Integrao do Metabolismo Rui Fontes

Integrao do metabolismo - sugestes de respostas1

Generalidades sobre oxidao de nutrientes
1. A equao que descreve a oxidao completa da glicose : Glicose (C6H12O6) + 6 O2 6 CO2 + 6 H2O + 672 Kcal. Diga que vias metablicas e/ou enzimas esto envolvidas na oxidao completa da glicose que existe no sangue e cujo somatrio corresponde equao acima?

Se pensarmos apenas na entrada de glicose para as clulas, gliclise, desidrognase do piruvato, ciclo de Krebs e fosforilao oxidativa a equao deveria conter no lado dos reagentes ADP e Pi e do lado dos produtos ATP e mais gua. Dado que a equao da pergunta no contm estas substncias, h que pensar que no fazemos reservas de ATP e que a sntese de ATP s ocorre na exacta medida em que o ATP formado sobre hidrlise na manuteno de gradientes inicos, na biosntese e no trabalho muscular.
2. A reaco de oxidao da glicose exotrmica (H = - 672 Kcal/mole) e a de sntese de ATP endotrmica (H = +5 Kcal/mole). Considerando que na oxidao de um mole de glicose se formam 30 a 32 moles de ATP no seria de esperar que o calor libertado na oxidao de um mole de glicose fosse de 512 a 522 Kcal/mole? Porque no?

Seriam de facto 512 a 522 Kcal/mole se no tivermos em linha de conta a resposta da pergunta 1. Ou seja, tambm legtimo pensar que a sntese de ATP s ocorre porque h hidrlise do ATP (a velocidade da fosforilao oxidativa depende da formao de ADP) e que podemos somar energia consumida na sntese de ATP a energia libertada na sua hidrlise sendo este somatrio nulo.
3. A equao que descreve a oxidao completa da tripalmitina : tripalmitina (C51H98O3) + 74 O2 51 CO2 + 49 H2O + 7050 Kcal. Diga que vias metablicas e/ou enzimas esto envolvidas na oxidao completa da tripalmitina dos adipcitos e cujo somatrio corresponde equao acima?

O tripalmitilglicerol sofre hidrlise libertando-se glicerol e cidos gordos que passam para o sangue. No caso dos cidos gordos estes podem, depois de entrar nas clulas, ser activados por aco da sinttase de acilCoA, entrar para a mitocndria via sistema da carnitina e sofrer oxidao em . O acetil-CoA formado oxidado no ciclo de Krebs. Os NADH e os FADH2 formados so oxidados na cadeia respiratria. No caso do glicerol este s activado a glicerol-3-P no fgado e no rim. O glicerol-3-P de seguida oxidado a dihidroxiacetona-P (desidrognase do glicerol-3-P) que sofre a aco das enzimas da gliclise, da desidrognase do piruvato e do ciclo de Krebs. Os NADH e os FADH2 formados nas oxidaes so, como no caso dos cidos gordos, oxidados na cadeia respiratria. O ATP formado e o ADP consumido no ciclo de Krebs (sinttase de succinil-CoA) no aparece na equao porque, ao representar a equao da tripalmitina omitindo o ATP e o ADP, est subjacente a ideia que no fazemos reservas de ATP, ou seja que as velocidades de sntese e hidrlise de ATP se equivalem. (Nota: notar que nesta resposta, ao contrrio do que fizemos na resposta pergunta 1, falamos na cadeia respiratria mas omitimos a fosforilao mitocondrial do ADP pela sntase do ATP)
4. O Quociente Respiratrio pode ser medido por calorimetria indirecta e corresponde razo entre o nmero de moles de CO2 produzido dividido pelo nmero de moles de O2 consumido. O grfico da figura 1 descreve como variou o Quociente Respiratrio durante uma experincia realizada em 1934 (Edwards e col. Am J Physiol 108:203). Nessa experincia um indivduo corria (10 Km/h; por perodos intermitentes de 25 min, intervalados de 5 min de descanso, durante 6 horas) aps uma refeio rica em glicdeos. Que combustvel estava preferencialmente a ser usado pelo msculo durante as primeiras duas horas de exerccio? E durante as ltimas duas horas?

A equao da oxidao da glicose mostra que, neste caso, o Quociente Respiratrio 1. No caso da tripalmitina de 0,69 e cerca de 0,7 para os lipdeos em geral. Num exerccio aerbio o msculo oxida
1 As sugestes de respostas que apresento pretendem apenas apontar ideias. Nenhuma da sugestes pretende ser a melhor resposta possvel.

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predominantemente glicdeos ou lipdeos em funo do estado nutricional: enquanto h glicdeos vai oxidando predominantemente glicdeos e medida que o glicognio vai baixando vai aumentando o consumo de lipdeos. Da que o Quociente Respiratrio v baixando de um valor mais prximo de 1 para outro mais prximo de 0,7.
5. Calcula-se que um indivduo de cerca de 70 Kg tenha cerca de 100-200 mmoles de ATP no total do seu organismo e que, em repouso, sofram hidrlise cerca de 70 mmoles de ATP por minuto. Como explica que o ATP no se esgote em pouco mais de 1-2 minutos?

A concentrao de ATP mantm-se num estado estacionrio sendo formado a uma velocidade semelhante ao da sua hidrlise.
6. A figura 2 mostra que durante o trabalho muscular duro o consumo de O2 pode aumentar mais de 20 vezes no tecido muscular esqueltico. Explique o fenmeno referindo o papel do ADP neste processo.

Fig. 2

O ADP estimula a sntase de ATP. Se a velocidade de formao de ADP aumenta tambm aumenta a velocidade com que ocorre a sntese de ATP na mitocndria e a velocidade com que os protes atravessam a sntase a favor do seu gradiente electroqumico. Este processo acelera a velocidade de transferncia de electres na cadeia respiratria e portanto a reduo do oxignio e a oxidao do NADH. A diminuio da concentrao de NADH e o aumento da de NAD+ estimulam as desidrognases do piruvato, do isocitrato e do -cetoglutarato e consequente a produo de CO2. Tambm se pode referir que o ADP e o AMP (que se forma a partir deste) estimulam variadas enzimas chave das vias metablicas oxidativas. Por exemplo o AMP um activador alostrico da cnase da frutose-6-P e da cnase de protenas dependente do AMP activando desta forma quer a gliclise quer a oxidao em . O AMP activa a oxidao em porque a cnase dependente do AMP vai catalisar a fosforilao da carboxlase da acetil-CoA inibindo-a e baixando consequentemente a concentrao de malonil-CoA. Na ausncia de malonil-CoA a carnitina palmitoil transfrase I (a enzima marca passo na oxidao em ) est activada.
7. O AMP aumenta na clula quando aumenta o consumo de ATP durante o esforo muscular levando a um aumento da velocidade de oxidao do glicognio.

a) Qual o papel da cnase do adenilato no processo de sntese de AMP. A cnase do adenilato catalisa a seguinte reaco reversvel: 2 ADP ATP + AMP. Sempre que aumenta a concentrao de ADP aumenta tambm a de AMP. b) Que papel se cr ter o AMP na degradao de glicognio muscular durante o esforo? O AMP um activador alostrico da fosforlase activando quer a forma desfosforilada (menos activa) quer a fosforilada. c) E na gliclise? O AMP activador da gliclise porque um activador alostrico da fosfofrutocnase 1. d) Qual se cr ser o papel do ADP, do ATP, do NAD+ e do NADH na desidrognase do piruvato e nas desidrognases do isocitrato e -cetoglutarato do ciclo de Krebs? Estas enzimas so activadas quando h aumento da despesa energtica ou seja quando aumenta a formao de ADP e de NAD+ (activadores) e as concentraes de NADH e ATP (inibidores) descem.
8. Observe a tabela I e descreva-a sumariamente.

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Tabela I- Fontes de combustvel para a contraco do msculo2. Fontes de combustvel velocidade mxima ATP ou de produo de ATP equivalentes de ATP (mmol/s) (mmol) ATP muscular 223 Fosfocreatina 73 446 Glicognio muscular a lactato 39 6 700 Glicognio muscular a CO2 17 84 000 Glicognio heptico a CO2 6 19 000 cidos gordos a CO2 7 4 000 000 Nota: O combustvel armazenado est estimado para um indivduo de 70 Kg e com uma massa muscular de 28 Kg. a) Durante uma maratona um corredor hidrolisa cerca de 150 moles de ATP e a oxidao total das reservas glicdicas s poderiam explicar a formao de 103 moles de ATP (ver tabela I). Qual o outro combustvel usado pelo maratonista durante a corrida?

Os cidos gordos e os corpos cetnicos.

b) Porque perde peso o maratonista durante a corrida, mesmo que mantenha um consumo de gua adequado?

Os lipdeos e o glicognio so slidos que do origem a um gs: o CO2 que sai na expirao.
9. A oxidao completa da asparagina pode ser descrita pela seguinte equao soma: C4N2O3H8 + 3 O2 CON2H4 + 3 CO2 + 2 H2O. Diga que vias metablicas e/ou enzimas esto envolvidas na oxidao da asparagina e cujo somatrio corresponde equao acima?

A ideia central desta pergunta a de lembrar que a formao de CO2 implica em todos os aminocidos (possvel excepo da glicina enzima de clivagem) a formao de acetil-CoA e a sua oxidao no ciclo de Krebs. Outra ideia poderia ser lembrar a importncia do aspartato no ciclo da ureia. Conciliando estas duas ideias poderia dizer-se que a oxidao da asparagina envolve, como primeiro passo do processo, a hidrlise desta a amnio e aspartato (asparagnase). Enquanto o amnio substrato para a formao de carbamil-P o aspartato pode, no ciclo da ureia, reagir com a citrulina e, deixando ficar o azoto na arginina, sair como fumarato. A arginina sofre hidrlise gerando ureia. O fumarato pode no ciclo de Krebs gerar oxalacetato que pode gerar fosfoenolpiruvato (carboxicnase do fosfoenolpiruvato), piruvato (cnase do piruvato) e acetil-CoA (desidrognase do piruvato). A acetil-CoA pode ser oxidada no ciclo de Krebs e o NADH e FADH2 formados so oxidados na cadeia respiratria pelo O2. Tambm aqui o ATP, o ADP e o Pi foram omitidos na equao porque se admitiu que a concentrao de ATP estacionria, ou seja, tambm se somou a actividade biolgica de hidrlise do ATP (vias anablicas, transporte activo, trabalho mecnico do msculo).
b) 10. No estado bem alimentado, o crebro oxida cerca de 120g de glicose/dia mas num jejum de 3 dia consome apenas 50 g de glicose. Como explica o fenmeno: diminuio da taxa de consumo de ATP ou uso de combustvel alternativo? No ltimo caso que combustvel?

Uso de combustvel alternativo: os corpos cetnicos.

Retirado do Strayer. 4a Ed. Captulo 30.

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Metabolismo durante o estado alimentado e de jejum

11. Quando se ingere uma dieta mista ocorre absoro de glicose, aminocidos, cidos gordos e 2-monoacilglicerol. Enquanto a concentrao de glicose e aminocidos aumenta de forma marcada na veia porta durante a absoro, no ocorre um fenmeno comparvel no caso do 2-monoacilglicerol e cidos gordos. Porqu?

Os cidos gordos de cadeia longa da dieta so activados a acis-CoA e esterificadas na via do 2monoacilglicerol formando triacilgeliceris que se incorporam nos quilomicra.
Fig. 3

12. Faa a legenda da Fig. 3: a) DESTINO DA GLICOSE ABSORVIDA. Durante o perodo absortivo a glicose e os aminocidos esto altos na veia porta e estimulam a libertao de insulina nas clulas do pncreas inibindo a de glicagina nas clulas . No fgado, a glicose vai converter-se em glicose-6-P que pode ser substrato de 3 enzimas: fosfohexose-isomrase, fosfoglicomtase e desidrognase da glicose-6-P. Cada uma destas enzimas inicia uma via metablica distinta (gliclise, glicognese e via das pentoses-P). Nesta condio metablica aumenta a formao de um polmero de glicose, o glicognio; o aumento de concentrao de glicose intracelular, assim como a diminuio de um nucleotdeo cclico (AMPcclico) vo condicionar a actividade da sntase de glicognio (que fica activada) e da fosforlase do glicognio (que fica inactivada). A oxidao da glicose dependente do NAD+ ocorre numa via metablica designada de gliclise que leva formao de piruvato. A oxidao dependente do NADP+ ocorre na chamada via das pentoses-P e permite a formao de NADPH que fornece os equivalentes redutores indispensveis sntese de cidos gordos. Os cidos gordos podem formar-se a partir da acetil-CoA. A acetil-CoA resulta da oxidao intramitocondrial do piruvato; via citrato, transportada para o citosol onde se situam as enzimas da lipognese. Na sntese de cidos gordos a partir de piruvato participa a carboxlase da acetil-CoA. Um dos produtos da reaco catalisada por esta enzima (malonil-CoA) simultaneamente um dos substratos da sntase de palmitato e um potente inibidor da carnitina palmitoil transfrase. A aco inibidora do malonil-CoA na carnitina palmitoil transfrase impede a entrada dos cidos gordos para a mitocndria. No fgado, os cidos gordos formados participam na formao de triacilgliceris que vo combinar-se com protenas e colesterol dando origem a agregados micelares que so vertidos no sangue e se designam por VLDL. A glicose absorvida tambm utilizada como combustvel por variados tecidos, como o crebro, o msculo e os adipcitos. No msculo, tal como no fgado, um dos destinos da glicose a formao de um polmero de reserva ramificado: o glicognio. b) DESTINO DAS GORDURAS. O 2-monoacilglicerol e os cidos gordos absorvidos sofrem esterificao nos entercitos contribuindo para a formao de agregados micelares (quilomicra) que so vertidos no plo basal destas clulas. Os quilomicra viajam nos linfticos sendo vertidos numa veia central. Nos capilares do tecido adiposo e do msculo os triacilgliceris que os compem assim como os que compem as lipoprotenas formadas no fgado (VLDL) sofrem a aco hidroltica da lpase de lipoprotenas; os produtos da reaco so o glicerol e os cidos gordos. Enquanto os cidos gordos libertados no tecido adiposo e muscular podem ser aqui esterificados ou oxidados, o glicerol, devido ausncia da cnase do glicerol, s pode ser processado no fgado e rim.

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c) OS AMINOCIDOS DA DIETA. Os aminocidos absorvidos so processados no fgado e noutros rgos onde podem funcionar como substratos na sntese proteica. A formao de aminocidos no essenciais pode ocorrer a partir de intermedirios da gliclise e do ciclo de Krebs e dos grupos azotados de outros aminocidos. Porque, em geral, a quantidade de aminocidos ingeridos excede as necessidades para sntese proteica os aminocidos da dieta so em grande parte oxidados. Enquanto a poro azotada acaba por gerar ureia os seus esqueletos carbonados podem ser completamente oxidados a CO2 + H2O contribuindo para a sntese de ATP. 13. a) A insulina estimula a lpase de lipoprotenas dos capilares do tecido adiposo mas no a dos capilares do msculo. Correlacione este dado com o combustvel preferencial do msculo no estado bem alimentado.

No perodo absortivo de uma dieta mista, apesar de haver quilomicra no sangue, os msculos consomem preferencialmente glicdeos porque, neste estado metablico, est aumentada a actividade de transporte de glicose para dentro do msculo (GLUT4). A estimulao pela insulina da lpase de lipoprotenas do tecido adiposo e a ausncia de estimulao da enzima muscular permite compreender que os cidos gordos dos triacilgliceris dos quilomicra tenham como destino preferencial o armazenamento.
c) Qual o destino metablico dos quilomicra remanescentes?

Endocitose heptica.
14. Faa a legenda da Fig. 4: medida que a concentrao de glicose vai baixando no sangue vai diminuindo a secreo de insulina e aumentando a de glicagina. 3 a 5 horas aps uma refeio o fgado (e tambm o rim) deixa de ser um rgo que capta glicose do sangue e passa a funcionar com um rgo que verte glicose no sangue. No que se refere ao metabolismo heptico e renal do glicognio, a glicagina, via AMPc, vai estimular a fosforlase do glicognio e inibir a sntase do glicognio. A presena no fgado e rim de glicose6-Pase permite que a glicose-6-P formada na glicogenlise possa ser hidrolisada formando-se glicose. A glicose sempre o nico combustvel dos eritrcitos e, enquanto a sntese de corpos cetnicos diminuta, tambm o nico combustvel do crebro. No fgado, a glicagina tambm vai provocar inibio da gliclise e Fig. 4 estimulao da gliconeognese. Um dos mecanismos envolvidos tem na sua gnese a diminuio da concentrao de uma substncia que inibe a frutose-1,6-bisfosftase: a frutose-2,6-bisfosfato. Esta substncia ao baixar vai provocar desinibio da frutose-1,6-bisfosftase e a desactivao da cnase correspondente: a cnase 1 da frutose-6-P. Entre os substratos da gliconeognese conta-se o lactato que se forma normalmente nos eritrcitos e, em situaes de esforo anaerbio, no msculo. No entanto, a converso do lactato em glicose no fgado apenas permite recuperar como glicose a glicose que sofre gliclise nos eritrcitos e msculo.

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15. Faa a legenda da Fig. 5: a) O glicognio heptico e renal reduz-se marcadamente durante uma noite de jejum mas se o tempo de jejum se prolonga comeam a tornarse cada vez mais marcados os efeitos da escassez de insulina (devido a baixa libertao nas clulas do pncreas) e da glicagina aumentada (devido libertao elevada nas clulas ) mas, agora, num quadro em que o glicognio heptico e renal se esgotou. b) LIPLISE. Nestas circunstncias, aumenta a liplise no tecido adiposo aumentando, por isso, a concentrao de cidos gordos livres no plasma sanguneo. A escassez de insulina prejudica o transporte de glicose para o msculo e, neste tecido, os Fig. 5 cidos gordos passam a ser o combustvel predominante. No fgado, os cidos gordos so activados a acis-CoA que inibem a carboxlase de acetil-CoA; a consequente escassez de malonil-CoA permite a activao da transfrase I de carnitina e palmitato e a oxidao em dos cidos gordos. No entanto, o acetil-CoA formado neste processo s oxidado no ciclo de Krebs na exacta medida das necessidades de ATP do hepatcito e uma parte converte-se em corpos cetnicos. Os cidos gordos livres viajam no plasma ligados albumina e no passam a barreira hemato-enceflica; pelo contrrio, os corpos cetnicos, podem, juntamente com a glicose, ser usados como combustvel pelo crebro. Os corpos cetnicos no so oxidados no fgado mas so oxidados em praticamente todos os outros rgos. c) GLICONEOGNESE. O fgado (e o rim) continua a ser um rgo produtor de glicose e, para a sntese deste composto, contribuem o glicerol (produto da hidrlise dos triacilgliceris no tecido adiposo) e os esqueletos carbonados de muitos aminocidos que resultam da hidrlise de protenas no tecido muscular e outros rgos. 16. Descreva o ciclo da alanina no contexto do estado de jejum.

A glicose que ainda est a ser consumida pelo msculo pode, na gliclise, gerar piruvato. Este piruvato pode reagir com aminocidos (em processo catablico no msculo) usando como catalisadores transamnases; na aco deste tipo de enzimas, sendo o piruvato um reagente, um dos produtos a alanina. A alanina sai para o sangue e, no fgado, pode sofrer a transaminao de sentido inverso gerando piruvato. Tratando-se do estado de jejum a maioria do piruvato vai sofrer, no fgado, a aco sequenciada de enzimas envolvidas na gliconeognese e gerar glicose. Parte da glicose formada pode ser consumida no msculo, completando-se o ciclo. Pgina 6 de 10

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Fig. 6

17. O grfico da Fig. 6 mostra o consumo total de glicose no organismo ao longo do tempo aps uma refeio. a) Porque que, mesmo aps uma semana ou mais de jejum, o consumo de glicose no se anula? H rgos que continuam a consumir glicose (como o crebro e os eritrcitos).

b) Qual a origem da glicose consumida no organismo aps 24 horas de jejum? Que outros substratos so consumidos preferencialmente no organismo nesse perodo?

Gliconeognese. cidos gordos e corpos cetnicos.

18. A sntese de VLDL e triacilgliceris acontece no fgado quer no estado alimentado quer no de jejum. Qual a origem dos cidos gordos componentes dos triacilgliceris, steres de colesterol e fosfolipdeos dos VLDL durante o jejum?

Liplise nos adipcitos.

19. Observe a tabela II e descreva-a sumariamente. Tabela II Valores de concentrao de substratos e hormonas no sangue de homens bem nutridos e em jejum de 12 horas, 3 dias e 5 semanas.3 Hormonas ou substratos Bem Jejum de 12 Jejum de 3 Jejum de 5 (unidades) alimentados horas dias semanas. Glicose (mM) 6.1 4.8 3.8 3.6 40 15 8 6 Insulina (U/ml) Glicagina(pg/ml) 80 100 150 120 c. gordos livres (mM) 0.14 0.6 1.2 1.4 Acetoacetato (mM) 0.04 0.05 0.04 1.3 0.03 0.1 1.4 6.0 -hidroxibutirato (mM) NOTA: os dados mostrados referem-se a indivduos de peso normal excepto no caso de 5 semanas de jejum em que eram indivduos com excesso de peso em terapia correctora desse excesso. a) Como descreveria a variao do valor da glicemia durante a interrupo nocturna de ingesto de alimentos (ver tabela II)?

Descida.
b) Que mecanismos esto envolvidos na descida de glicognio heptico durante este perodo?

Activao da fosforlase via glicagina, adenilatocclase, PKA, cnase da fosforlase. Incapacidade da fosftase 1 para hidrolisar o fosfato da fosforlase porque h baixa glicose no hepatcito. Inibio da sntase de glicognio que est no estado fosforilado.
20. a) Esclarea a relao existente entre o aumento da concentrao de glicagina e a alterao da actividade das enzimas frutose-1,6-bisfosfatase e fosfofrutocnase-1 no fgado na transio do estado bem alimentado para o de jejum referindo o papel da frutose-2,6-bisfosfato.

A enzima bifuncional regula a concentrao intracelular de um composto a frutose-2,6-bisfosfato que , simultaneamente, activador da cnase 1 da frutose-6-P e um inibidor da fosftase da frutose-1,6-bisfosfato. A
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Retirado do Devlin. 2Ed. Captulo 14.

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enzima bifuncional tem duas actividades: cnase 2 da frutose-6-P (ATP + frutose-6-P ADP + frutose-2,6bisfosfato) e fosftase da frutose-2,6-bisfosfato (frutose-2,6-bisfosfato + H2O frutose-6-P + Pi). Via frutose2,6-bisfosfato a activao da cnase 2 da frutose-6-P implica activao da cnase 1 da frutose-6-P e, pelo contrrio, a activao da fosftase da frutose-2,6-bisfosfato implica a activao da fosftase da frutose-1,6bisfosfato. Em concordncia com isto a fosforilao pela PKA da enzima bifuncional tem como consequncia a diminuio da concentrao intracelular da frutose-2,6-bisfosfato porque na sua forma fosforilada a enzima bifuncional tem predominantemente uma actividade hidroltica: ou seja, na forma fosforilada anula-se a actividade de cnase 2 da frutose-6-P e fica estimulada a actividade de fosftase da frutose-2,6-bisfosfato. Resumindo: Glicagina aumento de AMPc estimulao da PKA fosforilao da enzima bifuncional com activao da sua actividade hidroltica (frutose-2,6-bisfosfatase) e inibio da sua actividade de fosfotransferncia (fosfofrutocnase-2) diminuio da concentrao de frutose-2,6-bisP activao da frutose-1,6-bisfosfatase (gliconeognese) e inibio da fosfofrutocnase-1 (gliclise).
d) Que outras enzimas da gliclise ou da gliconeognese sofrem alteraes de actividade durante a referida transio?

Na transio do estado bem alimentado para o de jejum ficam activadas no fgado enzimas chave da gliconeognese (glicose-6-Pase, fosftase da frutose-1,6-bisfosfato, carboxlase do piruvato e carboxicnase do fosfoenolpiruvato) e inibidas enzimas envolvidas na gliclise (glicocnase, cnase 1 da frutose-6-P e cnase do piruvato).
21. Observe a tabela II atentando nas variaes de concentrao dos cidos gordos e corpos cetnicos. a) Como descreveria a alterao na concentrao plasmtica de cidos gordos livres e de corpos cetnicos durante o jejum (ver tabela II)?

Aumento de ambos.
b) Quais as causas destas modificaes?

A diminuio da insulina provoca aumento de actividade da lpase hormono-sensvel do tecido adiposo (liplise aumentada) e o consequente aumento da libertao de cidos gordos para o sangue. A baixa actividade da carboxlase da acetil-CoA heptica quando a insulina est baixa e a glicagina alta leva diminuio do malonil-CoA que permite aumento da oxidao em . A formao de acetil-CoA em excesso relativamente s necessidades de ATP do hepatcito leva a um aumento da sntese de corpos cetnicos.
c) Qual o rgo onde ocorre a sntese dos corpos cetnicos? Porque no ocorre esta sntese noutros rgos?

Fgado. Falta da sntase de HMG-CoA e da lase do HMG-CoA que so enzimas do ciclo de Lynen.
d) Qual o destino metablico do acetoacetato e do -hidroxibutirato?

Nos tecidos extra-hepticos o -hidroxibutirato oxidado a acetoacetato por aco da desidrognase do hidroxibutirato. O acetoacetato activado a acetoacetil-CoA por aco cataltica da succinil-CoA acetoacetato CoA transfrase. O acetoacetil-CoA sofre a aco da tilase formando-se acetil-CoA que oxidada no ciclo de Krebs.
e) Porque que o fgado, ao contrrio do que acontece com o msculo e o crebro, no capaz de utilizar estes compostos como combustveis?

Falta de succinil-CoA acetoacetato CoA transfrase no fgado.

22. Como explica que a glicemia se mantenha estvel entre o terceiro dia e as 5 semanas de jejum (ver tabela II) se a taxa de degradao de protenas diminui durante este perodo relativamente aos 3 primeiros dias de jejum (recordar que os aminocidos so substratos da gliconeognese)?

Diminuio do consumo de glicose custa do aumento do consumo de cidos gordos e corpos cetnicos.

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Aco de algumas hormonas no metabolismo

23. - Sublinhe o que estiver bem: A secreo de INSULINA (estimulada / inibida) pela hiperglicemia, estando aumentada durante o (jejum / o perodo em que se d a absoro dos alimentos). No FGADO, contribuindo para que algumas enzimas estejam no estado (desfosforilado / fosforilado) a insulina promove a (glicognese / glicogenlise), a (gliclise / gliconeognese) e a (lipognese / oxidao em ). Entre as enzimas hepticas activadas pela insulina em que este mecanismo de modificao covalente tem relevncia encontram-se a (sntase do glicognio / fosforlase do glicognio), a (fosfofrutocnase-2 / frutose-2,6-bisfosftase), a cnase do piruvato e a carboxlase de acetil-CoA. Provocando aumento na concentrao heptica de frutose-2,6-bisfosfato, a insulina vai tambm provocar aumento na actividade da (cnase-1 da frutose-6-P / frutose-1,6-bisfosftase) e aumentar a (gliclise / gliconeognese). Provocando aumento na concentrao do malonil-CoA, a insulina vai (inibir / activar) a carnitina-palmitato transfrase I da membrana da mitocndria (facilitando / prejudicando) a (oxidao em dos cidos gordos / lipognese) e a cetognese. Entre as enzimas hepticas positivamente afectadas pela insulina por induo lenta da sua sntese contamse a (glicocnase / glicose-6-Pase), a desidrognase da glicose-6-P da via das pentose-P, a ATP-citrato-lase e a sntase do palmitato. As trs ltimas enzimas so importantes na (lipognese / oxidao em ) que s pode ocorrer quando h hiperglicemia e a insulina est elevada. Entre as enzimas hepticas negativamente afectadas pela insulina por represso da sua sntese contam-se a (glicocnase / glicose-6-Pase) e a carboxicnase do fosfoenolpiruvato. A inibio destas enzimas tal como a inibio da (fosfofrutocnase-1 / frutose-1,6-bisfosftase) prejudica a (gliclise / gliconeognese). No TECIDO MUSCULAR a insulina (estimula / inibe) a entrada de glicose promovendo a mobilizao de GLUT4 para a membrana (sarcoplasmtica / interna da mitocndria), estimula a (sntese / fosforlise) do glicognio promovendo a (fosforilao / desfosforilao) da sntase do glicognio e tambm estimula a sntese proteica por aco directa na mquina de traduo. A insulina tambm inibe a (glicognese / glicogenlise) promovendo a (fosforilao / desfosforilao) da fosforlase do glicognio muscular. Tal como no tecido muscular, no TECIDO ADIPOSO a insulina tambm (estimula / inibe) a entrada de glicose promovendo a mobilizao de GLUT4 para a membrana citoplasmtica. (Activando / Inibindo) a lpase de lipoprotenas dos capilares do tecido adiposo, a insulina promove a (hidrlise / formao) dos triacilgliceris dos VLDL e quilomicra. Tal como acontece no fgado, a insulina tambm activa a desidrognase da glicose-6-P e a consequente formao de (NADPH / NADP+) indispensvel (lipognese / oxidao em ). No que se refere aos triacilgliceris intracelulares a insulina promove a (esterificao / hidrlise) induzindo a glicerol-3-fosfato acil-transfrase e (activa / inibe) a lpase hormono-sensvel promovendo a sua (fosforilao / desfosforilao). A secreo de GLICAGINA estimulada pela hipoglicemia, estando aumentada durante o (jejum / o perodo em que se d a absoro dos alimentos). A aco da glicagina quase exclusivamente heptica onde tem efeitos (iguais / opostos) aos da insulina. As aces da glicagina, quer quando promove a (fosforilao / desfosforilao) de enzimas quer quando interfere na sua sntese, ocorrem atravs do (aumento / diminuio) do AMPc. So de destacar os seus efeitos activadores na (sntase de glicognio / fosforlase do glicognio), na (glicocnase / glicose-6-Pase), na (fosfofrutocnase-2 / frutose-2,6-bisfosftase) e na carboxicnase do fosfoenolpiruvato. So tambm de referir os seus efeitos inibidores na (sntase de glicognio / fosforlase do glicognio) e na cnase do piruvato. Atravs destes efeitos a glicagina activa a (sntese / fosforlise) do glicognio e a (gliclise / gliconeognese). Inibindo a carboxlase da acetil-CoA, promove (a diminuio / o aumento) de concentrao do malonil-CoA. O malonil-CoA um substrato da (lipognese / oxidao em ) mas tambm um (inibidor / activador) da carnitina-palmitato transfrase I e, consequentemente, a glicagina (facilita / prejudica) a lipgenese e (facilita / prejudica) a oxidao em e a cetognese.

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As CATECOLAMINAS (adrenalina e noradrenalina) (aumentam / diminuem) no sangue em situaes de stress fsico ou psquico agudo regulando a aco de enzimas atravs da induo da sua (fosforilao / desfosforilao) ou do aumento do Ca2+ citoslico. No que se refere ao metabolismo do glicognio, quer no fgado quer no msculo, promovem a (glicognese / glicogenlise) e inibem a (glicognese / glicogenlise). No msculo, mas no no fgado, promovem a (gliclise / gliconeognese). No tecido adiposo tm como principal aco (activar / inibir) a lpase hormono-sensvel promovendo a sua (fosforilao / desfosforilao). As catecolaminas tm portanto como efeito mobilizar reservas glicdicas do msculo; tambm mobilizam as reservas glicdicas do fgado e as reservas lipdicas do tecido adiposo aumentando a glicose e os cidos gordos plasmticos para uso muscular. O CORTISOL um glicocorticoide. Aumenta em situaes de stress crnico e afecta o metabolismo glicdico e lipdico interferindo com a sntese de enzimas. de destacar o seu efeito promotor da (liplise / esterificao) no tecido adiposo e da (gliconeognese / gliclise) no fgado; no fgado aumenta a concentrao de carboxicnase do fosfoenolpiruvato. Tambm contribuindo para a gliconeognese (heptica / muscular) est o seu efeito promotor da protelise muscular. 24. Um doente diabtico no produz insulina (diabetes tipo 1) ou tendo alteraes nos mecanismos que traduzem o sinal correspondente ligao da insulina aos seus receptores no capaz de produzir insulina em quantidade suficiente para compensar a relativa insensibilidade insulina (diabetes tipo 2). a) Tendo em conta os efeitos da insulina que alteraes espera poder observar num doente diabtico?

Hiperglicemia, glicosria, cidos gordos livres plasmticos elevados, corpos cetnicos elevados, cetonria.
b) Tendo em conta os efeitos do cortisol e das catecolaminas tente explicar o agravamento da diabetes num doente diabtico com uma complicao (uma infeco associada, por exemplo).Os efeitos da insulina so,

em grande parte, opostos aos das catecolaminas e do cortisol. Enquanto o cortisol estimula a gliconeognese heptica, a liplise no tecido adiposo e, em todos os tecidos, a protelise, a insulina inibe a gliconeognese heptica (e estimula a gliclise na maioria dos tecidos) e a liplise do tecido adiposo e estimula a sntese proteica na maioria dos tecidos. Enquanto as catecolaminas estimulam a glicogenlise heptica e muscular e a liplise no tecido adiposo, a insulina tem efeitos opostos nestes os tecidos estimulando a glicognese e inibindo a liplise. Assim, no de estranhar que, ao provocarem aumento da concentrao de glicose e dos cidos gordos livres plasmticos, o cortisol e as catecolaminas agravem a condio metablica patolgica do diabtico.

Agradeo que me avisem se encontrarem erros. rui.fontes@mail.telepac.pt

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