INMUNOLOGA

Tema 1. La respuesta inmune

Fases de la respuesta inmune
1-Reconocimiento (BCR Linfocito B) (TCR Receptor del Linfocito T) Es un reconocimiento especfico. Cada uno reconocer nicamente un tipo de antgenos. En la respuesta inmune innata se fagocitan cuerpos extraos. 2-Activacin Se activan cuando se reconoce el patgeno mediante la transmisin de seales hacia el interior celular. APC: Clula presentadora de antgeno. Los presenta al linfocito T. Los linfocitos B no necesitan que una tercera clula las presente al antgeno. 3-Fase efectora -Fagocitosis -Inflamacin: El macrfago libera citoquinas -Funcin efectora: Citolisis (Tc) y Cooperacin (Th) CD4.

Tipos de respuesta inmune

-Respuesta inmune primaria Es aquella que est mediada por linfocitos vrgenes. Son aquellos que nunca han tenido contacto con el antgeno. Al finalizar la respuesta se desencadena memoria inmunolgica. -Respuesta inmune secundaria Est mediada por los linfocitos de memoria

Inmunopatologa
Las respuestas exageradas se producen ante antgenos inocuos. Las excesivas se llaman alergias, las defectuosas inmunodeficiencias, y las propias autoinmunidad. Si hay errores en el sistema inmune se produce autoinmunidad. Se reconocen antgenos propios como extraos. Ejemplos son el lupus y la diabetes. Generalmente, las inmunodeficiencias son de origen gentico.

Tema 2. Origen de las clulas del sistema inmunitario

Las clulas del sistema inmunitario reciben el nombre de leucocitos. Todas las clulas se originan a partir de clulas pluripotenciales, que tienen capacidad para dar lugar a todas las clulas del sistema: -Linaje linfoide (Progenitor linfoide) -Linaje mieloide (Progenitor mieloide)

1-Progenitor pluripotencial
-Progenitor mieloide: -Eritroblasto -> Eritrocito -Megacariocito -> Plaquetas -Mastocito -Clulas fagocticas: -Polimorfonucleares/Granulocitos: Neutrfilos, Basfilos (inflamacin) y Eosinfilos (exocitosis) -C. Presentadoras de antgenos: Macrfagos: Clulas de Kupffer (hgado), Osteoclastos (huesos), Clulas de Microgla (SNC), Macrfagos alveolares (pulmones). Clulas dendrticas: Tienen molculas estimuladoras CD80 (B71 Y B72) -Progenitor linfoide: -Clula dendrtica linfoide -Linfocito B -> C. plasmtica -Linfocito Th: Th1 y Th2. -Linfocito Tc (citoltico) -> Linfocito activado -Linfocito NK - > Linfocito activado

Clases de Linfocitos
-Linfocitos B: Receptor es BCR (Ig). B0: 0.19 y 0.21 Producen anticuerpos. Marcadores fenotpicos son CD19, CD21.

-Linfocitos T: Receptor es TCR (alfabeta) -Linfocitos Th: Estmulo para el crecimiento y diferenciacin de clulas B y activacin de macrfagos. Marcadores fenotpicos son CD3, CD4. -Linfocitos Tc: Lisis de clulas tumorales e infectadas por virus. Marcadores son CD3 y CD8 -Clulas NK: Lisis de clulas infectadas por virus, clulas tumorales. Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Marcador fenotpico CD16. Raro que aparezca en los ganglios linfticos. Hay un 10% en sangre.

Tejidos
rganos linfoides primarios
-Mdula sea: Es el lugar de origen de todas las clulas sanguneas circulantes del adulto, incluidos los linfocitos inmaduros, y es el lugar donde maduran los linfocitos B. -Timo: En el maduran los linfocitos T. Los timocitos y precursores de linfocitos T llegan provenientes de la mdula sea. En la Corteza hay clulas dendrticas y macrfagos, mientras que en la mdula solo hay clulas dendrticas. Se eliminan los linfocitos T autorreactivos por la seleccin negativa.

rganos linfoides secundarios

-Ganglios linfticos: Los anticuerpos llegan e ellos por va linftica, entrando por los vasos linfticos aferentes. De ellos salen linfocitos T, linfocitos vrgenes y efectores, que van al tejido infectado. En la corteza hay linfocitos B, en la paracorteza hay linfocitos T, en la mdula hay T, B, macrfagos y clulas dendrticas. Poseen folculos primarios y folculo secundarios.

-Bazo: Es el lugar principal donde tienen lugar las respuestas inmunitarias a los antgenos que transporta la sangre. Los anticuerpos llegan por va sangunea. Pulpa blanca: Linfocitos T Pulpa roja: Destruccin de eritrocitos deteriorados Folculo: Lin. B -MALT: Es un tejido que reacciona contra los antgenos que atraviesan las mucosas. Su estructura est formada por agrupaciones no encapsuladas de diferentes mucosas. Est dispersos en sistema respiratorio, intestino Ejemplos son las amgdalas y las placas de Peyer. Posee linfocitos intraepiteliales.

Tema 3. Inmunidad innata. El complemento y receptores

La inflamacin es una respuesta de la inmunidad innata. Participan macrfagos, que localizan la presencia de antgenos mediante receptores, y mastocitos. Una vez que el patgeno es detectado por ellos, se modifica la capilaridad del tejido de la va sangunea y comienza a salir plasma, lo que provoca que la zona se hinche. Los anticuerpos llegan al tejido mediante este mtodo, as como las molculas de complemento.

El complemento
Son ms de 30 protenas sricas que complementan la accin ltica de los anticuerpos. Son producidas por hepatocitos y macrfagos. Sus funciones son lisis, opsonizacin, inflamacin y eliminacin de inmunocomplejos. Algunas son capaces de formar polos (agujeros) en la membrana del patgeno, produciendo su lisis. Tambin influyen en la quimiostsis, sealando a los fagocitos las zonas donde se encuentra el patgeno. La opsonizacin consiste en recubrir al patgeno. Una vez recubierto, facilita el reconocimiento del patgeno por los fagocitos.

Vas de activacin del complemento

Va alternativa
1-Escisin del componente C3 en C3a y C3b (componentes del complemento) 2-C3b se une a superficies celulares y deja expuesta la zona de unin del factor B. 3-El factor B se une a C3b 4-El factor D corta proteolticamente al factor B y forma el complejo C3bBb, la C3 convertasa de la va clsica. 5-La C3 convertasa corta ms molculas de C3 (Retroalimentacin) 6-El C3b unido covalentemente a la superficie celular se une a C3bBb para formar la C5 convertasa de la va alternativa C3bBb (3b) 7-La C5 convertasa corta a C5 en C5a y C5b y se inician las fases tardas de activacin del complemento. (a-Fragmentos pequeos b-Fragmentos grandes) 8-Se ensambla el complejo de ataque a membrana para formar un poro

Va clsica
La primera protena en la va clsica de activacin del complemento es C1, que es un complejo formado por C1q, C1r, C1s. La va clsica de activacin del complemento genera una C3 convertasa que deposita grandes cantidades de molculas de C3b sobre el agente patgeno. C3a se libera. Las proteasas son protenas con actividad enzimtica que aparecen en la va clsica y de las lectinas. Hay 4: -Convertasa C3: C4b2b -Convertasa C5: C4b2b3b -Va de las lectinas La lectina fijadora de manano (MBL) forma un complejo con serinproteasas que se parece al complejo C1 del complemento.

Funciones
Lisis
-Directa: Mediante el MAC. Se encargan las protenas C5b, C6, C7, C8, y C9. No hay complejos de registro del complemento. -Indirecta: Mediante opsonizacin con opsoninas. Se encargan C3b y C4b. Receptor del complemento: CR1. Se encargan los fagocitos.

Inflamacin
Mediante anafilotoxinas. Se encargan C5a, C3a y C4a. Los receptores del complemento son C5aR, C3aR y C4aR. Se encargan los mastocitos, basfilos y clulas endoteliales.

Tema 4. Los anticuerpos: ligandos y receptores

Los anticuerpos son inmunoglobulinas (Ig).

Estructura de las Igs

Poseen las llamadas Regiones Determinantes de la Complementariedad (CDR). Los residuos ms variables se agrupan en tres regiones hipervariables correspondientes a CDR1, CDR2 y CDR3.

La IgD es un receptor en la membrana de las clulas B (BCR).

Tema 5. Linfocitos B
Los linfocitos B son clulas de la inmunidad adaptativa y actan contra patgenos extracelulares. El complejo co-receptor BCR es una inmunoglobulina de membrana que mejora el reconocimiento. El receptor, a travs de la transduccin de seales, manda el aviso al fagocito cuando se une a un antgeno. Co-receptor del linfocito B: -CD21 (CR2): Reconoce fragmentos de C3. -CD19: Traduce la seal al ncleo -CD81: Funcin desconocida Su funcin es amplificar la seal de activacin. Distintos fenotipos: -Linfocitos B1: IgMCD5+ (5%) Tienen poca variabilidad y poca afinidad. Son poliespecficas, con muchos antgenos diferentes. Reconoce polisacridos bacterianos. Se encuentran en la cavidad peritoneal y rganos linfoides secundarios. -Linfocitos B2: IgMCD5- (95%) Las funciones de los linfocitos B son la produccin de anticuerpos, tanto Tdependientes (Th = TCD4), como T-independientes, y la presentacin antignica.

Desarrollo y maduracin de los linfocitos B

Las clulas B se originan a partir de un progenitor linfoide en la mdula sea. Se producen la maduracin, la generacin del repertorio de linfocitos B, y tolerancia central, que es la eliminacin de linfocitos B autorreactivos. 1- Partimos de una clula pluripotencial. sta clula establece un contacto con clulas estromales y se desarrolla al estado de pro-B temprano. Esto sucede en el estroma de la mdula 2- El linfocito pro-B temprano presenta el receptor IL7, que es una citoquina que interacciona con l. La clula pluripotencial no presenta inmunoglobulinas. Comienza el reordenamiento de la cadena pesada mu, que dar lugar a la IgE. 3- La clula pasa por el estadio de clula pro-B Tarda. No expresa inmunoglobulinas. La cadena pesada sigue reordenndose 4-El estado pre-B se caracteriza por una cadena pesada reordenada, que se une a la cadena ligera. Esto se denomina pre-BCR. Se reordena la cadena ligera (K,lambda). No sern todos iguales, el reordenamientos ser al azar. 5- Estadio de linfocito B inmaduro, que ya tendr la IgM. 6- La clula B madura presenta IgD e IgM. ste linfocito ir a los rganos linfoides secundarios y se activar.

Reordenamiento de la cadena ligera

9000 x (200+270) = 4,2 x 106 BCR. PERO TENEMOS UNOS 1010 BCR

V-Variable

D-Diversidad J-Joining

Segmentos gnicos V (D) J para la regin variable de cada cadena separados en lnea germinal pero unidos en linfocitos B. (Mirar cuaderno)

Recombinacin somtica: Recombinasas (RAG1/RAG2) Diversidad de unin: imprecisiones en la unin VJ o VDJ

-Recombinacin somtica
Las recombinasas reconocen seales de recombinacin. Las seales se expresan en linfocitos T y B maduros, que no tienen recombinasas. A la diversidad del BCR contribuyen la recombinacin somtica, las imprecisiones en la unin VJ o VDJ. Si dos linfocitos eligen la misma regin VD, no tendrn por qu tener la misma regin variable. El ltimo mecanismos de diversidad es la adicin de la regin n. La enzima TdT interviene cogiendo nucletidos directamente y los adhiere. TdT: desoximdeotidil transferasa terminal

-Autoinmunidad
La unin de las clulas B inmaduras a molculas propias en la mdula sea puede provocar su muerte, inactivacin o ignorancia. -Seleccin negativa (Apoptosis) -Letargia. Los linfocitos angicos se originan frente a antgenos (Anegia)

Tema 6. Linfocitos T. Inmunidad adaptativa celular. Extra e intra celulares.

Fenotipo

-Los linfocitos T gammadelta son un 5% del total. El resto son linfocitos T alfabeta -En los T alfabeta se encuentran las CD4+ en mayor nmero que las CD8+. En menor cantidad se encuentran los Dobles Negativos. -La mayora de los linfocitos gammadelta son dobles negativos.

CD45RA: Vrgenes

CD45RO: Memoria

Los linfocitos T corresponden al 65% de los linfocitos totales. Todos los linfocitos T son CD3+. Trasduccin de seales al interior celular:

Complejo TCR/CD3
Consta de: -Parte Variable: Reconoce al antgeno. Las cadenas son TCRalfa/TCRgamma o TCRbeta/TCRdelta -Parte Invariable: Comn a todos los linfocitos. Son CD3 (Epsilon, gamma, delta) y TCRz -Regin transmembranal -Regin citoplasmtica Posee molculas accesorias, como molculas de activacin IL2, CD4, CD8 y CD45 fosfatasa. Los linfocitos TCD4 (Th) actan cooperando con macrfagos, linfocitos B, clulas NK y TCD8. Los linfocitos TCD8 (Tc) se encargan de la lisis de clulas.

Desarrollo o maduracin
Maduran en el timo, pero los precursores salen de la mdula sea hasta llegar a l. El primer estado se da en la corteza. Hay dobles negativos, que pasarn a convertirse en dobles positivos. Finalmente se convertirn en simples positivos. La maduracin se produce desde la corteza hacia la mdula. Tras madurar se dirigen a los rganos linfoides secundarios. Una vez se activan, en caso de infeccin, iran al tejido infectado. Los dobles positivos sufre una seleccin positiva, en la que se rescata a los que tienen un TCR capaz de reconocer pMHC propio sobre las clulas epiteliales de la corteza del timo, y una negativa, en la que algunos mueren. Se eliminarn aquellos linfocitos autorreactivos que reconocen antgenos propios.

Tema 7. Las molculas de histocompatibilidad.

Las molculas de histocompatibilidad se descubrieron en el trasplante de piel a un ratn. Si la piel a trasplantar era MHCa y la del ratn tambin, es histocompatible. En caso de ser la del ratn MHCb, el injerto era rechazado rpidamente. En humanos se denominan HLA = Human Leucocyte antigens. Es un sistema polimrfico, polignico y codominante, con alelos paternos y maternos. El haplotipo es la combinacin de alelos que se encuentran en un mismo cromosoma y tienden a heredarse juntos. Su funcin es presentar pptidos de antgenos. Dos tipos:

MHC CLASE I

MHC CLASE II

Presentacin de antgenos
-Clase I: Pptidos intracelulares. Son pequeos, de entre 8-12 pptidos. -Clase II. Pptidos extracelulares (Patgenos fagocitados). Son de 11-30 aminocidos. La valva es ms abierta y pueden acumular ms aminocidos.

-Presentacin por clase I: Virus. Presentacin a linfocitos Tc.

La molcula de clase I es la azul. La Tapasina facilita la unin de pptidos. Las molculas irn al aparato de Golgi para expresarse a la superficie celular. Va exoctica -Presentacin por clase II: Bacterias

Los pptidos se unen en el CPL, no en el R.E. En el CPL queda un fragmento de la cadena (CLIT). La molcula llamada DM permite que los pptidos puedan unirse, desplazando al CLIT. Una vez cargado, la molcula sale y se expresa en la superficie celular. Sern reconocidas por los linfocitos Th, que producirn citoquinas para la inflamacin.

Poligenia

CLASE I HLA-A, -B, -C CLASE II HLA-DR, -DQ, -DP

Polimorfismo

Clase I: HLA-B es el ms polimrfico Clase II: DR- es el ms polimrfico

Tema 8. Presentacin de antgenos a los linfocitos T.

Presentacin por MHC tipo II.
Presentan antgeno a los linfocitos (T helper). Se expresan solo en las clulas presentadoras de antgeno. -Clulas dendrticas que activa a linfocitos T vrgenes en rganos linfoides secundarios -Macrfagos que presenta antgeno a los linfocitos T helper ( linfocitos efectores que ya fueron activados ) -Linfocitos B que presenta antgeno a los linfocitos T helper ( efectores que ya fueron activados ) para recibir su colaboracin

Presentacin de antgeno a los linfocitos T vrgenes

Presentacin del antgeno a linfocitos efectores

Los macrfagos captan el antgeno particulado en la zona de inflamacin, lo procesan y lo presentan a los linfocitos Th, que a su vez les proporcionan ayuda activando la actividad fagoctica y el estallido respiratorio. CD40-CD40L

Tema 9. La generacin de los linfocitos T efectores.

1-De vrgenes a efectores. -Activacin/Desactivacin clonal -Expansin/extincin clonal Linfocitos T vrgenes Linfocitos T memoria Linfocitos T efectores 2- Linfocitos T efectores: Th/Tc. Son activados por antgenos.

Diferenciacin de linfocitos T
Del Timo salen linfocitos vrgenes que entran en la circulacin. Cuando se encuentran con el antgeno a travs de los rganos linfoides perifricos, lo reconocen al ser presentado por una clula con la molcula MHC.

Ahora, el linfocito puede pasar a ser de memoria o efector. Esto depende de una serie de seales. -El linfocito de memoria permanece inactivo en la circulacin. -El linfocito efector va a los tejidos infectados y realiza su funcin. La diferenciacin ocurre en los rganos linfoides secundarios. El linfocito al dividirse, da lugar a muchos por clonacin. nicamente se activan los linfocitos que se encuentran con el antgeno. Los que no, salen del rgano linfoide y vuelven a entrar.

Clulas presentadoras de antgeno

Son dendrticas, macrfagos y linfocitos B. Las clulas dendrticas son las ms potentes activadoras de los linfocitos T vrgenes, que expresan pMHC. -Maduracin de las clulas dendrticas -Dendrtica inmadura: Se localizan en el tejido y no pueden presentar antgenos, ya que tienen poco MHC de clase II y CD80/B7. Su funcin es la captacin de antgenos. -Dendrtica madura: Se localizan en los rganos linfoides secundarios y presentan antgenos. Tiene mucho MHC (HIA) de clase II y CD80/B7.

Activacin de clulas T vrgenes

Necesitan: -Molculas HLA pptido, que interaccionan con TCR. -Seal estimuladora, mediante CD28, CD80 (en la clula presentadora). Se activa y produce una citoquina llamada interleuquina-2 (IL2). As proliferarn los linfocitos. Tendremos varios clones con el TCR especfico para el mismo antgeno. Para la limitacin/inhibicin de la expansin, las clulas T activadas inducen CTLA-4, que reconoce mejor B7/CD80 y emite seales negativas que limitan la expansin.

Respuesta de linfocitos Thelper (Th)

La respuesta Th1 se restringe a patgenos intracelulares de baja concentracin de antgeno. Se encarga de la respuesta de macrfagos, clulas NK y Tc.

La respuesta Th2 se restringe a patgenos extracelulares con alta concentracin de antgeno. Se encarga de la respuesta humoral con las clulas B. Los linfocitos Th ejercen su funcin a travs de molculas de membrana y/o molculas solubles.

Activacin de los linfocitos Tcitolticos (Tc)

1- Si el apc no expresa un nivel suficiente de molculas coestimuladoras (CD80/B7), se necesita la cooperacin de los linfocitos Th. Los Th activos producen IL-2, que pasa al receptor del Tc, y aumentan la seal coestimuladora CD80/B7. 2- Presenta suficientes molculas coestimuladoras y no requiere cooperacin de linfocitos Th.

Mecanismo de lisis
Los linfocitos Tefectores no necesitan seal coestimuladora. 1-Apoptosis de la clulas diana, a travs de la interaccin de CD95 (clulas) -CD95L (linfocito). El mecanismo est mediado por molculas de membrana. 2-A travs de molculas solubles que estn en los grnulos de los efectores. Los grnulos contienen protenas llamadas citolisinas, que son la perforina y la ganzina. Liberan molculas y forman poros en la superficie de la clula, lisndola.

Tema 10. La generacin de los linfocitos B efectores.

De vrgenes a linfocitos B efectores o de memoria
El proceso tiene lugar en los rganos linfoides secundarios. Primero se produce el reconocimiento del patgeno a travs de su complejo BCR. Tras eso se produce la expansin clonal. Una vez concluida, se produce la diferenciacin funcional. -Clulas plasmticas: Es el linfocito B efector, que producir los anticuerpos. Se Cargan de contener la infeccin en los estados iniciales. -Linfocitos B1 de memoria: Encargados de la memoria inmunolgica. Saldr del rgano linfoide secundario y permanecer en circulacin hasta que se encuentre al antgeno.

Respuesta humoral

Los linfocitos B se encargan de reconocer y eliminar patgenos y sus productos: -Neutralizar: IgA, IgG -Lisar: IgG, IgM -Fagocitar: IgG, Ig -Inflamar: IgE

-Etapas 1- Etapa temprana: Se producen los anticuerpos, fundamentalmente del isotipo IgM. 2- Etapa tarda: Se produce la mejora de la afinidad del anticuerpo, es decir, la fuerza con la que se une al antgeno. Se diferencian dos fases, ambas Th2 dependientes: -Hipermutacin somtica -Seleccin positiva de linfocitos B -Respuesta T independiente Es un mecanismo innato para disponer en poco tiempo de muchos tipos de anticuerpos capaces de unirse al patgeno mientras se induce la inmunidad adaptativa. Los antgenos Ti no inducen memoria ni cambio de isotipo (slo IgM). -Respuesta T dependiente Se reconoce el patgeno y se presenta el antgeno al TCR del linfocito Th2, que se activa. Se produce la expresin de CD40L, que interacciona con el CD40 del linfocito Th2, y la liberacin de citoquinas, que interaccionarn con receptores especficos. Una vez concluido el proceso, el linfocito B prolifera. 1-Los linfocitos clonados se dirigen hacia los cordones medulares de los ganglios y se diferencian en clulas plasmticas, que producirn anticuerpos igM. Tambin puede darse que las clulas plasmticas formadas salgan de los ganglios hacia la mdula sea, y sea ah donde produzcan los anticuerpos. El folculo primario del ganglio es el centro germinal, que pasar a denominarse secundario al concluir la proliferacin. A l se dirigen algunos linfocitos B activados para su clonacin. 2-En el folculo secundario se da la maduracin de la afinidad con la colaboracin de los linfocitos T. Los linfocitos B sufren la hipermutacin somtica, es decir, mutaciones puntuales en la regin variable de la inmunoglobulina de membrana. Pueden ser perjudiciales o beneficiosas. Posteriormente existir una seleccin positiva de los linfocitos B cuya Ig de membrana tenga buena afinidad por el antgeno. El resto muere por apoptosis. Para ello, las clulas dendrticas foliculares presentan el antgeno al linfocito B para comprobar la afinidad. Los Th colaboran en su activacin. Tras el cambio de isotipo, producido por los distintos tipos de citoquinas, los anticuerpos producidos sern sobre todo IgA, IgE, IgA.

Primer encuent Resp

Segundo encuentr Resp