Agonistas y Antagonistas de Opiaceos.

"

Introduccin: El trmino opiceo se usa para designar un grupo de drogas que son semejantes al opio o a la morfina por sus propiedades. Se utilizan generalmente como analgsicos, pero poseen muchos otros efectos farmacolgicos. Interactan con varios receptores estrechamente relacionados y comparten algunas propiedades de ciertos pptidos naturales, como las encefalinas, endorfinas y dinorfinas (ver mas adelante). Todas estas sustancias se emplean principalmente en el control del dolor, pero su uso conlleva el peligro de crear dependencia fsica y psquica. Hasta ahora, no existen medicamentos eficaces contra el dolor intenso que no produzcan dependencia. As estas sustancias continan siendo los agentes ms valiosos en el control del dolor. Historia de los opiceos: Los efectos psicolgicos del opio eran conocidos por los sumerios. La primera referencia indudable al "jugo de la amapola" es de la poca de Teofrasto en el Siglo III A.C., la palabra opio se deriva del griego que quiere decir "jugo" pues la droga se obtiene de la secrecin lechosa de la cpsula de la amapola, "Papaver Somniferum" originaria de Asia Menor. Los mdicos rabes conocan bien los usos del opio y lo llevaron a la china donde se empleo para tratar las disenterias. Paracelso en el siglo XVI la volvi a popularizar en Europa en donde se haba desacreditado por su toxicidad. La denomino laudano (del latn LADARE Alabanza) este nombre an subsiste para la tintura de opio, y el nombre paregrico se le da al extracto alcanforado de opio. El mdico Ingles Sudenham la llev a Gran Bretaa en 1680 y escribi : "Entre los remedios que Dios todo poderoso se ha dignado dar al hombre para aliviar sus sufrimientos, ninguno es tan universal y eficaz como el opio". A mediados del Siglo XVII Chung Cheu, ltimo emperador de la dinasta Ming en China, prohibi fumar tabaco, en su lugar se fumaba el opio. En 1840, el emperador Rao Kuang decret la prohibicin de fumar opio y este fue un factor que ocasion las denominadas guerras del opio.

En Europa la disponibilidad del opio produjo un cierto grado de abuso, pero el problema nunca fue tan prevalente ni tan socialmente destructivo como el abuso del alcohol. El opio contiene ms de 20 alcaloides diferentes. En 1806, el alemn Seturner aisl y describi un alcaloide del opio al que llam Morphina (segn el Dios Griego de los sueos Morfeo). El descubrimiento de otros alcaloides del opio sigui a la morfina (codena por Robiquet en 1835). A mediados del Siglo XIX, se generaliz el uso de los alcaloides puros en lugar de preparados de opio crudo. La invencin de la jeringa hipodrmica y el uso parenteral de la morfina dieron origen a una variedad ms grave de adiccin. En estados Unidos el alcance del problema de la adiccin se acentu con la llegada de los trabajadores chinos que fumaban opio ; con el uso generoso de la morfina entre los soldados heridos en la guerra civil y por la disponibilidad incontrolada del opio que prevaleci hasta principios de este Siglo (Musto 1973). En 1967 se haba llegado a la conclusin que las interacciones de las drogas tipo morfina, antagonistas y las agonistas - antagonistas se podan explicar mejor postulando la existencia de ms de un tipo de receptor para los opiceos. En 1973 Goldstein y otros grupos de investigadores describieron en forma independiente sitios de fijacin en el sistema nervioso del mamfero. En 1975 Hughes y Kosterbnitz aislaron, en el encfalo de cerdo, dos pentapptidos que exhiban acciones de tipo mfinico en el ilen de cobayo y que ern antagonizados por la naloxona. En el mismo ao Golsdstein y Aranov descubrieron la presencia de sustancias peptdicas con actividad opicea en el hipfisis y en poco tiempo se comprob que existen 3 familias de pptidos opiceos y mltiples categoras de receptores para los opiceos. Estos adelantos fueron reseados por Bloom (1983). En esta sesin estudiaremos la morfina y los principales derivados opiceos que existen. Pptidos Opioides Endgenos: Hasta ahora se han identificado tres familias de pptidos endgenos:Encefalinas, Endorfinas y Dinorfinas. Cada familia deriva de un polipptido precursor genticamente diferente y tiene su distribucin anatmica caracterstica. Hoy a los precursores se les denomina como proencefalina A, proopiomelanocortina (POMC) Y PRODINORFINA O PROENCEFALINA b. Los pptidos ms pequeos que poseen actividad opiode directa son dos pentaptidos : Metionina-

encefalina(met-encefalina) y leucina encefalina (leu-encefalina). Con excepcin de los grupos terminales de metionina o leucina, la secuencia de aminocidos es idntica (tirosina, glicina, fenilalanina). Uno o ambos pptidos estn contenidos en las tres protenas principales precursoras, que tienen un nmero semejante de aminocidos (entre 257 y 265) y diferentes secuencias de pptidos. La proencefalina A contiene 6 rplicas de met-encefalina y una de leu-encefalina que forman parte de varios pptidos mayores con actividad opioide potente. La prodinorfina o proencefalina B da origen a varios pptidos activos que contienen leu-encefalina como uno de sus fragmentos. El ms potente parece ser un pptido de 17 aminocidos, la dinorfina. La tercera protena precursora de por-opiomelanocortina (POMC) contiene metencefalina pero el fragmento ms importante con propiedades opiodes generales es la beta-endorfina de 31 aminocidos con met-encefalina en una terminal. La morfina y los dems opioides analgsicos mimetizan la accin de estas sustancias endgenas unindose a sus receptores; produciendo efectos farmacolgicos Akil y Col 1984. Los pptidos de la proencefalina estn en reas del SNC que se relacionan con la percepcin del dolor (Lminas y II de la mdula espinal, ncleo espinal del trigmino y ncleo gris periacueductual), con la modulacin del comportamiento afectivo (amgdala , hipocampo, locus ceruleus y corteza cerebral) y con la regulacin del sistema nervioso autnomo (bulbo raqudeo) y de las funciones neuroendocrinas (eminencia media). Bloom mostr adems que en la mdula suprarrenal y en los plexos nerviosos y glndulas exocrinas del estmago e intestino se encuentra la proencefalina.

Representacin esquemtica de las estructuras de los precursores proteicos de las tres familias de opioides. Abreviaturas : ENC : Encefalina ; DIN : Dinofirna ; END : Endorfina. Las otras abreviaturas estn en el texto (Tomado del Goodman y Gilman 1986). Los pptidos de las proopiomelanocortinas se encuentran en la hipfisis par media y distales. Aunque los pptidos opioides endgenos funcionan como neurotransmisores, moduladores de la neurotransmisin o neurohormonas, no se ha elucidado del todo su papel en los proceso fisiolgicos ; esto se ha dificultado porque a menudo coexisten con otros neurotransmisores dentro de una neurona en particular. Por ejemplo las neuronas que se originan en el ncleo paraventricular contienen por lo menos tres pptidos distintos, dinorfina, hormona antidiurtica y factor liberador de corticotrofina. Receptores Opioides Mltiples: Los estudios sobre la fijacin de drogas y pptidos opioides en ciertos sitios del encfalo y otros rganos, sugieren la existencia de por lo menos ocho tipos de receptores opioides. Snyder (1984) demostr que en el SNC existen evidencias de que hay cuatro categoras de receptores que se designan : MU KAPA

DELTA SIGMA

Para mayor confusin, tambin habra subtipos de cada uno de estos receptores. Se ha asociado la analgesia con receptores U y K mientras que la disforia y los efectos sicotomimeticos se atribuyeron a los receptores sigma. Se sabe que la naloxona (antagonista) se fija con gran afinidad a todos los receptores opioides, pero por lo general su afinidad por los receptores MU es ms de diez veces mayor que para los sitios receptores KAPA o DELTA. Aunque no se ha hecho an una clasificacin de los opioides que sea del todo satisfactoria, se les puede dividir en tres grupos :

1. Agonistas opioides de tipo mrfinico: (agonistas con preferencia en los

receptores MU, KAPA y quiz DELTA)

2. Antagonistas opioides como la naloxona que carece de actividad agonista en

cualquier receptor

3. Opioides de accin mixta, esta ltima categora comprende los agonistas,

antagonistas (nalorfina y pentazocina, que parecen ser agonistas, en algunos receptores y antagonistas en otros) y los agonistas parciales (como buprenorfina o propiram)

Se presume que el receptor MU media anlgesia supraespinal, depresin respiratoria, euforia y dependencia fsica. El receptor K, analgesia espinal, miosis y sedacin. El receptor Sigma, disforia, alucinaciones y estimulacin respiratoria y vasomotora. Las acciones en el receptor DELTA no se han estudiado mucho. A continuacin encontrar una tabla con algunos frmacos agonistas y antagonistas de estos receptores opiceos:

COMPUESTOS (MU)

RECEPTORES (KAPA) (SIGMA)

MORFINA NALOXONA PENTAZOCINA BUTORFANOL NALBUFINA NALORFINA BUPRENORFINA BUTORFANOL PROPIRAM N-ALIL NORME TAZOCINA

Agonista Antagonista Antagonista Antagonista Antagonista Antagonista Parcial Agonista Parcial

Agonista Antagonista Agonista Agonista Agonista Parcial Agonista Parcial

Algunos Agonista Agonista Agonista Agonista Agonista

Agonista

Antagonista

Agonista

Y ahora podr observar una tabla con la clasifiacin de los subtipos de receptores opiceos y sus diferentes acciones en modelos animales.

Accin Analgesia Supraespinal Analgesia Espinal Funcin Respiratoria Tracto Gastrointestinal Alimentacin Sedacin Diuresis Prolactina Hormona del crecimiento Liberacin de Acetilcolina Liberacin de

Subtipo de Receptor m1, k3, d1, d2 m2, k1, d2 m2 m2, k m, k, d m, k, k1 m1 m2 y / o d m1 m2, d

Efecto de Agonistas Analgsico Analgsico Disminuyen Disminuyen transitoriamente Aumentan Aumentan Aumentan Aumentan la liberacin Aumentan la liberacin Inhiben la liberacin Inhiben la liberacin

Efecto de Antagonistas Ningn efecto Ningn efecto Ningn efecto Ningn efecto Diminuyen Ningn efecto Inhiben la liberacin Inhiben la liberacin -

Dopamina

* Ambas tablas fueron tomadas de Goodman y Gilman 1986 . Morfina y Opiceos Afines: No existe an droga que demuestre ser clnicamente superior para aliviar el dolor que la morfina. Esta droga sigue siendo el patrn de oro para medir los nuevos analgsicos. Aunque se puede sintetizar, todava se obtiene el opio. Solo algunos compuestos del opio como: morfina, codena y papaverina tienen utilidad clnica. Los alcaloides constituyen aproximadamente el 25% en peso del opio y pueden dividirse en dos clases qumicas. Fenantrenos y Benzil isoquinolinas. Los Fenantrenos son : Morfina: 10% del opio Codena: 0.5% Tebaina: 0.2% Y las Benzilisoquinolas son: Papaverina: 1% relajante muscular Noscapina: 6% La estructura qumica de la morfina es la siguiente : 1 1 1 1 OH Fenlico en 3 OH Alcohlico en 6 Anillo Piperidina Anillos furn

Sitios y Mecanismos de Accin Los opiceos actan como agonistas, interactuando con receptores esteroespecficos y saturables en el SNC y otros tejidos donde tambin actan varios pptidos endogenos. Estas drogas actuaran de manera preferencial en los receptores MU pero tambin poseen afinidad apreciable por otros tipos de receptores opiides . Estas drogas producen diminucin en la actividad espontnea de las neuronas del plexo mientrico del tracto gastrointestinal y el diversas reas del SNC que participan

en la regulacin de la respiracin, percepcin del dolor comportamiento afectivo. Se cree que los opioides inhiben selectivamente la liberacin de transmisores excitatorios a partir de los nervios que conducen estmulos macroceptivos. A nivel celular, las acciones conducen a una conductancia aumentada del potasio (hiperpolarizacin o corrientes de Ca++ disminuidas, intervienen en los efectos electrofisiolgicos de los opioides, pero las interrelaciones entre las acciones y los mecanismos subyacentes no ha sido bien dilucidada). Es posible que la accin primaria de los opioides consista en aumentar la concentracin intracelular del calcio; es evidente que la hiperpolarizacin reduce la excitabilidad de la membrana sea en forma postsinptica o presinptica, en una medida suficiente como reducir la respuesta a los neurotransmisores excitatorios o reducir la liberacin de estos respectivamente. Propiedades Farmacolgicas La morfina y los opiceos producen sus principales efectos sobre el sistema nervioso central y el intestino. Estos efectos incluyen analgesia, somnolencia, alteraciones del estado de nimo, depresin respiratoria, menor motilidad gastrointestinal, nauseas, vmitos y alteraciones del sistema endocrino y nervioso autmomo. En la tabla que encuentra a continuacin encontrar un resumen de los efectos de la morfina sobre los diferentes rganos y tejidos

Sistema Sistema Nervioso Central

Efecto Analgesia (con prdida de conciencia), somnolencia, cambios de estado de nimo y embotamiento. La analgesia se produce con prdida de la conciencia. Tambin tiene un efecto antinauseoso

Mecanismo de accin / Efectos Advers

La somnolencia es comn en voluntarios y en pacientes con dolor clnico. Las extremidades sienten pesadas y el cuerpo caliente, la cara puede picar y la boca se seca, adems de aliv sufrimiento, algunos pacientes siente euforia.

En el voluntario sin dolor la morfina causa efe no siempre agradables. Son comunes las nau y vmitos

A dosis altas de morfina y sus sucedneos producen convulsiones antagonizadas por la naloxona mejor para (morfina, metodona y D propoifeno) que para meperidina normeperid tebaina esto por excitacin de las clulas piramidales del hipocampo. (Bloom, 1983). Analgesia El alivio del dolor es relativamente selectivo porque no embota otras modalidades sensoriales (tacto, vibracin, vista

La analgesia por opiceos se debe a diversas acciones en diferentes sitios del SNC e involu varios sistemas neurotransmisores. Los opiceos reducen la conduccin de los

audicin, etc). El dolor sordo continuo se alivia ms eficazmente que el dolor breve intermitente, pero con cantidades suficientes de morfina es posible aliviar hasta el dolor severo del clico renal o biliar

aferentes primarios cuando penetran a la m y deprimen la actividad en otras terminacione sensoriales.

Los opioides se fijan en los receptores MU en axones terminales de los aferentes primarios, lminas I y II de la sustancia gelatinosa de la mdula y en el ncleo espinal del trigmino, s presume que reducen la liberacin de sustanc P, que media la transmisin de impulsos dolo

En el SNC tambin habra un sistema opioide acenta la suceptibilidad a los estmulos dolorosos. Hipotlamo / Hipfisis Sobre hipotlamo la morfina baja la temperatura en el hombre, inhibe la liberacin de hormona liberadora de gonadotropina y de factor liberador de corticotrofina. Sobre la hipfisis la morfina en el hombre parece aumentar la liberacin de ADH. Ojo Sobre la pupila la morfina y la mayora de los agonistas opiodes MU y KAPA causan constriccin La miosis se debe a un efecto excitatorio sob segmento autonmico del ncleo del nervio oculomotor.

Despus de dosis txicas de opiceos la mios marcada y las pupilas son patognomnicas ; obstante cuando sobreviene la asfixia hay midriasis

Nota: Esta tabla continua en la pgina siguiente Propiedades Farmacolgicas (continuacin):

Sistema Respiracin

Efecto Los opiodes deprimen la respiracin al menos en parte por un efecto directo sobre los centros respiratorios.

Mecanismo de accin / Efectos Adversos El mecanismo de la depresin, se debe a una reduccin de la respuesta de los centros respiratorios del tallo cerebral a los aumentos de la tensin del co2 (pco2). El estmulo hipxico a nivel

Se deprimen todas las fases de la actividad respiratoria (frecuencia, volumen minuto, e intercambio ventilatorio pulmonar). El menor volumen se debe a respiracin ms lenta y en caso de intoxicacin la frecuencia baja a 3 o 4 por minuto. Sistema Cardiovascular Puede causar hipotensin ortosttica por disminucin de la capacidad del sistema vasodilatacin perifrica. En pacientes con enfermedad coronaria disminuye el consumo de oxgeno, el trabajo cardaco, el ndice cardaco y la presin diastlica final ventricular izquierda. En pacientes con infarto del miocardio, se produce un descenso en la presin sangunea. Tracto Gastrointestinal Causan disminucin de la secrecin de HCL en el estmago y disminuye la motilidad en la porcin antral. Tambin aumenta el tono de la primera parte del duodeno y demora el paso del contenido gstrico a travs del duodeno hasta 12 horas y retarda la absorcin de drogas administradas por va oral. . En el intestino grueso disminuye las ondas peristlticas propulsivas y aumenta el tono hasta llegar al espasmo Tracto Biliar Aumento de la presin del

de los quimioreceptores se afecta despus. Parece que los receptores de la depresin respiratoria son de tipo MU2 distinto de los que regulan la analgesia MU1. Pero adems los Kapa y Delta parecen actuar en la depresin respiratoria.

Los efectos sobre el intestino grueso y el intestino delgado son responsables del 50% de la constipacin correspondiendo a partes iguales.

tracto biliar a dosis normales, causando dolor epigstrico y hasta clico biliar tpico. La meperidina y el fenantilo producen un espasmo biliar menor y son ms tiles para el control del dolor del clico biliar que la morfina. Urter y Vejiga Las dosis teraputicas aumentan el tono y la amplitud de las contracciones del urter en tercio inferior. Los opiceos producen vasodilatacin perifrica y prurito sobre todo en cara, cuello y trax y parcialmente se debe a liberacin de histamina.

Piel

Usos Clnicos Los analgsicos narcticos son capaces de aliviar o modificar cualquier tipo de dolor excepto dolores extremadamente severos y lacinantes como el de la neuralgia del trigmino, las tabes dorsales y otras lesiones del sistema nervioso central. Son tiles en el control del dolor agudo transitorio, por trauma accidental o quirrgico, quemaduras, enfermedades viscerales y alteraciones msculo esquelticas. La oclusin coronaria, pancreatitis aguda, clicos renales o biliares, se presentan generalmente con dolor severo que cede a los opiceos. En la oclusin vascular aguda de cualquier causa estn indicados los narcticos, en estos casos puede usarse con papeverina por su accin relajante de la musculatura lisa. En los dolores causados por neoplasia tambin son drogas de gran valor pero requieren de un uso cuidadoso debido a la dependencia fsica y psquica que desencadenan (Aunque en los pacientes terminales debe omitirse esta consideracin).

Preparaciones de la Morfina y sus Alcaloides Morfina

En Colombia se usa el clorhidrato en ampollas de 10 mg por ml. En otros pases existen tabletas de sulfato. Para va parenteral, la dosis ptima de morfina es de 10 mg. Para un individuo de 70 Kg., esta dosis produce analgesia en el 70 % de los pacientes con dolor moderado o intenso post operatorio, con pocos efectos indeseables. La dosis bucal es de 20 mg ya que por esta va es menos eficaz. A veces se usa la va endovenosa, lenta para el dolor post operatorio intenso o para procedimientos quirrgicos de ciruga mayor cuando la anestesia general no est indicada.

Codena Viene en sales, sulfato o fosfato U.S.P., en tabletas oficiales que contienen 15, 30 o 60 mg. La inyeccin de fosfato de codena U.S.P. contiene 32,4 mg por ml. Aunque 120 mg por va parenteral de codena son equivalentes a 10 mg de morfina por la misma va, la codena tiene pocas ventajas sobre la morfina por va parenteral. Por la va bucal es ms ventajosa porque posee una proporcin de absorcin mayor, 32 mg. De codena, va oral son iguales a 600 mg. De aspirina. Cuando se combinan estas sustancias hay un efecto supraadictivo. La codena se usa mucho como antitusivo en dosis de 8 mg. A 30 mg. El riesgo de adicin con la codena es mucho menor que el de la morfina.

Apomorfina Es un emtico potente sin accin analgsica, pero es depresor de la respiracin. Adems tambin deprime el centro del vmito: La dosis comn es de 0.1 mg por Kg de peso, va subcutnea. Esta droga se usa para provocar el vmito en caso de envenenamiento por va oral . El efecto de la apomorfina se puede antagonizar con nalorfina o naloxona.

Hidrocodona Bitartrato Se utiliza, en combinacin con otros ingredientes, en una gran cantidad de preparados antitusivos y en mezclas con analgsicos antipirticos. Se considera que 30 mg son equivalentes a 10 mg de morfina ; es efectiva por va oral o parenteral. Es til como analgsico post quirrgico, fracturas, neuralgias y post parto. Los efectos colaterales son mareo, dolor de cabeza, nauseas, vmito. La depresin respiratoria es equivalente a la de la morfina. Debido a que se formula ms libremente que la morfina, por ser un preparado de mezcla, el riesgo adictivo es

grande. Es un analgsico til por va oral en el dolor agudo. Puede ser teratogno.

Herona (Diacetilmorfina) Es uno de los derivados de la morfina con accin analgsica ms potente, 2 mg son equivalentes a 10 mg de morfina. La duracin de la accin es ms corta que la morfina. El hecho de ser quizs el opiceo con accin ms euforizante ha hecho que su uso clnico sea proscrito ya que no agrega ventajas a la morfina y por el contrario el riesgo adictivo es mucho mayor. No se encuentran preparados comerciales, pero es la sustancia preferida por los adictos, los cuales son capaces de diferenciar sus efectos de los de la morfina en estudios sobre ciego. En el mercado negro de drogas la herona suele rebajarse con barbitricos o quinina. La herona solo es legal como medicamento en el Reino Unido. Derivados Sintticos Opioides:

La meperidina y sus congneres aparecieron hacia 1940. La meperidina se estudi como droga anticolinrgica, hasta que se observaron sus efectos analgsicos. La meperidina, despus de la morfina y la codena, es el opioide ms utilizado.

Propiedades Farmacolgicas Sobre el sistema nervioso central, la meperidina y congneres producen analgesia, sedacin, euforia, depresin respiratoria y otros efectos comparables a los descritos para la morfina. Parece que interactua con mayor energa con los receptores Kapa. El efecto analgsico es ms corto que el de la morfina, 2 a 4 horas, por lo que se requieren inyecciones a intervalos ms cortos en el control del dolor continuo. La dosis equivalente analgsica a 10 mg, de morfina es entre 80 a 100 mg, por la va parenteral. A veces se requieren dosis mayores para obtener un efecto adecuado, Por va oral la efectividad es de 50% de la va parenteral. A dosis txicas la meperidina, a diferencia de la morfina produce excitacin central caracterizada por un trmor, contracciones musculares y convulsiones (nomeperidina). La depresin respiratoria, es comparable a la morfina a dosis equivalentes y se puede antagonizar con naloxona y nalorfina. A dosis equianalgsicas deprime la respiracin igual que la morfina. La mxima depresin aparece 1 hora despus de la administracin y se normaliza despus de 2

horas. La meperidina aumenta la sensibilidad del aparato laberntico en los humanos, hecho que explica la mayor incidencia de mareo, nauseas, vmito cuando se administra en pacientes ambulatorios. Tambin estimula la zona quimio receptora desencadenante del vmito. Puede abolir el reflejo normal sobre la hipfisis, la accin es similar a la morfina. Las acciones sobre el aparato cardiovascular son similares a la morfina. Sobre la musculatura uterina posee una accin similar a la morfina. Administrada durante la fase inicial del trabajo de parto, causa retardo, pero se administra cuando existe dilatacin del cuello de 4 o 5 cm. Puede facilitar el trabajo de parto por inhibicin de los efectos del miedo y el dolor. La meperidina es muy utilizada para aliviar el dolor en el parto. La accin espasmognica de la mepertidina es inferior a la de la morfina, por ello se usa de eleccin en el clico biliar.

Difenoxilato Es un congnere de la meperidina con efectos constipantes bien definidos en el hombre. Tiene su mayor uso en las diarreas. A dosis bajas no produce efectos opiceos (2.5 mg.) pero a dosis elevadas 40 0 60 mg., es similar a la morfina. No existe en forma parenteral. Este el famoso Lomotil

Fentanilo (Sublimaze R) Es un opioide sinttico relacionado con las piperidinas. Es unas 80 veces ms potente que la morfina, es un agente agonista Mu la depresin respiratoria es de ms corta duracin que la que ocurre con la meperidina, Sus efectos analgsicos y euforizantes se antagonizan con noloxona o nalorfina, pero no se prolongan con el uso concomitante de droperidol, un agente neurolptico, con el cual generalmente se combinan como anestsico intravenoso. Se usa exclusivamente como anestsico general combinado con el droperidol en la preparacin denominada Innovar (R). El fentanilo podra utilizarse como analgsico narctico de accin corta en el dolor postquirrgico cuando se quiere evitar la depresin respiratoria ; parece ser muy til como suplemento de la anestesia general a pesar de causar rigidez muscular.

Derivados de las Metadonas

La metadona fue sintetizada en Alemania y utilizada durante la segunda guerra mundial. Lo interesante de la metadona es: su eficacia analgsica, su efectividad por la va bucal y su duracin de accin extensa en individuos dependientes a los narcticos. Adems causa sedacin y depresin respiratoria y produce los mismos efectos que la morfina sobre la musculatura lisa y el sistema cardiovascular. Tambin produce miosis, efectos antitusivos, hiperglicemia, hipotermina, liberacin de HAD y supresin en la liberacin de gonadotropina de la hipfisis, acciones similares a la morfina sobre estos sistemas. Se utiliza el hidrocloruro de metadona por todas las vas convencionales : viene en ampollas con 10 mg./ml., jarabes con 5 mg./ 15ml., y en tablestas de 5 y 15 mg. La dosis bucal es de 5 a 15 mg., dependiendo de la intensidad del dolor, y la dosis parenteral de 5 a 10 mg. La metadona produce leve euforia en pacientes no adictos cuando se usa como analgsico. En los adictos no induce euforia.

Propoxifeno Su estructura est relacionada con la de la metadona. Su efectos farmacolgicos son analgesia por accin sobre el SNC y produce efectos centrales parecidos a los de la codeina. No es antipirtico ni anti - inflamatorio. A dosis analgsicas equivalentes sus efectos son similares a la codeina. Se une a los receptores opiceos. La naloxona antagoniza, los efectos depresores, convulsionantes y algunas de los cardiotoxicos del propoxifeno. Hay controversias en cuanto a la dosis mnima para producir analgesia. Los estudios clnicos han demostrado que 32 mg. no son mayores que un placebo. Algunos autores consideran que la dosis analgsica es de 90 a 120 mg., por va oral que seran equivalentes a 60 mg., de codena, una dosis que produce una dosis que produce una analgsica equivalente a 600 mg., de aspirina. El profoxifeno se absorbe bien despus de la administracin oral y parenteral. Antagonistas de los Opiceos: Mecanismos de Accin Existe evidencia de que los antagonistas compiten con los opiceos por receptor en

sitios estereo especficos ocupndolos sin iniciar ninguna respuesta. La naloxona es un antagonista competitivo de receptores Mu, delta, kapa y sigma. La naltrexona tambin parece un antagonista los pptidos opiodes endgenos. (Menicholas y Martn 1984). La unin de los antagonistas al receptor se aumenta por el in sodio, mientras que la unin de los agonistas se inhibe y que los agonistas parciales asumen un aposicin intermedia. Efectos Farmacolgicos La naloxona prcticamente carece de accin agonista. La naltrexona tambin parece ser un antagonista puro como la naloxona. Su efecto depende de si un agonista opiceo se ha administrado previamente y del grado de dependencia fsica del usuario del opiceo. En el hombre diversas formas de stress agudo y crnico inducen cierto grado de analgesia en la cual intervienen sistemas fisiolgicos opiides y no opioides. La naloxona antagoniza algunas formas de esta analgesia as como la inducida por acupuntura . Acciones Antagonistas Dosis pequeas, 0.4 a 0.8 mg. de naloxona por va I.M. o I.V. previenen o antagonizan los efectos de los opiceos agonistas tipo Mu. En uno o dos minutos se observa su accin sobre la respiracin. Los efectos sedantes y sobre la presin son antagonizados. Los antagonistas no revierten la depresin respiratoria causada por barbitricos, alcohol u otros depresores centrales no opiceos. Los antagonistas puros, que no producen de por s depresin respiratoria, pueden ser tiles en situaciones donde la etiologa de la depresin respiratoria no es clara. En adictos a los narcticos, la inyeccin S.C. de 0.5 mg., de la naloxona, precipita un sndrome de abstinencia similar al producido cuando se deja de administrar el opiceo, con la excepcin, que el sndrome aparece en dos minutos y perdura por dos horas ; estas en funcin de la dosis del antagonista y el grado de dependencia. La naloxona produce "overshot" sugestivo de una dependencia aguda temprana, 24 horas depus de una sola dosis elevada de morfina y pude causar sndrome de abstinencia 5 das despus de una dosis sencilla de 40 mg. de metadona (Nutt y Jasinki 1974). Se considera que la naloxona y la naltrexona no poseen peligrosidad adictiva porque :

1. No presentan un sndrome de abstinencia tipo morfina 2. Los adictos no consideran drogas neutrales o desagradables en sus efectos
subjetivos, y

3. No producen la dependencia fsica que implica el buscar la droga.

Uso Clnico Su uso se restringe al papel de antdotos en la antdotos en la intoxicacin por opiceos o en el diagnstico de la dependencia fsica a los narcticos. Tambin se utilizan en el tratamiento de la depresin respiratoria en recin nacidos a cuyas madres se les han aplicado a 10 mg. de morfina 0 100 mg. de meperidina. En estos casos se utiliza la va umbilical, 5 mg. de naloxona La naltrexona se utiliza como coadyuvante en el tratamiento del alcoholismo, ya que se ha visto que el alcohol produce liberacin de endorfinas y este frmaco es capaz de antagonizar las sensaciones placenteras producidas por esas endorfinas. La naltrexona se encuentra disponible en tabletas de 50 mg.