Rev Bras Clin Med, 2010;8:59-67

ARTIGO DE REVISO

Carcinoma hepatocelular: um panorama clnico*

Hepatocellular carcinoma: a clinical outlook
Jefferson Rios Pimenta1, Paulo Sergio Massabki2
*Recebido da Universidade Nove de Julho, So Paulo, SP .

RESUMO JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Apesar de ser pouco prevalente no Brasil, o carcinoma hepatocelular (CHC), tem morbimortalidade bastante considervel, acarretando custos elevados para o Sistema nico de Sade (SUS) como um todo. Ao traar um panorama desta neoplasia, suas caractersticas anatomopatolgicas e clnicas, seu diagnstico e tratamento, demonstrando as mais novas modalidades teraputicas, o objetivo deste estudo foi divulg-lo de forma a permitir um manuseio mais adequado por parte dos mdicos clnicos, dos pacientes portadores desta doena. CONTEDO: O CHC, uma neoplasia epitelial derivada dos hepatcitos, o tumor primrio do fgado mais frequente. Caracteriza-se geralmente por uma massa unifocal, grande, ou por ndulos multifocais distribudos pelo fgado, ou ainda pode ser difusamente infiltrado no parnquima heptico, comprometendo todo o fgado. Sua incidncia pouco documentada no Brasil, mas na regio da sia, Japo e frica tm incidncia bastante alta. O CHC tem seus fatores de risco bem definidos, dos quais os principais so: a infeco crnica por vrus das hepatites B e C, alm de toxinas como o lcool e aflotoxina, que participam ativamente da carcinognese deste tumor. O quadro clnico desta doena bastante parecido com o da doena heptica crnica, e o diagnstico

feito atravs de testes de funo heptica e exames de imagem. O tratamento inclui cirurgia de resseco do tumor e transplante heptico, em pacientes operveis, e tcnicas paliativas para pacientes com risco cirrgico. CONCLUSO: Atualmente esto sendo observados novos frmacos, com mecanismos de ao dirigidos especificamente s clulas tumorais, o que possivelmente far com que esta doena seja encarada menos temerosamente. Descritores: Carcinoma Hepatocelular, Diagnstico precoce, Hepatites B e C, Transplante heptico. SUMMARY BACKGROUND AND OBJECTIVES: Despite its low prevalence in Brazil, the hepatocellular carcinoma (HCC) has very considerable morbidity and mortality, brings high costs to the whole health system. Drawing an outlook of this cancer, its clinical and anatomopathological characteristics, diagnosis and treatment, showing the newest therapeutic modalities this work seeks disseminate it and so, lets a more appropriate management by the physician, of the patients who bear this pathology. CONTENTS: The HCC, an epithelial neoplasm derived from hepatocytes, is the most frequent primary tumor of the liver. Its features are, generally, a large unifocal mass, or multifocal nodes, distributed through the liver, or still it can be a diffusely infiltration in the hepatic parenchyma, affecting all the liver. Its incidence is poorly documented in Brazil, but in regions like Asia, Japan and Africa, theres a pretty high incidence. The HCC has its risk factors well defined, which the mainly are chronic infection for hepatitis B or C virus, well like alcohol and aflatoxin, that actively participate of the carcinogenesis of this tumor. The clinical features of this disease are like those of the chronic liver disease, and diagnose is made through hepatic function tests, image exams and biopsy. The treatment includes tumor resection surgery and liver transplantation, in operable patients, and palliative techniques on those who have surgery risk. CONCLUSION: Nowadays, have been tested new drugs, with action mechanisms specifically directed to the tumor cells, which possibly will make us face less fearfully this disease. Keywords: Early diagnose, Hepatocellular Carcinoma, Hepatitis B and C, Liver transplantation.
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1. Graduando (6 ano) da Faculdade de Medicina da Universidade Nove de Julho 2. Doutor em Medicina pela Universidade Federal de So Paulo Escola Paulista de Medicina (UNIFESP-EPM); Professor Assistente das Disciplinas de Clnica Mdica e Reumatologia da UNIFESP-EPM; Professor da Faculdade de Medicina da Universidade Nove de Julho; Membro da Sociedade Brasileira de Clnica Mdica; Membro da Sociedade Brasileira de Reumatologia Apresentado em 14 de agosto de 2009 Aceito para publicao em 03 de dezembro de 2009 Endereo para correspondncia: Jefferson Rios Pimenta Rua Abilio Godinho, 110 Vila Godinho 08503-101 Ferraz de Vasconcelos, SP. E-mail: jefferson_pimenta2@hotmail.com Sociedade Brasileira de Clnica Mdica

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INTRODUO O carcinoma hepatocelular (CHC) um tumor epitelial derivado dos hepatcitos e seu parnquima formado por clulas neoplsicas arranjadas em um padro trabecular ou acinar em meio a pouca quantidade de estroma, por isso sua consistncia geralmente amolecida. Macroscopicamente pode ser classificado quanto a sua forma, tamanho ou quanto ao padro de crescimento1: 1. Uma massa unifocal (usualmente grande); 2. Ndulos multifocais, amplamente distribudos, de tamanho varivel; 3. Um cncer difusamente infiltrante, permeando amplamente e s vezes comprometendo o fgado inteiro. Os trs padres podem causar o aumento do fgado, especialmente os padres macios unifocal e multinodular. O tumor difusamente infiltrante pode fundir-se imperceptivelmente para dentro de um fundo de fgado cirrtico2. Os CHC tendem a ser mais plidos que a substncia heptica circundante e por vezes adquirem uma tonalidade verde quando compostos de hepatcitos bem diferenciados capazes de secretar bile. Todos os padres de CHC tm forte propenso a invadir canais vasculares. Metstases intra-hepticas extensas seguem-se, e ocasionalmente longas massas invadem a veia porta e por ela tendem a crescer, com consequente ocluso da circulao portal, ou a veia cava inferior, estendendo-se at o corao direito3. Os CHC variam de bem diferenciados a leses indiferenciadas altamente anaplsticas. Nos tumores bem diferenciados e moderadamente bem diferenciados, clulas reconhecveis como de origem hepatoctica esto dispostas em um padro trabecular - lembrando placas de clulas hepticas - ou em um padro acinoso pseudoglandular. Nas formas pouco diferenciadas, as clulas tumorais podem assumir um aspecto pleomrfico com numerosas clulas gigantes anaplsticas, podendo tornar-se clulas pequenas e completamente indiferenciadas, ou assemelhar-se um sarcoma de clulas fusiformes. Uma variedade tpica de CHC o carcinoma fibrolamelar. Esse tumor ocorre geralmente em adultos jovens homens e mulheres com igual incidncia, no tem associao com vrus da hepatite B (VHB) ou fatores de risco de cirrose, e como j descrito, na maioria das vezes tem melhor prognstico. Usualmente se apresenta como um tumor nico, grande, duro, de aspecto cirrtico com faixas fibrosas correndo atravs dele. Ao exame microscpico, composto de clulas poligonais bem diferenciadas crescendo em ninhos ou cordes e separadas por lamelas paralelas de feixes colgenos densos. O CHC alastra-se extensamente dentro do fgado por crescimento contguo bvio e pelo desenvolvimento de ndulos satlites. Metstases ocorrem principalmente por via hematognica, especialmente para dentro do sistema
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da veia heptica. Entretanto, metstases hematognicas, especialmente para o pulmo, tendem a ocorrer tardiamente na doena. Metstases linfonodais aos gnglios peri-hilares, peri-pancreticos e para-articos acima e abaixo do diafragma so encontradas em menos da metade dos carcinomas hepatocelulares que se disseminam alm do fgado. Se carcinoma hepatocelular com invaso venosa for identificado em fgado explantado no momento do transplante de fgado, a recorrncia do tumor tende a ocorrer no fgado doador transplantado4. Ao traar um panorama desta neoplasia, suas caractersticas anatomopatolgicas e clinicas, seu diagnostico e tratamento, demonstrando as mais novas modalidades teraputicas, este estudo busca divulg-lo de forma a permitir um manuseio mais adequado por parte dos mdicos clnicos, dos pacientes portadores dessa doena. CARCINOGNESE Os eventos biomoleculares que desencadeiam a carcinognese do CHC se relacionam com doenas que interferem na sntese de DNA, como a cirrose, e a infeco por VHB e VHC (vrus das hepatites B e C). A cirrose resulta em proliferao celular e em aumento da sntese de DNA nos ndulos de regenerao e esses processos podem levar a rearranjos aberrantes e a alteraes da funo protica reguladora. A infeco por VHB, principalmente, ou VHC pode predispor ao CHC pela integrao do DNA viral em reas dentro do DNA humano responsveis pelo controle do ciclo celular e, assim interrompendo os genes supressores de tumor ou ativando oncogenes5. Outro fator promotor da carcinognese no CHC a ingesto de aflatoxinas fngicas, principalmente a aflatoxina B1 produzida pelo Aspergillus flavus que contamina gros de amendoim e cereais, que se ligam covalentemente ao DNA podendo causar mutaes em proto-oncogenes ou genes supressores de tumor, particularmente no gene p536. Essas mutaes s ocorrem em clulas mitoticamente ativas, como no caso de fgados com infeco crnica por VHB ou cirrticos. Outros eventos relacionados infeco pelo VHB so: super-expresso nos fatores de crescimento TGFe IGF-II e nas protenas N-ras, c-myc, c-fos, alem de alteraes genticas mltiplas, incluindo nas regies cromossmicas 4q, 8p e 17p, relacionadas hepatocarcinognese. EPIDEMIOLOGIA O tumor primrio mais frequente do fgado o hepatocarcinoma, tambm denominado de carcinoma hepatocelular (CHC). No Brasil, este tumor no consta entre os 10 mais incidentes e h poucos dados acerca de sua real incidncia no pas. Apesar disso, algumas descries de sries mostram que o CHC mais frequente nos estados de Esprito Santo,

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Bahia e Amazonas, e corresponde oitava causa de morte por cncer no pas7. O sudeste da sia, Japo e frica do Sul apresenta incidncia particularmente alta de CHC, enquanto que nos Estados Unidos, Gr-Bretanha e regio norte da Europa raro encontrar este tipo histolgico de tumor, observando-se taxas inferiores a 1:100mil habitantes8. A taxa de incidncia entre estas regies difere, provavelmente, devido ao maior nmero de casos de infeco por VHB na sia e frica em relao Europa e EUA. O CHC ocorre em frequncia trs vezes maior em homens do que em mulheres. A faixa etria com maior predomnio nos Estados Unidos e Europa so observadas entre a 6 e 7 dcada, enquanto que, nas reas de grande incidncia, o tumor ocorre em pacientes mais jovens, entre a 3 e 5 dcada9. A forma fibrolamelar do carcinoma hepatocelular acomete pacientes mais jovens (5-35 anos) e, quando ressecvel, o seu prognstico tido por alguns como melhor em comparao com os outros hepatocarcinomas. ETIOLOGIA E FATORES DE RISCO O CHC um dos poucos cnceres com fatores de risco bem definidos. H um desenvolvimento multifatorial e de mltiplas etapas do carcinoma hepatocelular. Dentre os vrios fatores de risco, pode-se citar: Hepatopatia crnica por vrus B, C e D; Toxinas (lcool e aflatoxina); Hepatopatias hereditrias metablicas (hemocromatose hereditria, alfa- 1- antitripsina); Hepatite autoimune; Obesidade; Esteato-hepatite no alcolica. A associao entre cirrose e CHC est bem estabelecida, sendo presente em mais de 80% dos pacientes asiticos e em 50% dos pacientes europeus10. Da mesma forma as hepatopatias virais, presentes na grande maioria dos pacientes asiticos com CHC11. No Brasil, a relao entre infeco pelos vrus B e C da hepatite, alcoolismo crnico e o aparecimento do CHC tm sido apontada por vrios autores (Figura 1). O CHC geralmente desenvolve-se a partir de uma hepatopatia crnica, e sua incidncia depende do tipo de doena heptica presente (Tabela 1). A durao da hepatopatia contribui para o surgimento da doena, com aumento do risco aps 20 anos de evoluo. raro o aparecimento de CHC em fgado normal, representando menos de 10% dos casos12. QUADRO CLNICO O CHC se apresenta com ampla gama de manifestaes clnicas, variveis em funo da incidncia e da regio considerada. Na populao ocidental, muitas vezes so masca-

Figura 1 Fatores etiolgicos do carcinoma hepatocelular Tabela 1 Incidncia de carcinoma hepatocelular em pacientes portadores de hepatopatia crnica Hepatite viral crnica ativa 42% Hemocromatose 36% Cirrose alcolica 25% Cirrose criptogentica 25% Cirrose biliar primitiva 3%

radas por aquelas da cirrose ou hepatite crnica de base, e em reas de alta incidncia o aparecimento dos sintomas sbito13. Em ambas as populaes, a maioria dos pacientes apresenta dor abdominal superior mal definida, que pode irradiar-se para o ombro direito quando o tumor situa-se no lobo superior direito; massa ou irregularidades palpveis; emagrecimento progressivo; perda do apetite; adinamia; ascite rebelde ou hemorrgica; hepatomegalia; ictercia. Febre e diarreia podem ser as primeiras queixas do paciente com CHC. A ascite e a ictercia normalmente aparecem num estgio avanado da doena. caracterstica a descompensao de uma hepatopatia pr-existente, com aumento da ascite, hemorragia digestiva, encefalopatia e esplenomegalia. Pode-se obter achados como sopro abdominal ou sopro de atrito e edema de membros inferiores. A apresentao aguda pode ocorrer em consequncia de ruptura espontnea do tumor em 4% dos casos, seguido de choque hemorrgico, com alta mortalidade14. As sndromes paraneoplsicas associadas compreendem a eritrocitose, trombocitose, hipoglicemia, hipercolesterolemia, hipercalcemia, desfibrinogenemia, criofibrinogenemia, porfiria cutnea tardia e osteoartropatia hipertrfica. Metstases para o pulmo, ossos, linfonodos, crebro, suprarrenal e outros rgos provocam os sintomas e sinais correspondentes. Nos pacientes que so portadores do tipo fibrolamelar do CHC, comumente no observada a presena de hepato61

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patia crnica e normalmente o diagnstico feito a partir do achado de uma massa heptica assintomtica. A evoluo natural do CHC o aumento progressivo da massa primria at ela comprometer a funo heptica ou evoluir com metstase, preferencialmente para os pulmes em primeiro lugar e a seguir para outros locais. Mais comumente a morte ocorre por: 1. Caquexia; 2. Sangramento gastrintestinal ou de varizes esofgicas; 3. Insuficincia heptica ou coma heptico; 4. Mais raramente, por ruptura do tumor com hemorragia fatal. De forma geral, a apresentao clinica do CHC depender, principalmente, da extenso da neoplasia e do nvel de comprometimento da funo heptica pela doena de base15. Diagnstico e deteco precoces Na avaliao inicial do paciente com suspeita de CHC fazse necessrio avaliar a presena de neoplasia, hepatopatias crnicas associadas e ressecabilidade. Para isso tem-se disposio testes de funo heptica, sorologias e exames de imagem. Funo heptica e sorologias Inicialmente solicitam-se exames para caracterizao heptica global, como bilirrubinas, albumina, transaminases (TGO, TGP), enzimas canaliculares (Fosfatase Alcalina, Gama-GT) e coagulograma (TAP, INR). Tambm podese solicitar sorologias para hepatites B e C, caso ainda seja desconhecida e para descartar outras leses malignas ou benignas no fgado, em todos os pacientes com suspeita de neoplasia primria do fgado em regies onde a VHB/ VHC so prevalentes. O risco de insuficincia heptica ainda permanece imprevisvel, mesmo quando os exames so normais. Porm, a alterao destes exames mantm reconhecida relao com maior morbidade e mortalidade aps resseco heptica16. Exames de imagem Ultrassonografia (USG): o primeiro exame a ser utilizado, pois no invasivo e permite boa acurcia na deteco do CHC. Porem possvel haverem falsos negativos, devido forma tumoral infiltrante isoecognica em cerca de 10% dos casos. As principais limitaes da USG devem-se ao fato de este ser um exame operador-dependente, e sua avaliao dificultada em pacientes obesos, quando o tumor localiza-se subdiafragmamente e em fgados com parnquima heterogneo fgado esteattico e fibrose macronodular17. Tomografia Computadorizada (TC): Muito til pelo fato de sua melhor acurcia evidenciar melhor uma leso no visualizada pela USG. Ainda til principalmente no pla62

nejamento teraputico. O exame deve ser complementado empregando-se um contraste venoso, o mais comumente usado o Lipiodol, principalmente quando existem dvidas quanto extenso da doena heptica por mtodos convencionais, sendo de grande auxilio em pacientes sem evidencia de trombose de veia porta18. Ressonncia nuclear magntica (RNM): Atravs desta tcnica o CHC mais bem detectado nas sequncias ponderadas em T2, que demonstram degenerao gordurosa do tumor e invaso vascular. Combinaes de imagens ponderadas em T1 e T2 e sequncias de T2 com contraste para-magntico permitem, muitas vezes, a diferenciao de tumores benignos e malignos. Pode-se suspeitar de degenerao maligna em fgado cirrtico se evidenciada leso hiperintensa nas imagens em T2. PET-CT: A tomografia por emisso de psitrons com flor18-fluoro-deoxi-glicose til apenas na avaliao do efeito teraputico, pois a sensibilidade para as imagens do CHC baixa. Arteriografia heptica: Justificada pela utilidade de se conhecer a anatomia vascular quando se planeja uma resseco heptica extensa. Entretanto, a evoluo nos mtodos no invasivos de imagem faz com que a arteriografia heptica seja reservada apenas a casos onde exista necessidade de interveno pr-operatria ou paliativa, como embolizao19. Marcadores Tumorais Complementa-se o diagnstico com a dosagem de marcadores tumorais. Alfa-fetoprotena (AFP): A AFP uma 1-gamaglobulina produzida nos hepatcitos fetais de regenerao e malignos, e o nico marcador tumoral de significado clnico comprovado. A elevao deste marcador encontrada na maior parte dos casos em tumores com mais de 5 cm de dimetro. A AFP est acima de 20 ng/mL em cerca de 60% a 95% dos CHC, mas somente valores maiores 500 ng/mL podem ser considerados especficos de CHC. Isto se deve ao fato de que outras afeces podem alterar o valor da AFP, como tumores de clulas germinativas e muitas condies no neoplsicas, incluindo cirrose, necrose heptica macia, hepatite crnica, gravidez normal, sofrimento ou morte fetal, e defeitos do tubo neural fetal, como anencefalia e espinha bfida. A AFP tambm empregada para o seguimento dos pacientes tratados por resseco ou ablao, pois como a regenerao do fgado normal no produz este marcador, um valor persistentemente elevado sugere doena residual, e no caso de uma elevao sbita aps um perodo de normalizao dos nveis sricos, pode indicar recidiva da doena.

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Desgamacarboxiprotrombina (DCP): A DCP, tambm conhecida como teste da protena induzida por ausncia de vitamina K ou antagonismo-II (PIVKA II) medida pelo kit revisado de imunoensaio enzimtico (EIA) tem correlao mais forte do que a AFP com tamanho e diferenciao histolgica do CHC. til para o CHC e deve ser usado em combinao com a AFP12. Bipsia percutnea No necessria a bipsia em pacientes com imagem tpica e elevao da AFP 400 ng/mL, j que estes achados so praticamente patognomnicos da doena, alm do risco de disseminao da doena no trajeto da agulha, e pelo fato de que estas leses tendem a ser hipervascularizadas, podendo haver sangramentos durante o procedimento. Entretanto, a bipsia necessria em pacientes com AFP < 100 ng/mL e leses com menos de 3 cm, devido ao diagnstico difcil, com ndice considervel de falso-positivos20. Diagnsticos diferenciais Ao avaliar-se uma imagem que mostra leso slida que ocupa o espao do fgado, devem-se excluir as seguintes doenas: Cncer metasttico: com histria de cncer primrio, geralmente sem antecedentes de VHB/VHC/Cirrose; nveis de AFP 20 ng/mL (exceto em alguns casos de metstase para o fgado a partir de cncer gstrico ou pancretico); ndulos mltiplos distribudos por igual; Hemangioma heptico: predomina no sexo feminino; sem antecedente de cirrose por VHB/VHC; nveis de AFP 20 ng/mL; preenchimento pelos meios de contraste a partir da zona perifrica na TC; intenso preenchimento no mapeamento com hemcias marcadas; Adenoma heptico: geralmente no h antecedentes de cirrose por VHB/VHC; alguns pacientes com histria de uso de contraceptivos orais; nveis de AFP 20 ng/mL; fortes evidencias por imagem na fase tardia do rastreamento com mTc-PMT; 99 Pseudotumor inflamatrio: tambm sem antecedentes de cirrose por VHB/VHC; nveis de AFP 20 ng/mL; aspecto lobular; ausncia de suprimento arterial na USG com Dop-

pler colorido ou na TC espiral; Hiperplasia nodular focal e hiperplasia adenomatosa: difcil de diferenciar do CHC pequeno, mas tambm sem antecedentes de cirrose viral; nveis de AFP 20 ng/mL; ausncia de halo na USG; suprimento de sangue arterial no identificado; Sarcoma: geralmente no h antecedente de cirrose por VHB/VHC; AFP 20 ng/mL; Abscesso heptico: em geral no h antecedente de cirrose por VHB/VHC; nveis sricos de AFP 20 ng/mL; difcil diferenciao se o abscesso ainda no se liquefez15. Quanto deteco precoce do CHC, aps vrios estudos, foi proposto que seja realizada vigilncia em pacientes com fatores de risco e que pudessem ser candidatos a tratamento por resseco. Neste grupo de pacientes incluem-se os cirrticos, principalmente os com nveis basais elevados de AFP, pois a AFP pode definir os pacientes de alto risco para desenvolver o CHC. A USG considerada til para o rastreamento de leses iniciais nos pacientes de alto risco. A reavaliao de ndulos hepticos descobertos em screening com USG em pacientes com cirrose heptica est apresentada na tabela 219. Estadiamento O CHC tem um diferencial em relao grande parte dos outros cnceres devido ao fato de que seu prognstico e tratamento no dependerem apenas das caractersticas inerentes ao tumor, mas tambm do grau da doena heptica de base. O estadiamento TNM (tumor-ndulos linfticos-metstase) da Unio Internacional Contra o Cncer (UICC) se baseia nas caractersticas histopatolgicas obtidas a partir do exame fsico, em imagens e/ou explorao cirrgica. o sistema de classificao essencial, e inclui: tamanho do tumor, nmero de ndulos tumorais, grau histolgico, envolvimento local, invaso vascular, invaso de um grande ramo das veias porta ou heptica, metstase em linfonodo regional e metstase distancia. A classificao UICC-TNM21 resumida adiante. A classificao patolgica pTNM corresponde s categorias T, N e M, respectivamente15 (Quadro 1).

Tabela 2 Screening de ndulos hepticos por ultrassonografia Achados Diagnsticos de CHC Procedimentos de Reavaliao Recomendados Ndulos < 1 cm Improvvel; < 50% sero CHC Novo procedimento em 3 meses; se houver crescimento do ndulo, proceder ao prximo passo. Ndulos 1-2 cm Provvel Dosagem de AFP, realizar TC e/ou RNM. Bipsia necessria ao diagnstico, entretanto pode haver falso-negativos. Ndulos 2-3 cm Altamente provvel Dosagem de AFP, realizar TC e/ou RNM. Aplicar critrio no invasivo. Bipsia indicada somente na ausncia de hipervascularizao arterial Ndulos > 3 cm Praticamente diagnstico Dosagem de AFP, realizar TC e/ou RNM. Aplicar critrio no invasivo. Bipsia raramente indicada. Avaliar invaso vascular
AFP = Alfa-fetoprotena; RNM = Ressonncia nuclear magntica; TC - Tomografia computadorizada

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Quadro 1 - TNM - classificao clnica T - Tumor Primrio TX O tumor primrio no pode ser avaliado T0 No h evidncia de tumor primrio T1 Tumor nico sem invaso vascular T2 Tumor nico com invaso vascular ou tumores mltiplos, nenhum deles com mais de 5 cm em sua maior dimenso T3 Tumores mltiplos, com mais de 5 cm em sua maior dimenso ou tumor que envolve o ramo principal da veia porta ou veia heptica T4 Tumor(es) com invaso direta de outros rgos adjacentes, que no a vescula biliar ou com perfurao do peritnio visceral N - Linfonodos regionais NX Os linfonodos regionais no podem ser avaliados N0 Ausncia de metstase em linfonodos regionais N1 Metstase em linfonodos regionais M - Metstase distncia MX A presena de metstase distncia no pode ser avaliada M0 Ausncia de metstase distncia M1 Metstase distncia

Estdio III: 3 ou 4 achados positivos; Sobrevida em um ano: I: 82%; II: 36%; III: 14%. A classificao de CLIP (Cancer of the Liver Italian Program) possibilita uma avaliao mais apurada da sobrevida dos pacientes com CHC23. um ndice que soma de 0 a 6 e integra a classificao de Okuda e col. e o ndice de ChildPugh, descritos na tabela 4. Recentemente um novo critrio prognstico foi validado, o Chinese University Prognostic Index (CUPI). Este sistema composto por seis fatores: TNM, bilirrubina total, fosfatase alcalina, alfa-fetoprotena e doena assintomtica. Com base na soma dos valores atribudos a cada fator dividem-se os pacientes em trs grupos de risco: baixo, intermedirio e alto, estabelecendo estimativa de sobrevida. Estudos afirmam que o CUPI tem um alto valor preditivo de sobrevida (Tabela 5)15. H tambm o ndice de Child-Pugh, que tem maior utilidade como avaliao prognstica pr-operatria da funo e reserva hepticas24. O ndice de Child-Pugh leva em considerao os nveis de bilirrubina, o tempo de protrombina
Tabela 4 Classificao de CLIP Parmetros Child-Pugh A: 0; B: 1; C: 2 Morfologia do tumor Uninodular e extenso < 50% de neoplasia => 0 Multinodular e extenso < 50% de neoplasia => 1 Multinodular e extenso > 50% de neoplasia => 2 Nveis de AFP < 400 ng/mL => 0 > 400 ng/mL => 1 Invaso vascular macroscpica No => 0 Sim => 1
Sobrevida em um ano: 0: 92%; 1: 80%; 2: 52%; 3: 37%; 4: 4%; 5: 0%; 6: 0%

Porm, o estadiamento TNM no leva em conta medidas de funo heptica, o que no ajuda na seleo do tipo de tratamento a ser realizado (Tabela 3).
Tabela 3 Estadiamento TNM Estdios Grupamento por Estdios I T1 N0 II T2 N0 IIIA T3 N0 IIIB T4 N0 IIIC Qualquer T N1 IV Qualquer T Qualquer T

M0 M0 M0 M0 M0 M1

Em 1985 Okuda e col.22 propuseram uma classificao que leva em considerao as caractersticas do CHC e projeta uma expectativa de sobrevida dos pacientes conforme essas caractersticas. Estas incluem alm do tamanho do tumor, a presena de ascite, nveis de albumina e bilirrubina. Atualmente questiona-se a eficcia deste sistema de estadiamento, pois na poca em que foi proposto os pacientes eram diagnosticados tardiamente, j com a doena avanada. Sistema de estadiamento de Okuda e col.22 Achados Positivos Tumor envolvendo mais de 50% do fgado avaliado por TC; Ascite; Albumina < 3 g/dL; Bilirrubina > 3 mg/dL. Estdio I: Nenhum achado positivo; Estdio II: 1 ou 2 achados positivos;
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Tabela 5 Classificao CUPI de grupos de risco em CHC Parmetros Escores Estdio TNM I e II -3 IIa e IIIb -1 IVa e IVb 0 Doena assintomtica -4 Ascite 3 AFP > 500 ng/mL 2 Bilirrubina (mg/dL) < 1,9 0 1,9 2,8 3 2,9 4 Fosfatase alcalina 200 UI/l 4

AFP = alfa-fetoprotena; TNM = tumor-ndulo-metstase

Grupo de Risco: Baixo: escore -7 a 1 (sobrevida mediana de 30 a 50 meses); Intermedirio: 2 a 7 (sobrevida mediana de 9,5 meses); Alto: 8 a 12 (sobrevida mediana de 2 meses)

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(TP), nveis de albumina e o grau de ascite e encefalopatia dos pacientes, e os divide em trs grupos: A, B e C, conforme a gravidade da insuficincia heptica. Assim, baseandose na funo heptica global, essa classificao discrimina os pacientes quanto ao seu risco em um procedimento. Pacientes classificados como Child-Pugh A, e alguns poucos selecionados da classe B ficam livres de contraindicao para cirurgia, enquanto que os pacientes da classe C e com nmero de plaquetas abaixo de 50.000/mm3 no so candidatos cirurgia, por exemplo, (Tabela 6).
Tabela 6 Classificao Child-Pugh Parmetros/Pontos 1 2 Albumina (g/dL) > 3,5 2,8 a 3,5 Bilirrubina (mg/dL) 1 a 1,9 2 a 2,9 TP (s) 1a3 4a6 Ascite Ausente Pouca Encefalopatia Ausente 3 < 2,8 > 2,9 >6 Moderada ou grande Grau 1 ou 2 Grau 3 ou 4

2. Funo heptica: para isso aceita universalmente a classificao de Child-Pugh (Tabela 6). Em pases asiticos usa-se tambm a chamada taxa de reteno do verde de indocianina em 15 minutos (IDG-R15), para avaliar a funo do fgado; 3. Condio geral: avalia-se a idade, funo cardaca e pulmonar e outras comorbidades. As aes teraputicas sero expostas de acordo com esta avaliao, dividindo os pacientes com CHC em operveis e inoperveis. Pacientes operveis Doena Ressecvel, Child-Pugh A e B: hepatectomia parcial com margens negativas ou transplante heptico (somente em pacientes selecionados). A resseco heptica o tratamento de escolha em pacientes no cirrticos. O tratamento dos pacientes, se bem selecionados presena de tumor assintomtico e boa funo heptica pode atingir sobrevida em cinco anos de at 70%. Recidivas tumorais podem ocorrer, chegando a 50% dos casos em trs anos, apesar da seleo adequada. Os principais fatores prognsticos so26: Tamanho do tumor; Nmero de ndulos tumorais e presena de ndulos satlites; Presena e invaso de cpsula; Ocorrncia de cirrose associada; Existncia de mbolos tumorais. Atualmente empregam-se tcnicas que visam aumentar a taxa de ressecabilidade e radicalidade. A embolizao portal 4 a 6 semanas antes da cirurgia resulta em atrofia da rea a ser tratada e hipertrofia do parnquima restante. Em fgados cirrticos a hipertrofia pode ser insuficiente ou no ocorrer, conforme o grau de fibrose. A quimioembolizao tambm pode reduzir o volume tumoral, permitindo melhores margens27. Outras tcnicas que se mostraram promissoras foram: injeo ps-operatria de lipiodol marcado com iodo 131 (Lipiodol I-131) e o uso de Interferon, que levaram reduo significativa das taxas de recorrncia e aumento da sobrevida28. Para CHC no ressecveis localizados, Child-Pugh A, pode-se optar por reduo tumoral (citorreduo) seguida por resseco. Forma efetiva de citorreduo consiste em realizar canulao intraoperatria da artria heptica combinada com ligao arterial heptica. Radioterapia regional pode ser associada. Se houver diminuio sensvel do tumor, pequena poro do CHC no ressecvel pode ser convertida em ressecvel12. Transplante heptico deve ser considerado para pacientes cirrticos com ndulo nico (at 5 cm) ou at trs ndulos menores (at 3 cm)29,30. Doena Ressecvel, Child-Pugh C: devido reduo da morbidade no transplante heptico associada aos bons ndices de sobrevida global e livre de recorrncia, o transplante a nica
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TP: Tempo de protrombina Soma dos pontos: 0-5: A; 6-9: B; 10-15: C Sobrevida em um ano: A: 67%; B: 37%; C: 18%

Nos anos 2000, uma nova metodologia de estadiamento, o sistema Model for End-Stage Liver Disease (MELD), se tornou uma opo classificao Child-Pugh25, e cada vez mais vem sendo aceita como sua substituta, uma vez que conta apenas com variveis objetivas, j que a Child-Pugh usa critrios subjetivos, como grau de ascite e encefalopatia. O sistema MELD um modelo matemtico capaz de predizer a sobrevida de pacientes portadores de hepatopatias, alm daqueles que esto na lista de espera para transplante heptico. O sistema baseia-se numa conta matemtica que equaciona os valores da creatinina srica, bilirrubinas totais e INR do paciente, na frmula: MELD = 9,57 x loge(creatinina) + 3,78 x Loge(bilirrubinas totais) + 11,2 x Loge(INR) + 6,43. A frmula esta disponvel em: http://www.mayoclinic.org/ meld/mayomodel5.html). Quanto maior o nmero do resultado, menor a sobrevida. TRATAMENTO Tendo realizado o diagnostico de CHC, tem-se em mos algumas modalidades teraputicas possveis de serem realizadas. Estas podem ser cirrgicas, e incluem a resseco e o transplante, a ablao percutnea por radiofrequncia ou alcoolizao e a quimioterapia, sistmica ou regional. A seleo da modalidade de tratamento vai depender dos seguintes fatores4: 1. Avaliao do tumor: T1 e T2, geralmente, e parte dos T3 podem ser candidatos procedimentos cirrgicos; parte dos T3 e T4 indicada para quimioembolizao arterial;

Pimenta JR, Massabki PS

modalidade curativa conhecida para estes pacientes. O transplante heptico oferece a possibilidade de cura do tumor em conjunto com a doena heptica subjacente. O nmero insuficiente de doadores limita o benefcio dessa terapia, j que o tempo de espera ideal deve ser de at seis meses31. Pacientes inoperveis Doena localizada: para os pacientes sem indicao cirrgica, devido ao comprometimento da funo heptica, multiplicidade ou bilateralidade dos focos tumorais, a melhor opo so os tratamentos percutneos, que incluem a injeo percutnea de lcool (IPA), a ablao por radiofrequncia (RFA) e a crioablao. Na IPA o lcool absoluto administrado causa desidratao do citoplasma e necrose de coagulao do tecido tumoral, seguido de reao de fibrose local. Alm disso, o lcool penetra na circulao tumoral, facilitado pela hipervascularizao do tumor, causa necrose do endotlio e agregao plaquetria, induzindo isquemia do tecido neoplsico32. Tem boa resposta em tumores pequenos, menores que 5 cm, variado numa taxa de 50% a 100%33. A RFA faz uso de ondas eltricas provenientes de um eletrodo no tecido, que gera um aquecimento que chega a 100 C e promove necrose de coagulao, resseco do tecido, destruio de pequenos vasos e trombose de vasos maiores. O resultado semelhante terapia com IPA, com agravante de uma srie de complicaes relacionadas leso de tecidos e rgos vizinhos rea tratada. A crioablao consiste no resfriamento da ponta de um transdutor a 190 C produzindo o congelamento de uma rea de at 8 cm a uma temperatura de -50 C. Atravs deste resfriamento ocorre morte das clulas devido destruio da membrana celular e das estruturas intracelulares por cristais de gelo. As complicaes inerentes ao tratamento so bastante frequentes. Alguns centros de referncia usam estas modalidades como terapias de primeira escolha nos casos de doena em estgio inicial15. Doena irressecvel: a grande maioria dos pacientes portadores de CHC encontra-se em estgio intermedirio ou avanado da doena ao diagnstico, sendo j o tumor irressecvel nessa fase. As modalidades teraputicas disponveis que mais tm sido consideradas na literatura so a embolizao arterial associada ou no de quimioterapia, a quimioterapia isolada, a estrogenioterapia com tamoxifeno e a radioterapia interna com iodo (Lipiodol I-131). Na embolizao arterial administram-se substncias que levam a ocluso do fluxo arterial para o tumor por micropartculas. Usa-se comumente o gelfoam. A quimioembolizao associa quimioterpicos - cisplatina e/ou doxorrubicina - com lipiodol como veculo. Estas so as terapias mais aceitas para o CHC irressecvel12. A quimioterapia sistmica mais eficaz a chamada PIAF (cisplatina, doxorrubicina, fluorouracil e interferon-alfa), com taxa de resposta razovel34. Pode ser considerada a possibilidade de hepatectomia parcial ou
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transplante em pacientes com boa resposta estes tratamentos20. A presena de receptores nucleares de estrgenos nas clulas do CHC justificaria o uso do tamoxifeno, j que este um antiestrgeno, ocupando os receptores deste hormnio, mas vrios estudos mostraram, ou falharam em mostrar, aumento na sobrevida global dos pacientes, sendo considerado ineficaz em pacientes com CHC avanado35. Terapias com megestrol ou antiandrognicos tambm no mostraram boas evidencias de melhora na sobrevida36. Frmacos como bevacizumab, anticorpo monoclonal direcionado contra o fator de crescimento do endotlio dos vasos (VEGF), e sorafenib, um inibidor de vrias protenas quinases envolvidas na carcinognese20,37, assomam-se como promissoras alternativas para o tratamento destes pacientes, porm seu uso deve ser feito com cautela, uma vez que mais estudos acerca desses frmacos ainda so necessrios. Seguimento Tem sido recomendado o seguimento dos pacientes aps o tratamento atravs da dosagem de AFP e realizao de USG abdominal a cada trs meses no primeiro ano, e a cada seis meses aps o primeiro ano. Em caso de recidiva, reavaliar o tratamento pelos critrios j descritos15. Pelo seu alto grau de malignidade, os pacientes portadores de CHC, em sua maioria, ao chegarem ao servio mdico, j esto num estgio avanado da doena, com a funo heptica quase que totalmente comprometida, sendo poucas as opes teraputicas eficazes. Grande parte dos componentes etiolgicos e fatores de risco so evitveis e prevenveis. Assim, faz-se necessrio maior comprometimento do Estado, implementando polticas pblicas hbeis, principalmente na ateno bsica, orientando a populao quanto ao risco envolvido na infeco por vrus das hepatites B e C, bem como do alcoolismo, alm de tratar precocemente os indivduos com estas doenas, evitando a sua cronificao. Deve haver, tambm, aumento na oferta de rgos para transplantes, uma vez que o transplante heptico pode ser o tratamento definitivo para grande parte dos pacientes com CHC e a falta de doadores resulta na morte destes pacientes. Hoje, com o advento de novos frmacos, dirigidos a molculas especficas do tumor, a teraputica se estende e, em um futuro prximo, possvel que esta doena seja encarada com menor temerosidade. REFERNCIAS
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