Epilepsia: uma janela para o crebro.

Alexandre Valotta da Silva, MD, PhD. Esper Abro Cavalheiro, MD, PhD. Laboratrio de Neurologia Experimental da Universidade Federal de So Paulo (UNIFESPEPM).

Resumo

A epilepsia uma doena comum do crebro, afetando aproximadamente 1% da populao mundial. Clinicamente, as epilepsias so caracterizadas por crises espontneas e recorrentes, convulsivas ou no-convulsivas, que so causadas por descargas parciais ou generalizadas no crebro. Os modelos animais para crises e epilepsias tm assumido um papel fundamental na compreenso das mudanas comportamentais e psicolgicas associadas epilepsia humana. Eles nos permitem determinar a natureza das leses que poderiam contribuir para o desenvolvimento da epilepsia ; , observar e interceder no processo da doena subsequente a uma leso antecipando crises expontneas ; , e, tambm, estudar o crebro cronicamente epiltico em detalhes, utilizando tcnicas fisiolgicas, farmacolgicas, moleculares e anatmicas. No presente artigo, ns revisamos resumidamente como a pesquisa da epilepsia contribuiu para novas descobertas do funcionamento do crebro e vice-versa.

: A Mente Humana # 3, outubro de 2004

Epilepsia: uma janela para o crebro.

Mestre, eu te trouxe o meu filho, que est com um esprito que o impede de falar. Onde quer que o apanhe, joga-o no cho. Ele espuma pela boca, range os dentes e fica rgido....

Todos sabemos o que est acontecendo com esse garoto. O que alguns talvez no saibam que esse relato tem mais de dois mil anos (1). Naquela poca, as idias relacionadas s doenas geralmente vinculavam-se a fenmenos sobrenaturais, magia ou maldies. Hoje sabemos que aproximadamente 1% da populao mundial (60 milhes de pessoas) acometida por crises epilpticas recorrentes, resultantes de uma hiperatividade dos neurnios e circuitos cerebrais (2) (3) (4). A essa sndrome chamamos epilepsia, que na lngua original significa ser apanhado de surpresa.

As descries mais remotas de epilepsia so atribudas aos egpcios e sumrios, datando de aproximadamente 3.500 a.C. O principal documento que trata de neurologia no Egito Antigo, o Papiro de Smith, relata crises convulsivas nos trechos que descrevem indivduos com ferimentos na cabea, por volta de 1.700 a.C. Na Sumria (Mesopotmia), nessa mesma poca, vrios textos em acadiano registram claramente o que hoje chamamos de crises epilpticas. Manuscritos mais recentes, como os textos bblicos do primeiro sculo, tambm citam a ocorrncia de manifestaes muito semelhantes a crises convulsivas, geralmente associadas possesso demonaca.

Por volta de 400 a.C., Hipcrates, o chamado Pai da Medicina, afirmou que a causa da epilepsia no estava em espritos malignos, mas sim no crebro, tentando desfazer mitos sobrenaturais. Os escritos da poca foram os primeiros a atribuir causas fsicas para as doenas neurolgicas, identificando o crebro como local-chave para o entendimento do comportamento humano. Desde ento, esse novo olhar sobre o sistema nervoso tem impulsionado as pesquisas na rea da neurologia. Mdicos, anatomistas, escultores, pintores, filsofos, telogos, fsicos e uma infinidade de pesquisadores tem sido seduzidos pelo estudo da sede da alma (5).

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Conhecendo o crebro quebrado

Muito do que sabemos hoje sobre o funcionamento do sistema nervoso fruto da observao de indivduos acometidos por doenas neurolgicas. Assim, inferimos que o cerebelo participa da coordenao dos movimentos voluntrios ao observar que indivduos com leses cerebelares tornam-se incapazes de executar movimentos adequadamente. Nesse sentido, o estudo da epilepsia oferece uma oportunidade mpar para aprofundar o conhecimento a respeito do crebro humano. Bastaria dizer que a epilepsia a doena neurolgica mais comum, mas isso no tudo. O termo epilepsia encerra uma grande variedade de manifestaes clnicas, desde as chamadas auras psquicas at as crises tnicoclnicas generalizadas, incluindo as epilepsias da infncia, as epilepsias secundrias a outras doenas, as epilepsias de origem familiar e muitas outras (6) (7). Poderamos dizer que os tipos de epilepsia so to variados quanto as prprias funes cerebrais. Assim, o conhecimento da epilepsia se mistura ao conhecimento do prprio crebro.

Em pacientes com epilepsia, as causas das descargas epilpticas so muito variadas. Elas podem ocorrer em virtude de uma simples tendncia a crises, determinada por fatores genticos, ou em funo de leses bem definidas do sistema nervoso. Aproximadamente 70% dos pacientes com epilepsia controlam as crises usando os frmacos disponveis. Mas uma porcentagem significativa (de 30% a 40%), em que predominam indivduos com leses focais, no consegue control-las com medicamentos. Nesses casos, o tratamento cirrgico pode, aps anlise cuidadosa, ser uma alternativa eficaz. Atualmente, a avaliao desses pacientes inclui uma gama de exames bastante sofisticados como a ressonncia magntica estrutural e funcional, a tomografia por emisso de psitrons (Positron Emission Tomography - PET) e a tomografia por emisso de fton nico (Single Photon Emission Computed Tomography - SPECT). Esses exames nos permitem visualizar mudanas sutis na estrutura do tecido nervoso e no modo como as diferentes regies cerebrais esto funcionando (2) (3) (4).

Alm dos estudos envolvendo pacientes com epilepsia, existe uma variedade de modelos em animais que tm contribudo sobremaneira para o conhecimento detalhado dos fenmenos envolvidos na origem e na manifestao das crises epilpticas.

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Crises provocadas

As preparaes experimentais mais antigas no reproduziam de forma fidedigna a fenomenologia encontrada em seres humanos. Naqueles modelos, as crises eram induzidas principalmente de forma aguda, no sendo observada a ocorrncia de crises espontneas tardiamente. Vale recordar que, por definio, a epilepsia caracterizada por crises espontneas e recorrentes. Assim, indivduos que apresentam crises isoladas, principalmente se forem provocadas, no so considerados portadores de epilepsia. Entretanto, os modelos de crises induzidas foram e ainda so muito teis, particularmente no estudo das respostas cerebrais a determinados tipos de estimulao. Um exemplo disso o modelo clssico do abrasamento amigdaliano (8). Nesse modelo, so aplicados estmulos eltricos repetidos atravs de um eletrodo intracerebral implantado nos ncleos da amgdala (Figura 1), culminando com uma crise do tipo tnico-clnica generalizada. A estimulao repetida produz uma modificao progressiva dos circuitos neuronais - abrasamento - que pode ser interpretada como um fenmeno de neuroplasticidade. Muito do que sabemos hoje sobre plasticidade cerebral - a capacidade dos circuitos neuronais de se modificarem como resposta aos estmulos do meio - fruto de estudos que utilizaram esse e outros modelos de induo de crises (9) (10).

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Crises espontneas

Nas ltimas duas dcadas, novos modelos foram desenvolvidos tendo como caracterstica principal a ocorrncia de crises espontneas, geralmente subseqentes a um insulto cerebral. Dentre eles, destacam-se os modelos de epilepsia do lobo temporal (ELT), que caracterizada por crises bastante peculiares denominadas crises parciais complexas. Dados epidemiolgicos mostram que esse o tipo mais freqente de crise em seres humanos, ocorrendo em aproximadamente 40-50% de todos os pacientes com epilepsia (2) (3) (4). Os circuitos primariamente envolvidos na ELT incluem estruturas do sistema lmbico, particularmente o hipocampo e a amgdala (Figura 2). Essas estruturas participam dos processos de memria e aprendizado e encontram-se seriamente afetadas na ELT. O achado mais caracterstico da ELT a atrofia hipocampal, decorrente da perda seletiva de neurnios e do processo de gliose que acompanha a perda celular. Em humanos essa alterao pode ser observada com a ressonncia magntica e denominada esclerose mesial temporal (Figura 3). A ELT associada esclerose do hipocampo a principal causa de resistncia ao tratamento medicamentoso (refratariedade) em pacientes adultos com epilepsia (2) (3) (4). A alta incidncia de refratariedade na ELT em humanos, bem como seu impacto na vida do indivduo e na sociedade, tem compelido pesquisadores no mundo todo a estudar sua fisiopatologia, o que torna os modelos experimentais particularmente relevantes.

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Os principais modelos de ELT tm em comum a induo qumica de um estado de mal epilptico (status epilepticus), situao na qual as crises perduram por vrias horas (11). As crises prolongadas promovem um desequilbrio metablico acompanhado de uma liberao macia de substncias excitatrias, resultando na leso de estruturas cerebrais sensveis, como por exemplo, o hipocampo. Essa leso caracterizada pela morte celular, rearranjo das conexes sinpticas e alteraes nas propriedades intrnsecas das clulas nervosas. Aps um perodo varivel de recuperao, chamado fase latente, as redes neuronais tornam-se epileptognicas, isto , capazes de gerar crises. Curiosamente, essa evoluo (insulto inicial fase latente - aparecimento das crises) tambm observada na ELT humana. Muitos pacientes relatam um evento inicial - crises prolongadas ou traumatismo craniano - nos primeiros anos de vida, seguindo-se um perodo assintomtico at a adolescncia, quando as crises geralmente tm incio.

Graas ao estudo desses modelos experimentais crnicos, hoje conhecemos a sucesso de eventos celulares que culmina com o aparecimento das crises espontneas. A cascata de reaes inicia-se durante o insulto inicial (status epilepticus), quando ocorre a ativao de canais inicos e receptores de membrana, resultando em acmulo de glutamato e elevao dos nveis de clcio intracelular. O clcio intracelular age como um segundo mensageiro, promovendo a ativao de enzimas presentes no citoplasma (alteraes pstranslacionais) e modificando a expresso gnica e a sntese protica (alteraes transcripcionais). A partir de horas e estendendo-se por dias ou semanas, ocorre a morte
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neuronal seletiva por necrose e apoptose, paralelamente ativao de processo inflamatrio, neurognese e reorganizao sinptica. Depois de um perodo latente varivel, surgem as crises espontneas e recorrentes que caracterizam a epilepsia crnica.

Ao longo da histria, os modelos experimentais permitiram um grande avano no conhecimento dos mecanismos bsicos das epilepsias e muitas drogas antiepilpticas foram desenvolvidas a partir de tais modelos. Atualmente qualquer nova droga deve ser obrigatoriamente testada em modelos animais antes de sua utilizao em seres humanos.

Penso, logo... fao uma crise!

Curiosamente, parece existir uma ntima relao entre os mecanismos de epileptognese e plasticidade neuronal : ambos dependem da ativao de receptores do tipo NMDA para sua induo, de receptores do tipo AMPA para sua manuteno e da sntese de protenas especficas para a sua fixao a longo prazo. Considerando a superposio, ou correspondncia, dos processos celulares que subjazem a ambos, alguns autores tm sugerido que o processo de epileptognese talvez pudesse ser entendido como uma exacerbao anmala dos mecanismos fisiolgicos de neuroplasticidade (9). Nesse sentido, a alta capacidade de processamento cerebral serviria como substrato para o desenvolvimento da epilepsia. Circuitos com uma plasticidade exuberante, como aqueles relacionados aos processos de memria e aprendizado, seriam os mais susceptveis ao processo de epileptognese. Mas poderia esse raciocnio ter fundamento? Aparentemente sim. De fato, as regies que mais comumente originam descargas epilpticas em seres humanos so justamente o crtex cerebral e o hipocampo. So tambm essas estruturas que, em modelos animais, apresentam maior susceptibilidade a crises. Essas regies possuem caractersticas importantes tanto para os processos de memria e aprendizado, quanto para o desenvolvimento de fenmenos epilpticos. Dentre essas caractersticas, destacam-se particularmente a organizao laminar, isto , a disposio das clulas em camadas, a presena de circuitos recorrentes e a abundncia de receptores excitatrios (9). Mas isso no tudo. As fases da vida marcadas por uma exuberncia dos processos de plasticidade neuronal so tambm aquelas onde se observa uma maior incidncia de crises epilpticas. Isso ocorre nitidamente durante o desenvolvimento cerebral. Geralmente se reconhece que os fenmenos plsticos observados no crebro adulto so muito mais evidentes no crebro imaturo, particularmente no que se refere capacidade de aprendizagem, adaptao a novos estmulos
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e recuperao aps um dano cerebral. O que confere essas caractersticas ao crebro em desenvolvimento? Dentre os principais fatores destacamos o predomnio da atividade excitatria sobre a modulao inibitria e a abundncia de fatores neurotrficos (9). Essas duas caractersticas possibilitam uma maior capacidade para formao de novas sinapses, construo de novos circuitos e armazenamento de uma imensa quantidade de informao nova.

Erro de percurso?

O recente avano da biologia molecular e da gentica tem possibilitado identificar o substrato de muitas formas de epilepsia antes consideradas de causa desconhecida. Nesse grupo de pacientes, alteraes sutis na expresso gnica, transmitidas de gerao em gerao, podem determinar a formao de componentes celulares, neurnios e, finalmente, circuitos mais propensos ao desenvolvimento de crises epilpticas. Dentre os muitos tipos de epilepsia causados por alteraes desse tipo, destaca-se um grupo comumente associado refratariedade medicamentosa; os distrbios do desenvolvimento cortical (DDCs). Mais uma vez, o avano do conhecimento desse tipo de epilepsia se mistura com o conhecimento do prprio crebro. Os DDCs, antigamente chamados distrbios da migrao neuronal, so a principal causa de epilepsia refratria em crianas e decorrem de alteraes no processo de formao do crtex cerebral (2) (3) (4) (12). Nos mamferos, a formao do crtex cerebral um processo temporal e espacialmente organizado, caracterizado pela formao de ondas sucessivas de proliferao, migrao, diferenciao e morte celular (13). Nas fases iniciais da corticognese ocorre uma intensa proliferao de neurnios ao redor dos ventrculos cerebrais (zona ventricular). As clulas que nascem na zona ventricular migram radialmente, usando clulas da glia (glia radial) como um andaime, e so destinadas a formar clulas piramidais. J os interneurnios corticais so gerados na poro ventral do encfalo embrionrio e migram tangencialmente, seguindo feixes de axnios at o crtex. Uma vez no crtex cerebral, cada neurnio precisa encontrar a posio adequada e estabelecer conexes sinpticas funcionantes, caso contrrio eliminado atravs do processo de apoptose (13). Cada uma dessas fases requer a participao de diferentes elementos tais como fatores trficos, neurotbulos (constituintes do citoesqueleto), molculas de sinalizao e de adeso celular e
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fatores de transcrio gnica. Falhas em qualquer um desses elementos podem potencialmente causar um DDC, resultando em leses mais ou menos focais, dependendo da extenso e do tipo de defeito envolvido (12) (14) (15). Do ponto de vista histolgico, as leses so caracterizadas por perda da laminao cortical, alterao do posicionamento ou da orientao celular e neurnios dismrficos (Figura 4).

Uma caracterstica marcante dos DDCs a sua capacidade de gerar descargas epilpticas e levar, muito freqentemente, ao desenvolvimento de epilepsias refratrias ao tratamento medicamentoso. Por esse motivo, diversos modelos experimentais tm sido desenvolvidos com o objetivo de se estudar os possveis mecanismos envolvidos na origem e na epileptogenicidade dos DDCs (12) (15). H mais de 40 anos foi identificada, em ratos, uma mutao autossmica que causa desordens neurolgicas associadas a uma distribuio anormal das camadas corticais. Verificou-se que essas alteraes so decorrentes de um defeito na sntese de reelina (por isso, a denominao reeler), uma serino-protease da matriz extracelular que se liga a vrios receptores de neurnios em fase de migrao. Durante a corticognese normal, a reelina separa o neurnio da glia radial, determinando sua posio nas diferentes camadas do crtex cerebral. Os ratos reeler apresentam um crtex invertido (as camadas profundas esto na superfcie e vice-versa) associado a uma maior excitabilidade neuronal (15). Outro roedor mutante, o rato TISH", tem sido usado para estudar um subtipo particular de DDC: a heterotopia subcortical em banda (HSB), tambm chamada duplo

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crtex. Em seres humanos, a HSB caracterizada por uma coleo de neurnios heterotpicos localizada abaixo do crtex cerebral, que mantm um aspecto aparentemente normal. Os ratos TISHs (Telencephalic Internal Structural Heterotopia) apresentam alteraes semelhantes ao duplo crtex humano, tipicamente acompanhadas de crises parciais, que podem progredir para generalizao secundria (15). Esses e vrios outros modelos experimentais tm ajudado a compreender os mecanismos de hiperexcitabilidade intrnseca dos DDCs, alm de serem amplamente utilizados como ferramentas para o estudo da prpria formao do crtex cerebral. Muito do que sabemos hoje sobre o processo fisiolgico da corticognese fruto de estudos sobre os DDCs.

Perspectivas

Estimulao eltrica intracerebral, induo farmacolgica de crises prolongadas, animais com diferentes tipos de malformao cerebral; essas e muitas outras ferramentas para o estudo da epilepsia tm ampliado nosso conhecimento sobre o sistema nervoso. Novas tecnologias esto constantemente sendo criadas, gerando informaes cada vez mais refinadas a respeito do funcionamento cerebral. Certamente, o interesse pela melhor compreenso dos distrbios neurolgicos, particularmente a epilepsia, continuar impulsionando esse desenvolvimento e, como vimos, esse desafio do tamanho da prpria complexidade cerebral.

Referncias

1. Sociedade Bblica Internacional, Bblia Sagrada: nova verso internacional. (Editora Vida, So Paulo, 2001). 2. J.C. Costa, A. Palmini, E.M.T. Yacubian, E.A. Cavalheiro, Ed, Fundamentos neurobiolgicos das epilepsias (Lemos Editorial, So Paulo, 1998). 3. C.A.M. Guerreiro, M.M. Guerreiro, F. Cendes, I. Lopescendes, Ed, Epilepsia (Lemos Editorial, So Paulo, 2000). 4. E.M.T. Yacubian, Ed, Tratamento medicamentoso das epilepsias (Lemos Editorial, So Paulo, 2004).

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5. M.M. Gomes, Marcos histricos da neurologia (Editora Cientfica Nacional, Rio de Janeiro, 1997). 6. Commission no Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy, Epilepsia, 22, 489 (1981). 7. J.Jr. Engel, Epilepsia, 42, (6), 796 (2001). 8. G.V. Goddard, D. McIntyre, C. Leech, Exp Neurol, 25, 295 (1969). 9. J.Jr. Engel, P.A. Schwartzkroin, S.L. Mosh, D.H. Lowenstein, Ed, Brain Plasticity and Epilepsy (Academic Press, San Diego, 2001). 10. W. Loscher, Epilepsy Res., 50, 105 (2002). 11. J.P. Leite, N. Garcia-Cairasco, E.A. Cavalheiro, Epilepsy Res., 50, 93 (2002). 12. R. Spreafico, G. Avanzini, F. Andermann, Ed, Abnormal cortical development and epilepsy (John Libbey & Company Ltd, London, 1999). 13. M. Bentivoglio, L. Tassi, E. Pech, C. Costa, P.F. Fabene, R. Spreafico, Epileptic Disord., 5, Suppl 2, S27 (2003). 14. A. Palmini, I. Najm, G. Avanzini, T. Babb, R. Guerrini, N. Foldvary-Schaefer, G. Jackson, H.O. Lders, R. Prayson, R. Spreafico, H.V. Vinters, Neurology, 62, Suppl 3, S2 (2004). 15. N. Chevassus-au-Louis, S.C. Baraban, J-L. Gaarsa, Y. Ben-Ari, Epilepsia, 40, (7), 811 (1999).

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