP1, CYP2 y CYP3 y catalizan la transformacin heptica del mayor nmero de frmacos conocidos. Las CYP contienen 50 miembros que se agrupan en 17 familias cuyo origen gentico y locus cromosmico se hallan plenamente identificados. b. Biotransformacin No Microsomal. Ocurre aparte del hgado, en el plasma, otros tejidos y dentro de las clulas a nivel mitocondrial. En resumen, la biotransformacin de los antibiticos ocurre mediante dos tipos de reacciones: 1.Reacciones de Fase I o de funcionalizacin. Son de tres tipos: oxidacin, reduccin e hidrlisis. 2.Reacciones de Fase II o de biosntesis o conjugacin. Los frmacos se acoplan a un sustrato endgeno: glucoronato, acetato, sulfato o un aminocido. Eliminacin. Los antibiticos que se administran para el tratamiento de las enfermedades infecciosas son eliminados de la economa de manera inalterada, transformados en metabolitos activos o inactivos y talvez en productos txicos. La excrecin de los frmacos se lo hace por muchos rganos: hgado a travs de la bilis (ceftriaxona), intestinal a travs de las heces (azitromicina), a travs de la saliva, fluidos genitales, leche materna y fundamentalmente por el rin a travs de la orina. Ver
Tabla No 2. La excrecin renal es la va principal de eliminacin de la mayora de los antibiticos. Los tres mecanismo mediante los cuales se excretan los antibiticos son: a) Filtracin Glomerular; b) Resorcin Tubular; y c) Secrecin Tubular. El Clearance Renal o Aclaracin Renal medido como Clearance de Creatinina ( CL cr) es el indicador principal para determinar la eliminacin de los antibiticos a nivel renal. Cuando tenemos un deterioro de la funcin renal, debemos corregir el rgimen de dosificacin del antibitico mediante tres mtodos: 1.Variacin de Intervalos. En la que se administra la misma dosis con funcin renal normal, incrementndose el intervalo de tiempo de la misma. 2.Variacin de Dosis. En la que se
Antibitico Penicilina G Oxacilina Amoxicilia Ampicilina Cefazolina Cefalexina Cefadroxilo Ceftriaxona Cefepima Moxifloxacino Ciprofloxacino Aminoglucsidos Claritromicina Clindamicina Doxiciclina Rifampicina Pirazinamida
Excrecin Biliar (%)* 500 25 100 - 3000 100 - 3000 29 300 216 22 200-500 5 10-14 4 10-60 250-300 250-300 200-3200 10000 10000
Concentracin Pico en Bilis / Concentracin Pico Srica X 100
Tabla 2. Antibiticos con importante excrecin biliar.

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administra el antibitico a intervalos similares con funcin renal normal, disminuyendo la dosis de mantenimiento. 3.Dosis e intervalos variables. En el que se administra una dosis de mantenimiento igual a la mitad de la dosis de inicio, siendo el intervalo de la dosificacin igual a la semivida de eliminacin en el paciente con insuficiencia renal. FARMACODINAMIA DE LOS ANTIBITICOS La farmacodinamia o farmacodinmica, se define como el estudio de los efectos bioqumicos y fisiolgicos de los frmacos y sus mecanismos de accin. La farmacodinamia de los antibiticos se relaciona con las concentraciones del antimicrobiano en el trascurso del tiempo, as como de sus efectos en contra de los
grmenes bacterianos ( bactericida o bacteriosttico) en el sitio de la infeccin y de sus efectos txicos . Esta parte de la farmacologa clnica tiene sus particularidades en la teraputica antimicrobiana, ya que interrelaciona el efecto de un frmaco en relacin al husped frente a un tercer actor objetivo de la terapia- que es la bacteria. En la Figura No 3. podemos apreciar las constantes farmacodinmicas que nos permiten entender el significado de los parmetros predictores de la eficacia clnica en el tratamiento antimicrobiano. Se han definido tres parmetros farmacodinmicos como predictores de eficacia clnica: 1. Concentracin Mxima / CIM. Bajo este parmetro la muerte bacteriana es
Figura 3. Parmetros farmacodinmicos de los antibiticos.

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dependiente de la concentracin. Con este principio se puede predecir el efecto de los aminoglucsidos y las quinolonas. 2. Area Bajo la Curva / CIM. En este parmetro se combina la Concentracin Mxima y la exposicin prolongada del antibitico sobre la CIM. Con este principio se han establecido modelos matemtico que predicen la eficacia clnica fundamentalmente de las nuevas fluoroquinolonas 3. Tiempo > CIM. Bajo este parmetro la muerte bacteriana es dependiente del tiempo en el cual el antimicrobiano se halla sobre la CIM. Con este modelo funcionan todo los betalactmicos y los glucopptidos. Efecto Post-Antibitico (EPA). Es la supresin persistente del crecimiento bacteriano despus de un a corta exposicin de la bacteria a un agente antimicrobiano. Este es un fenmeno que se ha visto fundamentalmente en los aminoglucsidos, fluoroquinolonas, tetraciclinas, clindamicina y rifampicina. Los betalactmicos tienen un EPA en contra de los cocos gram Positivos, en tanto que es muy corto o nulo hacia los bacilos gram negativos. En la actualidad se hallan realizndose muchos estudios farmacocinticos y farmacodinmicos que permitan al mdico predecir la eficacia clnica de un antibitico en un husped determinado, ya que en ltima instancia, el xito clnico depende de la adecuada interaccin farmacodinmica entre el antibitico y la bacteria.
Bibliografa Recomendada 1. Amsdem G., Ballow C., Bertino J. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of anti-infective agents En Principles and
Practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 145-148 2. Bachmann K., Belloto R. Consideraciones Farmacocinticas de los Antimicrobianos. En Antimicrobianos. Uso teraputico en Infectologa Clnica. Luis Juregui. 2002. Plural Editores. La Paz. pag 33-64 3. Bergoglio R. Vas de Administracin de Antibiticos. En Antibiticos. 5ta Edicin. Ed. Mdica Panamericana. Buenos Aires. 1993. pag 31-41. 4. Dmaso D. Bases para el estudio farmacolgico de los antibiticos. En Antibacterianos. Ed Marketing Pharm SA. Madrid. 1990. pag 73-85 5. GilbertD. Moellering R., Eliopoulos G., Sande M. Selected Pharmacologic Features of Antimicrobial Agents. En Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2005. Ed Antimicrobial Therapy Inc., pag 57-61 6. Levinson M. Pharmacodynamics of antimicrobial agents. Bactericidal and Postantibiotic effects. Infect.Dis. Clinics North America. 1995;9(3): 483-495. 7. Ross E., Kenakin T. Faramacodinmica. Mecanismos de accin de los frmacos y relacin entre la concentracin y el efecto de los frmacos. En Las bases Farmacolgicas de la Teraputica. 10 ma Ed.(espaol). Goodman Gilman. Hardman J., Limbird L. Mc Graw Hill.Mxico. 2003 . Vol 1: 35-48. 8. Samaniego E. Farmacocintica. Absorcin, transporte y distribucin de frmacos. En Fundamentos de Farmacologa Mdica. 6ta Edicin. 2005. Edit C.C.E.. Quito.Vol.1: pag 2133 9. Wilkinson G. Farmacocintica. Dinmicas de absorcin, distribucin y eliminacin de frmacos. En Las bases Farmacolgicas de la Teraputica. 10 ma Ed. Goodman Gilman. Hardman J., Limbird L. Mc Graw Hill.Mxico. 2003 . Vol 1: 5-34.
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Mecanismo de accin de los antibiticos

Dr. M.Sc. Byron Nez Freile Los antibiticos a modo general, por el tipo de actividad letal, pueden ser divididos en bactericidas y bacteriostticos. Los antibiticos bactericidas, destruyen a todas las bacterias, y son muy tiles en infecciones graves, que producen septicemias y en los pacientes inmunocomprometidos quienes estn exentos de uno o varios mecanismos de defensa natural. Los antibiticos bacteriostticos inhiben transitoriamente la multiplicacin bacteriana sin llegar a destruirlos, por lo que el husped necesita de un sistema inmunitario en buen estado, para que el mismo logre controlar el proceso infeccioso. Si este proceso fuese incompleto, o el tratamiento antimicrobiano se interrumpiera precozmente, los microorganismos viables podran crear un recidiva infecciosa. Para que un antibitico ejerza su accin frente a un determinado microorganismo, tiene que penetrar en la barrera superficial de la bacteria para luego ir a localizarse en el punto diana de accin del mismo. En este contexto, los mecanismos moleculares que permiten la accin directa de un antibitico sobre la estructura bacteriana son muy complejos y se resumen fundamentalmente a cinco: 1. Inhibicin de la Sntesis de la Pared Celular. 2. Inhibicin de la Sntesis de cidos nucleicos. 3. Inhibidores de la Sntesis proteica. 4. Inactivacin Funcional de la Membrana Citoplasmtica. 5. Inhibicin de las Enzimas Inactivadoras de Antimicrobianos. 1.- INHIBICIN DE LA SNTESIS DE LA PARED CELULAR. Los antibiticos actan inhibiendo cualquiera de los tres mecanismos de la biosntesis de la pared celular: a. Inhibicin de la fase citoplasmtica. Actan en el citoplasma bacteriano inhibiendo la sntesis de los precursores del pentapptido N-acetilmurmico. En este proceso acta la fosfomicina, la daptomicina, y la cicloserina. b. Inhibicin de la fase de transporte de precursores. Este mecanismo acta dentro de la membrana citoplasmstica impidiendo la d-fosforilacin de sus precursores. La bacitracina es uno de los antibiticos que actan en esta fase. c. Inhibicin de la organizacin estructural del pptidoglicano. Mediante este mecanismo se bloquea selectivamente la transferencia del polmero lineal a la pared celular existente, interfiriendo la organizacin estructural definitiva del pptidoglicano, evitando su polimerizacin al ligarse a las Proteinas Fijadoras de Penicilina, como lo hacen todos los beta-lactmicos . En tanto que los glucopptidos evitan la polimerizacin del pptidoglicano en la proximidad de la membrana citoplasmtica bacteriana. Favor ver Figura 1.
2
NAG NAM CITOPLASMA NAM-tripptido NAM-pentapptido
Fosfomicina l-ala-d-glu-l-lis d-ala-d-ala
Pteridina
PABA
Dihidropteorico
SULFONAMIDAS
Dihidropteroatosintetasa
Glutmico
Cicloserina
NAG-NAM-pentapptido-fosfolpido MEMBRANA CITOPLASMATICA PBP PARED CELULAR Fosfolpido Glicopptidos NAG-NAM-l-ala-d-glu-l-lis-als-d-ala PBP PBP PBP PBP -lactmicos Bacitracina
Dihidroflico
TRIMETOPRIM Dihidrofolatoreductasa
Tetrahidroflico
Purinas y pirimidinas Otros Precursores DNA
Fig. 1: Inhibicin de la sntesis de la pared celular. NAG: N-acetil-glucasamina; NAM: Nacetil-murmico; PBP: Protena Fijadora de penicilina.
Figura 2. Sntesis de los precursores de cidos nucleicos y mecanismo de accin de las sulfonamidas y el trimetoprim.
2.- INHIBICIN DE LA SNTESIS DE ACIDOS NUCLEICOS Los antibiticos que actan en la transcripcin y replicacin del ADN, ejecutan su accin en varias fases de los complejos procesos en los que intervienen enzimas, sustratos activados y un molde de ADN sobre el que se originan cadenas complementarias de ARN o ADN. De esta manera tenemos: a. Inhibidores de la sntesis de precursores. Lo hacen interfiriendo con la sntesis del cido tetrahidroflico con la consecuente inhibicin de la sntesis de las bases pricas y pirimdinicas. Con este mecanismo actan las sulfonamidas y el trimetoprim. Figura 2 b. Inhibidores de la Replicacin del ADN Bacteriano. Mediante este mecanismo de accin, las quinolonas se fijan con mayor afinidad a la subunidad A de la ADN Girasa o Topoisomerasa II , bloqueando la actividad del complejo ADNGirasa e inhibiendo por lo tanto la sntesis del ADN Bacteriano. Figura 3.
Figura 3. Estructura tridimensional del ADN Girasa
c. Inhibidores de la Transcripcin del ADN Bacteriano. Actan inhibiendo el crecimiento bacteriano al bloquear la sntesis del RNA mensajero y ribosmico. Las Rifamicinas como la rifampicina ejercen su accin mediante este mecanismo.
d. Inhibidores de la polimerizacin de los cido nucleicos. Mediante este mecanismo, unos antibiticos como la actinomicina D se fijan al ADN impidindole ejercer su funcin como molde; y otros como los nitroimidazoles, alteran la estructura nativa del ADN provocando escisiones, puentes covalentes intercatenarios, o rupturas intracatenarias. 3. INHIBIDORES DE LA SNTESIS PROTEICA Los antibiticos actan en cualquiera de las cuatro fases secuenciales de la sntesis proteica bacteriana: a. Inhibidores de la Activacin. La mupirocina es un bacteriosttico que inhibe la isoleucil-tARN sintetasa. Solo actan en bacterias Gram positivas. b. Inhibidores de la activacin y formacin del Complejo Inicial. Los aminoglucsidos como la estreptomicina se fijan de manera irreversible a la subunidad 30 S del Ribosoma bacteriano. c. Inhibidores de la Fijacin del complejo Amionoacil-ARN-t al Ribosoma. Por medio de este mecanismo, las tetraciclinas, intervienen con la fijacin del aminoacidil-t-ARN sobre el sitio aceptor A para de esta manera ejercer su efecto bacteriosttico. Tambin interactan en la subunidad 30 S en el extremo de la subunidad ribosmica. d. Inhibidores de la Transpeptidacin. Mediante este mecanismo el antibitico se fija en la subunidad ribosmica 50 S como el cloranfenicol. De la misma manera las lincosamidas inhiben la formacin de enlaces peptdicos fijndose al locus P
ribosmico. e. Inhibidores de la Translocacin. Por este mecanismo, los macrlidos actan de manera reversible fijndose a la subunidad ribosmica 50 S. En la Figura 4 se puede apreciar un resumen de los mecanismos inhibidores de la sntesis proteica.
50 S aa1 MACROLIDOS aa2
Peptidiltransferasa
CLORANFENICOL aan
LINCOSAMIDAS 5'
TETRACICLINAS 3'
m RNA P: peptidil
30 S
AMINOGLUCOSIDOS
A: aminoacidil
Figura 4. Mecanismos Inhibidores de la sntesis proteica ribosomal.
4. INACTIVACIN FUNCIONAL DE LA MEMBRANA CITOPLASMTICA Los antibiticos de este grupo tiene efecto bactericida, pero no debe olvidarse que tienen gran toxicidad sobre las clulas eucariticas. Actan con diversos mecanismos sobre la membrana citoplasmtica bacteriana: a. Ionforos. La tirocidina que pertenece a este grupo acta incorporando iones y transportndolos a travs de la membrana creando una elevada penetracin de K con el consecuente potencial elctrico y el gradiente qumico que altera la funcionalidad bacteriana.
b. Formadores de Poros. Los antibiticos de este grupo, como la gramicidina, provocan el paso selectivo de molculas a travs del canal abierto por ellos. c. Desestructuracin de la membrana citoplasmtica. Mediante este mecanismo los antifngicos polinicos se fijan a los esteroles de los hongos; y la daptomicina ejerce un efecto sobre la membrana que determina una prdida del K intracelular. Ver Figura 5.
FIJACION A LA MEMBRANA
penicilina (PBP) y de esta manera inhibiendo la formacin de la pared celular. Figura 6.
Beta-lactmicos
Inhibidor de Beta-lactmicos
Unin Beta-lactmico + Inhibidor de Beta-lactamasas
Unin de Inhibidor de Beta-lactamasas + Beta-lactamasas
Pared Celular Membrana Citoplasmtica
PBP
PBP
PBP
PBP
PBP
PBP
PBP
PBP
PBP
Beta-lactamasas
TRANSPORTE DE IONES
FORMACION DE POROS
DESESTRUCTURACION DE LA MEMBRANA
Figura 6. Inhibidores de Beta-lactamasas ligndose a las Beta-lactamasas bacterianas para permitir la accin de los antibiticos beta-lactmicos. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Dmaso D. Historia de los antibiticos y Quimioterpicos. En Antibacterianos. D Dmaso. Marketing Pharm. 1990. Madrid. Pg. 1-12 Garca Lomas J., Navarro D. Gimeno C. Mecanismo de accin de los Antibiticos. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 1-15 Gilbert D., Moellering R., Sande M. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2004. 34ta Edition. Hyde Park VT. Ed Antimicrobial Therapy Inc. 2004. Juregui L. Principios de terapia antimicrobiana. En Antimicrobianos: Uso teraputico en infectologa clnica. L Juregui. Plural Editores. La Paz Bolivia 2002. 25-32 Mensa J., Gatell J.M., Jimnez de Anta M., Prats G. Gua Antimicrobiana 2004. 14ta Edicin. Barcelona. MASSON. 2004. Moellering R. Principles of antinfective therapy. En Principles and practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 223-233 5
PERDIDA Y ENTRADA DE IONES Na y K PERDIDA DE METABOLITOS (Azcares, Fosfatos, NAD, ATP, Pptidos)
ALTERACION DEL POTENCIAL DE MEMBRANA
CONSUMO DE ENERGIA
Figura 5. Inactivadores funcionales de la membrana citoplasmtica bacteriana.
5. INHIBICIN DE ENZIMAS INACTIVADORAS DE ANTIMICROBIANOS Existe un grupo de frmacos que en s mismo no tiene un efecto antibitico, estos son los inhibidores de las beta-lactamasas como el sulbactam, el cido clavulnico y el tazobactam. Estas sustancias actan como molculas suicidas que se fijan a las beta-lactamasas formadas por las bacterias, actuando de forma competitiva con los beta-lactmicos por su analoga estructural, permitiendo a stos ejercer su mecanismo de accin ligndose a las protenas fijadoras de
Toma de muestras en microbiologa

Dr. Ramiro Salazar Irigoyen El estudio microbiolgico se efecta en el laboratorio a travs de dos mtodos: los directos, es decir los que investigan directamente al germen a travs de coloraciones, siembras en medios de cultivo adecuados y pruebas complementarias bioqumicas, enzimticas o inmunolgicas de identificacin; en los ltimos aos se han introducido una serie de identificaciones directas de micoorganismos mediante una serie de tcnicas moleculares; y los indirectos, que investiga el efecto inmunolgico que causa el germen en el husped, como son los anticuerpos. Los mtodos directos que se analizarn en este captulo sigue un esquema definido: recoleccin, transporte, conservacin, almacenamiento, rechazo de muestras y comunicacin de hallazgos. 1.- Recoleccin de la muestra: es indudable que la identificacin apropiada de un germen depende siempre de una correcta toma de muestra y un adecuado transporte de la misma, de manera que eliminen o al menos disminuyan al mnimo la posibilidad de introducir grmenes contaminantes que nada tienen que ver con el proceso infeccioso investigado, en especial en muestras recolectadas de membranas mucosas colonizadas por grmenes que son parte de la denominada "flora normal", pero que en algn momento pueden ser patgenos oportunistas, o muestras como hemocultivos o punciones lumbares que pueden acarrear microorganismos que se hallan en la piel en condiciones normales. Existen normas establecidas que permiten una correcta identificacin del germen causal de un proceso infeccioso: - que provenga del sitio en el que se sospecha la infeccin, para lo cual se debe escoger adecuadamente el lugar anatmico de donde se obtendr la muestra, por ejemplo una toma de muestra faringe-amigdalina debe ser tomada hisopando entre los pilares tonsilares y debajo de la vula evitando tocar las paredes laterales de la cavidad bucal o la lengua a fin de minimizar la posibilidad de contaminaciones con bacterias comensales o tomas superficiales del centro de heridas o lceras que solo recuperarn flora saprofita o ambiental, cuando lo correcto es hacerlo de los mrgenes de la lesin. - la oportunidad en la toma de la muestra para evitar falsos negativos, as tenemos que deben recogerse durante la fase aguda de la enfermedad o dentro de los 3 das siguientes si la sospecha es infeccin viral, y en lo posible antes de la administracin de antimicrobianos. La determinacin de anticuerpos deben ser solicitados cuando stos ya sean detectables en el suero y preferentemente de manera seriada con un intervalo de varios das a fin de establecer su variacin. - La solicitud del examen debe estar acompaada de datos que ayuden al laboratorio en la correcta identificacin del germen, as tenemos que los requerimientos mnimos necesarios son: identificacin correcta del paciente, edad, sexo, sitio de procedencia (consulta externa, urgencias u hospitalizacin), datos del mdico solicitante, sitio anatmico de toma de
2
muestra, fecha y hora de la recoleccin, diagnstico clnico, antimicrobianos si los estuviera recibiendo con las dosis respectivas- y otros datos que sean relevantes en el diagnstico. 2.- Transporte de la muestra: las muestras enviadas para estudio son aquellas en las que se sospecha la presencia de microorganismos vivos por lo que se deben tomar precauciones a fin de evitar su muerte antes de llegar al laboratorio, la contaminacin con otros grmenes no involucrados en el proceso infeccioso o el contagio por la manipulacin en el personal. A fin de evitar estos inconvenientes se establecen las siguientes normas de transporte: - las muestras deben ser transportadas al laboratorio antes de los 30 minutos de la recoleccin. - Los recipientes de las muestras deben ser adecuados a fin de evitar filtraciones, derrames o accidentes en el momento de su transporte. - considerar las condiciones del medio que puedan afectar su correcta identificacin: presencia de oxgeno si se sospecha de bacterias anaerobias, variaciones bruscas de temperatura si la presuncin es Neisseria meningitidis o de pH si se busca Shigellas. - Si la muestra va a demorar ms de treinta minutos en su envo se deben considerar la posibilidad de utilizar medios de soporte o conservacin de la muestra. 3.- Conservacin de la muestra: la conservacin idnea de una muestra que no puede ser enviada inmediatamente al laboratorio requiere de ciertas condiciones mnimas como son: - conservadores para mantener recuentos de colonias que correspon-
dan al paciente, y que no proliferen fuera de l confundiendo un diagnstico, as tenemos que en orina se emplea el cido brico como conservador. - medios de transporte o de soporte que mantiene la viabilidad del germen sin permitir su proliferacin ni su muerte, ejemplo de stos son los medios de Stuart o de Amie. - anticoagulantes, que impidan la coagulacin de muestras como la sangre, mdula sea o lquidos biolgicos, a fin de evitar que los grmenes queden atrapados dentro de un cagulo y no permitan su correcta identificacin; sin embargo, hay que considerar que no todos los anticoagulantes son adecuados para este fin ya que algunos de ellos podran ser txicos para las bacterias y de esta manera impedir su desarrollo, as tenemos que la heparina es til en la investigacin de virus, pero impide el crecimiento de bacterias grampositivas y levaduras, el citrato o el EDTA a menudo interfiere con el desarrollo de la mayora de microorganismos. El anticoagulante ms empleado en microbiologa es el SPS (polianetosulfato de sodio) en concentraciones de 0.025% 4.- Almacenamiento de la muestra: cuando una muestra no puede ser procesada en el laboratorio de manera inmediata es necesario su almacenamiento siguiendo ciertas normas en relacin al germen a investigar, as: - la bsqueda de bacterias anaerobias requiere un almacenamiento en condiciones de anaerobiosis y a temperatura ambiental, entre 15 y 35C. - El lquido cfaloraqudeo debe ser almacenado a 37C. - Muestras como orina, heces fecales, esputos, hisopados y catteres requieren una temperatura de 4C
3
para su conservacin ideal. - Las muestras en las que se investigar la presencia de virus deben estar almacenadas a 4C. - Los sueros para la determinacin de antgenos o anticuerpos pueden conservarse a -20C si el estudio se realizar antes de una semana o -70C si ste se prolongar por un tiempo mayor. 5.- Rechazo de muestras: una muestra para estudio microbiolgico debe ser rechazada si no rene condiciones aceptables para un correcto anlisis, y en general, stas seran: - identificacin incorrecta - transporte inadecuado: muestras para bacterias anaerobias en medios aerobios - tiempo de transporte excedido en el considerado adecuado - mala conservacin de la muestra: hisopos secos sin medio de transporte - envo incorrecto de la muestra: en formol que destruye cualquier tipo de microorganismo - procesamiento no produce informacin clnica aceptable o puede ser factor de confusin diagnstica: sondas Foley. - evidencia macroscpica de contaminacin: muestras de orina con restos fecales. - cantidad insuficiente de muestra para un correcto procesamiento. Sin embargo, deben considerarse siempre en el rechazo de muestras la posibilidad de su procesamiento si al comunicarse con el mdico solicitante es posible corregir el error, por ejemplo la identificacin del paciente o si la muestra se recolect por un mtodo invasivo y su repeticin no es factible; y en cualquier caso sta decisin, de no procesar la muestra debe ser comunicada al Profesional solicitante
para su evaluacin o correcin. 6.- Comunicacin de hallazgos: un anlisis microbiolgico adecuado termina cuando el laboratorio es capaz de comunicar de manera oportuna, eficiente y fcil de entender al mdico solicitante de la prueba realizada, permitiendo de esta manera un manejo teraputico idneo del paciente. Algunas consideraciones son importantes en este tema: - La coloracin Gram permite una identificacin temprana, aunque en algunos casos sujeta a confirmacin por el cultivo, de un microorganismo causal de un proceso infeccioso, y su reporte facilita un tratamiento oportuno. - En algunos casos, la cantidad del germen aislado puede determinar una conducta teraputica diferente, por lo que es necesario incluir en el informe un estudio cuantitativo- en urocultivo por ejemplo, o al menos cualitativo: "abundantes" o "escasos", lo que permitira no solo tomar una decisin teraputica, sino pronstica. - La terminologa empleada debe ser conocida por el mdico solicitante, evitando abreviaturas o siglas confusas. - Cuando sea apropiado se deben consignar comentarios de probable contaminacin si los resultados as lo sugieren: ms de dos grmenes aislados de una muestra de orina correctamente recogida, por ejemplo. - Indicar los rangos de referencia cuando stos hayan sido establecidos y avalizados de manera correcta: unidades formadoras de colonias (ufc) en una muestra de lavado bronquial o cepillado bronquial mnimas para ser consideradas como causa de proceso infeccioso respiratorio bajo.
Toma de muestras en microbiloga Muestra Lquido cefaloraqudeo Humor acuoso/ vtreo Secrecin tica externa Secrecin tica interna Nasofaringe Recipiente Tubo estril Preparacin del paciente Desinfeccin de piel Ninguna Microorganismos ms comunes a investigar N. meningitidis, H. influenzae, S. pneumoniae, Streptoccoccus, Listeria monocitogenes, Enterobacterias Haemophylus spp. Moraxella, S. pneumoniae, S. aureus, N. gonorrehae, S. pyogenes, P. aeuroginosa S. pneuminiae, otros estreptococos
Hisopo en Stuart o Amie Hisopo en Stuart o Amie Tubo estril o anaerobiosis Hisopo en Stuart o Amie
Eliminar costra solucin fisiolgica esteril Asepsia previa miringotoma Hisopo flexible por nariz hasta nasofarig Lavado de senos Biopsis quirrgica
Aguda: Estreptococos//Crnica: P. aeuroginosa, Proteus, Anaerobias Aguda: Estreptococo pneumoniae/ Estreptococo pyogenes Crnica: Estafilococo aureus/ Haemophylus influenzae/ Enterobacterias/ Anaerobios/Estreptococo pyogenes/Corynebacterium diphterae/Neisseria gonorrehae Estreptococo pyogenes/ Corynebacterium diphteriae/ Bordetella pertrussis/Neisseria gonorrehae Estreptococo pneumoniae/H. influenzae/ E. aureus/ Enterobacterias/ Mycobaterium/ Anaerobios/ Legionella/ Bordetella Estreptococo pneumoniae/H. influenzae/ E. aureus/ Enterobacterias/ Mycobaterium/ Anaerobios/ Legionella/ Bordetella Mycobacterium tuberculosis H. pylori Salmonella, Shiguella, Campylobacter, Yersinia, E. coli patgena E. coli, Enterobacterias, Estafilococos, Pseudomonas N. gonorrhoeae, Gardenerella vaginalis, T. vaginalis, Cndidas, Micoplasmas, Chlamydia trachomatis, Virus herpes simple
Farngea
Hisopo en Stuart o Amie Estril con tapa rosca
Lavado bucal
Esputo
Lavado bucal
Aspirado traqueal
Estril con tapa rosca
Por succin
Aspirado gstrico Biopsia gstrica
Estril con tapa rosca Estril con tapa rosca
Ayunas Endoscopia Ninguna Chorro medio previa asepsia Asepsia de glande
Hisopado rectal Hisopo en TCBS Orina Estril con tapa rosca
Secrecin uretral Hisopo en Stuart (Masculina) o Amie
Muestra Tracto genital (femenino) Quiste de Bartholin Tracto genital (femenino) (Cerviz) Tracto genital (femenino) (Endometrio) Tracto genital (femenino) (Uretra) Sangre Mdula sea
Recipiente Transporte en anaerobiosis Hisopo en Stuart o Amie
Preparacin del paciente Asepsia de piel
Microorganismos ms comunes a investigar Anaerobios
Eliminar moco
N. gonorrhoeae, Gardenerella vaginalis, T. vaginalis, Cndidas, Micoplasmas, Chlamydia trachomatis, Virus herpes simple Anaerobios N. gonorrhoeae, Gardenerella vaginalis, T. vaginalis, Cndidas, Micoplasmas, Chlamydia trachomatis, Virus herpes simple Neumonas: E. pneumoniae, H. influenzae. Meningitis: E. pneumoniae, H. influenzae. Endocarditis: E. viridans, E. aureus Otras : Enterobacterias, Estreptococos, Estafilococos. Pseudomonas, Anaerobios E. aureus, E pyogenes, Enterobacterias, P. aeruginosa, Anaerobios. Especies de hongos Especies de hongos E. aureus, E pyogenes, Enterobacterias, P. aeruginosa, Anaerobios. Hongos E. aureus, E. pyogenes, E. pneumoniae, H. influenzae, N. gonorrhoeae, Mycobacterium, Enterobacterias E. aureus, E. pyogenes, E. pneumoniae, otros Estreptococos, H. influenzae, Enterobacterias, Pseudomonas E. aureus, E. pyogenes, E. pneumoniae, otros Estreptococos, H. influenzae, Enterobacterias, Pseudomonas
Transporte en anaerobiosis Hisopo en Stuart o Amie
Biopsia quirrgica/ Aspirado transcervical Eliminar exudado de orificio uretral
Frascos de aerobiosis y anaerobios
Asepsia de piel
Heridas/ abscesos/ pstulas/ lceras Pelo Uas Tejidos
Hisopo en Stuart o Amie Tubo limpio de rosca Tubo limpio de rosca Tubo estril tapa rosca en medio transporte lquido Anaerobiosis Tubo estril tapa rosca en medio transporte lquido Recipiente estril con tapa rosca
Borde de la herida previa asepsia de la zona con s.s estril o alcohol 70% Ninguna, arrancar pelo con bulbo intacto Cortes de zona afectada Asepsia de piel
Huesos y articulaciones Catteres
Aspirado articular, biopsia sinovial, espculas de hueso Asepsia de piel
Lquidos corporales (asctico, pericdico, pleural, sinovial)
Tubo estril tapa Asepsia de piel rosca. Anaerobiosis Aspiracin con aguja Frascos de hemocultivo aerobios y anaerobios
Interpretacin clnica del antibiograma

Dr. Ramiro Salazar Irigoyen El antibiograma, actualmente denominado prueba de sensibilidad (susceptibilidad) a los antimicrobianos, es una prueba que permite in vitro evaluar la utilidad de los diferentes agentes antimicrobianos contra bacterias patgenas para el ser humano. Existen varios tipos de pruebas para dicha evaluacin, siendo las de referencia y ms conocidas las macroscpicas de dilucin en caldo y dilucin en agar, diseadas para cuantificar la menor concentracin de un antibitico capaz de inhibir el desarrollo visible de un microorganismo in vitro. La tcnica que con mayor frecuencia se utiliza con dicho fin es la difusin con discos impregnados con el antibacteriano, denominada prueba de Bauer-Kirby. Existen sin embargo otra serie de tcnicas utilizadas como la concentracin bactericida mnima, niveles de antimicrobianos, ttulos bactericidas del suero, pruebas de sinergia y otras. Si bien es cierto que las pruebas de sensibilidad in vitro son de una gran ayuda para decidir sobre una terapia antimicrobiana, no es una garanta que sta sea eficaz en un tratamiento porque es necesario considerar varios factores que limitan dicha eficacia como es la variabilidad de cada infeccin, la individualidad del paciente, la penetracin del antibitico en las localizaciones de la infeccin, concentraciones del antibacteriano en lquidos biolgicos, as tenemos que mientras una droga puede alcanzar altas concentraciones en orina o bilis, en los tejidos o lquido cefaloraqudeo puede hallarse en mnimas concentraciones, ineficacia del antibitico in vivo para penetrar los macrfagos en donde se hallan ciertas bacterias, etc. Adems pueden existir variables tcnicas de la prueba como el pH, cationes, humedad, tamao del inculo y otras. Dentro de la tcnica de realizacin de la prueba se deben considerar algunos aspectos importantes para convertirse en una verdadera ayuda para el mdico, as tenemos: 1.- indicaciones para la realizacin de las pruebas de susceptibilidad: estas pruebas deben practicarse para cualquier organismo que produzca un evento infeccioso que requiera terapia antibacteriana y que no se conozca su susceptibilidad o sta no sea predecible; en cambio cuando la sensibilidad es predecible o conocida no es necesario dicha prueba, por ejemplo la sensibilidad universal de Estreptococo pyogenes a la penicilina. 2.- seleccin correcta de los discos de antibacterianos a utilizar: la decisin del uso de discos debe estar condicionada a varios aspectos: la eficacia clnica comprobada del antibacteriano, penetracin en el sitio de infeccin, edad del paciente, disponibilidad en el mercado local, etc. 3.- Nmero de antibacterianos a utilizar: para que la prueba sea eficaz deben ser probados solo en nmero limitado, para lo cual las pruebas de rutina deben incluir en la mayora de casos solo a un representante de cada grupo farmacolgico con actividad contra organismos de
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semejante espectro e interpretar o extrapolar su eficacia clnica. 4.- Se reconocen tres categoras de sensibilidad a los antibiticos en las pruebas por dilucin, y esto debe ser considerado con mucho cuidado por quien lee un informe microbiolgico: Sensible o susceptible significa que el germen causal puede ser erradicado si se utiliza el antibacteriano en dosis teraputicas y por una va adecuada, inclusive la oral; Intermedio implica que el germen puede ser inhibido si se usan las dosis mximas recomendadas por va parenteral y
Resistente: cuando la bacteria no podr ser erradicada an con concentraciones elevadas del frmaco, y por tanto no debe ser utilizada, excepto cuando el germen se halla en lquidos biolgicos en donde el antibacteriano se acumula o excreta en altas concentraciones, como por ejemplo Ampicilina en orina. En cuadro adjunto se exponen algunos ejemplos de interpretacin clnica del antibiograma, tiles en el manejo de grmenes que con mayor frecuencia causan infecciones en el ser humano.
Interpretacin Clnica del Antibiograma

SENSIBILIDAD Microorganismo Estafilococos Cualquier germen(excepto Estafilococo y Acinetobacter) Estreptococos Enterococos Enterobacterias Cualquier germen Enterobacterias Enterobacterias Estafilococo/Enterococo RESISTENCIA Microorganismo Resistente Oxacilina Estafilococos Por tanto resistente tambin a: Penicilinas naturales/ Aminopenicilinas/ Penicilinas Isoxazlicas/ Carboxipenicilinas/ Ureidopenicilinas/ IBL/ Cefalosporinas/ Carbapenmicos Aminoglucsidos Todos los macrlidos Todas las Quinolonas Tobramicina/ Netilmicina/ Sisomicina/ Todos los Aminoglucsidos Ofloxacina/ Levofloxacina Cefalosporina de 3era. G./ Aztreonam Cefalosporina de 3era. G./ Aztreonam Sensible a: Penicilina Oxacilina Tetraciclina Por tanto sensible tambin a: Penicilinas naturales/aminopenicilinas Penicilinas isoxazlicas/Cefalosporinas/IBL/Carbapenmicos Todas las tetraciclinas
Eritromicina Ampicilina Cefalotinas Ampicilina Acido nalidxico Cefalotina Vancomicina
Todos los macrlidos Penicilinas naturales/Aminopenicilinas Todas las cefalosporinas de 1era. G. Aminopenicilinas Todas las quinolonas Todas las cefalosporinas de 1era. G Glucopptidos
Enterobacterias/ Pseudomonas Klebsiella / E.coli
Gentamicina Eritromicina Ciprofloxacina Gentamicina Amikacina Ciprofloxacina Ceftazidima Cefotaxima
USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA.1.- Forbes, Sahm y Weissfeld. Diagnstico Microbiolgico de Bailey&Scott. 11va. Edicin. Editorial Mdica Panamericana. 2004. 2.- Bates DW. Goldman L, Lee TH: Contaminant blood cultures and resource utilization: The trae consequences of false-positive results. JAMA 1991; 265:365-369. 3.- Koneman, E., Allen, S. et al. Diagnstico Microbiolgico. 5ta. Edicin. Editorial Mdica Panamericana. 2004. 4.- Zurita J.: Recoleccin y transporte de muestras en Microbiologa Clnica. Organizacin Panamericana de la Salud. 2004. 5.- Ellner, P.: Diagnostic Laboratory Procedures in Infectious Diseases. Medical Clinical of North America. 1987; 71: 1065-1078. 6.- Rubin SJ. Specimen collection and processing. En: Howard BJ, Klass J II et al. Clinical and pathogenic microbiology. Mosby, St. Louis, Mo. 1987. 7.- Snchez, C. Salazar, R.: Tratado de Microbiologa Mdica. 1era ed. Editorial Nocin. 1997. 8.- Bouquet, E.: Curso Terico-Prctico sobre Microbiologa Clnica. Federacin Bioqumica de la Provincia de Buenos Aires. Suplemento No. 3. 1992. 9.- Winn WC JR: Bacterial diseases. En: Damjanou I, Linder J: Andersons Pathology. CV Mosby. St. Louis MO, 1996. 10.- Lorian V: Medical Microbiology in the Care of Patients, 2da ed. Baltimore, Wiliams&Wilkins, 1983. 11.- Barlett RC: A plea for clinical relevance in microbiology. Am J Clin Pathol 1974; 61: 867872.
Penicilinas
Dr. MSc. Byron Nez Freile Alexander Fleming en el ao de 1929, en el St. Mary`s Hospital de Londres descubre un moqqho contaminante en un cultivo de S. aureus que tiene la capacidad de inhibir el crecimiento de esta bacteria, es el Penicillum notatum, y que luego de muchos aos de investigacin se lo comercializa en los Estados Unidos desde 1942, como Penicilina. Favor ver Figura 1 to en el espectro antibacteriano, susceptibilidad a las beta-lactamasas y variacin en sus propiedades farmacocinticas. Favor ver Figura 2
Figura 2. Estructura del Acido 6aminopenicilnico Las penicilinas semisintticas se obtiene de cultivos de P. chrysogenum, los que producen grandes cantidades de cido 6amino-penicilnico, al que se agregan cadenas laterales (R) y de esta manera se desarrollan las diversas penicilinas semisintticas. Clasificacin Por sus caractersticas farmacolgicas, determinadas por sustituciones en la cadena lateral R, las penicilinas se dividen en dos grupos importantes. Favor ver Tabla 1 Mecanismo de Accin Las penicilinas inhiben la sntesis de la pared celular, ya que actan bloqueando
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Figura 1. Estructura espectroscpica y molecular de la penicilina. Estructura qumica Las penicilinas son antibiticos betalactmicos que se obtienen de una estructura bsica, el cido 6-amino-penicilnico, que se halla constituido por un anillo tiazlico unido a un anillo betalactmico y a una cadena lateral. Siendo las sustituciones de la cadena lateral, las que confieren las diversas particularidades de las distintas penicilinas como son: incremen-
la sntesis del pptidoglucano, mediante la inhibicin de transpeptidacin fuera de la membrana bateriana.Esto incluye la terminacin de los enlaces cruzados (entramado) del pptidoglucano. Las penicilinas a la vez, bloquean la actividad transpeptidasa de las PBP ( Protenas Fijadoras de Penicilinas). Por lo que requieren poblaciones bacterianas en divisin activa. Son antibiticos bactericidas, ya que las bacterias mueren en forma de esferoplastos debido al efecto osmtico o digeridas por enzimas autolticas. Espectro antimicrobiano El espectro antimicrobiano de las penicilinas es muy variable, ya que est determinado desde su descubrimiento, por la presencia de resistencia a las mismas; as
Familia Antibitico
como, con los cambios estructurales que las sucesivas modificaciones que se hacen en las cadenas laterales del cido 6-amino-penicilnico, y de esta manera
Familia Espectro Antimicrobiano
Son sensibles los cocos Gram positivos y negativos. S. pyogenes, S. millerii; la mayor parte de S. pneumonieae. Frente a enterococos es bacteriosttico. Los estafilococos son resistentes >90%. Son sensibles los clostridios, B anthracis, L. monocitogenes, Actinomyces Propionibacterium, N. meningitidis, N. gonorrhoeae, las espiroquetas (T. pallidum, leptospiras y Borrellias). P multocida, B pertussis. Son resistente las enterobacterias, B. frgilis, Rickettsia, micoplasmas y nocardias. Similar a las penicilinas. Aumentan su espectro con los enterococos y listerias. Son resistentes los estafilococos. Son sensibles Haemophylus, salmonelas, shigelas. E coli, proteus y gardnerellas. Son resistentes P vulgaris, klebsiellas,Enterobacter, Serratias y yersinias. Activas frente a estafilococos productores de penicilinasas. Son resistentes los enterococos. No es activa frente anaerobios o bacilos Gram negativos. Activos frente a Haemophylus, salmonelas, shigelas. E coli, Son sensibles: Proteus vulgaris, acinetobacter, Serratia y B. fragilis y Pseudomonas. Klebsiella es resistente. Activa frente a cocos y bacilos gram positivos. Activas frente a la mayor parte de enterobacterias Klebsiella, Pseudomona aeruginosa, y Acinetobacter.
Penicilinas Naturales
PENICILINAS NATURALES
Penicilina G Sdica Penicilina G Benzatnica Penicilina G Procana Penicilina G Clemizol Penicilina V
AminoPenicilinas
Penicilinas Isoxazlicas
PENICILINAS SEMISINTTICAS Aminopenicilinas Penicilinas Isoxazlicas Ampicilina Amoxicilina Oxacilina Dicloxacilina Flucloxacilina* Meticilina* Nafcilina* Carbenicilina* Ticarcilina* Piperacilina CarboxiPenicilinas
Carboxi-penicilinas Ureidopenicilinas
UreidoPenicilinas
*No se comercializan en el Ecuador
Tabla 1.- Clasificacin de las penicilinas.
Tabla 2.- Espectro antimicrobiano de las penicilinas

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ampliar el espectro antimicrobiano fundamentalmente de las penicilinas semisintticas. En la Tabla 2 resumimos el espectro antimicrobiano de acuerdo al grupo farmacolgico. Mecanismos de resistencia Son tres los mecanismos fundamentales de resistencia a las penicilinas. 1. Accin de las betalactamasas. Son enzimas de origen bacteriano (mediadas por genes cromosmicos o plasmdicos) que hidrolizan a las penicilinas. Se excretan en el espacio periplasmtico (Gram negativos) o en el medio extracelular ( Gram positivos). Mediante este mecanismo se explica la resistencia de los estafilococos a la penicilina, ampicilina o amoxicilina. 2. Alteracin de las PBP. Se produce mediante modificaciones o reemplazo de las Protenas Fijadoras de Penicilina que determinan una disminucin o bloqueo de la afinidad de las PBP por el betalactmico. Un ejemplo de este mecanismo es la resistencia de los estafilococos a las penicilinas isoxazlicas. 3. Disminucin de la permeabilidad. Se produce por disminucin de la permeabilidad de la membrana externa por afectacin de las porinas en los bacilos gramnegativos. Farmacocintica La farmacocintica de las penicilinas es muy variada, ya que las modificacones moleculares les confieren ciertas particularidades dependientes de su grupo; mas
a modo general tienen escaso volumen de distribucin, su eliminacin es predominantemente renal asociada a un parcial metabolismo heptico. La penicilinas naturales se caracterizan por su gran inestabilidad al medio cido, por lo que no se recomiendan por va oral a excepcin de la penicilina V. Favor ver en la Tabla 3 un resumen de la farmacocintica de las penicilinas naturales. La penicilinas semisintticas son ms estables al medio cido gstrico, fundamentalmente las aminopenicilinas y la dicloxacilina. Favor mirar en la Tabla 4 un resumen de sus caractersticas farmacocinticas. Efectos Secundarios Las reacciones adversas son muy variadas, debido al amplio espectro de frmacos que representan a las penicilinas. Las resumimos en la Tabla 5. Indicaciones Teraputicas Las indicaciones teraputicas las describiremos de acuerdo a su grupo farmacolgico: 1. Penicilinas Naturales a) La penicilina G mantiene hasta la actualidad su indicacin en infecciones severas causadas por estafilococos sensible a penicilina, estreptococos beta hemolticos, neumococos, neiserias, y anaerobios sensibles. Gangrena gaseosa, endocarditis, neumona necrosante y de la comunidad, ttanos, ntrax, difteria, lep31
b) c) d)
tospirosis, actinomicosis, botulismo, sfilis del SNC. La penicilina procana y clemizol son tiles en faringitis, erisipela, neumona comunitaria. La penicilina benzatnica es til en faringitis, erisipela, sfilis primaria y secundaria. La Penicilina V es til en faringitis e infecciones cutneas por estreptococos.
.5. Ureidopenicilinas La piperacilina es un buen antibitico contra grmenes gram negativos como Klebsiellas y seudomonas. En nuestro medio la piperacilina se comercializa combinada con tazobactam. Interacciones Medicamentosas A pesar de la gran variedad de antibiticos derivados de la penicilina, son escasas las interacciones medicamentosas con otros medicamentos. El probenecid, el cido acetil saliclico, la sulfinpirazona y la indometacina inhiben la secrecin tubular renal de las penicilinas, llegando a duplicar su vida media. Las penicilinas pueden disminuir la vida media de los aminoglucsidos en pacientes con falla renal. De la misma manera, la combinacin de una penicilina con aminoglucsidos en un mismo frasco, produce inactivacin de ambos antibiticos. La combinacin de ampicilina con allopurinol produce exantemas. As mismo, la ampicilina disminuye la circulacin entero-heptica de los estrgenos, al reducir en el intestino la hidrlisis bacteriana de sus conjugados. Dosis y vas de administracin En la Tabla 6, resumimos las dosis tanto de adultos como de nios, intervalos de administracin y modificaciones a las mismas ante la presencia de insuficiencia renal o heptica de las penicilinas de mayor uso en nuestro pas.
2. Aminopenicilinas Son tiles en infecciones graves en combinacin con aminoglucsidos y nitroimidazoles. Son antibiticos de eleccin en infecciones respiratorias altas y bajas, otitis media, sinusitis, tos ferina, bronquitis, neumona comunitaria. Meningitis y listeriosis. Infecciones de vas urinarias altas y bajas. Infecciones por enterococos. Se las usa como alternativa en tifoidea y leptospirosis. 3. Penicilinas isoxazlicas Tienen una excelente indicacin en el tratamiento de infecciones provocadas por cocos gram positivos sensibles, como estafilococos productores de penicilinasas. Se las recomienda en infecciones de piel y tejidos blandos. Sepsis o neumona estafiloccica. 4. Carboxipenicilinas Muy til en infecciones urinarias altas, pielonefritis. La carbenicilina se lo utiliza como una penicilina antiseudomnica de eleccin en bacterias sensibles
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PENICILINAS NATURALES Antibitico Penicilina G Grupo Adultos Nios Insuficencia Renal FG < 30 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficencia Renal FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG < 10 Insuficiencia Heptica Insuficiencia Heptica Dosis 1000000-5000000 100000- 250000 UI/kg/da Evitarlo No realizar modificaciones 60000-2400000 UI 50000 UI/kg/dosis No realizar modificaciones No realizar modificaciones 600.000- 1200000 UI 25000-50000 UI/kg/da 600000UI No realizar modificaciones 0,5- 1 g 25-50 mg/kg/da 0,5 g No realizar modificaciones No realizar modificaciones Intervalo q 4-6 q 4-6 h Va IV IV
Penicilina G Benzatina
q 1-4 semanas q 1-4 semanas
IM IM
Penicilina G Procana
q12-q 24h q12-q 24h q24h q 6-8 h q 6-8 h q 12 h
IM IM IM OR OR OR
Penicilina V
PENICILINAS SEMISINTETICAS Antibitico Ampicilina Grupo Dosis 0,5-1g 50mg/kg/da 1-2 g 1-2 g 1g No realizar modificaciones 0,5-1g 40mg/kg/da 0,5 g 0,5 g No realizar modificaciones 1-2g 50-100 mg/kg/da No realizar modificaciones No realizar modificaciones 0,5-1g 25-50 mg/kg/da No realizar modificaciones No realizar modificaciones 2-4g 200-300 mg/kg/da 3g 4g No realizar modificaciones Intervalo q6-8h q6-8h q6h q8h q12h q8-12h q8-12h q12h q24h q4-6h q4-6h Va OR-IV OR-IV OR-IV OR-IV OR-IV OR-IV OR-IV OR-IV OR-IV IV IV Adultos Nios Insuficencia Renal FG 30-50 FG10-30 FG < 10 Insuficiencia Heptica Amoxicilina Adultos Nios Insuficencia Renal FG10-30 FG < 10 Insuficiencia Heptica Oxacilina Adultos Nios Insuficencia Renal Insuficiencia Heptica Dicloxacilina Adultos Nios Insuficencia Renal Insuficiencia Heptica Piperacilina Adultos Nios Insuficiencia Renal FG10-30 FG < 10 Insuficiencia Heptica
q6 q6
OR OR-IV
q6-8h q6-8h q8h q12h
IV IV IV IV
Tabla 6.- Dosis, intervalos de administracin y modofocaciones de las penicilinas naturales y semisintticas.
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USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Bergoglio R. Antibiticos. Ed. Med. Panamericana. 1993.Buenos Aires. Argentina. Chambers H. Penicillins. En Principles and practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 149-159 Dmaso D. Betalactaminas I. Penamas. Penicilinas. En Antibacterianos. D Dmaso. Marketing Pharm. 1990. Madrid. pag 87-134 Drobnic L., Hernndez P. Penicilinas. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 167-176 Gilbert D., Moellering R., Ellioupoulos G., Sande M. The Sandford Guide to Antimicrobial Therapy. 2005. 35th Edition. Antimicrobial Therapy Inc. Juregui L. Aminopenicilinas. En Antimicrobianos: Uso teraputico en infectologa clnica. L Juregui. Plural Editores. La paz Bolivia 2002. 87-92 Juregui L. Penicilinas. En Antimicrobianos: Uso teraputico en infectologa clnica. L Juregui. Plural Editores. La paz Bolivia 2002. 63-71 Mensa J., Gatell J.M., Jimnez de Anta M., Prats G. Gua Antimicrobiana 2004. 14ta Edicin. Barcelona. MASSON.2004 Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 16th Edit. Antimicrobial Prescribing Inc.Newton Penns. USA. 2004. Petri W. Penicilinas, cefalosporinas y otros antibiticos beta-lactmicos. En Bases Farmacolgicas de la teraputica. Goodman &Gilman. Ed. McGraw Hill. 2003 :1207-1236 Wright A. The Penicillins. Mayo Clinical Procedures. 1999;74: 290-307
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Inhibidores de las betalactamasas

Dr. M.Sc. Byron Nez Freile Los inhibidores de las beta-lactamasas (IBL) son compuestos farmacolgicos con poca actividad antimicrobiana intrnseca; mas son inhibidores de muchas betalactamasas, por lo que combinados a los antibiticos betalactmicos, restauran la propiedad antimicrobiana que stos han perdido debido a la presencia de las enzimas Beta-lactamasas, las que se constituyen en el principal mecanismo de resistencia a las penicilinas. Estructura qumica y clasificacin Los inhibidores de beta-lactamasas, son sustancias con una estructura Beta-lactmica que tiene una ligera accin antimicrobiana. Se han desarrollado principalmente tres inhibidores de betalactamasas: el cido clavulnico, el sulbactam y el tazobactam. Ver Figuras 1, 2 y 3. En nuestro pas se comercializan cuatro combinaciones de aminopenicilinas + IBL estas son: - Ampicilina + sulbactam. - Amoxicilina + cido clavulnico. - Amoxicilina + sulbactam - Piperacilina + tazobactam Mecanismo de Accin Actan por dos mecanismos: ligndose de manera irreversible por su alta afinidad con el sitio cataltico de las betalactamasas, previniendo de esta manera la hidrlisis de las penicilinas; y mediante la fijacin directa a las PBP bacteriana, lo cual incrementa la actividad antibacteriana de la penicilina. Por esta razn se los denomin en un principio "antibiticos suicidas" . Son inhibidores potentes de la mayor parte de las beta-lactamasas plasmdicas y de algunas de las betalactamasas cromosmicas. Mecanismo de Resistencia De acuerdo al mecanismo farmacolgico previamente descrito, las bacterias " no inactivan" a los inhibidores de beta lactamasas. Mas no debemos olvidar que existen bacterias multiresistentes como Enterobacter, C freundii, Morganella, Serratia, Providencia y Ps. aeruginosa que producen betalactamasas cromosmicas inducibles que no son inactivadas por estos inhibidores. Espectro Antimicrobiano El espectro antimicrobiano de los Inhibidores de Betalactamasas, se observa de acuerdo al betalactmico con el que ha sido combinado. No hay que olvidar que la adicin del Inhibidor de beta lactamasas, ampla la cobertura de las penicilinas semisintticas a gran parte de grmenes anaerobios. Favor ver Tabla 1. La combinacin Amoxicilina+sulbactam tiene la misma cobertura que cualquiera de las aminopenicilinas combinadas con IBL Farmacocintica A modo general, la farmacocintica de los inhibidores de betalactamasas es muy
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Penicilinas + IBL
Espectro Antimicrobiano
S aureus (productor de penicilinasas). H. influenzae, N. gonorrheae, H. ducreyi, M. catarrhalis ( productores de betalactamasas), bacteroides y prevotella. El clavulnico inhibe las betalactamasas de cepas de E coli, Klebsiella y Proteus. Similar al anterior. Ampicilina + IBL es activa contra Acinetobacter. Similar a los anteriores. La mayora de cepas de Ps aeruginosa resistentes a piperacilina , lo son tambin a la combinacin con tazobactam.. No induce la produccin de beta-lactamasas.
Amoxicilina + Acido Clavulnico
Fig. 1.- El Acido Clavulnico

Ampicilina + Sulbactam
Piperacilina + Tazobactam
Tabla 1. Espectro antimicrobiano de las penicilinas combinadas con los inhibidores de betalactamasas. parecida a la de las penicilinas. Cabe indicar que la combinacin ampicilina + sulbactam cuando se administra por va oral se emplea en forma de un ster de sulbactam con ampicilina al que se lo denomina sultamicina, por lo que las estearasas intestinales las hidrolizan liberando los dos componentes en proporcin equimolar , con el consecuente aumento de la biodisponibilidad de la ampicilina a casi el doble de la formulacin no combinada. Un resumen de las caractersticas farmacocinticas de los inhibidores de betalactamasas se resumen en la Tabla 2. Efectos secundarios Fig. 3.- El Tazobactam Como todas las penicilinas, son escasos
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Fig. 2.- El Sulbactam
Sulbactam Biodisponibilidad Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin 80% 60 mg ( 1 g IV) 1,1 h 30% 0,20 L/ kg Heptico < 25% Renal 75%
Clavulnico 75% 4 mg (125 mg OR) 1h 22% 0,20 L/kg Heptico 50% Renal 40%, Biliar
Tazobactam --34 mg ( 0,5 g IV) 1h 25% 0,25 L/kg Heptico < 40% Renal 60%
Tabla 2. Farmacocintica de los Inhibidores de Beta-lactamasas. los efectos secundarios de los inhibidores de betalactamasas. Se han descrito en un porcentaje menor al 5%, la presencia de nuseas, vmitos diarrea, exentema morbiliforme, urticaria, alteracin de las pruebas heptica. Cabe mencionar que con la combinacin de clavulnico puede aparecer hepatitis colestsica reversible. Interacciones Medicamentosas No se han descrito interacciones medicamentosas con los Inhibidores de betalactamasas. Indicaciones teraputicas Las indicaciones mdicas de las combinaciones se sintetizan a: 1. Aminopenicilinas + IBL. Las combinaciones de ampicilina o amoxicilina ms IBL amplifican sobremanera sus indicaciones en un amplio espectro de infecciones comunitarias en las que la presencia de betalactamasas plasmdicas inactivan las aminopeniclinas. Se recomiendan en infecciones respiratorias altas y bajas: sinusitis, otitis, bronquitis, neumona comunitaria y necrosante. Infecciones urinarias altas y bajas: pielonefritis, cistitis. Infecciones de piel y tejidos blandos: erisipelas, celulitis, abscesos, piomiositis, infecciones necrosantes de piel y tejidos blandos, pie diabtico, mordeduras de animales y humanas. Infecciones del sistema nervioso central: meningitis, abscesos cerebrales. Infecciones hpatobiliares: colangitis, colecistitis, abscesos hepticos microbianos. Infecciones odontognicas. Infecciones por grmenes anaerobios. 2. Ureidopeniclinas + IBL. El espectro de indicaciones cubre al grupo de patologas anteriormente descritas, aadidas a infecciones nosocomiales donde la presencia de bacterias multiresistentes es la norma como: neumona asociada al uso del ventilador, infecciones intraabdominales, infecciones plvicas, sepsis nosocomial y sepsis polimicrobiana. No debemos olvidar que la combinacin de piperacilina tazobactam, al contrario de otros beta-lactmicos de similar espectro, no es inductor de betalactamasas. Dosis y vas de administracin En la Tabla 3, resumimos las dosis tanto de adultos como de nios, intervalos de administracin y modificaciones a las mismas ante la presencia de insuficiencia renal o heptica de las penicilinas semisintticas combinadas con inhibidores de beta-lactamasas de uso en nuestro pas
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PENICILINAS + INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS Antibitico Adultos Nios Ampicilina + Sulbactam Insuficencia Renal FG > 50 FG 10-50 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios 6-12 aos Insuficiencia Renal FG >50 FG 10-50 FG <10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficencia Renal FG < 30 Insuficiencia Heptica Grupo Dosis 500/250 mg a 1/0,5g 50 mg/kg/da componente de ampicilina 1/0,5 g 1/0,5 g 1/0,5 g No realizar modificaciones 0,5-1g 10-20 mg/kg/da 0,5-1g 1g 0,5 No realizar modificaciones 4 /0,5 g No se recomienda su administracin 3/0,375 g No realizar modificaciones Intervalo q 6-8 h q 6-8 h Va IV o PO IV o PO
q8h q 12 h q 24 h q8-12h q8-12h q8h q12h q 24h q 6- 8h
IV o IM IV o IM IV o IM IV IV IV o IM IV o IM IV o IM IV
Amoxicilina + Clavulnico
Piperacilina + Tazobactam
q12h
IV
Tabla 3. Dosis, intervalos de administracin y modificaciones de las penicilinas semisintticas combinadas con inhibidores de beta-lactamasas.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Bergoglio R. Antibiticos. Ed. Med. Panamericana. 1993.Buenos Aires. Argentina. Chambers H. Penicillins. En Principles and practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 149-159 Drobnic L., Inhibidores de betalactamasas. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 191-200 Gilbert D., Moellering R., Ellioupoulos G., Sande M. The Sandford Guide to Antimicrobial Therapy. 2005. 35th Edition. Antimicrobial Therapy Inc. Juregui L. Inhibidores de las beta-lactamasas. En Antimicrobianos: Uso teraputico en infectologa clnica. L Juregui. Plural Editores. La paz Bolivia 2002. 101-112 Mensa J., Gatell J.M., Jimnez de Anta M., Prats G. Gua Antimicrobiana 2004. 14ta Edicin. Barcelona. MASSON.2004 Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 16th Edit. Antimicrobial Prescribing Inc.Newton Penns. USA. 2004. Petri W. Penicilinas, cefalosporinas y otros antibiticos beta-lactmicos. En Bases Farmacolgicas de la teraputica. Goodman &Gilman. Ed. McGraw Hill. 2003 :1207-1236 Wright A. The Penicillins. Mayo Clinical Procedures. 1999;74: 290-307
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Las cefalosporinas
Dr. M.Sc. Byron Nez Freile En el agua del mar de la costa de Cagliari (Cerdea), en el ao de 1948, Brotzu aisl al hongo Cephalosporium acremonium, de all se obtuvieron tres antibiticos llamados: cefalosporinas P, N y C. De este ltimo, se obtuvo el ncleo activo de la cefalosporina C; el cido 7-amino cefalospornico, del que por sustitucin de sus cadenas laterales, se han aislado compuestos con mejor actividad antimicrobiana que la sustancia original. Estructura Qumica El cido 7 amino cefalospornico tiene poca actividad antimicrobiana, mas con la sustitucin de uno o dos de sus radicales (R) se obtienen las cefalosporinas semisintticas. Las cefamicinas (cefoxitina cefmetazol, cefotetn), son compuestos muy similares a las cefalosporinas, pero poseen un grupo metoxi en posicin 7 del anillo cefalospornico. Favor ver Figura 1. Al parecer, las modificaciones en la posicin 7 (R1) se acompaan de alteraciones de la actividad antibacteriana, en tanto que las sustituciones en la posicin 3 (R2) se acompaan de cambios metablicos y farmacocinticos de las cefalosporinas. Estos compuestos son relativamente estables en medio cido y resistentes a la accin de las penicilinasas cuya estabilidad aumenta con la adicin de un grupo metoxi en la posicin 7. . Clasificacin Las cefalosporinas, son una gran variedad de antibiticos en los cuales se han planteado diversas clasificaciones en base a su estructura qumica, caractersticas clnico-farmacolgicas, resistencia a las beta-lactamasas o espectro antimicrobiano. Mas se ha aceptado la clasificacin en generaciones, que usa un estndar de cobertura antimicrobiana. De esta manera se clasifica a las cefalosporinas en cuatro generaciones que las resumimos en la Tabla No 1. Mecanismo de Accin Las cefalosporinas y las cefamicinas inhiben la sntesis de la pared bacteriana de modo semejante como lo hacen las penicilinas. Favor referirse al mdulo 4. Una particularidad determinada por la estructura qumica de las cefalosporinas de cuarta generacin es la de ser un zwitterion (molcula sin carga inica neta), que les permite pasar la membrana exterior de las bacterias gram negativas hasta 15 veces ms rpido que las cefalosporinas de tercera generacin ( carga inica negativa)
Figura 1. Estructura qumica del anillo 7amino-cefalospornico.
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Primera Generacin Oral Cefradina Cefadroxilo Cefalexina Cefradina Cefaloridina* Cefalotina Cefapirina Cefazolina
Segunda Generacin Cefuroxima-axetil Cefaclor Cefprozil Cefamandol* Cefmetazol* Cefonicid* Ceforadina* Cefotetn* Cefotiam* Cefoxitina* Cefuroxima
Tercera Generacin Cefetamet* Cefixima Cefpodoxima* Ceftibutn Cefmenoxima* Cefodizima* Cefoperazona* Cefotaxima Cefsulodina* Ceftazidima Ceftizoxima* Ceftriaxona Moxalactam*
Cuarta Generacin
Cefepima Cefpiroma*
Parenteral
* No se comercializan en el Ecuador
Tabla No 1. Las cefalosporinas clasificadas en generaciones y agrupadas por su presentacin oral o parenteral Espectro Antimicrobiano Las cefaloporinas, en su conjunto, tienen una cobertura muy amplia tanto para cocos Gram positivos, bacilos Gram negativos y microorganismos anaerobios. En relacin a su espectro de accin en contra de los microorganismos Gram positivos, son ms efectivas las cefalosporinas de primera generacin, ligeramente menor para las de segunda y escasa para las de tercera; recuperando su accin contra estos grmenes las de cuarta generacin. A la inversa, en relacin a su eficacia en contra los grmenes Gram negativos, son las cefalosporinas de tercera y cuarta generacin las ms eficaces, disminuyendo su eficacia en las generaciones precedentes, siendo las de primera las menos eficaces. En relacin a los grmenes anaerobios, a modo general todas las cefalosporinas, a excepcin de las cefamicinas (cefoxitina, cefmetazol, cefotetn) que tienen una adecuada accin en contra de anaerobios, no son eficaces contra estos microorganismos. Esta tendencia en la cobertura antimicrobiana se resume en la Figura No 2.
Figura No 2. Espectro de accin antimicrobiano de las cefalosporinas. Mecanismos de Resistencia Los mecanismos de resistencia son similares a los de las penicilinas: 1. Accin de las betalactamasas. 2. Alteracin de las PBP.
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3. Disminucin de la permeabilidad. Mas es necesario aadir que las cefalosporinas mientras ms nueva es su generacin, la molcula es ms estable a la accin de las beta-lactamasas, por lo que las cefalosporinas de primera generacin son ms sensible a la hidrlisis por las enzimas mencionadas. Farmacocintica Todas las cefalosporinas son eliminadas por va renal. La ceftriaxona y la cefoperazona se eliminan tambin por va biliar. Son metabolizadas mediante acetilacin la cefalotina y la cefotaxima. En las tablas 2, 3 y 4 se resumen las principales caractersticas farmacocinticas de las cefalosporinas comercializadas en el Ecuador. Efectos Secundarios Debido a que el sustrato de accin bacteriano no se halla presente en las clulas eucariotas, los efectos secundarios de las cefalosporinas son muy escasos. Se han descrito efectos locales por la administracin parenteral como flebitis, miositis y gastritis luego de la administracin IV, IM u OR respectivamente. Las reacciones de hipersensibilidad pueden ser importantes como exantemas, prurito, anafilaxia, fiebre, enfermedad del suero, adenopatas o eosinofilia. Puede existir hipersensibilidad cruzada con la penicilina entre un 3 al 7 %, por lo que no se recomienda su administracin a pacientes que hayan tenido anafilaxia a la penicilina. Cefamandol, cefoperazona, cefmetazol y cefotetan pueden desencadenar reacciones tipo disulfiram con la ingesta de alcohol o bloquear la sntesis de protrombina o los factores dependientes de vitamina K. Las cefalosporinas que se excretan por va biliar pueden causar diar-
reas o la aparicin de barro biliar. Indicaciones Teraputicas Es muy amplio el grupo de indicaciones teraputicas de las cefalosporinas, las que en su conjunto se utilizan para el tratamiento de las diversas enfermedades infecciosas. La mejor manera de sintetizar estas indicaciones, es a partir de su clasificacin en generaciones: 1.- Cefalosporinas de Primera Generacin. Se las recomienda en infecciones comunitarias de tipo respiratorio o neumonas. Infecciones de piel y tejidos blandos. Infecciones de tracto urinario y pielonefritis. Infecciones steoarticulares y asociadas a prtesis o material de osteosntesis. Son la mejor alternativa a las penicilinas isoxazlicas en el manejo de las estafilococcemias como en endocarditis, bacteriemia y sepsis . Por su vida media prolongada, la cefazolina se ha convertido en la cefalosporina de eleccin para la profilaxis quirrgica. 2.- Cefalosporinas de Segunda Generacin. Las indicaciones son similares a las anteriores a excepcin de la mejor cobertura que tiene las cefalosporinas de primera en relacin a las infecciones provocadas por estafilococos sensibles a meticilina. Mas su recomendacin predominante se sustenta en infecciones respiratorias altas y bajas. Las cefamicinas como la cefoxitina se recomiendan en infecciones mixtas, aerobias y anaerobias. 3.- Cefalosporinas de Tercera generacin. Se recomiendan en infecciones comunitarias graves y severas e infecciones intrahospitalarias provocadas por grmenes multiresistentes. Se aconseja su
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CEFALOSPORINAS DE PRIMERA GENERACION Cefalexina Biodisponibilidad Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin 90% 18 mg/L (0,5g OR) 0,9 h 10% 0,25 L/kg No Renal 90% Cefradina 95% 17 mg/L (0,5g OR) 0,9 h 10% 0,25 L/kg No Renal 90% Cefapirina -------70 mg/L (1 g IV) 0,6 h 50% 0,2 L/kg Heptico (desacetilacin) Renal 60% Cefalotina -------50 mg/L (1 g IV) 0,7 h 70% 0,26 L/kg Cefazolina -------180 mg/L (1 g IV) 1,8 h 80% 0,13 L/kg Cefadroxilo 90% 16 mg/L (0,5g OR) 1,2 h 20 % 0,31 L/kg
Heptico No No 30% Renal 70% Renal 95% Renal 90%
Tabla No 2. Caractersticas farmacocinticas de las cefalosporinas de primera generacin.

CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GENERACION Cefaclor Biodisponibilidad Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin 70% 13 mg/L (0,5g OR) 0,8 h 25% 0,30 L/kg Hidrlisis espontnea Renal 90% Cefprozil 90% 10 mg/L (0,5g OR) 1,3 h 40% 0,23 L/kg No Renal 70% Cefuroxima 50%(axetil) 7 mg/L (0,5g OR) 1,4 5% 0,6 L/kg Intracelular 90%
Tabla No 3. Caractersticas farmacocinticas de las cefalosporinas de segunda generacin.

CEFALOSPORINAS DE TERCERA GENERACION Ceftriaxona Biodisponibilidad Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin -----150 mg/L (1 g IV) 8h 90% 0,12 L/kg No Renal 50% Biliar 30% Cefotaxima ------80 mg/L (1g IV) 1h 40% 0,30 L/kg Heptico 50 % Renal 80% Ceftazidima ------80 mg/L (1 g IV) 1,8 h 20% 0,25 L/kg No Renal 85% Cefixima 50% 4,5 mg/L (0,4 g OR) 2h 70% 0,11 L/kg No Renal 20% Ceftibuteno 90% 17 mg/L (0,4 g OR) 2,3 h 65% 0,25 L/kg Si 10 % Renal 70%
Tabla No 4. Caractersticas farmacocinticas de las cefalosporinas de tercera generacin. uso en meningitis bacteriana, neumona, pielonefritis, bacteremia, sepsis, neutropenia febril. Combinadas con nitroimidazoles o lincosamidas ofrecen una excelente cobertura en infecciones por anaerobios como neumona necrosante , abscesos intrabdominales y cerebrales. Por su vida media larga, la ceftriaxona se
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ha convertido en la cefalosporina de uso ambulatorio, disminuyendo los costos de la estancia hospitalaria. La ceftazidima es muy efectiva en contra de infecciones por seudomonas as como, las ceftriaxona para salmonellas. 4.- Cefalosporinas de Cuarta generacin. Estas son de uso exclusivo en el manejo de una gran variedad de infecciones intrahospitalarias, en las que otorgan una adecuada cobertura a grmenes gram negativos multiresistentes. Cefepima, aade al espectro antimicrobiano previo, una mejora en su indicacin en contra de grmenes Gram positivos como estafilococos sensible a meticilina. Interacciones Medicamentosas Son escasas las interacciones con otros frmacos. No se recomienda la administracin conjunta con otros antibitico ya que pueden ser antagnicos. La asociacin teraputica con aminoglucsidos es sinrgica. El probenecid disminuye el aclaracin renal de todas las cefalosporinas a excepcin de la ceftazidima y la cefaloridina.
CEFALOSPORINAS DE CUARTA GENERACION Cefepima Biodisponibilidad Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin ------60mg/L (1g IV) 2h 20 % 0,22 L/kg Oxidacin 10% Renal 85%
Dosis y vas de administracin Como se habr visto, las cefalosporinas comprenden una amplia variedad de frmacos antimicrobianos que son comercializados en presentaciones orales y parenterales, por lo que resumimos en las tablas 6,7,8 y 9 sus principales dosificaciones, intervalos y vas de administracin.
Tabla No 5. Caractersticas farmacocinticas de las cefalosporinas de cuarta generacin.

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CEFALOSPORINAS DE PRIMERA GENERACION Antibitico Cefradina Grupo Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 10-50 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 30-50 FG 10-30 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 10-50 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 30-50 FG 10-30 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 10-50 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 10-50 FG < 10 Insuficiencia Heptica Dosis 0,5 1 g 25-50 mg/kg/da 0,5 g 0,5 g No realizar modificaciones 0,5-1 g 30 mg/kg/da 0,5 g 0,5 g 0,5 g No realizar modificaciones 0,5-1g 25-50 mg/kg/da 500 mg 500 mg No realizar modificaciones 1-2 g 75-125 mg/kg/da 1g 1g 1g No realizar modificaciones 1-2 g 40-80 mg/kg/da 1g 1g No realizar modificaciones 1-2 g 50-100 mg/kg/da 1g 1g No realizar modificaciones Intervalo q 6-8 h q 6-8 h q8h q 24 h q 8-12 h q 8-12 h q 12 h q 24 h q 36 h q 6-8 h q 6-8h q8h q 12 h q 4 -6 h q 4 -6 h q6h q8h q 12 h q 4-6 h q6h q8h q 12h q8h q8h q 12 h q 24 h Va IV - OR IV - OR IV - OR
Cefadroxilo
OR OR OR OR OR OR OR OR OR IV IV
Cefalexina
Cefalotina
IV IV IV IV IV IV IV IV IV
Cefapirina
Cefazolina
IV
Tabla 6. Dosis, intervalos y vas de administracin de las cefalosporinas de primera generacin.

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CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GENERACION Antibitico Cefaclor Grupo Adultos Nios Insuficiencia Renal FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 10-30 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficencia Renal FG 10-30 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficencia Renal FG 10-30 FG < 10 Insuficiencia Heptica Dosis 0,5 1g 40mg/kg/da 250 mg No realizar modificaciones 250 500 mg 15-30 mg/kg/da 500 mg 250 mg No realizar modificaciones 0,5-1 g 100-150 mg/kg/da 750 mg 750 mg No realizar modificaciones 250-500mg 30-40 mg/kg/da 750 mg 750 mg No realizar modificaciones Intervalo q 6-8h q 6-8 h q 12 h q 8-12 h q 8-12 h q 24h q 24 h q8 - 12h q8 - 12 h q12h q24h q8 - 12h q8 - 12 q12h q24h Va OR OR OR OR OR OR OR IV IV IV IV OR OR OR OR
Cefprozil
Cefuroxima
CefuroximaAxetil
Tabla 7. Dosis, intervalos y vas de administracin de las cefalosporinas de segunda generacin.
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CEFALOSPORINAS DE TERCERA GENERACION Antibitico Cefixima Grupo Adultos Nios Insuficencia Renal FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficencia Renal FG 10 -50 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 30-50 FG 10-30 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 30-50 FG < 30 Insuficiencia Heptica Dosis 200-400 mg 8 mg/kg/da 200 mg No realizar modificaciones 1-2 g 50-100 mg/kg/da No realizar modificaciones No realizar modificaciones 1-2 g 50-180 mg/kg/da 1-2 g 1g No realizar modificaciones 1-2 g 100-150 mg/kg/da 1g 1g 0,5 g No realizar modificaciones 200-400 mg 9 mg/kg/da 200 mg 100 mg No realizar modificaciones Intervalo q 8-12 h q 8-12 h q 24 h q 12-24 h q 12-24 h Va OR OR OR IV-IM IV-IM
Ceftriaxona
Cefotaxima
q 6- 8h q 6- 8h q8h q 12 h q8h q8h q 12 h q 24 h q 24 h q12-24 h q 24 h q 24 h q 24 h
IV IV IV IV IV IV IV IV IV OR OR OR OR
Ceftazidima
Ceftibuteno
Tabla 8. Dosis, intervalos y vas de administracin de las cefalosporinas de tercera generacin.

CEFALOSPORINAS DE CUARTA GENERACION Antibitico Cefepima Grupo Adultos Nios Insuficencia Renal FG 10- 30 FG < 10 Insuficiencia Heptica Dosis 1-2 g 100-150 mg/kg/da 1-2 g 0,5-1 g No realizar modificaciones Intervalo q 8-12 h q8h q 24 h q 24 h Va IV IV IV IV
Tabla 9. Dosis, intervalos y vas de administracin de las cefalosporinas de cuarta generacin.

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USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Bergoglio R. Antibiticos. Ed. Med. Panamericana. 1993.Buenos Aires. Argentina. Karchmer A. Cephalosporins. En Principles and practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 1274-291 Dmaso D. Betalactaminas II. Cefemas: Cefalosporinas y Cefamicinas. En Antibacterianos. D Dmaso. Marketing Pharm. 1990. Madrid. pag 87-134 Drobnic L., Cefalosporinas. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 177-189. Ennis D., Glen C. The newer cephalosporins. Infectious Disease Clinics of North America. Vol 8. No 3: 1995: 687-714 Guas para el tratamiento de las enfermedades Infecciosas. OPS .Washington DC. 2004. Gilbert D., Moellering R., Ellioupoulos G., Sande M. The Sandford Guide to Antimicrobial Therapy. 2005. 35th Edition. Antimicrobial
Therapy Inc. Juregui L. Cefalosporinas. En Antimicrobianos: Uso teraputico en infectologa clnica. L Juregui. Plural Editores. La paz Bolivia 2002. 113-124 Marn M., Gudiol F. Betalactmicos. Enfermedades Infecciosas y Microbiologa Clnica.2003: 21: 42-55 Mensa J., Gatell J.M., Jimnez de Anta M., Prats G. Gua Antimicrobiana 2004. 14ta Edicin. Barcelona. MASSON.2004 Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 16th Edit. Antimicrobial Prescribing Inc.Newton Penns. USA. 2004. Petri W. Penicilinas, cefalosporinas y otros antibiticos beta-lactmicos. En Bases Farmacolgicas de la teraputica. Goodman &Gilman. Ed. McGraw Hill. 2003 :1207-1236 Samaniego E. Cefalosporinas. En Fundamentos de Farmacologa Clnica. Edgar Samaniego. Sexta Edicin. Ed C.C.E. Quito. 2005. Vol II.
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Aminopenicilinas Amoxicilina
Penicilinas Isoxazlicas Oxacilina Ampicilina Sulbactam
Piperacilina Tazobactam
Cefalosporinas 1G Cefazolina
Cefalosporinas 2G Cefuroxima Cefotaxima
Ceftriaxone
Ceftazidima
0 9/38**** 0 3/38 26 68 14 12 26 8 70 37 27 44 41 15 27 6 6 12 14 6 4 13 8 6 3
Cefalosporinas 4G Cefepime
PORCENTAJE DE RESISITENCIA BACTERIANA
IBL
Cefalosporinas 3G
15 19 35 7 15 28 18 9 12 0 0
12 3 6 3 2 12 1 7 6
MICROORGANISMO
Anexo: Tabla de Resistencia Bacteriana en el Ecuador 2004

0 0 7 89 32 32 36 16 25 1/9 0/9 0 0 0 47 18 6/34 30 46 18 32 20 7
Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Staphylococcus aureus Staphylococcus coagulasa (-) Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Enterococcus faecalis Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Proteus vulgaris Salmonella typhi Salmonella (otras especies) Serratia sp Shigella sp Acinetobacter baumanii Acinetobacter (otras especies) Burkholderia cepacia Pseudomona aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Haemophilus influenzae
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Fuente: REDNARBEC - Ao 2004, adaptado Programa URA * Eritromicina no tiene actividad sobre Haemophilus. Interprtese como Azitromicina o Claritromicina: **** Interprtese como Penicilina. Slo se reportan los aislamientos invasivos (LCR y sangre) Se reportan los antimicrobianos cuyo empleo recomienda The Sanford Guide to Antimicrobial Theraphy 2004
Amikacina
Gentamicina
Quinolonas Ciprofloxacina
Macrlidos Eritromicina
Tetraciclina Minociclina Imipenem
Meropenem
Nitrofuranos Nitrofurantona Sulfonamidas TripetoprimSulfametoxazol Glicopptidos Vancomicina

0/38 0 0
7 9/38 14 23 61 21/38 19 67 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 6 8 7
9 14 25 3 6 16 1 6 8
19 49 23 14 29 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
MICROORGANISMO
19 62 23 11 29 14 15 14 22 24 8 10
22 40 12 32 55 51 22
18
0 89 13 10 21/34 23 5/28 0* 10 8 4/34 18
Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Staphylococcus aureus Staphylococcus coagulasa (-) Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Enterococcus faecalis Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Proteus vulgaris Salmonella typhi Salmonella (otras especies) Serratia sp Shigella sp Acinetobacter baumanii Acinetobacter (otras especies) Burkholderia cepacia Pseudomona aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Haemophilus influenzae 40 12 24 45 10 18 0 0 2 0 47 10 50 0/28* 0 58 31 45 65 43 48 0 0 40 84 18/28 3/9
Fuente: REDNARBEC - Ao 2004, adaptado Programa URA * Eritromicina no tiene actividad sobre Haemophilus. Interprtese como Azitromicina o Claritromicina: **** Interprtese como Penicilina. Slo se reportan los aislamientos invasivos (LCR y sangre) Se reportan los antimicrobianos cuyo empleo recomienda The Sanford Guide to Antimicrobial Theraphy 2004
Lincosamidas Clindamicina
4 5/38 8 21 49
PORCENTAJE DE RESISITENCIA BACTERIANA
Aminoglucsidos Carbapenmicos
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Monobactmicos
Dr. M.Sc. Byron Nez Freile Los antibiticos monobactmicos pertenecen al grupo de los B-lactmicos, tienen una configuracin monocclica y carecen en su molcula de un segundo o tercer anillo adicional. Los primeros monobactmicos se obtuvieron en el ao de 1978 a partir de una cepa de Chromobacterium violaceum obtenido de una tierra procedente de New Jersey. El nico antibitico de uso clnico de este grupo farmacolgico es el aztreonam. Estructura qumica. Los monobactmicos son antibiticos sintticos obtenidos por ingeniera molecular. Se han investigado principalmente a tres frmacos monobactmicos: el aztreonam, el carumonam y el tigemonam, siendo el primero el nico de uso clnico. El aztreonam se ha obtenido por sntesis, mediante la fusin del cido sulfmico con el aminocido treonina. El radical metilo en la posicin 4 del anillo Beta-lactmico aumenta su estabilidad frente a las Beta-lactamasas, y la cadena lateral aminotiazol-carboxipropil-oximino en la posicin 3, idntica a la de la ceftazidima, incrementa su actividad frente a las bacterias gram negativas. Ver Figura 1. Mecanismo de Accin Es un antibitico bactericida que acta como los beta-lactmicos, inhibiendo la sntesis de la pared celular, ya que tiene una alta afinidad por la PBP-3 ( Protena Ligadora de Penicilina) de las bacterias
S O N N O O H CH3 NH2 N N SO3H
CH3 CH3
COOH
Figura 1. Estructura qumica del aztreonam. gram negativas sensibles al aztreonam. Se observa, in vitro, una rpida cada de la poblacin bacteriana que se expresa morfolgicamente como una elongacin o filamentacin de las bacterias afectadas, con lisis y muerte subsecuente. Espectro Antimicrobiano El aztreonam no tiene actividad contra bacterias Gram positivas ni anaerobios. Tiene actividad contra bacilos aerobios Gram negativos principalmente E. Coli y P. aeruginosa. Tambin cubre infecciones causada por Enterobacteriaceae, Aeromonas, Yersinias, Pasteurella multocida, H. Influenzae, Neisseria spp. El punto de corte para grmenes sensibles es de CIM < 8mg/L, y de CIM >32 mg/L para grmenes resistentes. Mecanismos de Resistencia Debido a su estructura qumica de monobactmico, es estable a la hidrlisis de la mayor parte de las beta-lactamasas,
21
a excepcin de la SVH-5 y PSE-2 que han motivado la resistencia del aztreonam por parte de Klebsiella y Pseudomona respectivamente. Por su falta de afinidad a las PBPs de las bacterias gram positivas y los anaerobios, estas son resistentes de manera natural a este antibitico. Algunos Gram negativos tambin son resistentes como: Acinetobacter spp, C. freundii, B. cepacia y S maltophilia. Farmacocintica El aztreonam no se absorbe por va oral, por lo que su formulacin es exclusivamente parenteral. La concentracin pico luego de la administracin IM se logra a la hora. Los niveles sricos del aztreonam superan las CIM durante 8 horas de casi todos los grmenes sensibles al mismo. Su distribucin es exclusivamente extracelular y presenta un metabolismo heptico y excrecin predominantemente renal. En embarazadas atraviesa la placenta y pasa a la circulacin fetal. En ancianos existe un ligero aumento de la vida media. Ver Tabla 1 Efectos Secundarios El aztreonam es un antibitico seguro, que a diferencia de los aminoglucsidos
MONOBACTAMICOS Aztreonam
Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin 100mg/L (1g I.V.) 1,7 h 60% 0,11-0,21 L/kg Heptico Renal (70%)
no es nefrotxico. Por su escasa inmunogenicidad no presenta alergia cruzada con penicilinas o cefalosporinas. Puede producir, de manera infrecuente, un ligero aumento de las aminotransferasas y fosfatasa alcalina, as como, prolongar los tiempos de coagulacin (TP y TTP) Indicaciones teraputicas Se halla indicado en patologa infecciosa causada predominantemente por microorganismos Gram negativos como: 1. Infecciones Urinarias: Pielonefritis, infecciones del tracto urinario y prostatitis. 2. Infecciones respiratorias: Neumona, exacerbaciones infecciosas de la EPOC, bronquiectasias infectadas e infecciones en fibrosis qustica. 3. Infecciones Intrabdominales: Peritonitis, abscesos intrabdominales e infecciones biliares. 4. Infecciones Gneco-Obsttricas: Endometritis, E.P.I. e infecciones gonoccicas. 5. Sepsis. 6. Meningitis . Su uso en infecciones intrahospitalarias se recomienda asociado a otros antibiticos, ya que su administracin como monoterapia ha motivado el aparecimiento de superinfecciones con grmenes Gram positivos. Contraindicaciones. No se recomienda el uso en pacientes alrgicos al aztreonam Interacciones medicamentosas. La asociacin del aztreonam con
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Tabla No 1. Caractersticas farmacocinticas de los monobactmicos.
aminoglucsidos puede tener un efecto sinrgico, lo que no sucede si se asocia con un B-lactmico. Probenecid y furosemida producen ligeros aumentos sricos del aztreonam. Dosis, preparados y vas de administracin. El aztreonam se administra por va parenteral IV o IM, no se contraindica su administracin en nios. Se recomiendan modificaciones en fallo renal o heptico. La duracin de la terapia oscila entre 7 a 10 das. Ver Tabla 2
BIBLIOGRAFA British Medical Association. British National Formulary. 2005. Norfolk UK. Ed. Page Brous. 2005. Chambers H. Otros antibiticos Betalactmicos. En Mandell, Douglas y Bennet. Enfermedades Infecciosas. Principios y prctica. 5ta edicin. Bs. Aires.Ed. Panamericana. 2002: 358-367. Gilbert D., Moellering R., Sande M. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2005. 35ta Edition. Hyde Park VT. Ed Antimicrobial
Therapy Inc. 2005. Hellinger W., Brewer N. Carbapenems and monobactams: Imipenem, meropenem and aztreonam. May Clin Proc. 1999;74: 420-434 Juregui L. Monobactmicos.En Juregui Luis. Antimicrobianos: Uso teraputico en Infectologa Clnica. La Paz. Plural Editores.2002; 175-179. Mensa J., Gatell J.M., Jimnez de Anta M., Prats G. Gua Antimicrobiana 2004. 14ta Edicin. Barcelona.MASSON.2004 Nez Freile B. Monobactmicos y Carbapenmicos. En Fundamentos de farmacologa Clnica. 2005. Edit CCE. Quito Ecuador. 1101-1107 Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 10ta Edition. 2004. Newtown. Ed Antimicrobial Prescribing INC. 2004
MONOBACTAMICOS
Antibitico Aztreonam Presentacin Frascos de 500mg y 1g Adultos Neonatos < 1 semana, > 1 semana Lactantes y nios mayores Insuficiencia Renal FG>50 FG10-50 FG>10 Insuficiencia Heptica Sin cambios 0,5-1 g 1g Sin cambios q8h q 24 h IV o IM IV o IM IV o IM 20 mg/Kg 30 mg/Kg 30 mg/Kg q 12 24 h q 12 h q6h IV o IM IV o IM IV o IM Grupo Dosis 1-2 g Intervalo q 8-12 h Va IV o IM
Evitar la administracin en dosis altas o perodos prolongados
Tabla 2. Dosis, preparados y vas de administracin de los monobactmicos

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Carbapenmicos
Dr. Byron Nez Freile
Carbapenmicos
Introduccin
Los carbapenmicos son antibiticos b-lactmicos bicclicos que poseen un ncleo comn llamado carbapenem. Estos antibiticos derivan de la tienamicina que es producida por el hongo Streptomyces cattleya. En nuestro medio se comercializan el imipenem (desarrollado en 1985), meropenem y el ertapenem.
Estructura qumica
Los carbapenmicos, son antibiticos b-lactmicos que difieren de las penicilinas por la sustitucin de un tomo de carbono por un tomo de sulfuro, as como por la adicin de un doble enlace al ncleo pentacclico de la penicilina. Estos antibiticos derivan de la tienamicina: el imipenem es un derivado Nformimidoil, el meropenem es dimetil carbamoil-pirolidinil y el ertapenem un b-metil carbapenem. El imipenem como todas las tienamicinas, es rpidamente metabolizado e inactivado en el rin por la enzima dehidropeptidasa-I; para evitar esta degradacin se administra combinado con la cilastatina sdica, un inhibidor competitivo especfico y reversible de dicha enzima, con una farmacocintica similar pero sin actividad antimicrobiana. La estructura qumica del meropenem y el ertapenem son ms estables a la accin de las dehidropeptidasas renales (Figura 1).
Figura 1 Estructura qumica del ertapenem, meropenem e imipenem.
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Carbapenmicos
Mecanismo de Accin
Los derivados de la tienamicina tienen un mecanismo de accin similar al de las penicilinas. Los carbapenmicos se fijan a la mayor parte de las protenas que ligan penicilinas (PBP). Imipenem tiene mayor afinidad por PBP 1 y 2, meropenem a la PBP 2 y 3 de Pseudomona aeruginosa y ertapenem a la PBP 2 de Escherichia coli. Estos antibiticos son altamente estables a la accin de la mayor parte de b-lactamasas como las penicilinasas y cefalosporinasas. Adems, estos antibiticos tienen una estructura molecular pequea que les permite ingresar fcilmente al espacio periplsmico de los bacilos Gram negativos, pasando a travs de las porinas cual si fuesen nutrientes esenciales. Esta capacidad de ingreso, aadida a la alta fijacin a las PBP y la estabilidad frente a las betalactamasas, les confiere su amplio espectro antimicrobiano.
teus vulgaris, Salmonella spp, Shigella spp, Serratia marcenses, Citrobacter spp, Pseudomona aeruginosa, Acinetobacter spp, Bacteroides fragilis. En trminos generales, en relacin a la cobertura de P.aeruginosa, doripenem > que meropenem > que imipenem > que ertapenem. Doripenem tiene mayor actividad frente a Pseudomona y Acinetobacter. El meropenem tiene menor actividad que imipenem frente a bacterias Gram positivas.
Mecanismos de resistencia
Algunas bacterias en especial Pseudomona aeruginosa producen carbapenemasas que inactivan al imipenem, ertapenem y de menor manera a meropenem. La bacterias resistentes a los carbapenmicos son: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus y Streptococcus epidermidis resistentes a Oxacilina. Corynebacterium spp, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia y Aeromonas. Pseudomona aeruginosa es resistente a ertapenem. El uso de carbapems puede inducir la produccin de b-lactamasas.
Espectro antimicrobiano
Todos los carbapenmicos tienen excelente actividad contra la mayor parte de las bacterias aerobias y anaerobias Gram positivas y Gram negativas. Su espectro cubre a microorganismos Gram negativos resistentes a la mayor parte de otros antibiticos. Su cobertura incluye: Staphylococcus aureus (MSSA), Staphylococcus epidermidis (MS), Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Clostridium spp, Neisseria gonorrhoeae. Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Klebsiella spp. Enterobacter spp, Proteus mirabilis. Pro-
Farmacocintica
Todos los carbapenmicos no son absorbidos por va oral debido a que tienen cargas elctricas a un pH fisiolgico. Su volumen de distribucin se lo realiza exclusivamente en el espacio extracelular. Tienen buena distribucin en el LCR de meninges inflamadas. El doripenem tiene un alto volumen de distribucin que le permite penetrar en muchos tejidos. No presentan metabolismo
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Carbapenmicos
heptico y su eliminacin es predominantemente renal. El imipenem se metaboliza de manera aislada por accin de la dehidropeptidasa-I en el borde en cepillo de las clulas del tbulo renal proximal. Por lo que se administra en combinacin con la cilastatina, un inhibidor selectivo de esta enzima, en concentraciones equivalentes 1:1 para prevenir la ruptura del anillo b-lactmico del imipenem (Tabla 1).
con deterioro de la funcin renal y antecedentes de convulsiones o patologa cerebral, tienen mayor riesgo de sufrir procesos convulsivos con la administracin de imipenem/cilastatina.
Usos Clnicos
Estos antibiticos son los ms potentes disponibles en el mercado. Se recomiendan especialmente en infecciones graves que pongan en peligro la vida del enfermo. Se debe reservar su uso a pacientes en quienes se sospecha sean portadores de infecciones por grmenes multiresistentes. Los carbapenmicos se recomiendan en : Bacteremia: toda infeccin grave que provoque invasin hematgena por bacterias como en sepsis de foco desconocido, infecciones intrahospitalarias por grmenes multiresistentes.
Efectos Adversos
En general los efectos secundarios de los carbapenmicos son escasos. Incluyen nusea, vmito, diarrea, exantemas, prurito, elevacin transitoria de las aminotransferasas y la fosfatasa alcalina. La presencia de trastornos convulsivos se ha reportado con el uso de imipenem/ cilastatina del 1 al 10% de los pacientes, con dosis de 0,5 a 1g IV q6h respectivamente. Los pacientes ancianos,
CARBAPENEMICOS Imipenem/ Cilastatina Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin 40mg/L (0,5g) 1h 10% 0,20 L/kg Biotransformacin tisular 20% Renal 70% Meropenem 25-55mg/L(0,5-1g) 1h < 20% 0,20 L/kg Biotransformacin tisular 20% Renal 70% Ertapenem 150 mg/L (1g) 3,8-4,4 h 95% 0,20 L/kg Biotransformacin tisular 10% Renal 80% Doripenem 23mg/L (0,5g) 1,6 h 8,1 % 16,8 L/kg Biotransformacin tisular Dehidropeptidasa Renal 71%
Tabla 1. Caractersticas farmacocinticas de los carbapenmicos.
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Carbapenmicos
Neumona: se recomiendan en neumonas comunitarias severas y en neumona nosocomial asociada al uso de ventilador. Infecciones urinarias complicadas: en pielonefritis o abscesos renales causados por bacterias multiresistentes. Neutropenia febril: como tratamiento emprico previo a los hallazgos microbiolgicos. Infecciones intrabdominales: en infecciones polimicrobianas causadas por grmenes aerobios y anaerobios. Osteomielitis: luego de la identificacin de grmenes intrahospitalarios sensibles al carbapenmico. Meningitis: causada por patgenos resistentes. Tomar precaucin con imipenem/cilastatina. Infecciones de piel y tejidos blandos
graves: causadas por flora polimicrobiana.
Contraindicaciones
Se contraindica su uso en pacientes con alergia a los carbapenmicos. Interacciones Medicamentosas Los carbapenmicos tiene accin sinrgica con los aminoglucsidos, glucopptidos y rifampicina. No se recomienda la combinacin con otros b-lactmicos ya que estos son inductores de b-lactamasas. El probenecid puede aumentar los niveles sricos de los carbapenmicos.
Dosis, preparados y vas de administracin

Los carbapenmicos se administran por va parenteral a intervalos variados para cada de sus representantes (Tabla 2).
Bibliografa
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Carbapenmicos

CARBAPENEMICOS Grupo Dosis Intervalo Va Adultos 0,5-1g q 6-8 h IV 40-60 mg/ Nios q 6-8 h IV kg/da Insuficencia Renal 0,5g q8h IV FG > 50 1g q 12 h IV FG 10-50 0,5g q 24 h IV FG < 10 Insuficiencia No realizar modificaciones Heptica Adultos 0,5-1g q 6-8h IV 10-20 Nios 6-12 aos q 6-8 h IV mg/kg/da Insuficiencia Renal 0,5-1g q8h IV FG >50 1g q 12h IV FG 10-50 0,5 g q 24h IV FG <10 Insuficiencia No realizar modificaciones Heptica Adultos 1g q 24h IV o IM Nios No se recomienda su administracin Insuficencia Renal 1g q 24h IV o IM FG > 30 0,5 g q 24 IV o IM FG < 30 Insuficiencia No realizar modificaciones Heptica Adultos 500 mg q 8h IV Nios No se recomienda su administracin Insuficencia Renal FG > 30 FG < 30 Insuficiencia Heptica 250mg 250mg q 8h q 12 IV IV
Antibitico
Presentacin
Imipenem/ Cilastatina Tienam MSD
Frascos 500mg y 1 g
Meropenem Meronem Astra-Zeneca
Frascos de 500mg y 1 g
Ertapenem Invanz MSD
Frascos de 1g
Doripenem Doribax Jannsen -Cilag
Frascos de 500 mg
No realizar modificaciones
Tabla 2. Dosis, preparados y vas de administracin de los carbapenmicos.
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Los aminoglucsidos
Dr. M.Sc. Byron Nez Freile Los aminoglucsidos son antibiticos naturales o semisintticos, se descubren en 1944 a partir del Streptomyces griseus, del que se obtiene la estreptomicina. Del mismo gnero de hongo tambin se aisla la neomicina, kanamicina, amikacina y tobramicina; de otro hongo, el Micronospora, se obtiene la gentamicina, sisomicina y netilmicina. Estructura Qumica Los aminoglucsidos son sustancias qumicas que contienen aminoazcares ligados a un anillo de aminociclitol por intermedio de enlaces glucosdicos. Los aminoazcares, son la base qumica que confiere las diferentes caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas a cada uno de sus componentes. Solo la espectinomicina es considerado un aminociclitol puro. Favor ver Figuras 1 y 2
R2 NH R1 O O H2N OH NH2 O O O
H3C-HN
CH3 OH
OH
NH2
Figura 2. Estructura qumica de la gentamicina. Clasificacin Los aminoglucsidos se dividen, por su origen, en naturales y semisintticos. Los aminoglucsidos naturales derivan del Streptomyces o de la Micronospora. La amikacina y la netilmicina son derivados semisintticos de la kanamicina y sisomicina respectivamente. Ver la Tabla No 1.
O NH2 OH O O OH OH O H2N CH2OH NH C OH NH2
AMINOGLUCOSIDOS
Naturales Kanamicina Estreptomicina Neomicina Tobramicina* Paromomicina Sisomicina Gentamicina
Semisintticos Amikacina
HO OH
HO
O CH2NH2
Netilmicina
* No se comercializa en el Ecuador
Figura 1. Estructura qumica de la amikacina
Tabla 1. Clasificacin de los aminoglucsidos segn su origen.

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Mecanismo de Accin Los aminoglucsidos son antibiticos bactericidas, su efecto es concentracin dependiente. Luego de penetrar en el interior bacteriano por un mecanismo de transporte activo, los aminoglucsidos, actan ligndose a la subunidad 30S y 50 S del ribosoma bacteriano y de esta manera inhiben la sntesis proteica mediante tres mecanismos de accin: A) Bloqueo del inicio de la sntesis proteica. B) Bloqueo prematuro de la traduccin con la separacin del complejo ribosmico 30S-50S y la consecuente produccin de polipptidos incompletos. C) Incorporacin de aminocidos incorrectos con la consecuente produccin de polipptidos anormales. Favor Ver Figuras 3 y 4. En los aminoglucsidos, es donde se ha descrito de mejor manera el efecto postantibitico, que se define como la supresin del crecimiento bacteriano luego de la exposicin de los microorganismos al agente antibacteriano, a pesar de que la concentracin del antibitico haya descendido por debajo de la Concentracin Inhibitoria Mnima del mismo. Espectro Antimicrobiano Los aminoglucsidos tiene un espectro antimicrobiano limitado a bacilos gram negativos aerobios, con una ligera cobertura en contra de cocos Gram positivos e inactivos frente a grmenes anaerobios. Son activos en contra E. coli, Klebsiella spp, Enterobacter, Proteus mirabilis, Figura 3. Mecanismo de accin de los aminoglucsidos.
Figura 4. Aminoglucsido (en rojo) ligndose a la Subunidad Ribosomal 30S (en violeta) Proteus spp, Salmonella spp, Shigella spp, S marcenses, S. maltophilia. Es menor la actividad en contra Ps aeruginosa. La amikacina tambin es til en contra M. tuberculosis, M Chelonae , M fortuitum y Nocardia. La espectinomicina solo se recomienda en contra N. gonorrhoeae. La estreptomicina se recomienda para M. tuberculosis, M bovis. La neomicina en contra enterobacterias. Solo los estafilococos sensibles a oxacilina, lo son tambin a los aminoglucsidos.
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Mecanismos de Resistencia Las bacterias desarrollan resistencia a los aminoglicsidos mediante tres mecanismos principales: 1. Inactivacin enzimtica. Luego de llegar el aminoglucsido al espacio periplasmico, ste puede ser objeto de la inactivacin enzimtica por enzimas que fosforilan, adenilan o acetilan a los antibiticos. Es el mecanismo de resistencia ms importante y se halla mediado por plsmidos y transposones. mediante este mecanismo, los enterococos inactivan a los aminoglcsidos. La amikacina es el aminoglucsido ms estable a la accin de las enzimas inactivadoras, por poseer cadenas laterales moleculares protectoras por lo que sus niveles de resistencia son menores en comparacin al resto de aminoglucsidos en el entorno hospitalario. 2. Alteraciones en la permeabilidad bacteriana. Se expresa de manera natural en bacterias anaerobias ya que no tienen un sistema de transporte dependiente de oxgeno. Este tipo de resistencia es de origen cromosmico. 3. Alteraciones del objetivo ribosomal. Este tipo de resistencia es muy especfica de la estreptomicina. Se desencadena por una alteracin del receptor de la subunidad ribosomal 30S y son las responsables de adquisicin de resistencias durante el tratamiento. El patrn de susceptibilidad de las enterobacterias y las seudomonas a los aminoglucsidos se resume a: amikacina > netilmicina > tobramicina > gentamici-
na. La amikacina tiene la particularidad de ser eficaz en contra las bacterias resistentes a gentamicina, netilmicina y tobramicina. Farmacocintica Todos los aminoglucsidos, a excepcin de la neomicina y paromomicina, no se administran por va oral, ya que los mismos son cationes muy polares. La neomicina se absorbe hasta un 3% de su dosis oral cuando existe inflamacin intestinal. De igual manera, la paromomicina se puede absorber cuando existe inflamacin del intestino delgado, por lo que no se recomienda la administracin de estos dos aminoglucsidos ante la coexistencia de falla renal. Las caractersticas farmacocinticas de los principales aminoglucsidos se resumen en la Tabla 2. A pesar de su escaso volumen de distribucin, los aminoglucsidos presentan una alta concentracin en la corteza renal as como en la endolinfa y perilinfa del odo interno, circunstancia que justificara su nefro y ototoxicidad respectiva. Debido a su carga catinica, se desnaturalizan en medios cidos, como son las colecciones y abscesos. No debemos olvidar la penetracin inadecuada de los aminoglucsidos en el LCR, ya que los niveles de los mismos son subteraputicos. Hace un tiempo, para salvar este escollo, se recurri a la administracin intraraqudea o intraventricular de estos antibiticos con la intencin de lograr los niveles teraputicos deseados, situacin que se ha dejado de usar por la utilizacin de otros antibiticos en este tipo de infecciones.
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AMINOGLUCOSIDOS
Amikacina Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin 25 mg/L (0,5g IV-IM) 2-3 h 10% 0,25 L/kg No Renal 90%
Gentamicina 6-8mg/L (1,5 mg/kg IM-IV) 0,9 h 10% 0,25 L/kg No Renal 90 %
Espectinomicina Estreptomicina 100-160 mg/L (2-4 g IM) 1,5 h 10% 0,2 L/kg No Renal 90 % 20 mg/L (1 g IM) 2,5 h 35% 0,26 L/kg
Netilmicina 8-10 mg/L (2mg/kg IV) 2,5 h 10% 0,26 L/kg
Neomicina 4 mg/L (4 g OR) 3h < 5% nd No Renal 97%
No No Renal 40-90 % Renal 95%
Tabla No 2. Caractersticas farmacocinticas de los principales aminoglucsidos. Efectos Secundarios Son muy conocidos los efectos secundarios de los aminoglucsidos, principalmente a nivel renal y del odo interno, lo que debe motivar un uso cuidadoso de estos frmacos. a. Nefrotoxicidad. Considerando los altsimos niveles de los aminoglucsidos en las clulas del tubulo proximal (5 a 100 veces la concentracin srica), la nefrotoxicidad se manifiesta como insuficiencia renal aguda no oligrica, reversible en la mayor parte de los casos. Puede agravarse ante la coexistencia de otros factores de riesgo como son: edad avanzada, nefropata previa, hipoperfusin renal, hepatopata o administracin concomitante de otros frmacos nefrotxicos como anfotericina B, ciclosporina, vancomicina, furosemida y fundamentalmente los AINEs. El efecto nefrotxico se correlaciona con los niveles valle del aminoglucsido. b. Toxicidad coclear. Es mayor en pacientes ancianos y que se hallan recibiendo vancomicina o diurticos. Se relaciona con frecuencias auditivas altas, siendo por lo comn leve y a menudo irreversible. La vancomicina, la furosemida, la bumetanida y el cido etacrnico pueden aumentar la ototoxicidad. El efecto ototxico se correlaciona con las concentraciones pico del aminoglucsido. c.Toxicidad vestibular. Es de carcter irreversible, menos frecuente y puede presentarse como nuseas, vmitos, vrtigos y nistagmus. A ms de los efectos secundarios previamente descritos, no debemos olvidar el bloqueo neuromuscular que se potencia en pacientes portadores de botulismo, miastenia gravis o en tratamiento con curarizantes. Este fenmeno puede aparecer en pacientes en los que se administran aminoglucsidos en perfusin muy rpida y cantidades elevadas, as como de manera tpica como lavado peritoneal o pleural.
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Indicaciones Teraputicas De manera general se recomiendan a los aminoglucsidos (amikacina, gentamicina y netilmicina) en infecciones de piel y tejidos blandos de origen polimicrobiano. Infecciones de tracto respiratorio y en neumonas cuando se sospecha en Pseudomonas. Pielonefritis e infecciones del tracto urinario. Osteomielitis y artritis infecciosas. Infecciones intrabdominales y postquirrgicas. Como parte de terapia combinada en sepsis de foco no definido. La espectinomicina se recomienda en gonorrea. La estreptomicina en tuberculosis brucelosis y tularemia.. La paromomicina, en amibiasis intraluminal y criptosporidiasis. La neomicina se recomienda como uso tpico para infecciones cutneas y oftalmolgicas y por va oral para supresin de la flora intestinal ( profilaxis quirrgica y encefalopata heptica) Interacciones Medicamentosas Los aminoglucsidos tiene escasas interacciones farmacolgicas. No se recomiendan administrarlos junto con los betalactmicos en el mismo lquido de perfusin ya que pueden ser inactivados en la mezcla. Se ha descrito de manera amplia un efecto sinrgico en contra de estafilococos, estreptococos y enterococos cuando se los combina con ampicilina, penicilina, y vancomicina. El cloranfenicol es antagnico, al reducir el ingreso de los aminoglucsidos al interior de las bacterias. La heparina inactiva a los aminoglucsidos, as como las admisnistracin oral de los aminoglucsidos disminuye la absorcin de la digoxina y el metrotexate.
Dosis y vas de administracin. Los aminoglucsidos tienen muy escasa absorcin oral, a excepcin de la neomicina y paromomicina que se usan para el tratamiento de afecciones intestinales y que pueden absorberse cuando el intestino se halla inflamado, se formulan solo para administracin por va parenteral. Neomicina y gentamicina tambin tienen presentaciones para uso tpico. Actualmente y luego de estudios frmacocinticos y farmacodinmicos; la relacin directa entre el pico srico y la tasa de accin bactericida a ms del efecto postantibitico y la notable disminucin de los efectos nefro y ototxicos, se recomiendan a los aminoglucsidos administrarlos en dosis diaria nica. En la Tabla No 3 se resumen las dosis , intervalos y vas de administracin de los aminoglucsidos de mayor uso en nuestro medio.
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AMINOGLUCOSIDOS
Antibitico Amikacina
Grupo Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 30-50 FG 10 -30 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 30-50 FG 10-30 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 10-50 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 30-50 FG 10-30 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG < 10 Insuficiencia Heptica
Dosis 15 mg/kg/da 15-22,5 mg/kg/da 9-12 mg/kg/ 4-9 mg/kg/ 2 mg/kg/ No realizar modificaciones 5-7 mg/kg/d 3-7,5 mg/kg/da 2,5-3mg/kg/ 1-1,5mg/kg/ 2 mg/kg No realizar modificaciones 2-4 g 30-40 mg/kg/ Sin cambios en dosis nica No realizar modificaciones 15 mg/kg/d 20-30 mg/kg/da 0,5-1g 0,5-1 g No realizar modificaciones 5-7 mg/kg/d 3-7,5 mg/kg/da 2,5-3mg/kg/ 1-1,5mg/kg/ 2 mg/kg No realizar modificaciones 1g 50-100 mg/kg/da No utilizarla No realizar modificaciones 25-30mg/kg/d 30 mg/kg/da No utilizarla No realizar modificaciones
Intervalo q 12-24 h q 12-24 h q 24 h q 24 h q 24 h q12-24h q 12-24 h q 24 h q 24 h q 48 h Dosis Unica Dosis Unica
Va IV-IM IV-IM IV-IM IV-IM IV-IM IV-IM IV-IM IV-IM IV-IM IV-IM IM IM
Gentamicina
Espectinomicina
Estreptomicina
q24h q12-24 1-3 das 3-4 das q 12-24 h q 12-24 h q 24 h q 24 h q 48 h q 6h q6h
IM IM IM IM IV-IM IV-IM IV-IM IV-IM IV-IM OR OR
Netilmicina
Neomicina
Paromomicina
q8h q8h
OR OR
Tabla 3. Dosis, intervalos y vas de administracin de los aminoglucsidos.
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USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Bergoglio R. Antibiticos. Ed. Med. Panamericana. 1993.Buenos Aires. Argentina. British Medical Association. Infections. British National Formulary. 49. March. 2005: 263-337 Chambers H Aminoglucsidos. En Bases Farmacolgicas de la teraputica. Goodman &Gilman. Ed. McGraw Hill. 2003 :1237-1256 Dmaso D. Aminoglucsidos. En Antibacterianos. D Dmaso. Marketing Pharm. 1990. Madrid. pag 297-330 Gilbert D. Aminoglycosides. En Principles and Practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 307- 335 Gilbert D., Moellering R., Ellioupoulos G., Sande M. The Sandford Guide to Antimicrobial Therapy. 2005. 35th Edition. Antimicrobial Therapy Inc. Gmez J., Hernndez JL. Los aminoglucsidos. Significacin Clnica. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 177-189. Guas para el tratamiento de las enfermedades Infecciosas. OPS .Washington DC. 2004. Juregui L. Aminoglucsidos y aminociclitoles. En Antimicrobianos: Uso teraputico en infectologa clnica. L Juregui. Plural Editores. La Paz Bolivia 2002. 229-239 Mensa J., Gatell J.M., Jimnez de Anta M., Prats G. Gua Antimicrobiana 2004. 14ta Edicin. Barcelona. MASSON.2004 Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 16th Edit. Antimicrobial Prescribing Inc.Newton Penns. USA. 2004. Palomino J. Pachn J. Aminoglucsidos. Enfermedades Infecciosas y Microbiologa Clnica. 2003; 21(2): 105-115 Reese R., Betts R. Antibiotic use. Aminoglycosides. A practical approach to infectious Diseases. Ed. Reese R., Betts R.Little 24
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Tetraciclinas y Glicilciclinas
Dr. Byron Nez Freile El primer grupo de antibiticos desarrollados con un amplio espectro de actividad antimicrobiana, fue el de las tetraciclinas. La primera tetraciclina en desarrollarse fue la clortetraciclina aslada del Streptomyces aureofaciens en el ao de 1944; luego se aisl la oxitetraciclina del Streptomyces rimosus. La tetraciclina se obtuvo de la clortetraciclina por deshalogenacin en 1953. En la dcada pasada se comercializ la tigeciclina, la cual es una glicilciclina obtenida de sntesis a partir de modificaciones de la minociclina.
Estructura qumica
Las tetraciclinas qumicamente se estructuran sobre la base de un ncleo tetracclico compuesto de cuatro anillos de benceno, de donde, a partir de sustituciones de sus radicales R5, R6 y R7 se derivan el resto de las tetraciclinas. La tigeciclina es un anlogo semisinttico obtenido tras modificar la posicin 9 del anillo tetracclico de la minociclina (grupo 9-tert-butil-glicilamido). A un pH neutro, las tetraciclinas se presentan como bases cristalinas, solubles en agua (Figuras 1 a 4).
Figura No. 2. Estructura qumica de la doxicilina
Figura 3. Estructura qumica de la minociclina.
Figura No 1. Estructura tridimensional de las tetraciclinas.
Figura 4. Estructura qumica de la tigeciclina
19
Clasificacin
Se han definido tres modos de clasificacin de las tetraciclinas: por su origen, por su vida media y por su ao de aparicin. Por su origen las tetraciclinas se dividen en: naturales (tetraciclina, clortetraciclina, oxitetraciclina y demeclociclina) y semisintticos (doxiciclina, minociclina y tigeciclina) Por su vida media se las clasifica en tetraciclinas de vida media corta (tetraciclina y oxitetraciclina), vida media intermedia (demeclociclina) y vida media prolongada (doxiciclina, minociclina y tigeciclina). Por su ao de aparicin aadido al espectro antimicrobiano y a ciertas caractersticas farmacocinticas se las clasifica ltimamente en tres generaciones (Tabla 1). Este tipo de clasificacin tiene una mayor utilidad clnica y la usaremos en esta revisin.
GENERACION FRMACO
Clortetraciclina Oxitetraciclina* Tetraciclina* Demeclociclina Rolitetraciclina Limeciclina Metaciclina Minociclina* Doxiciclina* Tigeciclina*
Mecanismo de Accin
Las tetraciclinas son antibiticos bacteriostticos que actan a nivel de los ribosomas inhibiendo la sntesis de protenas bacterianas mediante la unin a la subunidad ribosomal 30S de las bacterias (la afinidad ribosomal de la tigeciclina es 5 veces superior a la de la minociclina) y de esta manera impiden la unin del sitio aminoacil del cido ribonucleico de transferencia, paralizando la incorporacin de los aminocidos a las estructuras polipeptdicas (Figura 5).
Figura 5. Mecanismo de accin de la tigeciclina
La dificultad del uso de las tetraciclinas en nios, lactancia y embarazadas, aadida al desarrollo de otras clases de antibiticos ha favorecido que un grupo importante de bacterias resistentes se vuelvan, en la actualidad, sensibles a estos antibiticos. Las tetraciclinas de primera y segunda generacin tienen un espectro antimicrobiano muy similar. Son sensibles la mayor parte de estafilococos y estreptococos de origen comunitario. Las tetraciclinas de segunda generacin mantiene su sensibilidad para muchos Staphylococcus aureus meticilino re-
Primera Generacin
Segunda Generacin Tercera Generacin
*Se comercializan en el Ecuador Tabla 1. Clasificacin de las tetraciclinas por generaciones
20
sistentes. Tambin son sensibles a las tetraciclinas Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis. Los bacilos Gram positivos como Corynebacterium, Listeria, Clostridium y Bacillius son sensibles. Se recomienda su uso en infecciones por Rickettsia, Coxiella, Micoplasma y Chlamydia. Algunos parsitos como Plasmodium falciparum, Entamoeba histolytica y Balantidium son sensibles. Tigeciclina es un antibitico de muy amplio espectro. Cubre un amplio grupo de bacterias sensibles y resistentes de origen nosocomial. Tiene cobertura para grmenes Gram positivos, Gram negativos y anaerobios. Son sensibles los Staphylococcus aureus y epidermidis sensibles y resistentes, Enterococcus sensibles y resistentes, Strepococcus pneumonieae sensible y resistente. Acinetobacter y Stenotrophomonas son sensibles. Tambin son sensibles los Bacteroides, Moraxella, Neisseria, Haemophilus, Micoplasma, Pasteurella, Mycoplasma. Son resistentes Pseudomona, Proteus, Providecia y Morganella.
nes (tet) los que actan predominantemente sobre dos mecanismos: el primero impide la unin del antibitico a la diana ribosomal (proteccin ribosomal) y el segundo, mediante la expulsin del antibitico al exterior de la clula bacteriana mediante bombas de eflujo. Los genes de resistencia se hallan en plsmidos, transposones e integrones. La configuracin estructural de tigeciclina la vuelve ms estable a los mecanismos de resistencia para el resto de tetraciclinas.
Farmacocintica
Las tetraciclinas de primera generacin tienen una adecuada biodisponibilidad, siendo superior al 90 % en las de segunda generacin. Tigeciclina presenta un volumen de distribucin de 7 L/kg lo que le permite una importante penetracin dentro de la mayor parte de las clulas de la economa, llegando a tener una concentracin en el citoplasma celular diez veces superior a la srica. Todas presentan un metabolismo heptico con la particularidad de que alcanzan niveles muy altos en la va biliar, en especial para tigeciclina. En la Tabla 2 se resumen las caractersticas farmacocinticas de las tetraciclinas.
La resistencia a las tetraciclinas se halla determinada por una veintena de geOxitetraciclina
Biodisponibilidad Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin 70 % 4 mg/L (500 mg OR) 9h 20-40% 0,9-1,9 L/Kg Heptico Renal 70%
TETRACICLINAS
Tetraciclina
75 % 3 4 mg/L (500mg OR) 8h 65 % 1,3-1,6 L/kg Heptico Renal 60%
Doxiciclina
Minociclina
90 % 2-4 mg/L (200 mg OR) 15-20 h 75% 0,1- 0,40 L/kg Heptico Renal 6-10 %
Tigeciclina
--------0,6-0,8 mg/L (50 mg IV) 30-40 h 70 % 7 L/kg Heptico Renal 15 % Biliar 60%
90- 100 % 3 6 mg/L (200 mg OR) 20 h 90% 0,7 L/kg Heptico Renal 40% Intestinal
Tabla 2. Caractersticas farmacocinticas de las tetraciclinas.
21
Efectos Adversos
Los trastornos gastrointestinales como nusea, vmito y diarrea son los ms frecuentes, en especial cuando se administran por va endovenosa como ocurre con tigeciclina. La tigeciclina tambin puede aumentar los niveles de transaminasas y fosfatasa alcalina. La minociclina puede presentar efectos neurotxicos. Todas las tetraciclinas pueden presentan reacciones de fotosensibilidad e hipersensibilidad cutnea. El uso de tetraciclinas en nios puede dar lugar a un deterioro en el crecimiento de los huesos porque forman un complejo clcico estable en cualquier tejido formador de hueso, as mismo puede causar coloracin permanente de los dientes (amarillo-gris-marrn).
Acn vulgaris.
Sndromes urogenitales: enfermedad plvica inflamatoria, epididimitis, prostatitis, uretritis. Las tetraciclinas de segunda generacin ltimamente se las recomienda en el tratamiento de infecciones por Staphylococcus aureus meticilino-resistente como en osteomielitis crnica e infecciones asociadas a dispositivos protsicos osteoarticulares. Las tetraciclinas de tercera generacin como la tigeciclina tienen indicaciones muy particulares en relacin a infecciones comunitarias graves y nosocomiales causadas por grmenes multiresistentes: neumona grave, infecciones de piel y tejidos blandos e infecciones intraabdominales.
Usos Clnicos
Las indicaciones de las tetraciclinas de primera y segunda generacin se han restringido a un grupo particular de infecciones: Infecciones por grmenes Gram negativos: Brucelosis, granuloma inguinal, clera, vibrios, Helicobacter pylori. Espiroquetas: fiebre recurrente, enfermedad de Lyme. Ricketsias: fiebre Q, tifus endmico, tifus exantemtico, fiebre manchada de las montaas rocosas, fiebre mediterrnea. Micobacterias: Mycobacterium fortuitum y Mycobacterium marinum Clamidias: Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumonieae, Chlamydia psitacci.
Contraindicaciones
Las tetraciclinas (excepto doxiciclina, minociclina y tigeciclina) no se deben recomendar en pacientes con insuficiencia renal. Por su alta fijacin en dientes (decoloracin del esmalte) y tejido seo, no se recomienda en nios menores de 10 aos, as como en mujeres embarazadas.
Interacciones Medicamentosas
Al combinarse con anestsicos fluorados y diurticos, las tetraciclinas, pueden provocar toxicidad renal. Disminuyen el efecto de los anticonceptivos orales. Aumentan el efecto de los anticoagulantes warfarnicos, los digitlicos, el metotrexato y la teofilina. La tigeciclina no interacta con las enzimas del citocromo P450 por lo que las interaccio-
22
nes farmacolgicas no son comunes.

En el Ecuador las tetraciclinas se venden en presentaciones orales a excep-
cin de la tigeciclina que se expende exclusivamente en una presentacin parenteral (Tabla 3).
TETRACICLINAS
Antibitico Presentacin Grupo Adultos Nios >10 aos Insuficencia Renal FG > 50 FG 10-50 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios >10 aos Insuficiencia Renal FG >50 FG 10-50 FG <10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios >10 aos Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Adultos Doxiciclina Cpsulas 100 mg Nios >10 aos Insuficencia Renal Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficencia Renal Insuficiencia heptica Dosis 250-500 mg 40-50 mg/kg/da Sin cambios No se recomienda Intervalo q6h q6h q6h Va OR OR OR
Oxitetraciclina
Cpsulas: 250 500 mg
No se recomienda 250-500mg q6 h 25-50 mg/kg/da q6 h Sin cambios No se recomienda 100 4 mg/kg/da q6h
OR OR OR
Tetraciclina Clorhidrato
Cpsulas: 250 500 mg
Minociclina
Cpsulas 100 mg
Tigeciclina
Frascos 50 mg
No se recomienda q 12h q 12h No se recomienda No se recomienda 100 mg q 12h 200 mg q 24h 2-4 mg/kg/da q12 h Sin cambios No realizar modificaciones 50 mg Dosis Inicio q 12h 100mg No se recomienda su administracin Sin cambios No usar en falla grave
OR OR OR OR OR
IV
Tabla 3. Dosis, preparados y vas de administracin de las tetraciclinas.
Bibliografa
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23
Las quinolonas
Dr. M.Sc. Byron Nez Freile Las quinolonas son derivados de sntesis obtenidos a partir de la cloroquina; siendo su primer representante, el cido nalidxico ( 1-8 naftiridina), identificado por Lesher en 1962. Desde aquel momento, son ya ms de cuarenta aos en que se sigue investigando en nuevas quinolonas de sntesis, con aumento de la cobertura bacteriana, excelente biodisponibilidad, buena tolerabilidad y con el consecuente uso extensivo por parte de los mdicos en el mundo entero. Estructura Qumica La estructura bsica de las quinolonas, es la de un cido carboxlico en posicin 3. Las quinolonas, tienen una estructura qumica formada por dos anillos con un nitrgeno en la posicin 1, un grupo carboxilo en la posicin 3 y un grupo carbonilo en la posicin 4 . Estos antibiticos cuando tienen un tomo de flor en la posicin 6, aumentan su potencia antibacteriana. Ver Figura 1. Clasificacin Las quinolonas, por su espectro antimicrobiano, se las ha clasificado en cuatro generaciones. Debido a su cobertura predominante hacia patgenos respiratorios, a las quinolonas de tercera y cuarta generacin, se las denomina quinolonas respiratorias. Ver tabla No 1 En esta clasificacin, debido a su espectro antimicrobiano, incluyo al levofloxacino
Tercera Generacin
R5 F
6 7 8 5
O
4 3 2
CO2H
R7
R2
R1 R8 Figura No 1 . Estructura bsica de las quinolonas.( 1-4-dihidro-4-oxo-piridina3 cido carboxlico)

Generacin Quinolonas Acido nalidxico Acido Pipemdico Acido Oxolnico Cinoxacino* Rosoxacino* Norfloxacino Ciprofloxacino Pefloxacino* Ofloxacino Enoxacino* Lomefloxacino* Levofloxacino Gatifloxacino** Esparfloxacino* Grepafloxacino** Moxifloxacino Trovafloxacino** Clinafloxacino*
Primera Generacin
Segunda Generacin
Cuarta Generacin
* No se comercializan en el Ecuador. ** Retiradas del mercado.
Tabla No 1. Las quinolonas y sus generaciones.

25
como una quinolona de tercera generacin a pesar de su estructura qumica (L-ismero del ofloxacino), por la que algunos autores la sitan como perteneciente a la segunda generacin. Las modificaciones de los grupos en las posiciones C-6, C-7, C-8 y N-1 han permitido crear nuevas quinolonas con mayor, actividad antibacteriana, mejores caractersticas farmacocinticas, diferente metabolizacin y efectos txicos. Ver Figuras 2, 3 y 4.
Mecanismo de Accin Las quinolonas son antibiticos bactericidas que actan inhibiendo la sntesis del ADN bacteriano. Las enzimas topoisomerasas ( I a IV) inducen el giro negativo a las cadenas de ADN. De stas, la ADN girasa (topoisomerasa II ), produce el corte de las porciones de la doble hlice; aqu, las quinolonas forman complejos droga-ADN Girasa inhibiendo su accin e interfiriendo con la reconfiguracin de las cinta de ADN bacteriano. La Girasa de ADN es un tetrmero compuesto de dos pares de subunidades A y dos subunidades B. Las quinolonas actan en las subunidades A donde se producen los cortes de la doble hlice, y las subunidades B controlan el traslado de energa por medio de las molculas de ATP. Ver Figura 5.
O F N H N N
O OH
Figura No 2. Estructura qumica del ciprofloxacino.

O F N N O N H O OH
Figura No 3. Estructura qumica del levofloxacino.

O F H HN H N O N O OH
Figura No 5. Mecanismo de accin de las quinolonas. Espectro Antimicrobiano Las quinolonas de primera generacin tienen una adecuada cobertura para enterobacterias y nula para cocos Gram positivos y anaerobios. Las quinolonas de segunda generacin presentan una buena
26
Figura No 4. Estructura qumica del moxifloxacino.
cobertura en contra de bacilos Gram negativos aerobios y enterobacterias como: E coli, salmonella, S tiphy, shigella, enterobacter, klebsiella, proteus spp, campilobacter, Y. enterocolitica y vibrios. Ciprofloxacino es la mejor quinolona contra Ps aeruginosa . La cobertura en contra cocos Gram positivos es escasa para las quinolonas de primera generacin en tanto que las de segunda, tercera y cuarta generacin recuperan esta actividad en especial para neumococos y menor para estafilococos. La cobertura en contra grmenes anaerobios la realizan fundamentalmente las quinolonas de cuarta generacin. De la misma manera, la cobertura en contra de grmenes respiratorios intracelulares ( micoplasma, legionela y clamidia) es mayor de la segunda a la cuarta generacin. Ciprofloxacino y ofloxacino tiene una adecuada cobertura contra M. tuberculosis. En la Figura No 6 se resume la cobertura bacteriana de las quinolonas.
1. Mutacin de la enzima. Se produce por produccin de mutaciones cromosmicas que alteran la topoisomerasa del ADN bacteriano. 2. Alteracin de la permeabilidad. Se presenta como una disminucin de la permeabilidad bacteriana por alteracin de la porinas. 3. Bomba de eflujo. Por un mecanismo de eflujo, mediante el cual se excreta de manera activa a las quinolonas hacia el exterior bacteriano. Favor ver la Figura No 7.
Figura No 7 . Mecanismos de resistencia a las quinolonas. Farmacocintica Las quinolonas, a excepcin de las de primera generacin, son frmacos que presentan una excelente biodisponibilidad, prolongada vida media, altos volmenes de distribucin e importante eliminacin renal. En la Tabla No 2 resumimos sus principales caractersticas farmacocinticas. Efectos Secundarios Se producen molestias digestivas en menos de 5% como: nusea, vmito, anorexia, dolor abdominal. Alteracin del
27
Figura No 6. Sntesis del espectro antimicrobiano de las quinolonas. Mecanismos de Resistencia Los mecanismo de resistencia a las fluoroquinolonas son tres:
Acido Nalidxico
Norfloxacino
Ofloxacino
Ciprofloxacino Levofloxacino Moxifloxacino
Biodisponibilidad 80% Pico Srico 20-50 mg/L (1 g OR) Vida Media 1,5 h Fijacin Proteica 90% Volumen de 0,45 L/kg Distribucin Metabolismo Heptico Eliminacin Renal 80%
50 % 1,6mg/L (400 mg OR) 3-4 h 15% 0,6 L/kg
95% 2,7 mg/L (200mg OR) 5-6 h 25% 1,4 L/kg
75% 2,5 mg/L (0,5 g OR) 4 h 30% 2-3 L/kg
> 95 % 5 mg/L (0,5 g OR) 7 h 40 % 1,4 L/kg No Renal 80%
90 % 3 mg/L (600mg OR) 13 h 50% 3 L/kg Heptico Renal 40% Heptica 45%
Heptico 20% Heptico 3% Heptico 30% Renal 50 % Renal 90 % Renal 60 %
Tabla No 2. Caractersticas farmacocinticas de las principales quinolonas. SNC < 10%: cefalea vrtigo, temblor, insomnio y hasta convulsiones. Raramente se produce fotosensibilidad, a tomarse en cuenta en zonas tropicales. Aumento del Intevalo QT cardaco. Artralgias , tendinitis y hasta ruptura del tendn de Aquiles. Se ha apreciado afectacin en los cartlagos de crecimiento (animales) por lo que no se recomienda su administracin en nios, embarazadas y lactantes hasta contar con serias investigaciones de seguridad farmacolgica. Se ha estudiado con detenimiento la implicacin de la estructura molecular de las quinolonas en la presencia de efectos adversos, lo que se resume en la Figura No 8.
Influencia en la fototoxicidad y toxicidad gentica (CH3>H>NH2) No hay reportes del Fluor en efectos secundarios
R5 F R7
Fijacin y quelacin con metales. Interaccin con anticidos, leche, hierro y cationes divalentes
COOH N
Ausencia de efectos asociados a este radical
Control de la fijacin GABA. Interaccin con teofilina
X8
Control de Fototoxicidad (CF>CCL>N> CH>OMe)
R2
R1 Interaccin con
teofilina y toxicidad gentica
Fig No 8. Asociacin de la estructura qumica de las quinolonas y sus efectos secundarios.

28
Indicaciones Teraputicas Las quinolonas en su conjunto tienen un amplio rango de indicaciones teraputicas, por lo que las resumiremos de acuerdo a su generacin: Primera generacin. Se las indica predominantemente en infecciones del tracto urinario, se las utiliza como antispticos urinarios estrictos. Segunda generacin. A parte de las infecciones del tracto urinario, se las indica en pielonefritis, prostatitis epiddimo orquitis. Mejoran su cobertura para infecciones intestinales como gastroenteritis, clera, tifoidea, salmonellosis, brucelosis, y enfermedades de transmisin sexual. Osteomielitis, fibrosis qustica, neutropenia febril, infecciones oftalmolgicas. El ciprofloxacino es la quinolona de primera eleccin en patologas provocadas por seudomonas; combinado con metronidazol o clindamicina se indica en infecciones polimicrobianas o provocadas por anaerobios de piel y tejidos blandos, pulmonares y abdominales. Tercera y Cuarta generacin. Se las denomina por su principal indicacin, en quinolonas respiratorias ya que se las prescribe en bronquitis, exacerbaciones de EPOC y neumona comunitaria. Levofloxacino y moxifloxacino se indican a la vez en infecciones de piel y tejidos blandos. Interacciones Medicamentosas Las sales o anticidos que contengan iones de Mg, Al, Zn, Fe y Ca disminuyen notoriamente la absorcin intestinal de las quinolonas. Probenecid , disminuye la
el aclaracin renal de las quinolonas. Enoxacino y cido pipemdico interfieren el metabolismo de las xantinas con el consecuente aumento de sus niveles sricos. El ciprofloxacino, en raras ocasiones, interacta con warfarina y fenitoina aumentando los niveles sricos de estas ltimas. La administracin con los betalactmicos puede ser sinrgica. Dosis y vas de administracin Las quinolonas tiene una excelente absorcin intestinal, por lo que todas ellas se formulan en presentaciones orales. No se recomiendan en nios, embarazadas o mujeres lactantes. En la Tabla No 3 resumimos sus dosis e intervalos.
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QUINOLONAS
Antibitico
Grupo
Dosis
Intervalo
Va
Acido Nalidxico
Norfloxacino
Ofloxacino
Ciprofloxacino
Levofloxacino
Moxifloxacino
Adultos Nios Insuficiencia Renal FG < 30 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG < 50 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG < 20 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG < 20 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 20-50 FG < 20 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica
1g 50mg/kg/da Evitarlo Evitarlo 400 mg Evitarlo en < 18 aos
q6h q6h
OR OR
q12 h
OR
400 mg q 24 h No realizar modificaciones 200-400 mg q 12 h Evitarlo 100-200 mg q 24 h No realizar modificaciones 400-750 mg q 12 h Evitarlo en menores de 18 aos 250-500 mg q 12 h No realizar modificaciones 400-750 mg q 24 h No se recomienda 250 mg q 24 h 250 mg q 48 h No realizar modificaciones 400 mg q24 h No se recomienda Sin cambios Evitar en falla moderada y severa
OR OR
OR OR-IV
OR-IV OR-IV
OR-IV OR-IV OR-IV
Tabla 3. Dosis, intervalos y vas de administracin de las principales quinolonas.
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31
Macrlidos
Dr. M.Sc. Byron Nez Freile Los macrlidos son una amplia familia de antibiticos naturales y semisintticos obtenidos a partir del hongo Streptomyces. La eritromicina, se obtiene del Streptomyces erythreus en 1952 y se mantiene vigente hasta la actualidad y se comercializan alrededor de una docena de macrlidos para la salud humana. Figura 1.
CH3 OH CH3 OH CH3 CH3 N CH3 OH CH3 HO CH3 CH2 O O CH3 N O CH3 CH3
O CH3
O OCH3 O CH3 CH3 CH3 OH
A)
O H3C H3CO CH3 O O CH3 CH3 O HO
N(CH3)2 O CH3
HO HO
H3C H3CH2C
OCH3 CH3 OH O CH3
B)
Figura 1. Anillo lactnico de la eritromicina Estructura Qumica Los macrlidos se caracterizan por tener un anillo macrocclico lactnico unido mediante enlaces glucosdicos a uno o dos azcares. La sustitucin del azcar neutro (cladinosa) en posicin 3 de los macrlidos con anillo de 14 tomos, por un grupo cetnico, ha dado origen a una nueva familia de antimicrobianos denominados cetlidos, cuyo nico representante es la telitromicina.Ver Figura 2.
CH3
O CH3 OH OH CH3 O CH3 OH CH3 HO O O CH3
CH3 N
CH3
CH3CH2
O CH3
O OCH3 CH3 CH3 OH
C)
Figura 2. Frmula qumica de la azitromicina (A); claritromicina (B) y eritromicina (C).

20
Clasificacin Por su estructura qumica, los macrlidos se los divide en cuatro grupos principales: macrlidos de 14 tomos, de 15 tomos (azlidos), de 16 tomos y los cetlidos. Ver Tabla 1.
Clasificacin de los Macrlidos Grupo 14 tomos Antibitico Eritromicina Claritromicina Diritromicina Roxitromicina Azitromicina Espiramicina Josamicina Midecamicina Rokitamicina Telitromicina
15 tomos Azlidos 16 tomos
macrlidos de 16 tomos actan en la fase del ensamblaje de los aminocidos, previa a la accin de los de 14 tomos. Son bactericidas segn el microorganismo, la fase de crecimiento, el inculo, el pH del medio y la concentracin del antibitico. Se plantea la posibilidad de que la eritromicina no inhibe la formacin de la cadena polipeptdica as como interfiere la accin del cloranfenicol, ya que acta en el mismo sitio. La afinidad de la telitromicina por el ribosoma es 10 veces mayor que la de la eritromicina y seis veces superior a la de la claritromicina. Tanto los macrlidos como los cetlidos bloquean el orificio de entrada al canal por donde sale la protena del ribosoma. Ver Figura 3.
Cetlidos
Tabla 1. Clasificacin de los macrlidos. En la actualidad, se consideran ser macrlidos de segunda generacin a los que tienen un origen semisinttico, con un espectro de accin ms amplio, menos efectos secundarios y mejores caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas como: los azlidos, los cetlidos, la claritromicina, diritromicina y roxitromicina. Mecanismo de Accin Los macrlidos son antibiticos bacteriostticos que inhiben la sntesis proteica ligndose de forma reversible al dominio V del ARN ribosmico 23S. La unin se realiza mediante la formacin de puentes de hidrgeno entre diferentes radicales hidroxilo del macrlido y determinadas bases del ARNr 50S, en tanto que los
Figura 3. Mecanismo de accin de los macrlidos. Debido a su mecanismo de accin e inhibicin de la sntesis proteica, los macrlidos tienen efecto inmunomodulador ya que impiden la produccin de toxinas bacterianas as como la formacin del biofilm por parte de las pseudomonas. Espectro Antimicrobiano Todos los macrlidos tiene un amplio
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espectro de accin y a modo general son activos frente a: 1. Microorganismos grampositivos tanto cocos (excepto estafilococos resistentes a meticilina y Enterococcus spp.)como bacilos: Clostridium perfringens, Propionibacterium acnes, Corynebacterium diphteriae, Bacillus anthracis,Listeria, Rhodococcus equii, Lactobacillus, Leuconostoc y Pediococcus. 2. Algunos microorganismos gramnegativos: Moraxella spp., Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Neisseria spp., Haemophilus ducrey, Gardnerella vaginalis. 3. Microorganismos intracelulares Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp., Legionella spp., Borrelia burgdorferi, Coxiella burnetii. 4. Algunos protozoos son moderadamente sensibles Toxoplasma gondii, Cryptosporidium y Plasmodium. La mayora de bacilos gramnegativos (BGN), incluyendo algunos microorganismos anaerobios (Bacteroides spp. y Fusobacterium spp.), son resistentes. En cambio, otros BGN anaerobios como Porphyromonas, Prevotella y Proteus mirabilis son sensibles. Claritromicina es el macrlido ms activo frente a Mycobacterium avium-complex y M. chelonae M. leprae y Helicobacter pylori. Frente a la mayora de cocos grampositivos es algo ms activa que la eritromicina. Roxitromicina tiene una actividad similar o algo inferior a la de eritromicina. Es tan activa o ms que espiramicina frente a Toxoplasma. Azitromicina es algo menos activa que eritromicina frente a microorganismos grampositivos, pero es varias veces ms
activa frente a microorganismos gramnegativos incluyendo Vibrio cholerae, Campylobacter spp., Neisseria spp., Moraxella spp., H. influenzae, Brucella spp., pasteurella spp., Eikenella y algunas enterobacterias (Escherichia coli, Salmonella spp., Yersinia spp. y Shigella spp.). Azitromicina es bactericida frente a Legionella spp. Espiramicina tiene una actividad antibacteriana sensiblemente inferior a la de eritromicina, pero es activa frente a protozoos como Toxoplasma y Cryptosporidium. Telitromicina es de 2 a 8 veces ms activa que eritromicina frente a microorganismos grampositivos y tan activa como azitromicina frente a gram negativos. Es menos activa que claritromicina frente a micobacterias. Los neumococos y la mayora de estreptococos con mecanismos de resistencia a los macrlidos son sensibles a telitromicina. Mecanismos de Resistencia Se han descrito cuatro mecanismos de resistencia a los macrlidos: 1. Resistencia Intrnseca. Es un mecanismo natural de las enterobacterias mediante el cual el macrlido no atraviesa la membrana bacteriana debido a un efecto de permeabilidad. 2. Modificacin del ARN Ribosomal. Se halla mediado por plsmidos o transposones que codifican una metilasa que modifica el ARN ribosomal, alterando la afinidad por el antibitico. Este mecanismo de resistencia puede ser inducible o constitutivo.
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3. Bomba de eflujo. Se desarrolla a travs de una bomba que expulsa activamente al antibitico del interior bacteriano. Este mecanismo es especfico en contra de los macrlidos de 14 y 15 tomos. 4. Modificacin enzimtica. Se ha planteado que las enterobacterias producen una estearasa que modifica, por hidrlisis, la estructura qumica de los macrlidos. Farmacocintica Todos los macrlidos a excepcin de la azitromicina se metabolizan predominantemente en el hgado y por lo tanto tienen un efecto de primer paso que puede disminuir de manera significativa su biodisponibilidad. La azitromicina tiene una caracterstica farmacocintica muy particular, que consiste en tener un altsimo volumen de distribucin, lo que le permite ingresar al interior de las clulas y mantener por siete das, concentraciones intracelulares ptimas a pesar de que sus niveles sricos sean indetectables. Todos los macrlidos
tienen una adecuada eliminacin biliar y renal escasa, a excepcin de la claritromicina. Ver Tabla 2. El parmetro farmacodinmico de los macrlidos, a excepcin de la azitromicina, que se correlaciona mejor con la curacin de la infeccin, es el tiempo que stos permanecen por encima de la CIM. En cambio, para azitromicina y telitromicina el parmetro que mejor predice la curacin es el valor del rea bajo la curva por encima de la CIM a lo largo de 24 h. Efectos Secundarios A la inversa de su amplio espectro antimicrobiano e interacciones medicamentosas como se ver ms adelante, son muy escasos los efectos secundarios imputables a los macrlidos. La eritromicina y los macrlidos de 14 tomos estimulan la motilidad intestinal al actuar sobre la motilina, provocando nusea, vmitos, dispepsia, dolor abdominal. Los macrlidos pueden provocar hipersensibilidad cutnea y eosinofilia. La eritromicina puede provocar hepatitis colestsica especialmente en la embarazada; ototoxicidad en especial en ancianos y
Eritromicina Claritromicina Roxitromicina Azitromicina Espiramicina Telitromicina

Biodisponibilidad Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin Heptico 80% Heptico 80% Heptico 85% Renal 5 % Renal 30 % Renal 10 % Heptico Renal 6% Heptico 85% Heptico 70% Renal 10 % Renal 13 % 30% 1,5 mg/L (0,5 g OR) 1,5-2 h 40-90% 0,72 L/kg 60% 1-1,5 mg/L (250 mg OR) 4-5 h 70% 3,5 L/kg 80% 7,5-10,8 mg/L (300 mg OR) 10-14 h 95% 0,44 L/kg 40% 0,4 mg/L (500 mg OR) 11 h 10-50% 23 L/kg 35% 1-1,5 mg/L (1 g OR) 4h 10% ---90% 2 mg/L (800 mg OR) 8-10 h 70% -----
Tabla 2. Caractersticas farmacocinticas de los principales macrlidos.

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alargamiento del intervalo Qt. Indicaciones Teraputicas Como se habr visto con el espectro antimicrobiano, los macrlidos en su conjunto tienen una amplia cobertura de indicaciones teraputicas que incluyen a muchas infecciones del entorno tropical y de transmisin sexual, siendo la azitromicina un antibitico a tomar muy en cuenta en este tipo de patologas. Infecciones de vas respiratoria superiores e inferiores (neumona comunitaria) causadas tanto por cocos gram positivos o microorganismos intracelulares, se recomiendan todos los macrlidos con preferencia la eritromicina, claritromicina, azitromicina, roxitromicina y telitromicina. Infecciones de piel y tejidos blandos. Se recomiendan eritromicina, claritromicina y azitromicina. Infecciones por micobacterias atpicas. Se recomiendan azitromicina y claritromicina. En la lepra se recomienda la claritromicina. Infecciones de transmisin sexual. como gonorrea, uretritis no gonoccica, chancroide, enfermedad plvica inflamatoria, clamidiasis y sfilis, se recomienda la azitromicina o eritromicina. En la toxoplasmosis se halla indicado la azitromicina o la espiramicina en embarazadas. La eritromicina es un excelente frmaco para la bartonellosis, actinomicosis, amibiasis, borrelliosis, fiebre Q, enteritis por campylobacter, infecciones por rhodococcus. La claritromicina asociada a un inhibidor de la bomba de protones y amoxicilina o metronidazol son la terapia de eleccin
para infecciones por H. pylori. Interacciones Medicamentosas Por su metabolismo heptico, los macrlidos tienen un amplio rango de interacciones medicamentosas. Los macrlidos de de 14 y 15 tomos aumentan la concentracin srica de la metilprednisolona, la carbamacepina, teofilina, fenitoina, warfarina, ciclosporina, colchicina, bromocriptina, digoxina, alfentanilo, cido valproico, terfenadina, astemizol, triazolam, midazolam, y disopiramida. Disminuyen la eficiacia de los anticonceptivos hormonales. Tambin aumentan la toxicidad de los alcaloides de la ergotamina. Dosis y vas de administracin Todos los macrlidos se comercializan en presentaciones orales. Solo claritromicina, azitromicina y eritromicina tienen presentaciones parenterales. La azitromicina por sus caractersticas farmacocinticas se puede administrar en varias indicaciones en dosis nica o en cursos cortos ( tres a cinco das). Tabla 3.
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MACROLIDOS
Antibitico Eritromicina Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Claritromicina Adultos Nios Insuficiencia Renal FG < 10 Insuficiencia Heptica Roxitromicina Adultos Nios Insuficiencia Renal < 15 Insuficiencia Heptica Azitromicina Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Espiramicina Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Telitromicina Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica 150 mg 250-500mg 10mg/kg/da Sin modificaciones Reducir la dosis en falla grave 1-2 g 50-100 mg/kg/da Sin modificaciones Reducir la dosis en falla grave 800 mg 30 mg/kg/da Sin modificaciones Reducir la dosis en falla grave q24h q12-24 h OR OR q12h q12h OR OR q 24 h q24h q24 h OR OR-IV OR-IV Reducir la dosis en falla grave 250 mg Sin cambios. 150-300mg 5mg/kg/da q 12-24 h q 12 h OR OR q24 h OR-IV Grupo 30-50 mg/kg/da Sin cambios No usar en falla grave 250-500m g 7,5 mg/kg q12 q 12 h OR- IV OR- IV Dosis 250-500mg Intervalo q 6-8 h q 6-8 h Va OR-IV OR-IV
Tabla 3. Dosis, intervalos y vas de administracin de los principales macrlidos.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Bergoglio R. Macrlidos. En Antibiticos. Ed. Med. Panamericana.Buenos Aires. Argentina. 1993 : 201-219 British Medical Association. Infections. British National Formulary. 49. March. 2005: 263-337 Chambers H Antimicrobianos inhibidores de las sntesis de protenas y otros antibacterianos. En Bases Farmacolgicas de la teraputica. Goodman &Gilman. Ed. McGraw Hill. 2003 :1257-1286 Dmaso D. Macrlidos y lincosamidas. En Antibacterianos. D Dmaso. Marketing Pharm. 1990. Madrid. pag 375-416 Garca G., Martnez J. Mensa J. Macrlidos. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 25
1997. Madrid. 239-248 Gilbert D., Moellering R., Ellioupoulos G., Sande M. The Sandford Guide to Antimicrobial Therapy. 2005. 35th Edition. Antimicrobial Therapy Inc. Guas para el tratamiento de las enfermedades Infecciosas. OPS .Washington DC. 2004 Juregui L. Macrlidos. En Antimicrobianos: Uso teraputico en infectologa clnica. L Juregui. Plural Editores. La paz Bolivia 2002. 201-212 Mensa J., Gatell J.M., Jimnez de Anta M., Prats G. Gua Antimicrobiana 2004. 14ta Edicin. Barcelona. MASSON.2004 Mensa J. Garca Vsquez E.,Vila J. Macrlidos, estlidos y estreptograminas. Enfermedades Infecciosas y microbiologa Clnica. 2003; 21: 200-208 Mensa J., Ruiz G., Gatell J., Lpez H., Martnez J., Pezzarrossi H., Torres A. Infecciones en Urgencias. 3ra. edicin. Editorial Antares. Collbat (Espaa) 2001. Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 16th Edit. Antimicrobial Prescribing Inc.Newton Penns. USA. 2004.
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Nitroimidazoles
Dr. M.Sc. Byron Nez Freile Los nitroimidazoles, son antibacterianos sintticos con actividad inicialmente antiparasitaria (protozoarios) que se obtuvieron de la azomicina (2-nitro-imidazol), de la que luego de su uso clnico en 1959, se descubrieron propiedades bactericidas ligadas a microorganismos anaerobios. En la actualidad, el metronidazol (5-nitro-imidazol), es uno de sus ms importantes representantes y es considerado uno de los antibiticos ms valiosos de uso humano. Estructura Qumica Los nitroimidazoles son compuestos heterocclicos sintticos relacionados con los nitrofuranos y se obtienen a partir de la nitrificacin del anillo imidazlico. Favor ver Figura 1. Clasificacin En el mercado existe una gran variedad de nitroimidazoles de uso tanto en veterinaria como en humanos. Los que se usan en medicina son: metronidazol, tinidazol, ornidazol, secnidazol, nimorazol y benznidazol ( antichagsico). Favor ver Figura No 2. Mecanismo de Accin Todos los nitroimidazoles actan por medio de la reduccin del grupo nitro, para formar compuestos intermedios inestables y txicos. El proceso de reduccin requiere seis electrones y ocurre con
CH2CH2OH O2N N N CH3

A
Figura No. 1 Frmula qumica (A) y estructura molecular (B) del metronidazol potenciales rdox muy bajos, que solo lo tienen las bacterias anaerobias. Esto produce metabolitos ( radical nitro) que daan el DNA bacteriano mediante oxidacin y causan muerte celular. Este fenmeno se produce independientemente de la fase de crecimiento bacteriano, lo que explica la actividad de los nitroimidazlicos en contra de microor24
ganismos sin divisin celular. Espectro Antimicrobiano Los nitro-imidazoles son los nicos antibiticos con actividad antibacteriana y antiparasitaria. Su espectro cubre:
1. Protozoarios anaerobios: Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Balantidium coli. 2. Bacterias anaerobias. Bacteroides, B. fragilis, fusobacterium, Clostridium, C difficile, Veilonella, cocos anaerobios, peptococos y peptoestreptococos. 3. Otras bacterias. Gardnerella vaginalis, Helicobacter pylori. Mecanismos de Resistencia El principal mecanismo de resistencia es por alteracin de las enzimas implicadas en la activacin intracelular del frmaco, necesarias para la produccin de sus metabolitos activos. La resistencia al metronidazol por parte de los microorganismos anaerobios (Bacteroides) parece ser debida a una disminucin de las bacterias, en su capacidad para reducir el grupo nitro del anillo imidazlico a su forma microbiolgicamente activa; as como, a una disminucin de la penetracin en el interior de la clula bacteriana. Son resistentes las bacterias aerbicas y anaerbicas facultativas y la mayor parte de Actinomyces, Arachnia y Propionibacterium, Mobilincus, Bifidobacterium y Lactobacillus spp. Farmacocintica Los nitroimidazoles, tienen propiedades farmacocinticas similares, a excepcin de la vida media, que es ms corta con metronidazol y prolongada con el secnidazol; tienen una excelente biodisponibilidad, con un metabolismo predominantemente heptico y eliminacin renal. Favor ver Tabla No 1.
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OH CH2 H3C N O2N N N CH3 O O N CH NO2
CH2CI
CH3
O2N CH3 CH3 OH
Figura No 2. Frmula qumica del (A) Ornidazol, (B) Tinidazol y (C) Secnidazol.
NITROIMIDAZOLES Biodisponibilidad Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin Heptico Renal 70% Heptico 95% Renal 63 % Fecal 22 % Metronidazol 90 % 10 mg/L (0,5 g OR) 7-8 h 20% 0,7 L/kg Ornidazol 90 % 1,6mg/L (400 mg OR) 13 h 15% 0,9 L/kg Tinidazol 90% 12 mg/L (500 mg OR) 13 h 12% 0,6 L/kg Heptico Renal 20 % metabolit 50% Heptico Renal 20 h 15% Secnidazol > 95%
Tabla No 1. Caractersticas farmacocinticas de los principales nitroimidazoles. Adaptado por: Dr. Byron Nez Freile Efectos Secundarios Son variados los efectos secundarios asociados al uso los nitroimidazlicos, describiremos predominatemente, los asociados al metronidazol: a. Sistema nervioso. Se han reportado, convulsiones, polineuritis, cefalea, ataxia, confusin, mareos, vrtigo, astenia, e insomnio. b. Gastrointestinales. Nusea, vmitos, dolor abdominal, diarrea, sabor metlico, glositis y pancreatitis. c. Hematolgicas. Leucopenia y trombocitopenia de carcter reversible. d. Oncognicas. Se ha demostrado ser carcinognico en animales y no en el hombre. Indicaciones Teraputicas Se halla indicado en las siguientes entidades patolgicas: Infecciones parasitarias causadas por amebas en su fase tisular o invasiva, giardiasis, balantidiasis y tricomoniasis. Cabe mencionar que tinidazol y secnidazol pueden ser administrados para estas indicaciones en dosis nica. En el caso de infecciones anaerbicas, se recomienda el metronidazol en abscesos cerebrales, plvicos e intraabdominales. enterocolitis y colitis seudomembranosa causada por clostridium difficile, gngivoestomatitis, infecciones necrosantes de piel y tejidos blandos y como terapia emprica de la sepsis, combinado a un betalactmico con o sin aminoglucsidos. Interacciones Medicamentosas Se ha descrito fundamentalmente para el metronidazol: el cual disminuye el metabolismo y aumenta el nivel srico de la fenitona, cumarnicos, carbamacepina, y ciclosporina. Los barbitricos y los corticoides aumentan el metabolismo heptico del metronidazol y la cimetidina, lo disminuye. El metronidazol aumenta la
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toxicidad del litio, el fluoracilo y la cloroquina. Se produce efecto "disulfiram " si se consume con alcohol. Dosis y vas de administracin Los nitroimidazoles ,en nuestro medio, se comercializan en presentaciones orales. El metronidazol tambin se vende en presentaciones parenterales, vulos rectales y vaginales. En la Tabla No 2 se resumen las dosis de los principales nitroimidazlicos.
NITROIMIDAZOLES Antibitico Metronidazol Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Ornidazol Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Tinidazol Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Secnidazol Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Grupo Dosis 500-750mg 15-35 mg/kg/da Evitarlo en anuria En falla grave 50% de la dosis 1-2 g 25-40 mg/kg/da Sin modificaciones. Evitar en falla grave. 0,5-2 g 50-60 mg/kg/da Sin modificaciones Reducir la dosis en falla grave 0,5 - 1 g 30 mg/kg/da Sin modificaciones Reducir la dosis en falla grave q12-24 h q12-24 h OR OR q 24 h q 24 h OR OR q12-24 h q 24 h OR- IV OR- IV Intervalo q 6-8 h q 6-8 h Va OR-IV OR-IV
Tabla 2. Dosis, intervalos y vas de administracin de los principales nitroimidazoles. Adaptado por: Dr. Byron Nez Freile
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USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Bergoglio R. Sulfamidas, metronidazol y otros. En Antibiticos. Ed. Med. Panamericana.Buenos Aires. Argentina. 1993 : 316-337 British Medical Association. Infections. British National Formulary. 49. March. 2005: 263-337 Calvopia M. Teraputica Antiparasitaria. 2da Edic. 1997. Imprenta Nocin . Quito. Chambers H Antimicrobianos inhibidores de las sntesis de protenas y otros antibacterianos. En Bases Farmacolgicas de la teraputica. Goodman &Gilman. Ed. McGraw Hill. 2003 :1257-1286 Dmaso D. Imidazoles. Metronidazol. En Antibacterianos. D Dmaso. Marketing Pharm. 1990. Madrid. pag 595-607. Gilbert D., Moellering R., Ellioupoulos G., Sande M. The Sandford Guide to Antimicrobial Therapy. 2005. 35th Edition. Antimicrobial Therapy Inc. Guas para el tratamiento de las enfermedades Infecciosas. OPS .Washington DC. 2004 Finegold S. Metronidazole. En Principles and Practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 361-366 Juregui L. Nitroimidazoles. En Antimicrobianos: Uso teraputico en infectologa clnica. L Juregui. Plural Editores. La paz Bolivia 2002. 389-394 Kasten M. Clindamicin, Metronidazole, and Chloramphenicol. Mayo Clinical Procedures. 1999; 74: 825-833. Mensa J., Gatell J.M., Jimnez de Anta M., Prats G. Gua Antimicrobiana 2004. 14ta Edicin. Barcelona. MASSON.2004 Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 16th Edit. Antimicrobial Prescribing Inc.Newton Penns. USA. 2004. Nez Freile B., Gimeno Bayn J. Nitroimidazoles. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 269-279
Prez Trallero E., Iglesias L. Tetracicilinas, sulfamidas y metronidazol. Enfermedades Infecciosas y microbiologa Clnica. 2003; 21: 520-529 Reese R., Betts R. Antibiotic use. Metronidazole. A practical approach to infectious Diseases. Ed. Reese R., Betts R.Little Brown & Company Fourth Edition. Boston. 1996: 1332-1338. Rivera J. Drogas usadas en la amebiasis, giardiasis y tricomoniasis. En Fundamentos de Farmacologa Clnica. Edgar Samaniego. Sexta Edicin. Ed. C.C.E. Quito. 2005. Vol II: 9951002.
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Anfenicoles
Dr. M.Sc. Byron Nez Freile El cloranfenicol es un antibitico producido a partir del Streptomyces venezuelae obtenido de una muestra de suelo cerca de Caracas -Venezuela en el ao de 1947. Estructura Qumica El cloranfenicol (cloromicetina)es un derivado del cido dicloroactico que contiene una fraccin nitrobenceno, siendo el ismero levgiro el biolgicamente activo. El tianfenicol (tiomicetina) es un anlogo del cloranfenicol y posee un grupo CH2SO2 en lugar del grupo NO2 del anillo bencnico. Favor ver Figuras No 1 y 2 . Clasificacin A partir de la obtencin del cloranfenicol
NH O2N CH OH CH CH2 OH C O CHCl2
(del cual se obtienen cuatro ismeros), se ha elaborado el tianfenicol (tiomicetina) en el ao de 1952, como un derivado, que reemplaza un grupo nitro por un grupo sulfometil. En la actualidad solo se comercializa el cloranfenicol y el tiamfenicol. Mecanismo de Accin Los anfenicoles inhiben la sntesis proteica bacteriana. Luego de penetrar a la bacteria por difusin facilitada, se une de manera reversible a la subunidad ribosomal 50S del ribosoma 70S, impidiendo la accin de la enzima transferil-peptidasa que cataliza la reaccin de transpeptidacin. Por lo tanto se bloquea la sntesis o alargamiento de las cadenas polipeptdicas, producindose una accin bacteriosttica en la mayora de bacterias sensibles, a excepcin de H influenzae, S pneumonieae y N meningitidis donde su accin es de carcter bactericida. Ver Figura No 3.
Figura No 1. Estructura qumica del cloranfenicol.

NH CH2-SO2 CH OH CH CH2 OH C O CHCl2
Figura No 2. Estructura qumica del tianfenicol.
Figura No 3. Mecanismo de accin de los anfenicoles

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Espectro Antimicrobiano Los anfenicoles tienen un amplsimo espectro de accin antibacteriano en contra de grmenes Gram positivos, Gram negativos, anaerobios y grmenes intracelulares. Gram positivos: S. pyogenes, S agalactiae, S. viridans, S aureus ( sensible y resistente a oxacilina) y clostridios. Gram Negativos: H influenzae, S. tiphy, Salmonellas spp., Shigella, V. cholerae, Brucella spp., N. meningitidis, N gonorrhoeae, enterobacterias ( E coli, K. pneumonieae, P. mirabilis). Anaerobios: Peptococcus spp, Peptostreptococcus spp., Veilonella, Bacteroides spp., Fusobacterium spp. Intracelulares: Micoplasma, Chlamydia, y Rickettsia spp. Mecanismos de Resistencia Se desarrolla mediante dos mecanismos: a. Resistencia Natural. Determinado por disminucin de la permeabilidad bacteriana al ingreso del cloranfenicol. b. Resistencia Adquirida. Desencadenada por mecanismos de inactivacin del antibitico por intermedio de una enzima, la cloranfenicol acetil-transferasa. Enzimas que se transmiten por conjugacin a travs de plsmidos. De esta manera, el cloranfenicol acetilado no puede ligarse al ribosoma bacteriano. En nuestro medio las salmonellas todava no han desarrollado resistencia al cloranfenicol. (Favor ver el Mdulo 2). Farmacocintica El cloranfenicol, es el nico antibitico que realiza un comportamiento paradjico en relacin a su biodisponibilidad,
debido al hecho de su presentacin. El cloranfenicol oral se distribuye en forma de frmaco activo (cpsulas) o en forma inactiva como palmitato de cloranfenicol (suspensin), ste ltimo por accin de las lipasas pancreticas permite su hidrlisis, con lo que se facilita la absorcin rpida y sus consecuentes picos sricos mximos. En tanto que, el cloranfenicol por va intravenosa o intramuscular se formula como un frmaco inactivo, el succinato de cloranfenicol, el cual tiene que hidrolisarse por intermedio de estearasas tisulares ( hgado, riones y pulmones) a cloranfenicol activo, obtenindose paradjicamente a la va IV, niveles sricos menores que la va oral. Como puede verse en la Figura No 4. Por su alto volumen de distribucin, el cloranfenicol se distribuye adecuadamente en la mayor parte de los tejidos de la economa, incluyendo el SNC. Por ltimo no debemos olvidar la gran diferencia del cloranfenicol con el tiamfenicol en relacin a su metabolismo y eliminacin, como se aprecia en la Tabla No 1.
Figura No 4. Niveles sricos de tres presentaciones de cloranfenicol.

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ANFENICOLES Cloranfenicol Tiamfenicol 75-90% Biodisponibilidad 75-90% 5 mg/L 10-20 mg/L Pico Srico (1 g OR) 5-10 mg/L ( 1 g IV) Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin Heptico 90% Renal 10% Inactivo 90% No Renal 100 % 3-4 h 60% 0,5-2 L/kg 3h < 10% 0,48 L/kg (500 mg OR)
b. Toxicidad Dosis-Dependiente. Se caracteriza por depresin medular de tipo reversible y dependiente de la dosis administrada ( > 4 g/da) o nivel srico > 30 mg/L. Es mayor ante la presencia de ascitis o ictericia. c. Hemlisis. Se presenta en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. En el perodo neonatal se puede presentar el sndrome del " Nio Gris" caracterizado por distensin abdominal, vmito, cianosis, disnea, flacidez y colapso circulatorio. Este sndrome se halla relacionado con dosis altas (niveles sricos > de 50 mg/L). Tambin se han reportado neuritis perifrica, neuritis ptica, cefalea, confusin. Se ha descrito reacciones tipo Jarisch-Herxheimer en pacientes con brucelosisi, sfilis y fiebres entricas. Con el tiamfenicol, es rara la presencia de anemia aplsica, solamente causa mielosupresin reversible y es de carcter dosis- dependiente. Indicaciones Teraputicas La principal indicacin teraputica del cloranfenicol, es el tratamiento de la fiebre tifoidea y otros tipos de salmonellosis. Se recomienda en brucellosis Tambin se recomienda por su caracterstica farmacocintica en meningitis bacteriana y absceso cerebral. Infecciones por anaerobios y de carcter polimicrobiano. Infecciones por microorganismos intracelulares como ricketssias, clamidias y micoplasmas. Es necesario hacer hincapi en la impor35
Tabla No 1. Caractersticas farmacocinticas de los anfenicoles. Adaptado por: Dr. Byron Nez Freile Efectos Secundarios Dentro de los efectos adversos ms importantes del cloranfenicol se halla la toxicidad hematolgica caracterizada por tres mecanismos: a. Toxicidad Idiosincrtica. Provoca anemia aplsica (1 de cada 30.000 tratamientos), no dependiente de la dosis, irreversible y a menudo fatal. Se halla relacionada, a pacientes que han sido administrados el cloranfenicol por va oral, aunque en la actualidad se han reportado hasta en pacientes en los que se ha administrado el frmaco en forma de colirios oftlmicos. Se evidencia la aplasia, semanas o meses despus de finalizado el tratamiento y al parecer hay una predisposicin gentica (presencia en gemelos idnticos). No se conoce, de manera exacta, el mecanismo de la toxicidad medular.
tancia de estos frmacos en el entorno de los pases en vas de desarrollo, ya que en condiciones de falta de recursos econmicos son una excelente alternativa para el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias multiresistentes. Interacciones Medicamentosas Debido a que el cloranfenicol presenta un metabolismo heptico, inhibe las enzimas hepticas microsomales CYP 450, por lo que aumenta los niveles sricos de los antidiabticos orales, warfarnicos, barbitricos, fenitona, ciclofosfamida y rifampicina. Los barbitricos y la rifampicina disminuyen la concentracin srica del cloranfenicol.. El paracetamol y la rifampicina aumentan el riesgo de toxicidad por el cloranfenicol, el cual tambin puede disminuir el efecto de los anticonceptivos orales. El cloranfenicol produce inhibicin competitiva con las lincosami-
das y los macrlidos, por lo que no se recomienda la terapia combinada con estos antibiticos.. Dosis y vas de administracin Se distribuye en el mercado en forma de cloranfenicol puro o de steres ( palmitato, succinato o estearato). Tambien se comercializan presentaciones tpicas como colirios oftmicos, gotas ticas y cremas dermatolgicas. Favor ver Tabla No 2.
ANFENICOLES Antibitico Adultos Cloranfenicol Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal Tiamfenicol FG50-> 80 FG 10- 50 FG < 10 Insuficiencia Heptica 2g 1g 0,5 g No realizar modificaciones q 24 h q 24h q 24 h OR- IV OR-IV OR-IV Grupo 0,5 - 1 g (50 mg/kg/da) 50-75 mg/kg/da Sin cambios Disminuir dosis al 50% 0,5- 1 g 25-50 mg/kg/da q8 h q8h OR-IV OR- IV q6h OR- IV Dosis Intervalo q 6h Va OR- IV
Tabla 2. Dosis, intervalos y vas de administracin de los anfenicoles Adaptado por: Dr. Byron Nez Freile
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USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Bergoglio R. Cloranfenicol y Tianfenicol. En Antibiticos. Ed. Med. Panamericana. 1993.Buenos Aires. Argentina. British Medical Association. Infections. British National Formulary. 49. March. 2005: 263-337. Chambers H Antimicrobianos inhibidores de las sntesis de protenas y otros antibacterianos. En Bases Farmacolgicas de la teraputica. Goodman &Gilman. Ed. McGraw Hill. 2003 :1257-1286 Dmaso D. Fenicoles En Antibacterianos. D Dmaso. Marketing Pharm. 1990. Madrid. pag 359-374. Darquea L. Antibiticos de amplio espectro. Tetraciclinas y Cloranfenicol. En Fundamentos de Farmacologa Clnica. Edgar Samaniego. Sexta Edicin. Ed. C.C.E. Quito. 2005. Vol II: 1121-1127 Gilbert D., Moellering R., Ellioupoulos G., Sande M. The Sandford Guide to Antimicrobial Therapy. 2005. 35th Edition. Antimicrobial Therapy Inc. Gimeno-Bayon JL. Cloranfenicol. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 281-293. Guas para el tratamiento de las enfermedades Infecciosas. OPS .Washington DC. 2004 Juregui L. Inhibidores de la Sntesis de proteinas: Cloranfenicol y Tiamfenicol. En Antimicrobianos: Uso teraputico en infectologa clnica. L Juregui. Plural Editores. La paz Bolivia 2002: 181-199
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Sulfonamidas
Sulfonamidas
Dr. Byron Nez Freile. En 1932 se inicia la quimioterapia antimicrobiana con el uso teraputico del Prontosil, un colorante rojo sintetizado por Klarer y Miertzchen, el cual est compuesto por sulfamidocrisoidina, colorante que no tiene accin antimicrobiana in vitro, pero s in vivo. La sulfamidocrisoidina demostr ser eficaz para el tratamiento de infecciones estreptoccicas en ratones infectados, en estudios realizados por Domagk. Este investigador descubri que en los seres vivos el Prontosil liberaba la sulfanilamida, una sulfonamida con actividad antimicrobiana.
Estructura qumica
Todas las sulfonamidas derivan de un ncleo bsico denominado sulfanilamida, que est conformado por un anillo bencnico junto a un grupo sulfonilo y otro amino. El grupo amino se puede sustituir por otros grupos qumicos y esto determina la gran variedad de sulfonamidas con diferentes propiedades farmacocinticas, espectro microbiano y toxicidad potencial. (Figuras 1 y 2)
CLASIFICACIN Las sulfonamidas se clasifican de acuerdo a la va de administracin en: sulfas de administracin sistmica, tpica y de accin intestinal con limitada absorcin sistmica. Las sulfas de administracin sistmica se clasifican, de acuerdo a su vida media, en sulfas de eliminacin rpida, mediana y lenta. Sulfas de eliminacin rpida: Sulfisoxazol Sulfametazina Sulfametizol Sulfas de eliminacin mediana: Sulfametoxazol Sulfadiazina Sulfamoxol Sulfas de eliminacin lenta: Sulfadoxina Sulfametopirazina Sulfas de uso tpico: Sulfadiazina de plata Sulfacetamida sdica
Figura 1. Ncleo sulfanilamida

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Sulfonamidas
Figura 2. Principales sulfonamidas de uso humano

Sulfas de accin intestinal (No absorbibles): Sulfazalazina Sulfaguanidina Succinilsulfatiazol cido tetrahidroflico. (Figura 3)
El espectro antimicrobiano de las sulfas es muy amplio, con una cobertura de bacterias, micobacterias, protozoarios y hongos. Cocos Gram positivos: son sensibles a las sulfas Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, algunos Streptococcus pneumoniae y parcialmente el Streptococcus pyogenes. Bacilos Gram negativos: son sensibles: Shigella, Escherichia coli, Proteus, Haemophilus influenzae y Salmonellas. Es de gran importancia que algunas bacterias multirresistentes de origen nosocomial, como Pseudomona cepacia y Stenotro-
Mecanismo de accin
Las sulfonamidas son antibiticos bacteriostticos, anlogos del cido paraaminobenzoico (PABA), por lo que compiten con la enzima dihidropteroato sintetasa, para de esta manera impedir la formacin del cido dihidropteroico, el cual es precursor del cido dihidroflico. As, no se afecta el metabolismo de las clulas eucariotas. Cuando las sulfas se asocian al trimetoprim, este compite por la enzima dihidrofolato reductasa, que cataliza la conversin del cido dihidroflico en
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Sulfonamidas
MECANISMO DE ACCIN Pteridina PABA Sulfonamidas
Dihidropteroatosintetasa Dihidropteroico Glutmico Dihidroflico Trimetoprim
Dihidrofolaroreductasa Tetrahidroflico
Otros precursores Purinas y pirimidinas DNA
Figura 3. Mecanismo de accin

phomona maltophilia, son sensibles al cotrimoxazol. Tambin son sensibles: Plasmodium spp (sulfadoxina), Toxoplasma (sulfadiazina), Pneumocystis jiroveci (cotrimoxazol), Listeria, Nocardia y algunas Micobacterias atpicas. 1. Resistencia motivada por hiperproduccin de cido paraaminobenzoico 2. Disminucin de la permeabilidad de la pared bacteriana 3. Alteracin del objetivo enzimtico, la dihidropteroato sintetasa, generando una menor afinidad a las sulfonamidas
Las bacterias han generado tres mecanismos de resistencia a las sulfas, que estn asociados a la transmisin por plsmidos y a mutaciones cromosmicas:
Farmacocintica
La farmacocintica de las principales sulfonamidas se describe en la tabla 1.
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Sulfonamidas
Sulfametoxazol Biodisponibilidad Pico srico Vida media Fijacin proteica Volumen de distribucin Metabolismo Eliminacin 85-90% 40 mg/L (800 mg OR) 10 h 70% 0,28 L/kg Heptico 15-25% Renal 70 %
Sulfadiazina 100% 30-60 mg/L (2 g OR) 2,5-3 h 50% 0,29 L/kg Heptico 5-10% Renal 65%
Sulfadoxina 90% 50-75mg/L ( 2g OR) 4-8 das 90% 0,15 L/kg
Sulfisoxazol 90% 60-100 mg/L (1-2 g OR) 4-6 h 90% 0,20 L/kg
Heptico 8% Heptico 30% Renal Renal 70%
Tabla 1. Farmacocintica de las principales sulfonamidas Efectos secundarios

Las sulfonamidas producen varios efectos adversos y de diversa gravedad. Los ms importantes son: Renales: las sulfas pueden cristalizar en la orina, efecto notorio en especial con las sulfas de mayor antigedad. Hipersensibilidad cutnea: rash cutneo, eritema polimorfo de diverso grado hasta el Stevens-Johnson, eritema fijo pigmentoso, vasculitis, prurito, dermatitis exfoliativa, necrosis txica epidrmica. Los efectos adversos cutneos son ms expresivos en los pacientes con VIH/ SIDA. Hematolgicos: en pacientes con dficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa se ha evidenciado anemia hemoltica. Se ha reportado depresin medular con anemia, neutropenia, trombocitopenia y, muy raramente, aplasia medular. En raras ocasiones pueden producir sulfahemoglobinemia. Neurolgicos: es de gran importancia el surgimiento de kernicterus en nios recin nacidos de madres que se hallen tomando sulfas, pues estas desplazan a la bilirrubina para su fijacin proteica, generando bilirrubina libre que se fija en el tejido neurolgico del neonato y provoca ictericia nuclear. As, no deben utilizarse en el tercer trimestre del embarazo, durante la lactancia o en el recin nacido. Digestivos: nusea, vmito y hepatotoxicidad.
Indicaciones teraputicas
Las sulfonamidas, en su inicio, fueron frmacos de uso muy amplio en patologa infecciosa; pero fueron desplazadas por el aparecimiento de resistencia bacteriana, as como por el uso de anti-
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Sulfonamidas
biticos ms recientes. No obstante, son recomendadas en un amplio abanico de patologas infecciosas. Infecciones bacterianas: se indican las sulfas, en especial el cotrimoxazol, en infecciones gastrointestinales, urinarias, prostatitis, infecciones del tracto respiratorio e infecciones de transmisin sexual (gonorrea). Cotrimoxazol es una excelente alternativa ante Staphilococcus aureus . Infecciones parasitarias: la sulfadiazina, combinada con pirimetamina, se recomienda en el tratamiento de la toxoplasmosis en el paciente inmunodeprimido (VIH/SIDA). De igual manera, la combinacin sulfadoxina + pirimetamina se indica en infecciones por Plasmodium falciparum. Infecciones fngicas: el cotrimoxazol (sulfametoxazol+trimetoprim) es el medicamento de primera eleccin en la neumona por Pneumocistis jiroveci. Uso tpico: la sulfacetamida se recomienda en infecciones oculares en forma de colirio y la sulfadiazina argntica en heridas o quemaduras infectadas. Este compuesto tiene un doble mecanismo de accin antibacteriano: por un lado, la sulfa y por otro, la plata que se libera en el lecho de la infeccin.
la albmina, las sulfonamidas pueden agrandar la fraccin libre del frmaco desplazado, aumentando su efecto teraputico (sobredosificacin relativa). Este fenmeno sucede con los derivados de la warfarina, sulfonilureas (antidiabticos orales), metotrexato, tiopental y fenitona. Similar fenmeno ocurre con algunos anti inflamatorios no esteroidales como la indometacina, cido acetilsaliclico, fenilbutazona, etc. Por esto es necesario vigilar su dosificacin. En relacin con las sulfas de uso tpico, pueden disminuir su eficacia antibacteriana cuando son aplicadas en asociacin con anestsicos locales derivados del cido paraaminobenzico ya que compiten con el efecto antimicrobiano de las sulfonamidas.
Dosis y vas de administracin

Pese a la gran variedad de derivados de las sulfonamidas, se comercializan muy pocos en el entorno ecuatoriano: el sulfametoxazol combinado con trimetoprim (cotrimoxazol), el sulfamoxol, la sulfadiazina, la sulfadoxina combinada con pirimetamina y las preparaciones tpicas de sulfadiazina de plata o sulfacetamida (tabla 2). Vale insistir en que las sulfas no deben usarse en el tercer trimestre del embarazo, durante la lactancia (dficit de G-6PDH), ni en los neonatos.
Interacciones medicamentosas
Debido al efecto que tienen las sulfas de desplazar a los frmacos que se ligan a
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Sulfonamidas
Sulfonamidas
Antibitico
Cotrimoxazol (sulfametoxazol + trimetoprim)
Grupo Adultos Nios Insuficiencia renal Cl Cr < 10 ml Insuficiencia heptica Adultos Nios
Dosis 600-1200mg 10-20mg/kg/da
Intervalo q 12-24h q 12-24 h
Va po - iv po - iv
Disminuir la dosis a 75% No usar en falla grave 0,5 1g 100-150mg/ kg/d q6-8h q6-8h po - iv po - iv
Sulfadiazina
Insuficiencia renal Aumentar el intervalo de la dosis q8-12h Cl Cr < 10-30 ml Aumentar el intervalo de la dosis q12-24h Cl Cr < 10 ml Insuficiencia heptica Adultos Nios Insuficiencia renal Insuficiencia heptica Adultos Nios Reducir la dosis o evitarla en caso de insuficiencia heptica grave 1,5 g Dosis nica po No se recomienda Sin cambios Sin cambios 1-2g 150 mg/kg/da q6h q6h po po
Sulfadoxina (Asociada a pirimetamina)
Sulfisoxazol
Insuficiencia renal Cl Cr < 10-30 ml 1g q8-12h po Cl Cr < 10 ml 1g q12-24h po Insuficiencia Reducir la dosis o evitarla en caso de insuficiencia heptica heptica grave Aplicacin tpica Aplicacin tpica Crema Ungento o solucin oftlmica q12-24h q2-4h Tpico Colirio
Sulfadiazina argntica Sulfacetamida sdica
Tabla 2. Dosis, intervalos y vas de administracin de las sulfonamidas ms importantes
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Sulfonamidas
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Lincosamidas
Lincosamidas
Dr. Byron Nez Freile Las lincosamidas son un grupo especial de antibiticos con una estructura molecular muy diferente del resto de los antimicrobianos. La lincomicina, el primer compuesto en ser descubierto, fue obtenido por Mason del Streptomyces lincolnensis, de un suelo cerca de la ciudad de Lincoln (Nebraska U.SA.) en el ao de 1962. A partir de una modificacin qumica en el carbono 7 de la lincomicina, Magerlein en 1966, obtuvo la clindamicina.
Estructura qumica
Las lincosamidas son antibiticos con una estructura muy particular, ya que se hallan constituidos por un cido aminado (metilprolina) y un azcar (piranosa) unidos por un puente amida. La diferencia entre la lincomicina y la clindamicina radica en la sustitucin, en la posicin 7, del grupo OH de la lincomicina por un tomo de cloro. En la clindamicina, esta sustitucin le confiere una mayor actividad antimicrobiana as
como una mejor biodisponibilidad por va oral. Las lincosamidas son cristales blancos muy solubles en agua y solventes orgnicos, estables al calor y a las variaciones del pH (Figuras 1 y 2).
Mecanismo de accin
Las lincosamidas son antibiticos bacteriostticos que actan inhibiendo la sntesis de protenas al unirse a la subunidad ribosomal 50S, en un punto de fijacin similar al de los macrlidos y
Figura 1 Frmula qumica de la Clindamicina
Figura 2 Frmula qumica de la Lincomicina
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Lincosamidas
anfenicoles, lo que justifica su contraindicacin para el uso simultneo con estos ltimos. Las lincosamidas previenen la transpeptidacin durante la formacin de la cadena polipeptdica, por un mecanismo de inhibicin de la peptidiltransferasa ribosomal. El mecanismo de accin ribosomal, ha permitido plantear la posibilidad de una accin inmunomoduladora de estos antibiticos, al disminuir la produccin de toxinas bacterianas.
Actividad antiparasitaria: la clindamicina exhibe una excelente actividad en contra del Toxoplasma gondii, Babesia y Plasmodium vivax y falciparum.
Las enterobacterias son resistentes de manera intrnseca a las lincosamidas debido a la alteracin de la permeabilidad de las bacterias. En las bacterias sensibles a las lincosamidas se han descritos tres mecanismos de resistencia : 1. Alteracin del objetivo ribosomal. Debido a la metilacin de un residuo de adenina en el RNA 23 S de la subunidad 50S mediante una metilasa bacteriana inducible o constitutiva. 2. Reduccin de la permeabilidad bacteriana 3. Inactivacin de las lincosamidas a travs de una enzima mediada por plsmidos, la nucleotidil- transferasa que cataliza la adenilacin de estos antibiticos.
Las lincosamidas tienen un amplio espectro de actividad antimicrobiana y antiparasitaria. La lincomicina tiene un espectro antimicrobiano ms limitado que la clindamicina, la que a la vez, cubre ciertos parsitos. Son bacterias sensibles a las lincosamidas: Cocos Gram positivos: Staphylococcus aureus metilino sensible (MS), Streptococcus grupo A y B, Streptococcus viridans, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumonieae. Los Enterococos son resistentes. Anaerobios: son sensibles los Peptostreptococcus, Propionibacterium, Bifidobacterium, Clostridium (excepcin C. difficile), Prevotellas y Fusibacterium. Los Bacteroides tambin son sensibles a excepcin de algunas con resistencia demostradas en ciertas localidades. Las Gardnerellas son sensibles a la clindamicina. Nocardia, Actinomyces y Chlamydia son sensibles. Las Enterobacterias son resistentes de manera natural.
Farmacocintica
La lincomicina tiene una baja absorcin gastrointestinal, la sustitucin del radical OH por el cloro en el Carbono 7, le confiere en cambio, a la clindamicina, una excelente absorcin. En ambas predomina el metabolismo heptico, siendo algunos metabolitos de la clindamicina (n-demetil-clindamicina) ms activos que ella misma. Hay una importante excrecin biliar de las lincosamidas, as como una pequea eliminacin renal (Tabla 1).
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Lincosamidas
Lincomicina
Biodisponibilidad Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin 30 % 1,5 mg/L (0,5 g po) 4,4 - 6,4 h 72% 0,72 L/kg Heptico Renal 17 % Biliar 50%
Clindamicina
90 % 26,4 mg x h/L(600 mg IV) 2,5-3 h 84% 0,6-1,2 L/kg Heptico Renal 15% Biliar 85%
Tabla 1 Farmacocintica de las lincosamidas
Efectos adversos
Las lincosamidas provocan diarrea en el 10 % de los pacientes, nuseas y dolor abdominal. Es importante tomar en cuenta a la colitis seudomembranosa por Clostridium difficile asociada a la administracin de clindamicina, aparece en menos del 5% de los pacientes tratados, efecto que es muy raro en el entorno ecuatoriano. Son a la vez muy raros, la hepatotoxicidad, neutropenia, agranulocitosis y trombocitopenia.
minales, infecciones necrosantes de piel y tejidos blandos, pie diabtico, infecciones ginecolgicas, vaginitis. Infecciones por Cocos Gram Positivos: celulitis, erisipela, fascitis, neumona, osteomielitis. ltimamente se ha evidenciado el aparecimiento de infecciones de piel y tejidos blandos secundarios a Staphylococcus aureus MR de origen comunitario, el cual preserva la susceptibilidad a la clindamicina. La clindamicina es una excelente alternativa a los beta-lactmicos ante la presencia de alergia tipo I. El uso de la lincomicina se ha limitado, ltimamente, a patologas de vas respiratorias superiores y cutneas.
Indicaciones teraputicas
La clindamicina se recomienda en una amplia gama de procesos infecciosos: Infecciones anaerbicas: asociada a otros antibiticos como en el absceso pulmonar, neumona por aspiracin, neumona necrosante, infecciones odontognicas, infecciones intraabdo-
Interacciones Medicamentosas
La asociacin de lincosaminas con macrlidos o anfenicoles son antagnicas
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Lincosamidas
por lo que no se recomienda su administracin conjunta. Aumentan la accin de los bloqueadores neuromusculares (pancuroniun), por lo que la dosificacin del anestsico debe ser reducido. El Kaolin, la pectina y la colestiramina disminuyen la absorcin de las lincosamidas. Disminuyen el efecto de la ciclosporina.
Dosis y vas de administracin

Las lincosamidas se expenden en varios tipos de presentaciones. La lincomicina y la clindamicina tienen presentaciones orales y parenterales. Las dosis, va e intervalos se sealan en la Tabla 2. La clindamicina se formula, adems, en presentaciones tpicas, vulos y cremas vaginales.
Lincosamidas
Antibitico Grupo Adultos Nios Lincomicina Insuficiencia Renal Cl Cr < 10 ml Insuficiencia Heptica Adultos Nios Clindamicina Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Dosis 600-1200mg 500 mg 10-20 mg/kg/da Intervalo q 8-24h q6-8h q 12-24 h Va IV - IM po IV - IM
Disminuir la dosis al 75% No usar en falla grave 600-900 mg 300- 600 mg 25-40 mg/kg/d q 6-8 h q 6-8h q 6-8h IV - IM Po po - IV
Disminuir la dosis ante la coexistencia de insuficiencia heptica. Disminuir la dosis ante la presencia de insuficiencia heptica grave o renal concomitante.
Tabla 2 Dosis, intervalos y vas de administracin de las lincosamidas.
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Lincosamidas
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Glucopptidos
Glucopptidos
Dr. Byron Nez Freile Los glucopptidos son antibiticos naturales, con estructuras qumicas complejas, que se obtienen de los actinomicetos. La vancomicina fue aislada de la tierra de Borneo en 1955, del Streptomyces orientalis, en tanto que la teicoplanina se aisl del Actinoplanes teicomyceticus, en un suelo recogido de la India en 1978. La vancomicina fue usada clnicamente desde hace casi medio siglo, mas su uso se restringi debido al arribo de las penicilinas antiestafiloccicas, las que desplazaron en un principio la utilizacin de este antimicrobiano. Un nuevo glucopptido con caractersticas farmacocinticas muy particulares es la dalbavancina, el cual se halla en estudios clnicos de fase III.
Estructura qumica
Los glucopptidos tienen como estructura bsica la de un heptapptido que tiene una alta homologa con los aminocidos aromticos que contiene en las posiciones 4 a 7. La diferencia entre la vancomicina y la teicoplanina se halla en los aminocidos de las posiciones 1 a 3 y en los tipos de azcares fijados a los mismos (Figura 1).
Mecanismo de accin
Los glucopptidos son antibiticos bactericidas que actan inhibiendo la biosntesis del mayor polmero estructural de la pared bacteriana, el pptidoglicano, fijndose a los pptidos que contienen D-alanil-D-alanina a nivel del extremo carboxlico libre. Actan en el segundo paso de la sntesis del pptidoglicano, previo al mecanismo de
Figura 1. Estructura qumica de la vancomicina y la teicoplanina

Imagen proporcionada por el autor
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Glucopptidos
accin de los b-lactmicos, por lo que no tienen resistencia cruzada con los mismos. Tambin se ha demostrado que alteran la permeabilidad de la membrana citoplasmtica e inhiben selectivamente la sntesis del RNA.
Los glucopptidos tiene una actividad antibacteriana predominantemente en contra de cocos Gram positivos como: Staphylococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Enterococcus, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus viridans, Peptococcus y Peptostreptococcus. Tambin se han reportado sensibles algunos bacilos Gram positivos como: Clostridium, Listeria, Bacillus, Propionibacterium.
nera similar al vanB y ha sido observado solamente en algunas cepas de Enterococcus faecium. En 1997 en Japn se report cepas de Staphylococcus meticilino-resistentes con susceptibilidad disminuida a vancomicina definidos como Staphylococcus aureus con resistencia Intermedia a vancomicina (VIRSA) con una concentracin mnima inhibitoria (MIC) entre 8 y 16ug/mL. En el 2002 se reportaron las primeras cepas de Staphylococcus aureus con alto nivel de resistencia a la vancomicina (VRSA).
Farmacocintica
Tienen una escasa absorcin oral, por lo que la vancomicina se usa por va enteral en pocas indicaciones. Se pueden administrar por va IV o IM . La vancomicina tiene baja fijacin proteica en tanto que la de teicoplanina es muy alta. La vida media de vancomicina es pequea y la de teicoplanina casi diez veces superior, lo que permite su administracin en dosis nica cada da. La vancomicina penetra de manera irregular en LCR cuando las meninges se hallan inflamadas. Los glucopptidos tienen escaso metabolismo heptico acompaado de una predominante eliminacin renal. Una caracterstica muy particular de la dalbavancina es el intervalo de administracin, ya que debido a su prolongada vida media, se puede administrarlo una vez por semana, lo que lo convertir en un antibitico con una caracterstica nica en el entorno de los antimicrobianos (Tabla 1).
No tienen actividad contra bacterias Gram negativas excepto Neisseria gonorrhoeae . A pesar de que la resistencia a la vancomicina por la mayor parte de los microorganismos Gram positivos es rara, se ha visto un aumento importante de cepas de Enterococcus resistentes a vancomicina. (VRE). Se han descrito cuatro fenotipos de resistencia de VRE, vanA, vanB, vanC y vanD. El fenotipo vanA determina la resistencia a vancomicina y teicoplanina; el vanB induce resistencia solo a vancomicina y no a teicoplanina; el vanC se asocia a bajo nivel de resistencia a vancomicina y susceptibilidad a teicoplanina y por ltimo, el fenotipo vanD acta de ma-
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Glucopptidos
GLUCOPPTIDOS Vancomicina
Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin 25-40mg/L (1g IV) 6h 10-50% 0,47-0,84 L/kg Heptico escaso Renal 90%
Teicoplanina
21mg/L (6mg/kg) >70 h 90% 0.8-1.6 L/kg Heptico < 5% Renal 80%
Tabla 1. Caractersticas farmacocinticas de los glucopptidos
Efectos Adversos
Al inicio de su comercializacin la vancomicina fue llamado como el lodo del Mississippi debido a su alto grado de impurezas, mismas que motivaron su relativa toxicidad. Es rara la nefro y ototoxicidad. La infusin rpida de vancomicina en algunos pacientes determina la aparicin de un rash en cara, cuello y trax acompaado de hipotensin, este sndrome se ha denominado el hombre rojo, por lo que en algunos casos se aaden antihistamnicos. Ocurre tromboflebitis en 13% de pacientes con accesos venosos perifricos.
ha evidenciado sinergia contra Streptococcus y Enterococcus.
Contraindicaciones.
Se contraindica en alergias a los glucopptidos.
Usos Clnicos
Los glucopptidos son antibitico muy selectivos que deben ser prescritos ante evidencia microbiolgica confirmada de grmenes sensibles, con cultivo y antibiograma, o en casos de infecciones graves que amenacen la vida del enfermo. Sus indicaciones son: Infecciones por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MR): en especial en sepsis, endocarditis, neumona, celulitis etc. Se recomienda combinarla con rifampicina o aminoglucsidos. Infecciones por Streptococcus epidermidis MR: en infecciones asociadas a prtesis o implantes como vlvulas cardacas, tubos de derivacin ventricular, catteres intraperitoneales o intravasculares. Se recomienda a la vez, el retiro del material protsico.
Cuando se administra vancomicina oral, debe evitarse su administracin con colestiramina, ya que sta se liga a los glucopptidos y los inactiva. Por va oral adems disminuyen la absorcin de digoxina. Los glucopptidos tienen un efecto sinrgico contra los Staphilococcus cuando se combinan con aminoglucsidos, rifampicina, fosfomicina, cido fusdico o cotrimoxazol. En combinacin con aminoglucsidos se
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Glucopptidos
Infecciones por Streptococcus pneumonieae resistente a la penicilina: en neumona y en meningitis, tomando en cuenta la deficiente penetracin de vancomicina en LCR. Infecciones por Clostridium difficile: en casos de diarrea, enterocolitis o colitis pseudomembranosa. En esta circunstancia se recomienda la formulacin oral de vancomicina. Infecciones en neutropnicos: en las que se sospecha la presencia de grmenes Gram positivos resistentes. Infecciones por Streptococcus o Enterococcus: resistentes a penicilina y en
pacientes alrgicos a la penicilina. Terapia emprica: en infecciones graves y severas en las que se presuma la presencia de grmenes Gram positivos multiresistentes.
Dosis, preparados y vas de administracin.

La vancomicina se recomienda administrarla por la ruta IV, y ltimamente se ha descubierto que la perfusin continua de la misma alcanza niveles mejores y ms estables en sangre. Teicoplanina se puede administrar tambin por va IM diaria. Solo vancomicina presenta una formulacin oral (Tabla 2).
Dosis 1g 125 mg 40 mg/kg/d 1g 1g 1g Intervalo q 12 h o perfusin continua q6h q 12 h q 24 h q 3-5 das q semana Va IV OR IV IV IV IV
Glucopptidos
Antibitico Presentacin Grupo Adultos Frascos de Vancomicina Vancocina Eli Lilly 0,5 y 1 g Cpsulas 125 mg Nios Insuficiencia Renal FG 50-80 FG 10-50 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Dosis inicial(3 dosis) Dosis mantenimiento Nios Frascos de Teicoplanina 200 y 400mg Dosis inicial(3 dosis) Dosis mantenimiento Insuficiencia Renal FG 40-60 FG 40-60 Insuficiencia Heptica 400-800mg 200-400mg 10/mg/kg/d 10/mg/kg/d q 12 h q 24 h q 12 h q 24 h IV o IM IV o IM IV o IM IV o IM
No se recomiendan modificaciones
6mg/kg 6mg/kg
q 48 h q 72 h
IV o IM IV o IM
No se recomiendan modificaciones
Tabla 2. Dosis, preparados y vas de administracin de los glucopptidos.
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Glucopptidos
Bibliografa
British Medical Association. British National Formulary. 2004. Norfolk UK. Ed. Page Brous. 2004. Cunha B. Antimicrobial Drugs Summaries. Antibiotic Essentials. 7th Edition. Massachusets: Physician Press; 2008. Pp 401-551. Donowitz G . Oxazolidinones. In Principles and Practice of Infectious Diseases. Mandell, Douglas y Bennet.6th Edition. Philadelphia: Elsevier; 2005. Pp 417-435. Gilbert D, Moellering R, Sande M. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2009. 39th Edition. Hyde Park VT. Ed Antimicrobial Therapy Inc. 2009. Juregui L. Glicopptidos. En Juregui Luis. Antimicrobianos: Uso terapu-
tico en Infectologa Clnica. La Paz: Plural Editores; 2002. Pp 241-251. Mensa J, Gatell JM, Jimnez de Anta M, Prats G. Gua Antimicrobiana 2008. 18va Edicin. Barcelona: MASSON; 2008. Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 170th Edition. 2005. Newtown. Ed Antimicrobial Prescribing INC. 2005. Murray B, Nannini E. Glycopeptides, Streptogramins and lipopeptides. In Principles and Practice of Infectious Diseases. Mandell, Douglas y Bennet.6th Edition. Philadelphia: Elsevier; 2005 Pp 417-435. Nez Freile B. Glucopptidos, oxazolidinonas y estreptograminas. En Samaniego Edgar. Fundamentos de Farmacologa Mdica. 6ta ed. Vol II: Quito: Editorial CCE; 2005. Pp 11351141.
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Oxazolidinonas
Oxazolidinonas
Introduccin
Las oxazolidinonas son una nueva clase de antibiticos totalmente sintticos, por lo que al no ser de origen natural no se han desarrollado genes de resistencia. Los laboratorios EI Du Pont (1987) desarrollaron estos antibiticos a partir de molculas inhibidoras de la monoaminoxidasa, en las que se vio un efecto antimicrobiano, y de las que se han obtenido el linezolid y el eperezolid, este ltimo, actualmente en estudios de fase III.
Actualmente, solo se ha aprobado para uso clnico el linezolid, en tanto que el eperezolid se halla en estudios de fase clnica (Figura 1).
Mecanismo de accin
Las oxazolidinonas son inhibidores de la sntesis proteica ribosomal, y a la inversa
N Cl N CH2 O O CH2O Cl
de otros antibiticos con igual mecanismo de accin, estos antibiticos impiden la formacin del complejo de iniciacin 50S, que es el primer paso mediante el cual las bacterias ensamblan los ribosomas a partir de sus subunidades disociadas. Linezolid se liga a la subunidad 50S cerca de la interfase con la subunidad 30S, en un sitio cercano donde
O N N C CH3
Figura 1. Estructura qumica del linezolid
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Oxazolidinonas
acta el cloranfenicol, la clindamicina y la lincomicina. Por su mecanismo de accin particular, el linezolid no tiene resistencia cruzada con estos tres antibiticos. La actividad in vitro del linezolid es considerada como bacteriosttica, a la inversa de otros antibiticos con similar mecanismo de accin de tipo bactericida.
sensibilidad para enterococos, estafilococos y neumococos es < de 2, 4 y 2 ug/ mL respectivamente.
Su espectro incluye a los cocos Gram positivos como Staphylococcus aureus Meticilino-Sensible y Staphylococcus aureus Meticilino-Resistente; Streptococcus pneumonieae sensible y resistente a penicilina, Enterococcus sensibles y resistentes a la ampicilina. Frente a los estreptococos es bactericida, en tanto que es bacteriosttico frente a estafilococos y enterococos.
Mecanismo de resistencia
Se ha visto que es difcil inducir la resistencia al linezolid in vitro. Sin embargo Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium han desarrollado mutaciones especficas del gen que codifica el dominio V del RNA ribosomal 23S, de la subunidad 50S. Las bacterias Gram positivas desarrollan resistencia a las oxazolidinonas, cambiando el objetivo ribosomal del antibitico, en tanto que la resistencia por parte de las bacterias Gram negativas, se explica por un mecanismo de eflujo. La resistencia ha emergido durante tratamientos de tipo prolongado, focos de infeccin no drenados o persistencia de catteres. Los puntos de corte de
Biodisponibilidad Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin
Farmacocintica
Linezolid es uno de los pocos antibiticos de amplio espectro que tiene una excelente absorcin oral sin ser afectado por los alimentos. Luego de su ingesta oral, llega a su pico mximo de biodisponibilidad aproximadamente a las dos horas. Su metabolismo es heptico y no interfiere con el sistema del Citocromo P-450. Se elimina por el rin (Tabla 1).
Farmacopatologa
Linezolid > 95 % 13 mg/L (600mg OR o I.V.) 5h 30% 1 L/kg Heptico (60%) Renal (80%)
OXAZOLIDINONAS
Tabla 1. Caractersticas farmacocinticas de las oxazolidinonas
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Oxazolidinonas
el linezolid desencadena diarreas, nusea, vmito, cefalea, isomnio.
podra realizarse de manera ambulatoria.
Usos clnicos
Linezolid se halla indicado para el tratamiento de infecciones causada por Enterococcus faecium vancomicin-resistente (VREF); Neumona nosocomial causada por Streptococcus pneumoniae o Staphylococcus aureus meticilino resistente. Infecciones de piel y tejidos blandos causadas por estafilococos o Staphylococcus pyogenes, y neumona adquirida en la comunidad causada por Streptococcus pneumoniae o Staphylococcus aureus. Osteomielitis o artritis sptica causada por Staphylococcus aureus meticilino resistente. Cabe mencionar, que linezolid es una excelente alternativa de tratamiento secuencial ambulatorio por va oral, para todas aquellas infecciones causadas por Staphylococcus aureus, que justifican un tratamiento parenteral prolongado y que por razones de costo hospitalario
Contraindicaciones
Se contraindica en pacientes con alergia al linezolid.
Al ser el linezolid un derivado de la monoaminooxidasa, interacta con frmacos adrenrgicos y serotoninrgicos. Al combinarse con adrenrgicos como adrenalina, dopamina o epinefrina, las dosis de stos deben ser reducidas. Se recomienda no combinar al linezolid con clindamicina, lincomicina o cloranfenicol ya que puede existir competencia en el sitio de fijacin ribosomal.

El linezolid se expende en formulaciones por va oral y parenteral, Tabla 2.
OXAZOLIDINONAS Antibitico Presentacin Frascos Grupo Adultos Linezolid ZYVOX Pfizer Nios Insuficiencia Heptica Insuficiencia renal Dosis 200-600mg Intervalo Q 12 h Va IV u OR
No se recomienda Disminuir la dosis en afectacin severa No se recomiendan modificaciones
Comprimidos
Tabla 2. Dosis, preparados y vas de administracin de las oxazolidinonas.
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Oxazolidinonas
BIBLIOGRAFA 1. British Medical Association. British National Formulary. 2004. Norfolk UK. Ed. Page Brous. 2004. 2. Cunha B. Antimicrobial Drugs Summaries. Antibiotic Essentials. 7th Edition. Massachusets: Physician Press; 2008. Pp. 401-551. 3. Diekema D, Jones R. Oxazolidinone antibiotics. Lancet. 2001; 358: 197582. 4. Donowitz G. Oxazolidinones. In Principles and Practice of Infectious Diseases. Mandell, Douglas y Bennet. 6th Edition. Philadelphia: Elsevier; 2005. Pp. 417-435. 5. Gilbert D, Moellering R, Sande M. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2009. 39th Edition. Hyde Park VT. Ed Antimicrobial Therapy Inc. 2009.
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Antiretrovirales
Antiretrovirales
Dr. Byron Nez Freile En 1987, luego de tres aos de que el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) fue identificado por L. Montagnier y R. Gallo, se pudo disponer del primer frmaco antiretroviral (ARV); era la zidovudina, un anlogo de la timidina, con la capacidad de inhibir la transcriptasa inversa del VIH. Para el ao 2011, luego de un gigantesco desarrollo e investigacin farmacolgica, tenemos en uso aproximadamente 22 medicamentos con propiedades antiretrovirales y que actan sobre cuatro mecanismos de la replicacin viral: la entrada o adhesin, la transcriptasa inversa, la integrasa y la proteasa.
Estructura Qumica
Existen cinco grupos farmacolgicos con actividad ARV: 1. Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Anlogos de los Nuclesidos. Tienen una similitud estructural con los nuclesidos naturales por lo que compiten en la incorporacin de la cadena
del DNA proviral, proceso mediado por la transcriptasa reversa. El tenofovir tiene una estructura qumica diferente ya que es un anlogo de los nucletidos. Son : zidovudina (AZT), lamivudina (3TC), emtricitabina (FTC), abacavir (ABC), didanosina (ddI), Zalcitabina (ddC), estavudina (d4T) y el tenofovir (TDF). Ver la figura No 1.
Figura No 1. Estructura qumica de los Anlogos de los Nuclesidos
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Antiretrovirales
2. Inhibidores de la Transcriptasa Inversa No Anlogos de los Nuclesidos Estos frmacos ARV son estructuralmente diferentes entre s. No necesitan ser fosforilados y no se incorporan al ADN proviral en formacin. Son: efavirenz (EFV), nevirapina y etravirina. Favor ver la figura No 2.
Figura No 3. Estructura qumica de los Inhibidores de la Proteasa 4. Inhibidores de la Integrasa Existe disponible solo un medicamento de este grupo, el raltegravir. Favor ver figura 4.
Figura No 2. Estructura qumica de los Inhibidores de la Transcriptasa Inversa No anlogos de los nuclesidos. 3. Inhibidores de la Proteasa Son frmacos con estructura qumica diversa. Son: saquinavir (SQV), Indinavir, ritonavir, amprenavir, nelfinavir, fosamprenavir, lopinavir, atazanavir, darunavir y tipranavir. Ver Figura No 3.
Figura No 4. Estructura qumica del Raltegravir. 5. Inhibidores de la Adhesin Son dos medicamentos: el enfurvitide (T20) que es un pptido de 36 acidos aminados y el maraviroc. Favor ver figura No 5.
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Antiretrovirales
Mecanismo de accin
Los frmacos ARV persiguen un solo objetivo: suprimir al mximo la replicacin del VIH con el fin de permitir que el sistema inmunitario sea capaz de recuperase de manera natural. Los cinco grupos farmacolgicos con actividad ARV actan sobre cuatro mecanismos de la replicacin viral. Favor ver figura 6.
Figura No 5. Estructura qumica del maraviroc.

Inhibidores de la Entrada
Transcripcin CCR5/CXCR4 CD4 Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Integracin Inhibidores de la Integrasa Procesamiento va proteasa Inhibidores de la Proteasa Traduccin
Prdida de envoltura
Transcriptasa Inversa
Ensamblaje
Gemacin
Figura No 6. Mecanismo de accin de los frmacos antiretrovirales. 1. Los inhibidores de la adhesin o entrada. Actan sobre dos mecanismos de la entrada del virus a la clula husped: Inhiben la fusin del VIH a membrana de la clula CD4 como el enfuvirtide ; o actan bloqueando al Correceptor CCR5 de la clula diana como el maraviroc. Ambos mecanismos inhiben la entrada del VIH a la clula husped. 2. Inhibidores de la Transcriptasa Inversa (ITI). Los inhibidores de la transcriptasa inversa, tanto los anlogos como los no anlogos de los nuclesidos bloquean
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Antiretrovirales
la DNA polimerasa dependiente del RNA viral. Actan mediante dos mecanismos: los anlogos de los nuclesidos incorporan 2 o 3 molculas de fosfato (fosforilacin) para ser activos; los No anlogos de los nuclesidos no necesitan forforilarse para ser activos, solo bloquean la transcriptasa inversa del VIH-1 y no del VIH-2 3. Inhibidores de la Integrasa Los inhibidores de la Integrasa bloquean uno de los pasos del complejo proceso de integracin del ADN proviral del VIH en el ADN de la clula husped. 4. Inhibidores de la Proteasa (IP) Los inhibidores de la proteasa bloquean la ruptura necesaria de los polipptidos virales en los estados finales de la replicacin viral, generando partculas virales inmaduras o defectivas. Actan sobre el enzima aspartil-proteasa el cual se encarga de romper los polipptidos precursores de la transcriptasa inversa, la integrasa, el core viral y la misma proteasa.
ARV y secundaria cuando los pacientes se han expuesto previamente a los mismos. Las variantes resistentes del VIH se pueden detectar por tcnicas genotpicas y fenotpicas. Las tcnicas genotpicas detectan cambios estructurales especficos en los genomas de las enzimas diana de los frmacos; mientras que las tcnicas fenotpicas determinan la respuesta de la poblacin viral mayoritaria a concentraciones crecientes de los frmacos ARV. Por lo que, para una correcta interpretacin de la resistencia del VIH, las dos tcnicas son complementarias. 1. Resistencia a los Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Anlogos de los Nuclesidos. Se han descrito 50 mutaciones asociada al uso de los anlogos y no anlogos de la timidina. Las mutaciones asociadas a los no anlogos de la timidina son predominatemente: M184V, K65R, L74V as como la mutacin mltiple Q151M. Los anlogos de la timidina asocian una mutacin mltiple en la insercin 69. A la vez la zidovudina y la estavudina acumulan mutaciones por dos distintas vas: La Va I asociada a M41L, D67N, L210W y T215Y; y la Va II asociada a las mutaciones D67N, K70R, T215F K219Q/E. 2. Resistencia a los Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Anlogos de los Nuclesidos. Estos ARV han acumulado ms de 40 mutaciones. Las principales son: K103N/S, V106A/M, Y181C/I/V, Y188Y/L/C/H y G190A/S/E.
Mecanismos de resistencia.
Uno de los problemas ms importantes del tratamiento ARV es el fallo virolgico, determinado por el aparecimiento de resistencias del VIH causadas principalmente por la presin selectiva ejercida por los frmacos ARV. Se han encontrado alrededor de 200 mutaciones asociadas a la resistencia a los frmacos ARV. La resistencia a los ARV puede ser primaria cuando sta se asocia a virus resistentes encontrados en pacientes sin haber estado expuestos a los frmacos
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Antiretrovirales
3. Resistencia a los Inhibidores de la Proteasa. Se han encontrado ms de 60 mutaciones asociadas a la resistencia a los IPs. Estas mutaciones deben acumularse para impactar en la susceptibilidad del VIH a cada uno estos frmacos. 4. Resistencia a los Inhibidores de la Integrasa. Se han encontrado 30 mutaciones asociada a la resistencia en este grupo. Las ms comunes son N155H y Q148H/R/K. 5. Resistencia a los Inhibidores de la Entrada. Se han descrito unas 15 mutaciones asociada a enfurvitide,
en tanto que la resistencia al maraviroc se asocia a la presencia de especies con la presencia del coreceptor CXCR4.
Espectro antiviral
Virus de la inmunodeficiencia Humana Tipo 1 y 2 sensibles. Farmacocintica La farmacocintica de los frmacos ARV es muy diversa y compleja. En las siguientes tablas se resumen las caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas de los principales grupos farmacolgicos de ARV. Tablas 1 a 5.
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Antiretrovirales
Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Anlogos de los Nuclesidos EmtricitaZidovudina Lamivudina Abacavir bina AZT 3TC ABC FTC 64 +/- 10 % 1,8 mg/L 0,5 3 horas 3 horas 35% 2 mg h/L 1,6 L/kg Glucoronizacin heptica Renal 15% 80-85% 1,3 mg/L 5-7 horas 16-19 horas < 36% 6,1 mg H/L 0.9-1,7 L/kg Heptico 5-10% Renal 70% 93% (caps) 1,7 ug/ L 10 horas 39 horas ND 10 +/- 3 ug/h/L ND Heptico 13% Renal 86% 83% 1,8-4,7 mg/L 1,5 horas 20,6 horas 50% 6-11 mg/h/l 0,86 L/kg Glucoronizacin heptica Renal 83%
Parmetro Biodisponibilidad Pico srico Vida Media Plamstica Vida media intracelular Fijacin Proteica Area bajo la curva Volumen de distribucin Metabolismo Eliminacin
Tenofovir TDF 25% 0,3 mg /L 12-18 horas 10- 50 horas ND 0,326 mg/h/L 0,6-0,8 L/kg Hidrolizacin por estearasas 70-80% renal
Didanosina ddI 42 +/- 12 %
1,1+/-0,2 horas 25-40 horas 5% 2,4 ng/h/L 0,7-1 L/kg Heptica 50% Renal 50%
Tabla No 1. Caractersticas farmacocinticas de los Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Anlogos de los Nuclesidos
Inhibidores de la Transcriptasa Inversa no Anlogos de los Nuclesidos Nevirapina Efavirenz Etravirina Biodisponibilidad 93 % 22% Desconocida Pico srico Vida Media Plamstica Fijacin Proteica Area bajo la curva Volumen de cin Metabolismo Eliminacin distribu2-4 mg/L 25-30 horas 62 % 101,8 mg/h/l 1-4 L/kg Heptico (CYP3A4) Renal 80% Heces 10 % 1,4 3 mg /L 40-55 horas > 99 % 58,1 mg/h/L ND Heptico (CYP3A4) Renal 34% Heces 16-61 % ND 41 horas 99% ND ND Heptica Renal < 1,2 % Heces > 90%
Tabla No 2. Caractersticas farmacocinticas de los Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Anlogos de los Nuclesidos
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Antiretrovirales
Inhibidores de la proteasa
Atazanavir Biodisponibilidad Pico srico Vida Media Plamstica Fijacin Proteica Area bajo la curva Volumen de distribucin Metabolismo Eliminacin 57-80% 2,9-5,8 ug/L 6,5 horas 90 % 18,6 33,5 mg/ h/L 0,761,6 L/kg Heptico CYP3A4 Renal 13% Darunavir 37-82% (> ritonavir) 6 mg /L 15 horas 95 % 62,4 mg/h/L ND Heptico CYP3A4 Renal 20% Fecal 80% Lopinavir No se ha determinado 11,4 ug/L 5-6 horas 90-98% 104,4 mg/h/L 70 L/kg Heptico CYP3A4 Renal 3% Fecal 15% Tipranavir Aproxim . 30% 77-94 mcg/L 5,5 6 horas 99% 851 uM/h 7-10 L/kg Heptico CYP3A4 Renal 44% Indinavir 65% 252 mcg/L 2 horas 60% 27.813 nanoM/h/L ND Heptico CYP3A4 Renal <20%
Tabla No 3. Caractersticas farmacocinticas de los Inhibidores de la Proteasa. Parte I Inhibidores de la proteasa

Saquinavir Biodisponibilidad Pico srico Vida Media Plamstica Fijacin Proteica Area bajo la curva Volumen de distribucin Metabolismo Eliminacin 4% 0,04-0,2 mg/L 7 horas 98% 0,87 mg/h/L 10 L/kg Heptico CYP3A4 Renal > 10% Ritonavir 80% 11 mg /L 3-5 horas 98% 6,6 microg/h/ml 0,41 L/kg Heptico CYP3A4 Renal 3,5 % Nelfinavir 20-80% (>comida) 3-4 mg /L 3-5 horas 98% 43 microg/h/ml 5 L/kg Heptico CYP3A4 Renal 1-2% Fecal 87% Fosamprenavir 14 % (forma liquida) 5-8 mg L 7-10 horas 90% 14,7 mg/h/L 7,1 L/kg Heptico CYP3A4 Renal < 3 % Fecal metabol.
Tabla No 3. Caractersticas farmacocinticas de los Inhibidores de la Proteasa. Parte 2
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Antiretrovirales
INHIBIDORES DE LA ADHESIN Efunrvitide ENF T-20
Biodisponibilidad Pico srico Vida Media Plamstica Fijacin Proteica Area bajo la curva Volumen de distribucin Metabolismo Eliminacin 84% 4,9 mcg 3,8 horas 92% 48,7 ug/h/L 5-7 L Heptico Vas Intermedias Renal 19% Heces 28%
Maraviroc
23-33% 266-618mcg/ml 14-18 horas 76% 2720 ng/h/L 194 L Heptico CYP450 Renal 20% Heces 76%
Tabla No 4. Caractersticas farmacocinticas de los Inhibidores de la Adhesin

Inhibidores de la integrasa
Raltegravir 20-43% 7,4 uM 7-12 horas 83% 54 uM/h/L ND Heptico Renal 30% Fecal 58% Biodisponibilidad Pico srico Vida Media Plamstica Fijacin Proteica Area bajo la curva Volumen de distribucin Metabolismo Eliminacin
Tabla No 5. Caractersticas farmacocinticas de los Inhibidores de la Integrasa
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Antiretrovirales
Efectos adversos
Se han descrito mltiples efectos secundarios al uso de los frmacos ARV, los cuales deben vigilarse estrechamente ya que pueden incidir en la buena adherencia al tratamiento ARV 1. Inhibidores de la Transcriptasa inversa anlogos de los nuclesidos. Todos los frmacos de este grupo pueden causar toxicidad mitocondrial que puede llevar a la acidosis lctica. As como lipoatrofia, en especial con zidovudina y estavudina. Para cada uno de los ARV de este grupo se describen: Zidovudina: neutropenia, anemia, nuseas, vmito, cefalea, miopata, pigmentacin ungueal. Didanosina: pancratitis, neuropata perifrica, diarrea, nusea, vmito, hiperamilasemia, hiperuricemia. Estavudina: Neuropata perifrica. Lamivudina: escasa toxicidad. Abacavir: Hipersensibilidad cutnea Tenofovir: Afectacin renal rara. Emtricitabina: Escasa toxicidad. 2. Inhibidores de la Transcriptasa inversa NO anlogos de los nuclesidos. Todos los frmacos de este grupo pueden producir rash cutneo y elevaciones de las transaminasas. Nevirapina: hepatitis Efavirenz. Disfuncin del SNC (
disomnias). Teratognesis en monos. 3. Inhibidores de la proteasa. Se ha evidencia trastorno lipdicos como hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia, hiperglicemia, diabetes y el sndrome de lipodistrofia. La obesidad central se asocia a los IP en tanto que la lipoatrofia a los anlogos de la timidina. Lopinavir: Intolerancia gastrointestinal Indinavir: nefrolitiasis, nefropata por cristales, intolerancia gastrointestinal, cefalea. Saquinavir: cefalea e intolerancia gastrointestinal. Ritonavir: intolerancia gastrointestinal, trastornos del gusto, parestesias, elevacin de CPK, cido rico y hepatitis Fosamprenavir: diarrea, parestesias y rash cutneo. Atazanavir: hiperbilirubinemia indirecta Tipranavir: intolerancia gastrointestinal e hipertransaminasemia. Darunavir: buena tolerancia. 4. Inhibidores de la Entrada. Son escasos los efectos adversos. Enfuvirtide: Reaccin local en sitio de inyeccin. Maraviroc: Buena tolerancia. 5. Inhibidores de la Integrasa. Buena tolerancia al raltegravir.
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Antiretrovirales
Contraindicaciones.
Se contraindica el uso en alrgicos a estos compuestos.
Usos Clnicos.
En la actualidad se recomienda el tratamiento ARV en pacientes con enfermedades definitorias de SIDA o ante la presencia de un conteo de clulas CD4 menos a 350 o 500. Tambin se debe recomendar el tratamiento ARV a toda mujer embarazada (prevencin de transmisin perinatal), nefropata asociada al VIH y ante la coinfeccin del Virus de la hepatitis B (VHB) ms VIH. El objetivo primordial del uso de los frmacos ARV es la supresin de la replicacin viral en las clulas del husped. Esta supresin se la evidencia por la disminucin de millones o centenares de miles de copias circulantes del virus (carga viral) en sangre a menos de 5 a 50 copias circulantes, segn los mtodos ms modernos de medicin de carga viral. Para tal efecto, se recomiendan combinaciones de ARV que acten sobre diversos mecanismos de accin de la replicacin viral. Inicialmente se administr un inhibidor de la transcriptasa inversa anlogo de los nuclosidos como el AZT en monoterapia; luego se combin en biterapia con otro anlogo como la lamivudina. Al aparecer los inhibidores de la proteasa (IP) como el saquinavir lo combinaron con los dos anteriores y luego se lo reforz con un potenciados de los IP como el ritonavir en una terapia cudruple (AZT+3TC+SQV/rit) que durante muchos aos ha demostrado su eficacia.
Por lo que, con el aparecimiento de nuevos frmacos ARV de acuerdo a su eficacia clnica, antiviral e impacto en la respuesta inmunolgica, se han ido construyendo combinaciones ms seguras y eficaces. Las directrices del uso del tratamiento ARV con sus respectivas combinaciones, en la actualidad, las definen los programas nacionales para cada pas.
Interacciones medicamentosas.
Las interacciones de los frmacos ARV es uno de los captulos ms importantes de la terapia del VIH, ya que existe un escenario muy amplio de interacciones con un sinnmero de frmacos que se administran de manera concomitante debido, como se ha visto anteriormente, al metabolismo heptico de la mayora de los ARV. Existe una interaccin farmacolgica beneficiosa entre los inhibidores de la proteasa que permite combinar el ritonavir con cualquier frmaco ARV de su grupo, permitiendo as disminuir la dosificacin del IP combinado. 1. Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Anlogos de los Nuclesidos: a. La didanosina interacta con cidofovir, ganciclovir, valgancilovir y ribavirina; b. La estavudina con la metadona; c. El Tenofovir con cidofovir, ganciclovir y valganciclovir; d. Zidovudina con metadona y ribavirina.
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Antiretrovirales
2. Inhibidores de la Transcriptasa Inversa No Anlogos de los Nuclesidos: a. El efavirenz interacta con itraconazol, voriconazol, claritromicina, rifabutina, rifampicina, anticonceptivos orales, estatinas, carbamacepina y metadona; b. Nevirapina interacta con fluconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, rifabutina, rifampicina, anticonceptivos orales, estatinas, carbamacepina, metadona y warfarina; c. Etravirina interacta con itraconazol, ketoconazol, voriconazol, claritromicina, rifabutina, rifampicina (contraindicado), anticonceptivos orales, estatinas (excepto pravastatina y rosuvastatina), carbamacepina y warfarina. 3. Inhibidores de la Proteasa. Interactan con los anticidos, antagonistas de los receptores H2, Inhibidores de la bomba de protones, azoles ( fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol) carbamacepina, lamotrigina, fenitoina, acido valproico, claritromicina, rifampicina, benzodiacepnicos, digoxina, diltiazem,
anticonceptivos orales, atorvastatina, lovastatina, rosuvastatina, simvastatina, sildenafil, tadalafil y vardenafil. 4. Inhibidores de la Integrasa. Interacta con omeprazol y rifampicina. 5. Inhibidores de la Fusin y del CCR5. Interacta con los azoles (Itraconazol, ketoconazol, voriconazol), claritromicina, rifampicina, anticonceptivos orales , anticonculsivantes (carbamacepina, fenobarbital y fenotoina) y la hierba de San Jhon. Se recomienda consultar los siguientes sitios de Internet para una bsqueda ms detallada de las interacciones medicamentosas: 1. www.drug-interactions.com 2. www.hiv-druginteractions.org 3. www.hivmedicationguide.com

Se resumen, en las siguientes tablas, la dosificacin por grupo etreo, presentacin, vas e intervalos de administracin y dosificacin especial, ante fallo heptico o renal de los principales frmacos ARV. Favor ver tablas 6 a 10.
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Antiretrovirales
Inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de los nucleosidos

Antiviral Presentacin Grupo Comprimidos 300 Adultos mg Nios Insuficiencia Suspensin Heptica 10 mg/mL Insuficiencia renal Adultos Nios Neonatos Cpsulas entricas de 125, 200, 250 y 400 mg Solucin oral de 510 mg/ml Dosis 600 mg 300 mg 8 mg/Kg peso No ha sido evaluado Cl Cr < 10 sin cambios. Se requieren ajustes en Insuficiencia renal grave 250 mg (<60 kg) 400 mg (>60 kg 240 mg/m /d
2
Intervalo Q 24 h Q 12 h Q 12 h
Va OR OR OR
Abacavir (ABC)
Q 24 h Q 24 h Q 12 - 24 h Q 12 h
OR OR OR OR
50 mg/m2/d
Insuficiencia Disminuir la dosis Heptica ClCr 30-60 ml/min I n s u f i c i e n c i a ClCr renal 10-30 Cl Cr < 10 30 mg (<60 kg) 40 mg (>60 kg) 1 mg/kg/ 200 mg (>60kg) 125 mg (< 60 kg) 125 mg (>60kg) 100 mg (< 60 kg) 125 mg (>60kg) 75 mg (< 60 kg) Q 12 h Q 12 h Q 12 Q 24 h OR
Didanosina (ddI)
Q 24 h
OR
Q 24 h
OR OR OR OR
Adultos
Nios
Estavudina (d4T)
Insuficiencia Disminuir la dosis Cpsulas de 20, Heptica 30 y 40 mg. 20 mg Solucin oral de ClCr (>60kg) 1mg/ml 25-50 ml/ 15 mg min (< 60 kg) Insuficiencia 20 mg renal ClCr (>60kg) 10-25 15 mg (< 60 kg) ClCr < 10 ND
Q 12 h
OR
Q 12 h ND
OR ND
Contina
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Antiretrovirales
Inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de los nucleosidos

Adultos Nios Emtricitabina (FTC) 200 mg ND Q 24 h OR
Cpsulas de 200 Insuficiencia ND Heptica mg. Solucin oral de ClCr 200 mg 10mg/ml 30-50 ml/min Insuficiencia ClCr 15-30 200 mg renal ClCr < 15 Adultos Comprimidos de Neonatos 150 y 300 mg Nios 300 mg 150 mg 4 mg/kg/ 2 mg/kg/ 200 mg Q 24 h Q 12 h Q 12 Q 12
Q 2 das OR Q 3 das OR Q 4 das ND OR OR OR OR
Lamivudina (3TC)
Insuficiencia Sin cambios Solucin oral de Heptica 10 mg/ml ClCr Insuficiencia 15-50 ml/min renal ClCr Adultos Nios < 15 300 mg ND
100 150 mg 50 mg Q 24 h
Q 24 h Q 24 h
OR OR OR
Tenofovir (TDF)
Comprimidos de 300 mg
Insuficiencia Sin cambios Heptica ClCr 30-50 ml/min Insuficiencia ClCr 10-30 renal ClCr < 10 300 mg 300 mg 300 mg Q 12 h Q 12
2
Q 48 h
OR
Q 72OR 96 h q 7 das OR OR OR OR
Cpsulas de 100, Adultos 250 y 300 mg. Nios Zidovudina (AZT)
250- 300 mg 180 mg/m
2 mg /kg Q6h Solucin oral de Neonato 10 mg/ml Insuficiencia Disminuir la dosis en casos graves Heptica Inyectable 10 mg Insuficiencia 250- 300 mg Q 24 h ClCr < 10 ml renal
OR
Tabla No 6. Dosis, preparados y vas de administracin de los inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de los nuclesidos.
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Antiretrovirales
Inhibidores de la transcriptasa inversa No anlogos de los nucleosidos Antiviral Presentacin Grupo Adultos Efavirenz (EFV) Comprimidos Nios > 3 aos Dosis 600 mg 200 400 mg 10 40 kg peso
Intervalo Q 24h Q 24h
Va OR OR
50,100, 200 y Insuficiencia ND Heptica 600 mg Insuficiencia Sin cambios renal Adultos Comprimidos Nios 200 mg Q 12 h OR No se recomienda su uso
Etravirina 100 mg
Insuficiencia No se recomienda su uso en afectacin severa Heptica Insuficiencia No se modifican las dosis renal
Nevirapina
Adultos Comprimidos Nios 20mg Insuficiencia S u s p e n s i n Heptica 10mg/ml Insuficiencia renal
200 mg 150-200mg/m Sin cambios Cl Cr > 20

2
Q 12 h Q 12 h
OR OR
Sin cambios
Tabla No 7. Dosis, preparados y vas de administracin de los inhibidores de la transcriptasa inversa NO anlogos de los nuclesidos.
Inhibidores de la proteasa Presentacin Grupo Dosis Adultos Cpsulas 150, 200 y 300 mg Nios Insuficiencia Heptica Insuficiencia renal 300 mg 400 mg ND Disminuir la dosis o no usar en falla grave Sin cambios
Contina
Antiviral
Intervalo Q 24 h Q 24 h
Va OR OR
Atazanavir
34
Antiretrovirales
Inhibidores de la proteasa Adultos Comprimidos de 75, 150, Nios 400 y 600mg. Insuficiencia Heptica Insuficiencia renal Comprimidos 100 y 200mg Sol Or: Lopinavir 80 mg /ml ( Se formula combinado con ritonavir) Adultos Nios Insuficiencia Heptica Insuficiencia renal Adultos Tipranavir C p s u l a s Nios 250mg Insuficiencia Heptica Insuficiencia renal Adultos Indinavir Cpsulas 200 Nios y 400 mg Insuficiencia Heptica Insuficiencia renal Adultos Comprimidos Saquinavir 200 y 500 mg Insuficiencia renal Cpsulas 100 mg Ritonavir de Adultos Nios Insuficiencia Heptica Insuficiencia renal Nios Insuficiencia Heptica 600 mg 800 mg No se recomienda ND
Q 12 h Q 24 h
OR OR
Darunavir
Ajustes en Insuficiencia grave 400 mg 800 mg 225/56mg/m 300/75mg/m

2 2
Q 12 h Q 24 h Q 12 h Q 12h
OR OR OR OR
Disminuir la dosis en casos moderados o graves Sin cambios 500 mg ND Ajustes en fallo grave Sin cambios 800 mg 250-500 mg/m
2
Q 12 h
OR
Q 8h Q8h
OR OR
Disminuir la dosis Sin cambios. No usar en urolitiasis 1000 mg 50 mg /kg ClCr >50ml/min ClCr <50ml/min 100 mg 200 mg 300-450 mg/m2 Q 12 h Q8h Sin cambios No se recomienda su uso Q 12 h Q 24 h Q 12 OR OR OR OR OR
No se recomienda en falla grave
Solucin oral 80mg/ml (Combinado con otro IP)
No administrar en casos graves Sin cambios

Contina
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Antiretrovirales
1250 mg 750 mg 55-60 mg/kg 75 mg/kg Sin cambios

Q 12 h Q8h Q 12 h Q 12 h OR OR OR OR
Adultos Nelfinavir Tableta 250 y 625 mg Nios Polvo de 50mg /gr Neonatos Insuficiencia Heptica Insuficiencia renal Comprimidos Fosampre- 700 mg navir Suspensin (FPV) oral 50 mg/ ml Adultos Nios > 4 aos Insuficiencia Heptica Insuficiencia renal
No administrar en casos graves 700 mg 1400 mg Q 12 h Q 24 h OR OR OR
20 mg / kg Q 12 Child-pugh 5-8 700 mg/q12h Insuficiencia severa no usar. Sin cambios
Tabla No 8. Dosis, preparados y vas de administracin de los inhibidores de la Proteasa.

Antiviral Enfuvirtide (T-20) Presentacin Inhibidores de la adhesion Grupo Dosis Intervalo Va
Adultos Nios > 3 aos Frasco ampolla 90mg/ml Insuficiencia Heptica Insuficiencia renal Adultos Nios Insuficiencia Heptica Insuficiencia renal
Comprimidos Maraviroc 150 y 300mg
90 mg Q 12 h SC 1,5 mg/ kg Q 12 h SC Se debe modificar la dosis. ND 150-300600mg Q 12 h OR (interacciones) No se recomienda su uso ND No se recomienda su uso
Tabla No 9. Dosis, preparados y vas de administracin de los inhibidores de la Adhesin.

Antiviral Presentacin Comprimidos Raltegravir 400 mg Inhibidores de la integrasa Grupo Dosis Adultos Nios Insuficiencia Heptica Insuficiencia renal 400 mg Intervalo Q 12 h Va OR
No se recomienda su uso Realizar modificaciones en fallo grave No realizar modificaciones
Tabla No 10. Dosis, preparados y vas de administracin de los inhibidores de la Integrasa.
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Antiretrovirales
Bibliografa
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Antivirales e infecciones respiratorias
Antivirales en infecciones respiratorias

Introduccin
Son mltiples los virus que afectan al aparato respiratorio, mas se han desarrollado solo tres grupos de antivirales para dos tipos de virus respiratorios: el virus de la Influenza y el virus Sincitial Respiratorio (VSR). Los inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir, zanamivir y peramivir) y los inhibidores de la proteina M2 (amantadina y rimantadina) para los virus Influenza; y la ribavirina para VSR.
Estructura qumica La estructura qumica de los tres grupos de antivirales respiratorios, difieren completamente entre si de tal manera que el abordaje de los mismos se lo har de manera individual. Los Inhibidores de la Neuraminidasa: son anlogos del cido silico (Acido Nacetilneuramnico). Figura 1.
La amantadina (Hidrocloruro de 1adamantamina) y la rimantadina ( Hidrocloruro de 1 alfa metil adanmantano metil amina) son aminas tricclicas derivadas de los adamantanos. Figura 2.
R I M A NT A DI N A
AM A N T ADI NA
OSEL TAM I V I R
Z A NA M I V I R
PE R A M I V I R
Figura 2 Estructura qumica de la rimantadina y amantadina La ribavirina: (1-B-D- ribofuranosil1,2,4-thiazol-carboxamida) es un anlogo de la guanosina en la que la base y el azcar ( d-ribosa) ligado a un derivado
Figura 1 Estructura qumica del oseltamivir, zanamivir y peramivir.
triazlico, los que son necesarios para su actividad antiviral. Figura 3.
membrana (canal inico activado por cido) requerida para la liberacin de la nucleocpside luego de la fusin viral con la membrana del endosoma. Los inhibidores de la neuraminidasa son anlogos del cido silico que inhiben especficamente a la neuraminidasa del virus de la influenza A y B por interaccin competitiva y reversible con el sitio especfico de actividad de la enzima, impidiendo de esta manera la liberacin de los virus preformados. La ribavirina es un anlogo de la guanosina que luego de su fosforilacin intracelular en trifosfato por accin de las enzimas intracelulares inhibe la actividad de polimerasa del virus RNA, lo que lleva a una inhibicin competitiva con el trifosfato de guanosina dependiente del RNA mensajero viral. Un resumen de los mecanismos de accin de los antivirales dentro de ciclo replicativo de los virus de la influenza se observa en la Figura 4.
7. Liberacin
Figura 3 Estructura qumica de la ribavirina.
Mecanismo de accin
Los antivirales respiratorios actan en tres mecanismos de la replicacin del virus de la influenza: bloqueando la accin de la protena M2, inhibiendo la neuraminidasa y compitiendo con la actividad de la polimerasa viral. Los adamantanos inhiben la replicacin viral al bloquear la accin de la protena M2. Esta es una protena de
6. Ensamblaje
1. Adhesin
2. Fusin y liberacin
Inhibidores de la neuraminidasa
Inhibidores de la Proteina M2
5. Traduccin
3. Migracin al ncleo
Inhibidores de la Polimerasa Ribavirina
4. Transcripcin Y replicacin genmica
Figura 4. Mecanismo de accin de los antivirales en el ciclo replicativo de la influenza.
La resistencia a los inhibidores de la neuraminidasa resulta de mutaciones en la hemaglutinina o neuraminidasa. Se han descrito cepas virales mutantes con baja infectividad. La resistencia a los adamantanos se genera por sustitucin de aminocidos en la porcin transmembrana de la protena M2. Ocurre resistencia cruzada a todos los inhibidores de la protena M2. No afecta a los inhibidores de la neuraminidasa ni a la ribavirina.
No se ha detectado resistencia a la ribavirina por el VSR.
Espectro antiviral
Inhibidores de la neuraminidasa: (zanamivir, oseltamivir y peramivir) cubren Virus Influenza A y B sensibles. Adamantanos: amantadina y rimantadina cubren Virus Influenza A sensibles. Anlogos de la guanosina: ribavirina cubre VSR, Virus Influenza y Virus Parainfluenza sensibles.
Parmetros
Inhibidores de la neuraminidasa Oseltamivir Zanamivir < 5% ( Via oral) Biodisponibilidad 75% 10-25% (Va inhalator) 17-142 ng/nL Pico Srico 65,2 mcg/L (10mg inhalados) Vida Media 1- 3 horas 2 horas Fijacin Proteica 42% < 10% Volumen de Distribucin 23-26 L/kg 0,25 L/kg Eliminacin Renal 1% Renal 90%
Peramivir No disponible 17-44 mcg/mL 7-20 horas No disponible No disponible Renal
Tabla 1 Caractersticas farmacocinticas de los inhibidores de la neuraminidasa Adamantanos Parmetros Biodisponibilidad Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Eliminacin Amantadina 90% 0,5 mcg/mL 16 h 67% 6,6 L/kg Renal 90 % Rimantadina 90% 0,7 mcg/mL 25 h 40% 4,5 L/kg Renal 25% 64% 0,07 0.28 mcg/mL 120 h 0% 10 L /kg Renal 40% Ribavirina
Tabla 2 Caractersticas farmacocinticas de los inhibidores de los adamantanos y la ribavirina.
Farmacocintica
Son muy diversas la caractersticas farmacocinticas de los antivirales respiratorios. Estas se resumen en las Tablas 1 y 2.
Usos Clnicos
El oseltamivir, zanamivir y peramivir se indican para tratamiento del sndrome respiratorio secundario a influenza A o B, que no haya superado los dos das de inicio de los sntomas. En la pandemia de Gripe por Influenza A/H1N1 2009 se us en el manejo de la Neumona asociada a este virus. Oseltamivir y zanamivir tambin se indican como profilaxis post-exposicin de influenza La amantadina y rimantadina se indican para profilaxis y tratamiento de la influenza A. La rivabirina, en el contexto respiratorio, se la indica para el tratamiento de la infeccin por VSR.
Efectos Adversos y contraindicaciones

El oseltamivir puede provocar: nausea, vmito, reacciones cutneas, palpitaciones, fibrilacin auricular taquicardias ventriculares y hay que vigilar los trastornos de tipo neurosiquitrico a ms de diplopa y trastornos visuales. El zanamivir puede provocar broncoespasmo en pacientes con insuficiencia respiratoria crnica, EPOC y asma. Con el peramivir se ha descrito: diarrea, nusea, vmito, fiebre neutropnica. La amantadina y la rimantadina pueden provocar: confusin, alucinaciones, insomnio, disartria, ataxia, efectos colinrgicos (visin borrosa, boca seca, hipotensin ortosttica, constipacin, retencin urinaria), lvedo reticularis y aumento del intervalo QT. La ribavirina puede provocar trastorno hematolgicos compatibles con anemia hemoltica, anemia aplsica, plaquetopenia, erupcin cutnea y conjuntivitis. Con el uso prolongado puede provocar trastornos neurolgicos y gastrointestinales. Se contraindica el uso en alrgicos a estos compuestos.
Los adamantanos: Interactan con el alcohol aumentando sus efectos sobre el SNC Incrementan los niveles de la digoxina Al combinarse con el trimetoprim aumentan los niveles del antimicrobiano y del antiviral. Con cimetidina disminuyen los niveles de rimantadina. Con estimulantes del SNC producen una estimulacin aditiva. Aumentan el efecto de la escopolamina (colinrgicos) El oseltamivir: Interfiere con el efecto de la vacuna antiviral y El probenecid reduce el aclaramiento del oseltamivir.
La ribavirina: Puede antagonizar la actividad de la estavudina y la zidovudina.

Antibitico Presentacin Grupo Adultos Cpsulas 75 mg
Los anticidos reducen la biodisponibilidad de la rivabirina
Inhibidores de la neuraminidasa
Dosis 75 mg 30mg (< 15 kg) Nios 50 mg (15-23 kg) 60 mg (23-40 kg) 75 mg (> 40 kg) Oseltamivir Profilaxis Insuficiencia Heptica Insuficiencia renal Adultos Alvolos de 5mg en polvo para 1 inhalacin Nios Profilaxis Insuficiencia Heptica Insuficiencia renal Adultos Nios Insuficiencia Heptica Peramivir Frascos Inyectable Insuficiencia renal 75 mg ( 5 das) Intervalo Q 12 h Q 12 h Q 12 h Q 12 h Q 12 h Q 24 h Va OR OR OR OR OR OR
No ha sido evaluado Cl Cr 10-50 Cl Cr < 30 10mg 75mg 75mg Q 24 h Q 48 h Q 12 h OR OR Inhalacin
Suspensin 12 mg/mL
Zanamivir
Igual que adultos en nios mayores de 12 aos 10 mg Q 24 h Inhalacin No se recomiendan modificaciones debido a la absorcin sistmica limitada del antiviral No se recomiendan modificaciones debido a la absorcin sistmica limitada del antiviral 400 mg 10 mg /kg Q 24 h Q 24 h IV IV
No se necesitan ajustes de dosis ClCr >49ml/min ClCr 31-49 Cl Cr 10-30 Cl Cr <10ml/min 600 mg 150 mg 100 mg 15 mg Q 24 h Q 24 h Q 24 h Q 24 h IV IV IV IV
Tabla 3 Dosis, preparados y vas de administracin de los inhibidores de la neuraminidasa.

Adamantanos Antibitico Presentacin Grupo Adultos Nios No en menores de un ao Amantadina Comprimidos o Aerosol Insuficiencia Heptica Dosis 200 mg 5-8 mg/ kg/da
Intervalo Q 24h Q12h
Va OR o Inhalat OR
No se recomiendan modificaciones Cl Cr > 30 Cl Cr 15-30 Cl Cr > 15 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg 200 mg Q 12 h Q 12 h Q24h Q48h Q semana OR OR OR OR OR
Insuficiencia renal
Adultos Profilaxis(7 das) Nios Frascos Rimantadina Comprimidos Insuficiencia renal Insuficiencia Heptica
No se recomienda Disminuir la dosis en afectacin severa (100 mg OR. Q24h) Cl Cr 50-80 Cl Cr 10-50 Cl Cr <10 100 mg 100 mg 100 mg Q12h Q12h Q24h OR OR OR
Tabla 4 Dosis, preparados y vas de administracin de los adamantanos

Solo el peramivir se formula en una presentacin parenteral. Zanamivir y ribavirina se formulan en polvos y aerosoles.
Zanamivir y oseltamivir se pueden usar en profilaxis post-exposicin. En las Tablas 3, 4 y 5 se aprecia un resumen de las presentaciones, dosis, intervalo y va de administracin de los antivirales respiratorios.

Ribavirina Antiviral Presentacin Grupo Adultos Nebulizador Nios Insuficiencia Heptica Insuficiencia renal Dosis 200-600mg
Comprimidos Ribavirina Aerosol para nebulizacin prolongada
Intervalo Q 12 h Durante12 1,5 mg /kg/h horas Durante12 20mg/ml horas No realizar modificaciones Cl Cr 50-80 ClCr <50 600mg Evitar su uso
Va OR Nebulizador Nebulizador
Q12h
OR
Tabla 5 Dosis, preparados y vas de administracin de la Ribavirina.
Bibliografa
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Antifngicos
Dr. M.Sc. Byron Nez Freile Las infecciones por hongos han sido, hasta hace muy pocos aos, una parte de la patologa infecciosa a la que se le daba muy poca importancia, debido a que en nuestro medio eran prevalentes solo las micosis endmicas tropicales y las cutneas. Mas en los ltimos aos, debido al uso de frmacos inmunodepresores, y al VIH-SIDA, se ha hecho ms comn el aparecimiento de las micosis sistmicas o invasivas causadas por hongos multiresistentes. Esto ha obligado, en la ltima dcada, a un gran desarrollo de nuevos frmacos antifngicos. LOS POLIENOS. Se han desarrollado muchos antifngicos derivados de los polienos, de los cuales son los ms importantes, la anfotericina B y la nistatina. La anfotericina B, es un derivado de la fermentacin del Streptomyces nodosus y la nistatina del Streptomyces noursei. Estructura qumica.
CH3
La anfotericina B es una sustancia insoluble en agua por lo que se formula en una suspensin micelar de 50mg de anfotericina y 41mg de desoxicolato. Actualmente se han desarrollado formulaciones lipdicas como la anfotericina B liposomal, complejo de anfotericina B con sulfato de colesteril y el complejo lipdico de anfotericina B. Ver Figura 1 Mecanismo de accin Los polienos se unen al ergosterol de la membrana plasmtica del hongo, resultando en la produccin de poros acuosos consistentes de un anillo de ocho molculas de anfotericina B, ligados hidrofbicamente a los esteroles de la membrana. Esta configuracin afecta la permeabilidad de la membrana con la salida de los componentes celulares y la
OH CH3 OH OH
OH
O CH3
OH
OH
OH
OH
O H CH3 O
COOH
Los polienos son molculas anfipticas ( estructuras con funciones opuestas) que poseen una regin hidroflica, compuesta de anillos macrlidos, donde se halla un nmero variable de grupos hidroxlicos; y de una regin hidrofbica donde se halla un nmero variable de enlaces covalentes conjugados. Se los llama polienos por la presencia de estos enlaces covalentes, que son de cuatro en la nistatina ( tetraeno) y de siete en la anfotericina B (heptaeno).
NH2OH OH
CH3 H OH H H CH3 H O CH3 H O H OH H OH H OH H OH OH O H
OH H H COOH OH NH2 OH
B Figura 1. Estructura qumica de: A). anfotericina-B y B). Nistatina
CH3
38
consecuente muerte del microorganismo. Espectro antifngico La anfotericina B es un frmaco fungicida que acta sobre la mayor parte de las cepas de Candida a excepcin de C. lusitaniae y cierta tolerancia con C. lypolitica, C. guilliermondi y C. parapsilosis. Tambin acta frente a C. neoformans, Aspergillus, Zygomicetes, Trichosporon, M. furfur, y S. Schenckii. Tiene una excelente cobertura contra las micosis endmicas como H. capsulatum, B. dermatitidis, C. immitis, P. brasilensis y los agentes de la feohifomicosis. La nistatina tpica tien un espectro de accin limitado a las infecciones mucocutneas causadas por Candidas spp y en especial C. albicans . Mecanismos de resistencia A pesar del uso de los polienos por ms de 35 aos en el mercado, la resistencia a estos compuestos es muy rara. Se cree que el probable mecanismo se halla en relacin a la seleccin natural de clulas resistentes presentes en pequea canti-
dad en la poblacin fngica. El mecanismo sera por modificacin de los esteroles a los que se fijan los polienos, creando una baja afinidad al objetivo teraputico. Se han hallado cepas resistentes de C. lusitaniae, C. guilliermondi y C. glabrata. Tambin se han descrito hongos con resistencia natural a los polienos como: Ps boydii, los causantes del micetoma, la hialohifomicosis, los causantes de la cromoblastomicosis, y algunos dermatofitos. Farmacocintica Los polienos tienen escasa absorcin por el tracto gastrointestinal, por lo que se han desarrollado solo formulaciones parenterales. La farmacocintica diferenciada de los cuatro derivados de anfotericina B, permite la posibilidad de modificar la dosis del antifngico al combinarlos con estructuras lipdicas para de esta manera disminuir la toxicidad y aumentar su vida media. El metabolismo y la eliminacin se mantienen de igual manera con las formulaciones lipdicas de anfotericina. Ver Tabla 1.
POLIENOS Anfotericina B Desoxicolato Pico Srico Vida Media Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin Degradacin Tisular Degradacin tisular Degradacin tisular Degradacin tisular Renal 3% Biliar 15% Renal 3% Biliar 15% Renal 3% Biliar 15% Renal 3% Biliar 15% 2mg/L (50 mg IV) 24 h 4 L/kg Anfotericina B Anfotericina B Complejo Lipdico Dispersin Coloidal 1,7mg/L( 5mg/kg) 173 h > 90% 4 L/kg 0,6mg/L(1mg/kg) 40 h > 90% 4 L/kg Anfotericina B Liposmica 15mg/L(2mg/kg) 8-9 h > 90% 4 L/kg
Fijacin Proteica > 90%
Tabla 1. Caractersticas farmacocinticas de los polienos. Adaptado por: Dr. Byron Nez Freile
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Efectos secundarios Los efectos secundarios de la administracin de los polienos se los puede dividir en agudos y txico- tisulares. Los efectos agudos estn ligados a la perfusin de la anfotericina y se presentan como: 1. Respuesta inflamatoria en ms de la mitad de los pacientes, caracterizada por fiebre, escalofros, malestar general, cefalea, artromialgias, taqupnea. 2. Afectacin cardiovascular caracterizada por hipotensin, hipotermia, bradicardia, arritmias ventriculares ( asociadas a hipocalemia). Taquipnea e insuficiencia pulmonar aguda. Los efectos txico-tisulares estn relacionados con la toxicidad intrnseca de la anfotericina sobre ciertos tejidos de la economa. 1. Nefrotoxicidad. Evidenciada por un aumento de la creatinina y que pueden deberse a una toxicidad glomerular y tubular de la anfotericina. El aumento de los azoados por lo general es reversible pero lento. La toxicidad tubular se aprecia con hipopotasemia e hipomagnesemia secundaria. Debido a esto se recomiendan como medidas preventivas, la perfusin de lquidos previamente a la administracin de la anfotericina, a ms de suplementos y vigilancia del Na , K , y Mg. 2. Toxicidad hematolgica. Anemia normoctica normocrmica, neutropenia y trombocitopenia. 3. Neurotoxicidad. Caracterizada por confusin, delirio, depresin, sicosis, convulsiones, temblores, hemiparesia, hipoacusia, vrtigo, etc.
Indicaciones Teraputicas La anfotericina B se recomienda en infecciones micticas sistmicas como candidiasis diseminada, criptococosis menngea, aspergilosis diseminada, blastomicosis pulmonar o diseminada, coccidioidomicosis pulmonar y extrapulmonar, histoplasmosis pulmonar o diseminada, paracoccidioidomicosis y esporotricosis. La nistatina en solucin oral, se la indica para el tratamiento de la candidiasis bucofarngea e intestinal. En la presentacin de vulos, para el tratamiento de la candidiasis genital. Contraindicaciones Se desaconseja administrar ante la evidencia de alergia a lo polienos o sus componentes. Interacciones medicamentosas La administracin concomitante de anfotericina B con aminoglucsidos, cefalotina, ciclosporina, AINES, diurticos, pentamidina y foscarnet potencian la nefrotoxicidad del antifngico. Anfotericina puede aumentar el efecto farmacolgico de los citostticos. Anfotericina B puede aumentar la toxicidad de la digoxina al disminuir el potasio plasmtico. Tiene un efecto sinrgico frente a Candida y Criptococcus en asociacin con fluocitosina. Dosis y vas de administracin. La administracin de anfotericina B, debe realizarse con una dosis de prueba de 1 mg disuelto en 20 ml de suero glucosa40
do al 5% administrado durante 30 minutos, con un aumento paulatino de la dosis, hasta lograr la dosificacin ptima en un plazo de tres o cuatro das. Se recomienda administrar heparina para prevenir la flebitis e hidrocortisona para evitar la fiebre. A diferencia de la anfotericina B desoxicolato, las formulaciones lipdicas tienen la ventaja de ser administradas a dosis de hasta cinco veces la cantidad de aquella y con menos efectos adversos tisulares. Ver Tabla 2.
LOS AZOLES Son antifngicos de origen sinttico que derivan en su gran mayora del grupo qumico imidazol. Estructura qumica. Los azoles, son antifngicos de origen sinttico y se clasifican en imidazoles y triazoles, de acuerdo al nmero respectivo de tomos -dos o tres- de nitrgeno
POLIENOS Antimictico Anfotericina B Desoxicolato Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia heptica Anfotericina B Complejo Lipdico Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia heptica Anfotericina B Adultos Insuficiencia Renal Insuficiencia heptica Anfotericina B Liposmica Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia heptica Nistatina Adultos y Nios Mujeres Dispersin Coloidal Nios Grupo Adultos Dosis 0,3-1,5 mg/kg/d Similar a los adultos Sin cambios. Se recomienda estrecha vigilancia de la funcin renal Sin cambios 2,5-5 mg/kg/d Similar a los adultos Sin cambios. Se recomienda estrecha vigilancia de la funcin renal Sin cambios 1-5 mg/kg/d Similar a los adultos Sin cambios. Se recomienda estrecha vigilancia de la funcin renal Sin cambios 1-5 mg/kg/d Similar a los adultos Sin cambios. Se recomienda estrecha vigilancia de la funcin renal Sin cambios 100.000 UI vulos q4-6 h q 24 h OR Intravaginal q 24 h IV q 24 h IV q 24 h IV Intervalo q 24 h Va IV
Tabla 2. Dosis, intervalos y vas de administracin de los polienos. Adaptado por: Dr. Byron Nez Freile
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en el anillo azlico de cinco elementos. Los imidazoles se dividen en antifngicos de uso sistmico ( miconazol y ketoconazol) o tpico (bifonazol, clotrimazol, econazol, flutrimazol, sertaconazol y tioconazol). Los principales representantes de los triazoles son el itraconazol, fluconazol y voriconazol. Ver Figura 2.
O N CH2 O Cl CH2 O N N COCH3
Mecanismo de accin. El principal objetivo del mecanismo de accin de los azoles es el ergosterol, principal componente de la membrana celular de los hongos. Son frmacos fungistticos, que ejercen su actividad bloqueando la sntesis del ergosterol a travs de la interaccin con la C-14 alfa.desmetilasa, la que es una enzima dependiente del citocromo P-450. Esta enzima se encarga de la desmetilacin del lanosterol a ergosterol.. La deplecin del ergosterol lleva a una alteracin de la membrana, asociada a un incremento de la permeabilidad y de la inhibicin del crecimiento celular y replicacin del hongo. Espectro antifngico.
A
Cl
CH3 O O N N N CH2 O Cl CH2 O N N N N N CH CH2 CH3
Cl
N N N CH2
OH CH2 F N
N N
F Me F
Los azoles son excelentes antifngicos contra : C. albicans, sin embargo son resistentes las cepas no-albicans como C. tropicalis y C. glabrata. C. krusei es resistente a fluconazol pero sensible a miconazol, ketoconazol o itraconazol. Cryptococcus neoformans es ms sensible a fluconazol. Voriconazol tiene excelente cobertura contra Aspergillus spp, Candida spp,y Fusarium spp. Los agentes de las micosis endmicas como Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasilensis, Blastomyces dermatitides son ms sensibles a itraconazol que a fluconazol. Los dermatofitosis como Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton, Pseudoallescheria boydii, trichosporium beigelli, Malassezia furfur y Carvularia son sensibles a todos los azoles tpicos o sistmicos .
N N
OH N F
Figura 2. Estructura qumica de: A) Ketoconazol; B) Itraconazol; C) Fluconazol y D) Voriconazol.
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Mecanismo de resistencia La resistencia a los azoles se ha incrementado paulatinamente en especial en pacientes portadores de patologas inmunodepresoras como HIV o neoplasias. Son mltiples los mecanismos de resistencia a los azoles: la disminucin de la permeabilidad de la membrana, mecanismos de eflujo, disminucin de la sensibilidad de la 14-alfa-desmetilasa o hiperproduccin de la misma. Son resistentes a los azoles: Aspergillus excepto a itraconazol-, los Zygomycetos, Sporotrhix schenkii, Fusarium, Scopulariopsis, Cladosporium carrionni, Phialophora verrucosa y Fonsecaea pedrossi. Farmacocintica Todos los azoles de uso sistmico tienen una buena biodisponibilidad luego de la ingestin oral. Se han desarrollado formulaciones parenterales para fluconazol y voriconazol. Presentan metabolizacin heptica, y variada excrecin renal, biliar
y fecal. Ver Tabla 3. Efectos Secundarios Los azoles producen cefalea, mareos, fotofobia, nusea y vmito entre el 510% de los pacientes que usan formulaciones sistmicas; y afectacin cutnea como prurito y rash en menos del 5% de los pacientes con uso tpico. Aumento asintomtico de las aminotransferasas hepticas entre el 2-10 % de los pacientes. El ketoconazol puede dar impotencia, disminucin de la lbido, ginecomastia, e irregularidade menstruales. El itraconazol puede dar hipopotasemia, edema o hipertensin. Voriconazol provoca en aproximadamente el 30 % de los pacientes una alteracin visual transitoria (percepcin visual alterada) dentro de la primera hora de la ingestin oral o parenteral del mismo, por lo que se recomienda no conducir vehculos cuando se administra este antifngico.
AZOLES Ketoconazol Biodisponibilidad Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Vol. de Distrib. Metabolismo Eliminacin 75% 1,7-4,5 mg/L (200mg OR) 3h 99 % 0,36 L/kg Heptico Renal 5% Fecal 65% Itraconazol 70% 0,25-1mg/L (200m OR) 34h 99% 9 L/kg Heptico Biliar 60-70% Renal 30% Fluconazol 80% 2 mg /L (100mg OR) 30 h 11% 0,7 L/kg Heptico Renal 80% Fecal 10% Voriconazol > 95% 4-10 mg/L (200mg OR) 6h 58% 4,6 L/kg Heptica Biliar >80% Renal < 5%
Tabla 3. Caractersticas farmacocinticas de los azoles. Adaptado por: Dr. Byron Nez Freile
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Indicaciones Teraputicas Los azoles poseen una amplia recomendacin en el tratamiento de las enfermedades micticas, mas cada uno de sus representantes tienen sus particulares indicaciones. 1. Candidiasis orofarngea ,esofgica y vulvovaginal. Se indica el fluconazol. 2. Endoftalmitis candidisica. Se recomienda fluconazol combinado con anfotericina B 3. Candidemia, candidiasis diseminada o hepatoesplnica. Se recomienda fluconazol de inicio o luego de anfotericina B. 4. Aspergillosis. Se recomienda voriconazol. 5. Coccidioidomicosis. Terapia de induccin en fase aguda con anfotericina B y continuar con fluconazol. 6. Histoplasmosis , paracoccidioidomicosis y esporotricosis se recomienda itraconazol. 7. Criptococosis. Se recomienda fluconazol. 8. Profilaxis de pacientes inmunocomprometidos y terapia emprica antifngica en neutropenia febril. Se recomienda fluconazol Contraindicaciones Hipersensibilidad a los azoles, tanto por va sistmica o tpica Interacciones medicamentosas. Debido a que el mecanismo de accin de los azoles es sobre la C-14 alfa-desmetilasa, que es un enzima dependiente de Citocromo P-450, esta enzima en los humanos es encargada del metabolismo heptico de muchos frmacos, con los
que se establecen las siguientes interacciones medicamentosas: 1. Los anticidos, omeprazol y los inhibidores H2 disminuyen la absorcin del ketoconazol e itraconazol. 2. La rifampicina disminuye los niveles plasmticos de ketoconazol, fluconazol e itraconazol. 3. Carbamacepina y fenitoina disminuyen los niveles plasmticos de itraconazol y voriconazol. 4. La hidroclorotiazida aumenta los niveles plasmticos de fluconazol. 5. Los azoles aumentan los niveles de ciclosporina, difenilhidantoina, barbitricos, hipoglicemiantes orales y cumarnicos. 6. Los azoles aumentan los niveles de los bloqueadores de los canales de calcio. 7. El itraconazol aumenta los niveles de digoxina. 8. El fluconazol aumenta los niveles plasmticos de rifabutina y teofilina. 9. El ketoconazol produce efecto disulfiram con el alcohol. 10. Ketoconazol e itraconazol aumentan los niveles plasmticos de terfenadina y astemizol. 11. Voriconazol aumenta los niveles de sirolimus y pimozida. 12. Itraconazol y voriconazol aumentan los niveles de las estatinas. Dosis y vas de administracin. Fluconazol y voriconazol tienen presentaciones orales y parenterales. Ketoconazol e itraconazol no tienen presentaciones para uso parenteral. Se recomiendan las formulaciones orales y parenterales de acuerdo a la condicin clnica del paciente. Por la presencia de efectos secundarios importantes el
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miconazol no se expende en formulaciones para uso sistmico, por lo que se formula solo en presentaciones tpicas. Ver Tabla 4. AZOLES TPICOS Los azoles tpicos son derivados de los imidazoles y existen muchos de ellos en variadas formulaciones para uso tpico como cremas, cremas vaginales, polvos, lociones, vulos. Los ms importantes de uso en nuestro mercado son: 1. Bifonazol 2. Clotrimazol 3. Econazol
4. 5. 6. 7. 8.
Flutrimazol Miconazol Oxiconazol Sertaconazol Tioconazol
Los azoles tpicos se aplican una o dos veces al da para el manejo exclusivo de dermatofitos y candidas. Se hallan indicados en micosis cutneas , candidiasis oral, y candidiasis genital. EQUINOCANDINAS Son una variante de antifngicos de nueva generacin que inicialmente se lla-
AZOLES Antimictico Ketoconazol Grupo Adultos Nios > 2 aos Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Itraconazol Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Fluconazol Adultos Nios > 1 ao Insuficiencia Renal FG 20-50 FG < 20 Insuficiencia Heptica Voriconazol Adultos Nios > 12 aos Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica 400 mg 200 mg Sin modificacin 200 mg 4mg/kg Sin cambios. No debe ser usado en pacientes con insuficiencia heptica grave q 12 h q 12 h OR o IV OR o IV q 24 h q 24 h OR o IV OR o IV 3-6 mg/kg Sin cambios Sin cambios 100-400 mg 3-5 mg/kg Sin cambios Sin cambios 100-400 mg 3-9 mg/kg q 24 h q 24 h OR o IV OR o IV q 24 h q 24 h OR OR Dosis 200- 400mg Intervalo q 24 h q 24 h Va OR OR
Tabla 4 Dosis, intervalos y vas de administracin de los azoles. Adaptado por: Dr. Byron Nez Freile
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maron neumocandinas por su doble espectro de accin contra Pneumocistis carinii y Candida spp. Las equinocandinas tienes tiene tres representantes, el acetato de caspofungina (disponible actualmente en el mercado), la anidulafungina y la micafungina actualmente en estudios de fase clnica. Estructura qumica. El acetato de caspofungina es un lipopptido cclico semisinttico, con una cadena lateral L- acil que fue obtenido de la fermentacin de la Glarea Lozoyensis, un hongo aislado de las riberas del ro Lozoya. Ver Figura 3.
H 2N OH H N HN O O O O O N HO H OH HO HO OH H 3C HO H2C N HN O O O O O N HO H OH N H HN OH N H HN OH
Mecanismo de accin. La caspofungina acta inhibiendo la sntesis del 1-3- _-D Glucano, un componente importante de la pared de la clula fngica, cuya afectacin provoca inestabilidad osmtica e impide sus funciones de crecimiento y replicacin. El 1-3- _-D Glucano no es un componente que se halle en las clulas de los mamferos por lo que se explica su escasa toxicidad. Espectro antifngico Se ha evidenciado una importante sensibilidad para Aspergillus spp. Candida spp incluidas C. Krusei, C. glabrata y C. dublinensis. Mecanismos de resistencia
H N
O CH3 O CH3 OH 2CH3CO2H CH3 CH3
HO H2N
OH
Caspofungina acetato
H N
Se ha descrito resistencia cruzada a los hongos no sensibles a los azoles. La caspofungina no presenta actividad frente a Criptococcus neoformans, Trichosporon begelii, Rhizopus spp y Fusarium spp. Farmacocintica
O CH3 OH O CH3
OH
Anidulafungina
HO HO OH H3C HO H2N O O NaO S O O HO N HO H OH N HN O O O O O N H HN OH O O O CH3 OH CH3
Debido al tamao de su molcula, la caspofungina no dispone de una formulacin oral por lo que se administra por va intravenosa. Ver Tabla 5. Efectos Secundarios Debido a su mecanismo de accin sobre el 1-3- _-D Glucano de los hongos, la caspofungina produce pocos efectos adversos como fiebre, flebitis, nusea, vmito. Aumento de la fosfatasa alcalina, hipopotasemia, eosinofilia, proteinuria y hematuria.
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H N
N O
OH
Micafungina sdica
Figura 3. Estructura qumica de las equinocandinas.
Indicaciones Teraputicas. La principal indicacin del acetato de caspofungina es el tratamiento de la aspergilosis invasiva en pacientes en quienes ha fallado el tratamiento con anfotericina o itraconazol. Tambin se recomienda como tratamiento en pacientes con candidiasis invasiva. Contraindicaciones Presencia de hipersensibilidad a la caspofungina o cualquiera de sus compo-
nentes. Interacciones medicamentosas. La asociacin de caspofungina ms ciclosporina ha evidenciado un efecto hepatotxico con aumento de aminotransferasas por lo que se recomienda evitar su coadministracin. En asociacin con tacrolimus, se recomienda la monitorizacin de este ltimo, ya que sus niveles se reducen en un 20 %.. Dosis y vas de administracin. La caspofungina es un antibitico que se administra por va parenteral con una dosis de carga mayor en el primer da para, luego continuar con una dosis menor de mantenimiento. Ver Tabla 6. ALILAMINAS Son antifngicos de origen sinttico, de los que se han desarrollado dos compuestos; la terbinafina y la naftinina. Estructura qumica. En nuestro medio se comercializa la terbinafina. Ver Figura 4.
EQUINOCANDINAS Acetato de Caspofungina Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin No hay datos 9-11 h 97% 92% del frmaco se distribuye en los tejidos Heptico (hidrlisis y acetilacin) Renal escasa
Tabla 5. Caractersticas farmacocinticas de las equinocandinas. Adaptado por: Dr. Byron Nez Freile
EQUINOCANDINAS Antimictico Acetato de Caspofungina Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Grupo Adultos Dosis 70mg (1er da) luego 50 mg No se recomienda Sin cambios Evitar la administracin en insuficiencia moderada y severa Intervalo q 24 h Va IV
Tabla 6. Dosis, intervalos y vas de administracin de las equinocandinas. Adaptado por: Dr. Byron Nez Freile
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CH3 CH2 N CH2
H C C H C
CH3 C C CH3 CH3
resistencia cruzada de C. glabrata tambin resistente al fluconazol. Las allilaminas no tiene actividad contra C. albicans, C. tropicalis, Fusarium, Zygomycetes y Ps. boydii. Farmacocintica.
Figura 4. Estructura qumica de la terbinafina. Mecanismo de Accin Las alilaminas son inhibidores de la sntesis del colesterol por inhibicin de la enzima escualeno-epoxidasa, en uno de los primeros pasos de la sntesis del ergosterol. Esta inhibicin resulta en la acumulacin del escualeno, el primer precursor del ergosterol. Esta enzima no pertenece al grupo del citocromo P-450 . La accin fungicida se explica por la acumulacin del escualeno en la pared del hongo llevando a un aumento de la permeabilidad y a la disrupcin de la estructura celular. Espectro antifngico Las alilaminas son eficaces contra dermatofitos, Aspergillus, C parapsilosis, M. Furfur, C neoformans, hongos dimorfos. Los causantes de la Cromoblastomicosis (Fonsecaea, Phialophora), micetoma (Madurella), geohifomicosis (Curvularia) y Scopulariopsis. Mecanismo de resistencia. Es muy raro el aparecimiento de resistencia por los patgenos sensibles a las alilaminas. El mecanismo se justificara por probables mutaciones en los blancos de estos antifngicos. Se ha reportada
La terbinafina se absorbe muy bien por el tracto gastrointestinal, mantiene una vida media prolongada y un excelente volumen de distribucin, lo que le permite ingresar fcilmente a los tejidos. Ver Tabla 7. Efectos secundarios La terbinafina causa nusea, dispepsia, epigastralgia, ageusia y reacciones cutneas. Se ha reportado hepatotoxicidad con hepatitis colestsica, por lo que se recomienda no administrar en insuficiencia hpatocelular. Las formulaciones tpicas provocan irritacin en menos del 3% de los casos. Interacciones medicamentosas. La cimetidina puede aumentar los niveles plasmticos de la terbinafina. La
ALILAMINAS TERBINAFINA Biodisponibilidad Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin 80% 24 h 99% 28,6 L/kg Heptico Renal 80%
Tabla 7. Caractersticas farmacocinticas de las alilaminas. Adaptado por: Dr. Byron Nez Freile
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rifampicina, fenobarbital y terfenadina disminuyen los niveles plasmticos de terbinafina. La terbinafina puede elevar los niveles de ciclosporina y nortriptilina. Indicaciones teraputicas. Las formulaciones tpicas se las indica en dermatofitosis, tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, pitiriasis versicolor. La terbinafina por va oral, se la indica en : las dermatofitosis, tineas y pitiriasis que hayan fracasado al tratamiento tpico. Es un excelente frmaco en el tratamiento de las nicomicosis durante doce semanas. Dosis y va de administracin. La terbinafina se la expende en nuestro medio en comprimidos y en crema tpica al 1% para aplicacin cutnea. Ver Tabla 8. GRISEOFULVINA Es un antifngico de origen natural obtenido de varias especies de Penicilium incluido P. griseofulvium.
Estructura qumica Ver Figura 5.
Cl CH3O O
CH3 O C
OCH3
OCH3
Figura 5. Estructura qumica de la griseofulvina.
Mecanismo de accin Inhibicin de la mitosis celular durante la metafase, posiblemente por interaccin con los microtbulos. Por lo tanto es eficaz en hongos en fase de crecimiento activo. Espectro antifngico. Abarca a los dermatofitos como Microsporum, Trichophyton y Epidermophyton
ALILAMINAS Antimictico Terbinafina Adultos Grupo 125mg 250mg Tpico 1% Nios 20-40Kg < 20 kg Insuficiencia Renal FG < 50 Insuficiencia Heptica 125 mg Reducir la dosis en casos graves q 24 h OR 125 mg 62,5 mg q 24 h q 24 h OR OR Dosis Intervalo q 12 h q 24 h q 12 h Va OR OR Tpico
Tabla 8. Dosis, intervalos y vas de administracin de las alilaminas. Adaptado por: Dr. Byron Nez Freile
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Farmacocintica En un antifngico que se administra por va oral y presenta una importante distribucin en el tejido cutneo y sus anexos, especialmente en la queratina humana. Ver Tabla 9. Efectos Secundarios Cefalea, diarrea , nusea, fotosensibilidad. Reactivacin de crisis de porfiria aguda y lupus eritematoso sistmico. En nios, efectos estrognicos. Puede provocar leucopenia, neutropenia, basofilia, macrocitosis y proteinuria.
Indicaciones teraputicas Tratamiento de las onicomicosis, tia de la piel, o del cabello . Contraindicaciones Hipersensibilidad a la griseofulvina Interacciones Medicamentosas. Presenta con el alcohol un efecto disulfiram. El fenobarbital disminuye los niveles sricos de griseofulvina. La griseofulvina disminuye el efecto teraputico de los cumarnicos, anticonceptivos orales y de la ciclosporina. Dosis y vas de administracin. La formulacin de gliseofulvina ultramicronisada aumenta notablemente su biodisponibilidad. Los alimentos ricos en grasa aumentan la absorcin de la griseofulvina. Los tratamientos con grisefulvina son prolongados. Para tia capitis es de 4-6 semanas; tia corporis, 2-4 semanas; tia pedis 4-8 semanas; y tia unguium de 3-6 meses. Ver Tabla 10. FLUOCITOSINA La fluocitosina es derivado sinttico anlogo de los nuclesidos descubierto en 1957 .
GRISEOFULVINA Biodisponibilidad Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Metabolismo Eliminacin 100% (Formulacin Ultramicro) 1,5 mg/L (500 mg OR) 24 h 84 % Heptico Fecal 40% - Renal < 1%
Volumen de Distribucin 1,5 L/kg
Tabla 9. Caractersticas farmacocinticas de la griseofulvina. Adaptado por: Dr. Byron Nez Freile
GRISEOFULVINA Antimictico Griseofulvina Adultos Nios > 2 aos Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica. Grupo Dosis 250-500 q 24 h OR 10 mg/kg/d q 24h OR Sin cambios No se recomienda en insuficiencia heptica grave Intervalo q 24 h q 24 h Va OR OR
Tabla 10. Dosis, intervalos y vas de administracin de la griseofulvina. Adaptado por: Dr. Byron Nez Freile
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Estructura qumica La 5- fluoro-citosina es un anlogo de la citosina, soluble en el agua. Es un antimetabolito fluorado de la pirimidina con un espectro antifngico reducido. Ver Figura 6
Puede aparecer resistencia durante el tratamiento. Las cndidas son resistentes hasta en un 15%. Farmacocintica. Su absorcin por va oral es muy buena, y la disminuyen los anticidos y los alimentos. Tambin se dispone de formulaciones parenterales. Tiene una buena distribucin tisular y la concentracin en el LCR es del 74% de la srica. Ver Tabla 11. Efectos secundarios. Trastornos digestivos hasta en un 18%, hepatotoxicidad hasta en un 7%, mielosupresin hasta en un 22%. Prurito, erupcin cutnea. Indicaciones teraputicas. La fluocitosina se indica en las meningitis criptococcicas. Infecciones diseminadas como endocarditis, peritonitis, endoftalmitis, causadas por C. tropicalis, C. parapsilosis, C. kruseii o C. guillermondii. En la cromomicosis como monoterapia.
NH2 F N H
Mecanismo de accin Inhibe la sntesis del RNA (interferencia de la sntesis proteica) y DNA de la clula fngica. Tiene un efecto fungisttico. La accin de la anfotericina B sobre la permeabilidad de la membrana celular, facilita el ingreso de la fluocitosina al interior de la clula. Espectro antifngico. Tiene una cobertura antifngica estrecha: C. neoformans, Candida spp, P. marneffei, alguna cepas de Aspergillus y los agentes causantes de la cromomicosis. Mecanismo de resistencia. La resistencia natural est determinada por un defecto del hongo en la citosina permeasa o citosina deaminasa, en tanto que la resistencia adquirida se basa en un defecto de la uracil fosforribosil transferasa.
N O
Figura 6 . Estructura qumica de la fluocitosina.
FLUOCITOSINA Biodisponibilidad Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin 84% 45 mg/L (2 g OR) 3-5 h < 10% 0,6 L/kg Escaso Renal 85-95%
Tabla 11.Caractersticas farmacocinticas de la fluocitosina. Adaptado por: Dr. Byron Nez Freile
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Contraindicaciones Hipersensibilidad a la 5-fluorocitosina. Interacciones Medicamentosas La administracin conjunta con azoles o anfotericina es sinrgica contra las cndidas y el criptococo. Altera las determinaciones laboratoriales de la creatinina. Dosis y vas de administracin. Existen en el mercado formulaciones orales y parenterales. Ver Tabla 12 TOLNAFTATO Es un antimictico de uso tpico, cuya espectro cubre dermatofitosis ( Epidermophyton, Microsporum, Trichophyton) y M furfur. Est indicada para las micosis cutneas. Se lo aplica una o dos veces al da y no se absorbe tras su aplicacin tpica cutnea o intravaginal.
BIBLIOGRAFA Arathoon E. Clinical efficacy of echinocandins antifungals. Current Opinion in Infectious Diseases 2001, 14:685-691 British Medical Association. British National Formulary. 2004. Norfolk UK. Ed. Page Brous. 2004. Chiriboga M. Drogas Antimicticas. En Samaniego Edgar. Fundamentos de Farmacologa Mdica. Quito. Editorial Universidad Central. 1999; 1279-1300. Ghannoum M., Rice L. Antifungal Agents: Mode of action, Mechanisms of resistance, and correlation of these mechanisms whit bacterial resistance. Clinical Microbioly Reviews. 1999;12(4): 501-517 Gilbert D., Moellering R., Sande M. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2004. 34ta Edition. Hyde Park VT. Ed Antimicrobial Therapy Inc. 2004. Juregui L. Antifngicos.En Juregui Luis. Antimicrobianos: Uso teraputico en Infectologa Clnica. La Paz. Plural Editores.2002; 497-534 Lequaglie C. Liposomal amphotericin B (AmBisome): efficacy and safety of low.dose therapy in pulmonary fungal infections. Journal of antimicrobial Chemotherapy. 2002; 49(S1): 49-50 Lumbreras C., Lizasoain M., Aguado J.
FLUOCITOSINA Antimictico Fluocitosina Nios Insuficiencia Renal FG 30-50 FG 10-30 FG < 10 Insuficiencia Heptica 37,5 mg 37,5 mg 37,5 mg Sin cambios q 12 h q 24 h q 48 h OR - IV Grupo Adultos Dosis 100-150 mg/kg/d 50-150 mg/kg/d Intervalo q6h q6h Va OR - IV OR - IV
Tabla 12. Dosis, preparados y vas de administracin de la fluocitosina. Adaptado por: Dr. Byron Nez Freile
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Antibiticos y embarazo
Dr. Msc. Byron Nez Freile El impacto mundial causado por el efecto teratognico de la talidomida, alert a los mdicos de los posibles riesgos asociados a la prescripcin de antibiticos durante el embarazo. Las gestantes utilizan antibiticos ( 17- 41% ) para una serie de patologas infecciosas en las que se expone al feto a una serie de riesgos, por lo que debemos administrar los antimicrobianos con un criterio riguroso que nos permita tomar en consideracin parmetros farmacocinticos, de eficacia y toxicidad, tanto para la madre como para el feto. Farmacologa Clnica de la Madre Embarazada En el embarazo ocurren cambios fisiolgicos que pueden alterar la farmacocintica de los antimicrobianos . Estos cambios se caracterizan por disminucin del vaciamiento gstrico y trnsito intestinal; la administracin oral de los antibiticos se puede afectar por la nusea y el vmito, en tanto que la absorcin de los antibiticos no se ve afectada. El contenido total de agua se incrementa en el embarazo hasta en 8 L, el volumen plasmtico lo hace en un 50%, con un consecuente aumento del volumen de distribucin. La albmina desciende y por lo tanto los frmacos con baja liposolubilidad (que se ligan fuertemente a las protenas), tienden a eliminarse ms lentamente; de la misma manera, hay un ms alto aclaramiento renal de los frmacos, determinado por un aumento de la filtracin glomerular en la embarazada. Todo esto lleva a una disminucin de los niveles plasmticos maternos de los antibiticos, los cuales deben ser ajustados y compensados en caso necesario. Farmacologa Clnica del Feto. Las vellosidades corinicas de la placenta, son la superficies que permiten la difusin de los antibiticos hacia el feto. Solamente las molculas de antibiticos no ligadas a las protenas del plasma materno, que no se hallen ionizadas, que sean liposolubles y de bajo peso molecular, son transferida al feto. Los antibiticos pueden tener un metabolismo placentario durante la transferencia fetal y el feto a la vez, excreta por su rin los antibiticos en el lquido amnitico. En resumen, la farmacocintica de los antibiticos en el feto se ve afectada por el shunt de la vena umbilical alrededor del hgado, inmadurez metablica heptica, disminucin del clearance de creatinina y recirculacin del antibitico no metabolizado, del rin al lquido amnitico y de all al tracto gastrointestinal. En consecuencia se hace difcil predecir la farmacocintica de los antibiticos en el feto. Favor ver Tabla No 1. Por ltimo, no debemos olvidar que el metabolismo de los antibiticos en el feto se afecta de manera importante en el momento del parto, ya que durante la gestacin, la placenta sirve como una puerta de salida de los antibiticos hacia las sangre materna ( fase de equilibrio) y que en un recin nacido con inmadurez heptica y renal puede llevar al aparecimiento de efectos txicos por acumu19
Concentracin Srica Feto/madre 50 100 %
Teratognesis.
Antibitico Ampicilina Carbenicilina Cloranfenicol* Meticilina Nitrofurantona* Penicilina G Sulfonamidas* Tetracicilinas*
Aparece como lesiones orgnico fetales cuando se administra un frmaco con efecto teratognico, durante el primer trimestre del embarazo( da 1 70 de la gestacin ). En los humanos, no siempre se puede encontrar una relacin causaefecto de un antibitico teratognico en un individuo determinado. Toxicidad fetal. Se ejerce por frmacos nocivos administrados durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Su accin nociva la realizan en aparatos y rganos ya formados, quedando la posibilidad de interrumpir o alterar su desarrollo o tener efectos txicos en los tejidos fetales. Los agentes con actividad antimetablica como los antagonistas de los folatos son los potencialmente nocivos en este perodo. En el tercer trimestre, la accin nociva de los antibitico se evidencia en la inmadurez que tiene el feto en metabolizar los agentes txicos y en la competencia de los frmacos por fijarse a las protenas junto a sustancias endgenas ( bilirrubinas). Toxicidad neonatal. Se produce por la presencia de frmacos o sustancias txicas de vida media prolongada transferidas por la madre, y que en el momento del parto se retienen en el recin nacido, donde alcanzan concentraciones txicas luego de cortar el cordn umbilical, debido a la inmadurez heptica y renal fetal.
30 50 %
Anfotericina B Cefamandol Cefalotina Clindamicina Gentamicina* Kanamicina* Estreptomicina*
0 - 30 %
Amikacina* Cefazolina Ceftriaxona Dicloxacilina Eritromicina Nafcilina Oxacilina Tobramicina*
*Potencial toxicidad fetal.
Tabla No 1. Transferencia placentaria de los antibiticos. Adaptado por: Dr. Byron Nez Freile lacin del frmaco, como es el caso del "sndrome del nio gris " con el uso de cloranfenicol. Toxicidad Fetal. Los efectos txicos de los antibiticos en el feto varan con el perodo gestacional y la madurez fetal.
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Sistema de categorizacin farmacolgica de riesgo fetal. El Food and Drug Administration (FDA) ha desarrollado un sistema de categorizacin de riesgo fetal a frmacos. Las categoras de seguridad para el feto se resumen en la Tabla No 2.
Categora A Interpretacin Estudios controlados no demuestran riesgo de toxicidad en el embarazo B C D X No existe evidencia de riesgo de toxicidad en humanos. El riesgo de toxicidad durante el embarazo no puede descartarse Existe evidencia positiva de riesgo de toxicidad Se contraindica el frmaco durante el embarazo
Antibitico
Antibacterianos Aminoglucsidos Penicilinas, IBL Cefalosporinas, Aztreonam Imipenem Cilastatina Meropenem Cloranfenicol/Clindamicina Quinolonas Fosfomicina Linezolid Eritromicina/azitromicina Claritromicina Metronidazol Nitrofurantona Cotrimoxazol Telitromicina Tetraciclinas Vancomicina Antifngicos Anfotericina B Caspofungina Azoles Voriconazol Terbinafina Antiparasitarios Albendazol, mebendazol Atovaquona Cloroquina Ivermectina Mefloquina Miltefosina Nitazoxanida Pentamidina Prazicuantel Sulfadoxina/pirimetamina Quinidina Quinina Antituberculosos Capreomicina Clofazimina/cicloserina Dapsona Etambutol Rifampicina Talidomida Etionamida Isoniacida/pirazinamida Rifabutina Antivirales Aciclovir, valaciclovir, famciclovir Amantadina/rimantadina Ganciclovir/valganciclovir Oseltamivir Rivabirina Zanamivir
Categora de Riesgo
D B C B C C C B C B B C B D C B C C D B C C C C C X B B B C C X C evitar C evitar C X C B B B C C C X B
Tabla No 2. Categoras de seguridad de uso de frmacos en el embarazo. Adaptado por: Dr. Byron Nez Freile
Ninguno de los antimicrobianos de uso en la actualidad ingresan a la categora A, que significa ser absolutamente seguros en el embarazo, basados en estudios controlados en humanos. En la Tabla No 3, puede observar una amplia lista de antibiticos, antiparasitarios, antituberculosos y antivirales con su respectiva categora de riesgo fetal.
Tabla No 3. Categora de riesgo fetal de los ms importantes antibiticos. Adaptado por: Dr. Byron Nez Freile
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Agentes antibacterianos especficos Aminoglucsidos. Todos sus integrantes tienen una potencial de nefro y ototoxicidad maternofetal. La estreptomicina y la kanamicina son del la clase D debido a su asociacin con dao fetal del octavo par. Esto ocurre predominantemente en el segundo trimestre (sexto mes). Beta lactmicos. Son ampliamente usados en todos los perodos de la gestacin. Tanto las penicilinas como los inhibidores de betalactamasas son antibiticos seguros. Los inhibidores de beta-lactamasas pueden provocar un test de Coombs Falso Positivo y no se ha demostrado toxicidad fetal para los mismos. Carbapenmicos. El imipenem-cilastatina tiene un uso restringido en el embarazo ( categora C). No se ha demostrado efectos txicos o teratognicos en animales y no hay estudios en humanos. Cefalosporinas. No se ha demostrado teratogenicidad para estos antibiticos. La presencia del radical metil-tetra-tiazlico relacionado con el cefamandol, moxalactam, cefotetan y cefoperazona los ha relacionado en estudios con animales a infertilidad, por lo que se debe restringir su uso en humanos. Cloranfenicol.
Su administracin cerca del parto tiene el potencial de acumulacin txica en el neonato , especialmente si es prematuro, desencadenando el sndrome del "nio gris" Macrlidos. Se contraindica el uso de estolato de eritromicina, debido a su incremento en el riesgo (10%) de producir ictericia colestsica. Claritromicina se halla en la categora C. Monobactmicos. El aztreonam entra a la categora B porque no ha demostrado teratogenicidad o toxicidad fetal. Metronidazol. Este antibitico pasa libremente la barrera placentaria y alcanza niveles sricos fetales similares a la madre. Es categorizado en la clase B, a pesar de existir estudios en animales donde se aprecian efectos teratognicos, mutagnicos y potencialmente carcinognicos, mas no se ha evidenciado hasta la actualidad un efecto txico fetal en humanos. No se recomienda su uso en el primer trimestre. Quinolonas. El acido nalidxico, precursor de las quinolonas es categorizado como de clase B y se ha usado muy a menudo en ITU. El resto de quinolonas se hallan en la clase C, y no son recomendadas en el embarazo debido a su efectos adversos en el cartlago de crecimiento. Sulfas.
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Han demostrado un potencial teratognico en estudios animales, pero no en humanos. En el tercer trimestre se ha evidenciado hiperbilirubinemia y kerncterus neonatal por lo que no se recomiendan en este perodo de gestacin. Trimetoprim. Se debe evitar su uso en el embarazo solo o en combinacin con las sulfas. Tetraciclinas. Se hallan contraindicadas en el embarazo por sus efectos con el normal desarrollo de los huesos y dientes. La exposicin neonatal a las tetraciclinas, resulta en descoloracin dental (amarillo-parduzca). Vancomicina. Los datos en relacin a su seguridad son escasos a pesar de su uso por ms de 50 aos. Se halla en la categora C. En resumen , cuando usemos un antibitico en el embarazo debemos siempre pensar en : a. Prescribir solamente si el beneficio esperado para la madre es ms grande que el riesgo para el feto. b. Todos los antibiticos deberan ser evitados en lo posible, durante el primer trimestre del embarazo. c. Los antibiticos que han sido usados ampliamente durante el embarazo y han demostrado seguridad, deberan ser prescritos preferentemente ante los nuevos antibiticos disponibles del mercado. d. Se deben usar las dosis efectivas ms
pequeas para evitar la posible toxicidad. e. Pocos frmacos han demostrado ser teratognicos, pero no se recomienda el uso de antibiticos en el primer trimestre del embarazo.
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Terapia antimicrobiana secuencial

Dr. M.Sc. Byron Nez Freile La Terapia Antimicrobiana Secuencial (TAS) se define como el cambio de un tratamiento antimicrobiano con una formulacin parenteral (intravenoso), a un tratamiento antimicrobiano por la va oral usando el mismo u otro antibitico con una cobertura bacteriana similar. En el lenguaje anglosajn este comportamiento teraputico se lo ha llamado " Switch Therapy" el cual se refiere al reemplazo de un antibitico parenteral, por uno oral. en formulaciones intravenosas (IV) durante tiempos prolongados. Los costos de las formulaciones de antibiticos por la ruta IV son hasta diez veces ms caros que los mismos en formulaciones equivalentes para la administracin oral. Por lo que se deduce el aumento de los gastos monetarios que conllevan al uso de antibiticos IV, con la consecuente prolongacin de la estancia hospitalaria que deriva de su administracin. Por lo ranto el desarrollo de una estrategia que estimule una actitud prescriptora de la terapia antimicrobiana secuencial, es conveniente tanto para el paciente y costo-efectiva para la economa del hospital. Curso Clnico de los Procesos Infecciosos Luego de iniciada la terapia antimicrobiana, la mayora de los pacientes portadores de infecciones moderadas o graves seguirn un curso clnico caracterizado por tres perodos: Grfico 1. Uso antibiticos en pacientes hospitalizados. Adaptado por: Dr. Byron Nez Freile Aunque se ha definido que alrededor de los tres cuartos del consumo de antibiticos se los realiza a nivel comunitario, los costos del 25% restante que se consumen en los hospitales, son mayores debido al uso de costosos antibiticos de amplio espectro 1. Un primer perodo o fase Clnicamente Inestable que se inicia con la instauracin del tratamiento antimicrobiano IV, el que suele durar de 48 a 72 horas. 2. Luego de que el paciente llega a un punto de estabilidad clnica, se inicia el perodo de Mejora Clnica Precoz. Perodo en el cual se aprecia una tendencia a la normalizacin de los signos, sntomas y datos de laboratorio.
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3. El tercer perodo de Mejora Clnica Definitiva, se caracteriza por la recuperacin de los signos y sntomas, en tanto que las anomalas del laboratorio se normalizan. Este perodo finaliza cuando el paciente se ha curado del proceso infeccioso. Ver Figura 1 La estrategia antimicrobiana convencional en los pacientes hospitalizados siempre ha sido continuar el tratamiento antimicrobiano parenteral o IV desde el inicio de la admisin hasta el perodo de mejora clnica definitiva. Estos tratamientos parenterales por lo comn los prolongamos durante siete a diez das en promedio. La clave del tratamiento secuencial es la identificacin del punto de estabilidad clnica cuando el enfermo pasa del primer perodo Clnicamente Inestable- al segundo perodo Mejora Clnica Precoz-, siendo este momento el adecuado para iniciar la terapia oral. Principios Farmacolgicos del TAS En el entorno hospitalario cuando se trata enfermedades infecciosas, que de
por si son, de moderadas a graves, consideramos que la terapia IV es la de eleccin ya que de esta manera se logran altas concentraciones pico del antibitico, de manera fcil y rpida, determinando de esta manera un adecuado impacto en la eficacia clnica como microbiolgica. En la actualidad este concepto se ha modificado para la mayor parte de los antibiticos, as por ejemplo: para los betalactmicos penicilinas y cefalosporinas- es el tiempo en el cual el antibitico se halla sobre la Concentracin Inhibitoria Mnima (CIM); o en el caso de las quinolonas, es el Area Bajo la Curva ( AUC) sobre la CIM, las que determinan el impacto tanto clnico como microbiolgico en el tratamiento de las enfermedades infecciosas. Biodisponibilidad. Uno de los principios farmacolgicos que sustentan el uso de formulaciones orales es la absorcin del antibitico en el tracto gastrointestinal. El principio de biodisponibilidad del antibitico, alude a la fraccin de una dosis administrada por la va oral que llega a la circulacin sistmica. Esta se expresa como una magnitud porcentual ( porcentaje de dosis absorbida). La biodisponibilidad de los antibiticos es muy variada y se consideran como aptos para una terapia secuencial, aquellos que superan el 50% de absorcin oral. . Este tipo de formulaciones orales administradas en dosis e intervalos adecuados, logran similares concentraciones farmacolgicas que las formulaciones intravenosas. Entre los antibiticos con una importante biodisponibilidad oral se encuentran : las quinolonas( ciprofoxacino, levofloxacino,
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Figura 1. Perodos de recuperacin de pacientes infectados. Adaptado por: Dr. Byron Nez Freile
ofloxacino, moxifloxacino), cefalosporinas ( cefradina, cefaclor, cefalexina), aminopenicilinas (ampicilina o amoxicilina) con o sin Inhibidor de Beta-lactamasas, metronidazol, linezolid, cotrimoxazol, clindamicina, fluconazol, etc. Ver Tabla 1 No hay que olvidar las potenciales interacciones de los antibiticos con otros frmacos: la absorcin de las quinolonas y los antifmicos puede ser disminuida por el consumo de anticidos o sucralfato; de la misma manera la absorcin de itraconazol se ve favorecida por la administracin de coca-cola. En la terapia oral se debe tomar en cuenta los intervalos de administracin, determinados por la vida media del
antibitico, por lo que preferiblemente se recomiendan aquellos de una a dos tomas diarias. En trminos prcticos se dan situaciones que impiden la secuencia con un frmaco similar, por ausencia de su formulacin oral, como las cefalosporinas. No existen formulaciones orales de cefapirina, cefuroxima y ceftriaxona o cefotaxima las que pueden ser secuenciadas a cefalexina, cefuroxima axetil o cefixima, respectivamente. Cabe aadir que se puede realizar la terapia secuencial con un antibitico de un grupo farmacolgico diferente, siempre y cuando el espectro antibacteriano sea el mismo. Un ejemplo de ello es la terapia secuencial de vancomicina o teicoplanina en infecciones por Staphylococcus Oxa-Resistente, con linezolid por va oral cuya biodisponibilidad es del 100%. Cundo debo realizar la terapia antimicrobiana secuencial? Para que la terapia antimicrobiana secuencial sea segura, eficaz y costoefectiva se deben identificar los pacientes apropiados en el momento adecuado. Se han creado diferentes protocolos, mediante cuya aplicacin, podemos predecir el momento adecuado para la terapia secuencial. Consideramos que el Score de la Universidad de Dundee (UK) es el ms simple y adecuado para aplicarlo en nuestro medio. Ver Tabla 2 La patologas infecciosas en las que se ha demostrado la validez de la terapia secuencial con serios estudios controlados son:
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Antibitico Ciprofloxacino Ofloxacino Levofloxacino Moxifloxacino Eritromicina Claritromicina Azitromicina Amoxicilina Amoxicilina+Clavulnico Ampicilina Ampicilina +Sulbactam Clindamicina Metronidazol Linezolid Cotrimoxazol Fluconazol
Biodisponibilidad Oral (%) 70-85 85-95 >95 95 50-80 52-55 37 50-70 75 40 80 75-90 95 100 95 80
Tabla No 1.Porcentaje de biodisponibilidad de antibiticos. Adaptado por: Dr. Byron Nez Freile
Ausencia de sepsis continua con ausencia de dos o ms de los siguientes: - Temperatura > 38oC - FC > 90 L/min - FR > 20 R/min - Leucocitos <4000 o >12000 x ml Ausencia de neutropenia: Neutrfilos > 1000 x ml La infeccin no requiere terapia IV especfica (endocarditis o meningitis) Se dispone de una formulacin oral del antibitico La ruta oral se halla disponible y no comprometida ( ausencia de vmito o malabsorcin)
a. Neumona adquirida en la comunidad. b. Exacerbaciones infecciosas de la EPOC c. Pielonefritis d. Infecciones intrabdominales. e. Neutropenia febril. f. Infecciones de piel y tejidos blandos. g. Osteomielitis. h. Tifoidea. En resumen, se debe destacar la importancia de la terapia secuencia con sus ventajas aadidas, tanto para el paciente como para la institucin prestadora de los servicios de salud. Tabla 3
Tabla 2. Criterios de la Universidad de Dundee, para Terapia Antimicrobiana Secuencial Adaptado por: Dr. Byron Nez Freile
Ventajas para el paciente Aumento de conveniencia, confort y movilidad Mayor predisposicin a recibir terapia oral en el tiempo adecuado Menor riesgo de sufrir complicaciones de la hospitalizacin Posibilidad de egreso temprano del Hospital Ventajas Econmicas Reduccin de costos en adquisicin de frmacos Reduccin de costos de preparacin de antibiticos en farmacia Reduccin de costos aadidos a la administracin IV (catteres, jeringuillas, soluciones etc) Reduccin de las complicaciones infecciosas o no, ligadas a la administracin IV (flebitis) Reduccin del tiempo de trabajo de enfermera ligado a la administracin IV Reduccin de costos en la monitorizacin de los antibiticos. Reduccin de la Estancia Hospitalaria Reduccin de costos ligados a la hospitalizacin ( infecciones nosocomiales)
Tabla 3. Ventajas de la Terapia Antimicrobiana Secuencial. Adaptado por: Dr. Byron Nez Freile
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USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS Bibliografa: Barlow G., Nathwani D. Secuential Antibiotic Therapy.Current Opinin Infectious Diseases.2000;13:599-607 Ramirez J., Vargas S., Ritter G. Early switch from Intravenous to oral antibiotics and early hospital discharge. Arch Intern Med. 1999;159: 2449-2454 Ramirez JA. Morrissey I., Ambler J. Infecciones graves y Fluoroquinolonas. 2003.Sciencie press LTD Londres.
29

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Generalidades del tratamiento antimicrobiano

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Eleccin del Antibitico

Diagnstico Clnico exclusivo.

Tabla1: Eleccin de antibiticos ante un diagnstico clnico probable. 11

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Tabla 2: Biodispinibilidad de algunos antibiticos orales.

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Tabla 3: Reacciones alrgicas a la penicilina

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Sitio de Infeccin Bacteriemia Osea Endocarditis

Infecciones Gastrointestinales Aparato Genital Articulaciones Urinarias Pulmonar

N. meningitidis H. influenzae S. pneumonieae Listeria

Mionecrosis Faringitis Prostatitis Sinusitis Piel

Gangrena gaseosa Estreptoccica Diftrica Crnica Aguda Celulitis

*EPI - Enfermedad Plvica Inflamatoria **PCP - Pneumosistis Carinii Pnemonia

Tabla 4: Duracin de tratamiento antimicrobiano en un grupo de enfermedades infecciosas.

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Tabla de clasificacin de Antibiticos

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Farmacologa clnica de los antibiticos. Farmacocintica y Farmacodinamia

Figura 1. Parmetros farmacocinticos de los antibiticos.

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Figura 2. Fijacin proteica (%) de algunos antibiticos

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Tabla 1. Volumen de Distribucin de los antibiticos.

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Concentracin Pico en Bilis / Concentracin Pico Srica X 100

Tabla 2. Antibiticos con importante excrecin biliar.

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Figura 3. Parmetros farmacodinmicos de los antibiticos.

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Mecanismo de accin de los antibiticos

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NAG NAM CITOPLASMA NAM-tripptido NAM-pentapptido

Fosfomicina l-ala-d-glu-l-lis d-ala-d-ala

Purinas y pirimidinas Otros Precursores DNA

Figura 3. Estructura tridimensional del ADN Girasa

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Figura 4. Mecanismos Inhibidores de la sntesis proteica ribosomal.

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penicilina (PBP) y de esta manera inhibiendo la formacin de la pared celular. Figura 6.

Unin Beta-lactmico + Inhibidor de Beta-lactamasas

Unin de Inhibidor de Beta-lactamasas + Beta-lactamasas

Pared Celular Membrana Citoplasmtica

ALTERACION DEL POTENCIAL DE MEMBRANA

Figura 5. Inactivadores funcionales de la membrana citoplasmtica bacteriana.

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Toma de muestras en microbiologa

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Hisopo en Stuart o Amie Estril con tapa rosca

Estril con tapa rosca

Aspirado gstrico Biopsia gstrica

Estril con tapa rosca Estril con tapa rosca

Ayunas Endoscopia Ninguna Chorro medio previa asepsia Asepsia de glande