DEDICATORIA El presente trabajo monogrfico va dedicado a todos los estudiantes de Biologa en especial a los del rea de Microbiologa y afines.

El sabio no dice nunca todo lo que piensa, pero siempre piensa todo lo que dice. ARISTOTELES

AGRADECIMIENTO Siempre resulta difcil externar agradecimientos a cada una de las personas que me han brindado su apoyo no slo para la realizacin del presente trabajo sino tambin, aquellas que son un pilar fundamental en todo el periodo de mis estudios.

CONTENIDO
CONTENIDO.............................................................................................................................4

I.

INTRODUCCION

El responsable de que muchas enfermedades infecciosas no se padezcan dos veces, es, el sistema inmune. Este complejo sistema de clulas y factores solubles tiene como funcin fisiolgica la defensa del organismo contra microorganismos infecciosos. Adems, el sistema inmune puede activarse y generar respuestas si entra en contacto con sustancias ajenas al organismo de naturaleza no infecciosa. La tarea fundamental de este sofisticado sistema, es defender al organismo contra lo ajeno. Para ello, debe discriminar entre aquello que le es propio y aquello que no lo es. Tras esta primera fase de reconocimiento, el sistema se activa y pone en marcha una serie de mecanismos efectores destinados a eliminar lo ajeno. Finalmente, tras la fase efectora hay un control homeosttico que da fin a la respuesta. Pero el sistema inmune ya no ser el mismo, ya que la gran mayora de los antgenos dejarn recuerdo de su contacto. Esta es una de las caractersticas de este sistema, la memoria. Otra caracterstica es su exquisita especificidad, una capacidad nica de discriminar entre antgenos diversos y dar una respuesta adecuada a cada uno de ellos. Adems la respuesta inmune es capaz de madurar tras contactos repetidos con un mismo antgeno. No slo la respuesta es cada vez ms rpida e intensa, sino que es tambin ms afn y especfica. Todos estos cambios originados tras el contacto primario con un antgeno dan lugar a un estado inmune dirigido exclusivamente contra este antgeno. El objetivo de las vacunas es inducir y conseguir una inmunidad protectora con antgenos vacunales, mimetizando en lo posible lo que ocurre tras la infeccin natural.

II.

DEFINICION DE TERMINOS

INMUNIZACION: El termino inmunizacin es ms amplio que el de vacunacin, y hace referencia al proceso de induccin o provisin de inmunidad artificial a un individuo sano susceptible mediante la administracin de un producto inmunobiolgico. Tambin se refiere al acto de la administracin o aplicacin de este producto. La inmunizacin puede ser activa (vacunacin) o pasiva (suero o inmunoglobulina profilaxis). INMUNIDAD INNATA: Representa la primera lnea de defensa contra las infecciones. Sus mecanismos ya existen antes de producirse el encuentro con los microbios y se activan con rapidez al irrumpir su presencia adelantndose a la elaboracin de las respuestas inmunitarias adaptativas. INMUNIDAD ADAPTATIVA: Es una respuesta inmune mucho ms compleja que la anterior ya que sta si genera memoria, lo cual permite brindar una proteccin ms efectiva ante un posterior encuentro con el mismo patgeno. La respuesta inmune adaptativa es especfica de los anticuerpos y requiere de la presentacin de sustancias que no son propias del organismo mediante un proceso llamado "presentacin de los antgenos", que se da por unas clulas especiales llamadas "clulas presentadoras de antgenos". INMUNIZACIN PASIVA: Involucra anticuerpos que se producen en el cuerpo de otra persona, como en el caso de los lactantes que poseen inmunidad pasiva, dado que ellos nacen con los anticuerpos que les transfiere la madre a travs de la placenta. Dichos anticuerpos

desaparecen entre los 6 y 18 meses de edad. Otra forma de obtener la inmunidad pasiva es con la gammaglobulina, la cual es suministrada por un mdico y cuya proteccin es tambin temporal. INMUNIZACIN ACTIVA : A travs de la aplicacin de vacunas, preparados antignicos atenuados con el fin de generar una respuesta inmunitaria por parte del organismo; para generar una memoria inmunitaria consistente en la formacin de anticuerpos protectores contra el antgeno al que se es expuesto. III. INMUNIZACION

III.1 CONCEPTO: El trmino inmunidad deriva de la palabra latina inmunitas, que significa estar libre de cargo, o sea, ser invulnerable a determinada enfermedad infecciosa. En la actualidad este trmino engloba a otros fenmenos, como son la hipersensibilidad, hemoaglutinacin, autoinmunizacin y rechazo de rganos implantados. Se dice que un organismo es inmune a un determinado antgeno cuando es capaz de anularlo o desactivarlo sin presentar reaccin patolgica. La inmunidad puede ser congnita o artificial. La inmunidad congnita o natural es la que desarrolla el propio organismo a nivel individual, racial o especfica, y que viene determinada por los factores caractersticos de la constitucin del individuo, la raza o la especie. La inmunidad artificial es la subsiguiente al padecimiento de una infeccin o a la administracin de sueros o vacunas. La inmunizacin activa (vacunacin) tiene por objeto la induccin y produccin de respuestas inmunitarias especficas protectoras

(anticuerpos y/o inmunidad mediada por Linfocitos T) por parte de un individuo sano susceptible como consecuencia de la administracin de un producto inmunobiolgico, la vacuna, que estimula el sistema inmunitario e induce una respuesta inmunitaria especfica que protege a dicho individuo en el futuro contra el agente infeccioso frente al que se vacuna. El histrico tratado de Jenner sobre la vacunacin (del latn vaccinus, relacionado con las vacas o procedente de ellas) se public en 1798. Con ello, dio lugar a su aceptacin generalizada como mtodo para generar inmunidad frente a las enfermedades infecciosas, y la vacunacin sigue siendo la tcnica ms eficaz para prevenir las infecciones. Un testimonio elocuente sobre la importancia de la inmunologa lo ofreci la declaracin hecha pblica por la Organizacin Mundial de la Salud en 1980 de que la viruela era la primera enfermedad erradicada en el mundo a travs de un programa de vacunacin. En cambio, la inmunizacin pasiva consiste en la administracin al individuo sano susceptible de anticuerpos producidos en otro husped (humano o animal) con el objeto de proporcionarle una proteccin inmediata aunque temporal contra el agente infeccioso en cuestin. Hay que sealar que muchas veces se usan los trminos vacunacin e inmunizacin de forma indistinta e intercambiable para hacer referencia a la Inmunizacin activa, aunque en realidad no son sinnimos. Los agentes inmunizantes usados para la inmunizacin activa y pasiva se denominan productos inmunobiolgicos (Centers for Disease Control). Estos productos contienen sustancias antignicas para la inmunizacin activa (vacunas) o bien anticuerpos procedentes de donantes animales (antitoxinas de los sueros heterlogos) o humanos (inmunoglobulinas). IV. INMUNIDAD INNATA

IV.1 CONCEPTO: La inmunidad innata representa la primera lnea de defensa contra las infecciones. Sus mecanismos ya existen antes de producirse el encuentro con los microbios y se activan con rapidez al irrumpir su presencia adelantndose a la elaboracin de las respuestas inmunitarias adaptativas. La inmunidad innata tambin es el mecanismo ms antiguo de defensa contra los microbios desde el punto de vista filognico y evolucion en sintona con ellos para proteger de las infecciones a todos los organismos pluricelulares, incluso las plantas y los insectos. IV.2 FUNCIONES DE LA INMUNIDAD INNATA:

La inmunidad innata es la primera respuesta ofrecida frente a los microbios, que impide, controla o elimina la infeccin en el husped.

La inmunidad innata frente a los microbios estimula las respuestas inmunitarias adaptativas y puede influir en su naturaleza en el sentido de que cobren una eficacia ptima contra los diversos tipos de microbios.

IV.3 CARACTERSTICAS INMUNIDAD INNATA:

DEL

RECONOCIMIENTO

EN

LA

La especificidad del sistema inmunitario innato por los productos microbianos difiere de la que presenta el sistema inmunitario adaptativo en varios aspectos. Los componentes de la inmunidad innata reconocen

estructuras caractersticas de los patgenos microbianos que no estn presentes en las clulas de los mamferos . El sistema

inmunitario innata no reconoce ms que una cantidad total concreta de productos microbianos, mientras que el sistema adaptativo es capaz de reconocer una coleccin mucho ms amplia de sustancias ajenas, tengan su origen en los microorganismos o no. Los productos microbianos que estimulan la inmunidad innata reciben el nombre de patrones moleculares asociados a patgenos (PMAP), y los receptores que se unen a estas estructuras conservadas se llaman receptores para el reconocimiento de patrones. Los microorganismos de diversas clases (p. ej., virus, bacterias gramnegativas, Entre las grampositivas, hongos) expresan PMAP distintos.

estructuras citadas figuran las siguientes: cidos nucleicos exclusivos de los microbios, como el ARN bicatenario que poseen los virus en proceso de multiplicacin o las secuencias de ADN CpG sin metilar que aparecen en las bacterias; ciertos rasgos propios de las protenas presentes en los microbios, como su inicio por N-formlmetionna, tpico de las protenas bacterianas, y lpidos e hidratos de carbono complejos, sintetizados por los microbios, pero no por las clulas de los mamferos, como los lipopolisacridos (LPS) de las bacterias gramnegativas, los cidos que teicoicos mucha de las grampositivas existentes y en los las oligosacridos llevan manosa,

glucoprotenas microbianas, pero no en las de los mamferos. Debido a esta especificidad hacia las estructuras microbianas, el sistema inmunitario innato es capaz de distinguir lo propio de lo ajeno, pero lo hace de un modo muy diferente al adaptativo. Los mecanismos de la inmunidad innata han evolucionado hasta reconocer los microbios (lo ajeno) y no las molculas de los mamferos (lo propio). En el sistema inmunitario adaptativo, la distincin entre lo propio y lo ajeno no est basada en una especificidad hereditaria hacia los microbios, sino en la eliminacin o la inactivacin de los linfocitos especficos para los antgenos propios.

El

sistema

inmunitario que

innato ser

reconoce

los

productos para la

microbianos

suelen

fundamentales

supervivencia de los microbios. Esta adaptacin adquirida por el husped es importante, porque garantiza que los microbios no tengan ninguna opcin para deshacerse de las dianas sobre las que acta la inmunidad innata en un intento de eludir su reconocimiento correspondiente.

Aparte de los productos microbianos, el sistema de la inmunidad innata tambin puede reconocer clulas huspedes agredidas o lesionadas . Las clulas agredidas o lesionadas a menudo expresan molculas que no aparecen con profusin en las clulas sanas. Diversos receptores del sistema de la inmunidad innata reconocen estas molculas, como las protenas del shock trmico, determinadas molculas similares al complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de la clase I, y los fosfolpidos de membrana alterados. Su expresin puede crecer en las clulas directamente infectadas o en las que se encuentren en sus inmediaciones. De este modo, la inmunidad innata es capaz de contribuir a eliminar las clulas que alojan microbios, aunque los productos microbianos no se encuentren expuestos sobre la superficie celular.

IV.4 RECEPTORES CELULARES PARA EL RECONOCIMIENTO DE PATRONES Una amplia gama de tipos celulares expresan receptores para el reconocimiento de patrones y, por tanto, participan en las respuestas de la inmunidad innata. Entre ellos figuran los neutrfilos, los macrfagos, las clulas dendrticas y las clulas endoteliales. Adems, tambin lo hacen las clulas epiteliales, los linfocitos y otros

tipos de clulas. Estos receptores para el reconocimiento de patrones asociados a las clulas estn presentes sobre su superficie, en las vesculas endosmicas y en el citoplasma, preparados para reconocer los microbios en cualquiera de estos puntos. Los receptores para el reconocimiento de patrones se encuentran vinculados a las vas de transmisin de seales intracelulares que activan diversas respuestas en las clulas, como la produccin de molculas que favorecen la inflamacin y defienden contra los microbios.

IV.4.1 Receptores de tipo Toll (RTT) Los receptores de tipo toll forman una familia de receptores para el reconocimiento de patrones conservados a lo largo de la evolucin y expresados en numerosos tipos celulares, que ocupan un lugar esencial dentro de las respuestas inmunitarias innatas a los microbios. En un principio, Toll se identific como un gen de Drosophila que participa durante la embriogenia de la mosca en el establecimiento de su eje dorsoventral, pero ms tarde se descubri que la protena toll tambin intervena en las respuestas antimicrobianas. El hombre tiene once RTT diferentes, que reciben el nombre de RTT 1 a 11. En su regin citoplsmica, todos ellos contienen un dominio de homologa al receptor toll/IL-1 (TIR), que resulta fundamental para la transmisin de las seales. Los principales tipos celulares donde se expresan los RTT abarcan los macrfagos, las clulas dendrticas, los neutrfilos, las clulas epiteliales de la mucosa y las clulas endoteliales. Los RTT de los mamferos participan en la respuesta a tipos muy divergentes de molculas expresadas habitualmente por ms clulas microbianas pero no por los propios mamferos. Los RTT estn presentes en la superficie celular y sobre las membranas intracelulares; por

consiguiente, van a ser capaces de reconocer microbios en diversos puntos de la clula. Entre los productos microbianos que estimulan sus seales pueden citarse los LPS de las bacterias gramnegativas, los peptidoglucanos de las grampositivas, las lipoprotenas bacterianas, el cido lipoteicoico, el lipoarabinomanano, el cimosano, la protena bacteriana flagelar, flagelina, la protena de fusin del virus respiratorio sincitial, las estructuras CpC, sin metilar, el ARN bicatenario y el ARN monocatenario.

IV.4.2 Otros receptores para el reconocimiento de patrones Aparte de los RTT; existen otras clases de receptores citoplsmicos y de la membrana plasmtica que se expresan en distintos tipos celulares y reconocen molculas microbianas. Algunos de ellos transmiten seales activadores, de forma parecida a los RTT, que favorecen las respuestas inflamatorias y potencian la destruccin de los microbios. Las lectinas de tipo C, son una gran familia de molculas ligadoras de los hidratos de carbono dependientes de calcio, expresadas distinguirse diferentes, y sobre las membranas clases cuyas no se plasmticas de los son que macrfagos, las clulas dendrticas y otros leucocitos. Pueden diversas sus especificidades conocen ms funciones

parcialmente. Algunas de ellas reconocen estructuras presentes en los hidratos de carbono que existen en las paredes celulares de los microorganismos, pero no en las clulas de los mamferos. El ms conocido es el del receptor de manosa, que interviene en la fagocitosis de los microbios. IV.5 COMPONENTES DEL SISTEMA INMUNITARIO INNATO:

El sistema inmunitario innato est compuesto por barreras epiteliales, clulas circulantes y tisulares y protenas plasmticas. Las principales clulas efectoras de la inmunidad innata son los neutrfilos, los fagocitos mononucleares y los linfocitos citolticos naturales (NK). Su misin estriba en atacar a los microbios despus de haber abierto una brecha en las barreras epiteliales y haber penetrado en los tejidos o en la circulacin. Cada uno de estos tipos celulares ocupa un lugar distinto en la respuesta a su entrada. Parte de las clulas encargadas de la inmunidad innata, en especial los macrfagos y los linfocitos NK, segregan citocinas que activan los fagocitos y estimulan la reaccin celular de este proceso, llamada inflamacin. La inflamacin consiste en la atraccin de los leucocitos hacia un foco de infeccin y la extravasacin de diversas protenas plasmticas, as como la activacin de ambos elementos para eliminar el microorganismo. Si los microbios penetran en la circulacin, son combatidos por diversas protenas plasmticas. Las principales protenas circulantes que intervienen en la inmunidad innata son las del sistema del complemento y otras que reconocen estructuras microbianas, como la Lectina de unin a la manosa. Barreras epiteliales

Las superficies intactas de los epitelios forman una barrera fsica entre los microbios del medio externo y el tejido del husped. Los tres elementos de separacin principales entre el medio y el husped son la piel y las superficies mucosas de los aparatos digestivo y respiratorio. Todos estn protegidos por unos epitelios continuos que impiden la entrada de los microbios, y la prdida de su integridad suele predisponer a una infeccin. Los epitelios, lo mismo que algunos leucocitos, producen pptidos dotados de propiedades antimicrobianas. Las defensinas y las

catelicidinas forman dos familias de estos pptidos antimicrobianos, distintas desde el punto de vista estructural. Las defensinas son pequeos pptidos catinicos, con una longitud de 29 a 34 aminocidos, que contienen tres puentes disulfuro dentro de su cadena. Las tres familias de defensinas llevan el nombre de , y y pueden distinguirse por la localizacin de sus puentes. Las defensinas se producen en las clulas epiteliales de las superficies mucosas y en los leucocitos que contienen grnulos, como los neutrfilos, los linfocitos NK y los linfocitos T citotxicos. El conjunto de sus molculas respectivas difiere entre los diversos tipos celulares. Una fuente principal de defensinas corresponde a las clulas de Paneth situadas en el interior de las criptas del intestino delgado. Estas defensinas a veces reciben el nombre de cripticidinas y sirven para rebajar la cantidad de microbios presentes en la luz. Las defensinas tambin se producen en otros lugares del intestino, en las clulas de la mucosa respiratoria y en la piel. Algunos tipos celulares fabrican ciertas clases de forma constitutiva, pero las citocinas o los productos microbianos pueden potenciar su secrecin. En otros, las defensinas surgen como respuesta a estos factores. Su accin de proteccin pasa por ejercer actividades txicas directas contra los microbios, como bacterias y hongos, y por la activacin de las clulas que participan en la respuesta inflamatoria frente a su presencia. An no se conocen bien los mecanismos de sus efectos microbicidas directos. Las catelicidinas se expresan en los neutrfilos y en los epitelios que configuran diversas barreras, como la piel y las clulas de las mucosas digestiva y respiratoria. La protena precursora, con dos dominios y 18 kD, se transcribe para su protelisis en dos pptidos, cada uno dotado de funciones protectoras. Tanto la sntesis del precursor como la protelisis pueden estimularse por las citocinas de la inflamacin y los productos microbianos.

Las barreras epiteliales y las cavidades serosas contienen ciertos tipos de linfocitos, como los linfocitos T intraepiteliales y el subconjunto de los linfocitos B llamado B-1, respectivamente, que reconocen los microbios de contacto ms habitual y responden contra ellos. Una tercera poblacin de clulas situadas bajo muchos epitelios y en las cavidades serosas son los mastocitos, que responden directamente a los productos microbianos mediante la secrecin de citocinas y mediadores lipdicos para favorecer la inflamacin.

Fagocitos y respuestas inflamatorias

Las clulas efectoras ms abundantes del sistema inmunitario innato son las que proceden de la mdula sea, circulan por la sangre y emigran hacia los tejidos. Entre ellas figuran las pertenecientes a la estirpe mieloctica, como los neutrfilos, los fagocitos mononucleares y las clulas dendrticas, y las de la estirpe linfoctica, como los linfocitos citolticos naturales, as como los linfocitos T y los linfocitos B B-1. Neutrfilos Los neutrfilos, tambin denominados leucocitos polimorfonucleares, forman la poblacin ms abundante de leucocitos circulantes e intervienen en las primeras fases de las respuestas inflamatorias. Circulan con un aspecto de clulas esfricas cuyo dimetro mide unos 12 a 15 um y estn dotadas de numerosas prolongaciones membranosas. El ncleo de un neutrfilo se encuentra segmentado en unos tres a cinco lobulillos conectados entre s, de ah su sinnimo

de leucocito polimorfonuclear. El citoplasma contiene grnulos de dos tipos. La mayora, denominados grnulos especficos, estn llenos de enzimas como lisozima, colagenasa y elastasa. Estos grnulos no se tien intensamente ni con los colorantes bsicos ni con los cidos (hematoxilina y eosina, respectivamente), lo que permite distinguirlos de los grnulos correspondientes a los basfilos y los eosinfilos, respectivamente. neutrfilos, El resto de los grnulos presentes en los que llamados grnulos azurfilos, son lisosomas

contienen enzimas y otras sustancias microbicidas, como defensinas y catelicidinas. Los neutrfilos proceden de la mdula sea y nacen a partir de una estirpe comn con los fagocitos mononucleares. El factor estimulador de las colonias de granulocitos (G-CSF) activa su produccin. Un hombre adulto fabrica ms de 1 x 1011 neutrfilos al da, que duran tan slo unas 6 horas circulando por la sangre. Los neutrfilos pueden emigrar hacia los focos de infeccin en un plazo de unas pocas horas desde la entrada de los microbios. Si un neutrfilo circulante no se ve atrado hacia un foco inflamatorio dentro de este perodo, sufre un proceso de apoptosis y los macrfagos residentes en el hgado o en el bazo suelen fagocitarlo. Despus de penetrar en los tejidos, los neutrfilos funcionan unas pocas horas y luego mueren. Fagocitos mononucleares El sistema monocito-macrofgico est compuesto por unas clulas que pertenecen a una estirpe comn cuya funcin principal es la fagocitosis, y que ocupan un lugar central en la inmunidad innata y adaptativa. Las clulas del sistema monocito-macrofgico se originan en la mdula sea, circulan por la sangre y maduran en diversos tejidos para quedar activadas. El primer tipo celular que entra en la sangre perifrica despus de abandonar la mdula no est diferenciado por completo y se llama monocito. Los monocitos tienen

un dimetro de 10 a 15 m, y poseen unos ncleos reniformes y un citoplasma granular fino que contiene lisosomas, vacuolas fagocticas y un citoesqueleto de filamentos. Una vez que han penetrado en los tejidos, estas clulas maduran y se convierten en macrfagos. Los macrfagos pueden adoptar diversas formas estructurales tras su activacin por los estmulos externos, como los microbios. Algunos adquieren un citoplasma abundante y se denominan clulas epitelioides por su parecido con las clulas epiteliales de la piel. Los macrfagos activados pueden reunirse entre s para constituir clulas gigantes multinucleadas. Y en los distintos tejidos han recibido nombres especiales para designar su ubicacin especfica. Las clulas de tipo macrofgico son los mediadores ms antiguos de la inmunidad innata desde un punto de vista filognico. Normalmente los macrfagos responden a los microbios casi con tanta velocidad como los neutrfilos, pero su supervivencia en los focos inflamatorios es mucho mayor. A diferencia de ellos, los macrfagos no estn diferenciados por completo y pueden sufrir una divisin celular en un foco inflamatorio. Por tanto, son las clulas efectoras dominantes durante las ltimas etapas de la respuesta inmunitaria innatas, 1 o 2 das despus de la infeccin. Clulas dendrticas Las clulas dendrticas cumplen un cometido importante en las respuestas innatas a las infecciones y en su vinculacin con las respuestas de la inmunidad adaptativa. Tienen prolongaciones membranarias largas y propiedades fagocticas, y siguen una amplia distribucin por los tejidos linfticos, el epitelio de las mucosas y el parnquima de los rganos. Las clulas dendrticas derivan de unos precursores situados en la mdula sea, y la mayor parte guarda una relacin con los fagocitos mononucleares en funcin de su estirpe.

Expresan receptores para el reconocimiento de patrones y responden a los microbios mediante la secrecin de citocinas. Una subpoblacin de clulas dendrticas, llamadas clulas dendrticas plasmocitoides, est especializada en la respuesta celular temprana a las infecciones vricas. Reconocen virus endocitados y producen interferones de tipo I, que poseen una potente actividad antivrica. Las clulas dendrticas desempean una misin decisiva en las respuestas inmunitarias adaptativas al capturar los antgenos microbianos y presentrselos a los linfocitos T. Linfocitos citolticos naturales (NK)

Las clulas NK son una estirpe celular relacionada con los linfocitos, que reconoce las clulas infectadas o agredidas y responde mediante su destruccin directa y la secrecin de citocinas inflamatorias. Los linfocitos NK constituyen entre el 5% y el 20% de las clulas mononucleares presentes en la sangre y en el bazo, y no son frecuentes en los dems rganos linfticos. El trmino citoltico natural procede del hecho observado siguiente: su extraccin de la sangre o del bazo lleva a la destruccin de las diversas clulas elegidas sin necesidad de recibir una nueva activacin. (En cambio, los linfocitos T CD8+ han de activarse antes de diferenciarse en linfocitos T citotxicos (LTC) provistos de la capacidad de destruir a sus blancos.) Adems de la eliminacin directa de las clulas infectadas, los linfocitos NK suponen una fuente fundamental de IFN, que activa los macrfagos para suprimir los microbios ingeridos. Sus precursores estn en la mdula sea, y tienen el aspecto de unos linfocitos grandes con numerosos grnulos citoplsmicos, razn de que a veces reciban el nombre de linfocitos granulares grandes. A tenor de su fenotipo de superficie y su estirpe, los linfocitos NK no son ni linfocitos T ni B, ni tampoco expresan receptores del antgeno

de distribucin clonal sometidos a un reordenamiento somtico, como las inmunoglobulinas o los receptores de los linfocitos T. Molculas circulantes para el reconocimiento de patrones y protenas efectoras de la inmunidad innata. Aparte de las molculas asociadas a las clulas, en el plasma y en los lquidos extracelulares pueden observarse varias protenas solubles diferentes, que tambin reconocen patrones moleculares vinculados a los patgenos y sirven como elementos efectoras del sistema inmunitario innato. Otras molculas solubles funcionan como opsoninas, y marcan los microbios para su posterior fagocitosis por los neutrfilos y los macrfagos. Las protenas solubles para el reconocimiento de patrones y las molculas efectoras asociadas a ellas a veces reciben el nombre de rama humoral de la inmunidad innata, por realizar una analoga con la rama humoral de la inmunidad adaptativa a cargo de los anticuerpos. Los principales componentes de la inmunidad innata humoral son el sistema del complemento, las colectinas, las pentraxinas y las ficolinas. El sistema del complemento El sistema del complemento consta de varias protenas plasmticas que se ven activadas por los microbios y favorecen su destruccin, as como la inflamacin. El reconocimiento de los microbios por el complemento sigue tres caminos. La va clsica, llamada as porque fue la primera en descubrirse, recurre a una protena plasmtica denominada C1 para detectar los anticuerpos IgM, IgG1 o IgG3 ligados a la superficie de un microbio o de otra estructura. La va alternativa, descubierta con posterioridad, pero ms antigua que la clsica desde el punto de vista filognico, se pone en marcha por el reconocimiento directo de ciertas estructuras presentes en la superficie microbiana y, por tanto, constituye un componente de la

inmunidad innata. La va de la lectina se dispara a partir de una protena plasmtica llamada lectina de unin a la manosa (MBL), que reconoce la manosa terminales en las glucoprotenas y los glucolpdos microbianos. La MBL ligada a los microbios activa una de las protenas de la va clsica sin contar con la presencia de los anticuerpos, debido a la accin de una proteasa de cerina asociada a ella. Pentraxinas Varias protenas plasmticas encargadas de reconocer las estructuras microbianas y participar en la inmunidad innata pertenecen a la familia de las pentraxilinas, que es un grupo de protenas pentamricas homlogas por su estructura y antiguas desde el punto de vista filognico. Entre los miembros ms destacados de esta familia figuran las pentraxinas cortas protena C-reactiva (PCR) y amiloide srico P (SAP), y la pentraxina larga M3. Colectinas y Ficolinas

Las colectinas son una familia de protenas formadas por una cola similar al colgeno que est conectada por la regin del cuello a una cabeza de lectina (de tipo C) dependiente de calcio. Tres de sus miembros funcionan como molculas solubles para el reconocimiento de patrones en el sistema de la inmunidad innata: la MBL y las protenas del surfactante pulmonar SP-A y SP-D. Las ficolinas son unas protenas plasmticas parecidas a las colectinas desde el punto de vista estructural, que poseen un dominio similar al colgeno, pero en vez de un dominio de lectina de tipo C, tienen otro de tipo fibringeno para el reconocimiento de hidratos de carbono. Citocinas del sistema inmunitario innato

Conjunto de protenas de bajo peso molecular, normalmente entre 15-30 KDa, constituidas por 120-180 aminocidos, a menudo glicosiladas y generalmente monomricas.Las citocinas de la inmunidad innata atraen a los leucocitos y los activan, adems de producir modificaciones sistmicas, como el aumento en la sntesis de clulas efectoras y de las protenas que potencian las respuestas antimicrobianas. En la inmunidad innata, las principales fuentes de citocinas son los macrfagos, los neutrfilos y los linfocitos NK, pero muchas de ellas tambin se producen en las clulas endoteliales y en algunas clulas epiteliales como los queratinocitos. Lo mismo que sucede en la inmunidad adaptativa, las citocinas sirven a las clulas inflamatorias para comunicar informacin entre ellas y con las clulas sensibles situadas en los tejidos, como las del endotelio vascular. Comprenden sustancias que controlan las infecciones vricas, a saber, el IFN- y el IFN-; otras que intervienen en la inflamacin, como el TNF, la IL-1 y las quimiocinas; o que estimulan la proliferacin de los linfocitos NK y su actividad, es decir, la IL-15 y la IL-2; o que activan los macrfagos, en especial el IFN- derivado de los linfocitos NK; y por ltimo las que sirven para restringir la activacin de los macrfagos, sobre todo la IL-10. Adems, algunas citocinas de la inmunidad innata, como la IL-6, elevan la produccin de neutrfilos por la mdula sea y la sntesis de diversas protenas que participan en la defensa del husped, como la PCR. INTERACCIONES ENTRE INTERLEUCINAS Y CLULAS EN LA RESPUESTA INMUNE INNATA Los agentes patgenos generalmente deben atravesar la barrera

epitelial para poder multiplicarse dentro de los tejidos y as producir enfermedad. Las defensinas y los otros pptidos son unas de las primeras lneas de defensa contra microorganismos. El mecanismo de

toxicidad para

estas

molculas, consiste de

una

rpida

permeabilizacin de la

membrana celular del invasor. Otras

protenas importantes, son los anticuerpos naturales, los cuales evitan la propagacin de infecciones por va sangunea. Los factores del complemento desempean un papel clave. Las bacterias Gram negativas contienen peptidoglicanos en su pared celular que activan la va alterna del complemento (figura 1). El complejo de ataque de membrana, lisa especialmente a la Neisseria. Algunos receptores para reconocimiento del patrn son secretados por el hgado y funcionan como opsoninas. Los receptores lectina de unin a manana se unen a los carbohidratos de la pared celular de una gran variedad de microorganismos y la marcan para su reconocimiento por la va de las lectinas de la cascada del complemento: Esta va se diferencia de la clsica porque no requiere complejos antgeno-anticuerpo. Durante la activacin del complemento, tambin se generan mediadores de inflamacin, tales como C5a y C3a, los cuales reclutan macrfagos, NK y neutrfilos. Estos fagocitos ocasionan una reaccin inflamatoria local en el sitio de la infeccin. Los patgenos son inmediatamente reconocidos por fagocitos en los tejidos conectivos subepiteliales con tres consecuencias importantes: 1.- Los patgenos son atrapados, englobados y destruidos por macrfagos y neutrfilos. La respuesta se inicia con la identificacin de carbohidratos patgeno, por con los grandes cantidades de manosa del receptores para reconocimiento del patrn,

localizados en la superficie de los fagocitos. Los receptores de manosa tipo endocticos median la fagocitosis y liberacin del patgeno en los lisosomas donde se procesa el antgeno. complejo macrfago. mayor de histocompatibilidad en la superficie Los del pptidos resultantes pueden ser presentados por molculas del

2.- La interaccin de los patgenos con los fagocitos induce la secrecin de citocinas. El estmulo para la sntesis de interleucinas por los macrfagos, probablemente sea la unin del patgeno con los mismos receptores utilizados para su englobamiento. Algunos de los receptores para reconocimiento del patrn, activan vas de transduccin de seal que inducen la expresin de una gran variedad de genes de la respuesta inmune, donde se incluyen los genes para citocinas inflamatorias. Los receptores de la familia toll (TLR), se identificaron recientemente y sus vas de transduccin de seal conducen a la activacin de factores de transcripcin de la familia del factor nuclear kappa B (NF-kB). La liberacin de citocinas tambin es inducida por complemento. 3.Los macrfagos tienen funcionan un papel de al como una clula el profesional secuestro y pequeos pptidos liberados en la cascada del

presentadora de antgenos. En este sentido, los receptores de macrfagos, inducen manera, la los importante en procesamiento antignico, as como en la transmisin de seales que expresin macrfagos molculas coestimuladoras. De esta liberar ciertos tipos de citocinas

determinan la forma de la respuesta inmune. Las endotoxinas, tales como LPS, estimulan la produccin de

interleucinas por parte de los macrfagos y otras clulas. Las citocinas IL-1 y TNF-a promueven la expresin de molculas de superficie tales como ICAM y Selectinas sobre clulas endoteliales, para contribuir a la acumulacin de leucocitos en sitios locales de inflamacin (figura y 1). Igualmente, Las clulas provocan que C-X-C fagocitos actan y mononucleares clulas endoteliales sinteticen quimiocinas

activadoras de leucocitos. actan principalmente en

quimiocinas T,

predominantemente sobre neutrfilos, mientras las quimiocinas C-C monocitos, eosinfilos

basfilos, pero no neutrfilos. Adems, el TNF-a activa al endotelio vascular e incrementa su permeabilidad, lo cual provoca un incremento en la entrada de IgG, complemento y clulas a los tejidos e incrementa el fluido de drenaje hacia los ndulos linfoides. Una vez atradas las clulas, el TNF-a estimula a neutrfilos, eosinfilos y fagocitos mononucleares para lisar microbios. Los neutrfilos son la principal lnea de defensa contra hongos, ya que adems de la fagocitosis presumiblemente liberan especies oxigeno reactivas y enzimas lisosomales para ocasionar la eliminacin del patgeno. Los microorganismos intracelulares o sus productos inducen la produccin de IL-12 por monocitos y neutrfilos. La IL-12 en colaboracin con la IL-18, incrementan la funcin citoltica de clulas NK y linfocitos T CD8+ activados (CTLs), estimulan la secrecin de IFN-g por clulas T y NK, y el desarrollo de respuestas tipo Th1 (figura1). La IL-12 se puede clasificar como un regulador de inmunidad innata, debido a que los macrfagos activados por microbios la secretan con la finalidad de desarrollar las funciones efectoras de las y bacterias. En respuesta a infecciones virales, la IL-15 es sintetizada la las clulas NK. Al mismo tiempo es un importante vnculo entre inmunidad natural e inmunidad adaptativa contra virus

tempranamente. Esta citocina es quimioatrayente para clulas T y modula sus niveles de molculas de adhesin. Sobreregula directamente por produccin de IFN-gen clulas NK e incrementa su citotoxicidad (figura 1). Las NK pueden ser activadas bacterias intracelulares, sin embargo la IL-15 puede mediar la expansin de clulas NK dentro de las primeras 24-72 horas de la infeccin. Las clulas infectadas por virus muestran reducidos niveles de molculas MHC clase-I, lo cual las convierte en blanco para las clulas NK. El mecanismo de eliminacin puede ser a travs

de la secrecin de perforinas y proteasas de serina o por induccin de apoptosis. Asimismo, las clulas NK pueden lisar clulas infectadas que tengan unidas molculas IgG en su superficie, en un ejemplo de citotoxicidad celular mediada por anticuerpos. En infecciones parasitarias, el mecanismo de defensa es el mismo. Los helmintos recubiertos por IgE son ellos. Las citocinas antivirales por excelencia son los interferones tipo I. Inhiben la replicacin viral debido a que inducen en las clulas la sntesis de enzimas, tales como la 2-5 oligoadenilato sintetasa, que colectivamente interfieren la replicacin del ARN y ADN viral. Esta actividad antimicrobiana puede ser parcrina. Incrementan el potencial ltico de clulas NK infectadas viralmente en etapas reconocidos por los eosinfilos y son destruidos a travs de la secrecin de grnulos de enzimas sobre

tempranas de una enfermedad, antes del inicio de la respuesta inmune especfica (figura 1). Modulan la expresin de molculas MHC, aumentan la expresin de MHC clase-I y reducen la de MHC clase-II, lo cual aumenta la eficiencia de lisis mediada por linfocitos T citotxicos. Adems, los IFNs tipo I promueven la liberacin de interleucinas pro-inflamatorias y oxido ntrico por clulas dendrticas y macrfagos. Algunas, citocinas incluyendo IL-1b, IL-6, IL-8, TNF-a e IFN-g son importantes activadores de la respuesta de fase aguda. En hepatocitos, el TNF-a aumenta la sntesis de protena amiloide A, mientras la IL-6 estimula la sntesis de fibringeno ante los estmulos inflamatorios (Figura 1). Sin embargo, cuando el estmulo para la produccin de IL-1, IL-6 y TNF-a es suficientemente fuerte y grandes cantidades de estas citocinas son producidas y entran a la sangre, funcionan como pirgenos endgenos, es decir provocan fiebre. El TNF-a en particular, inicia el debilitamiento metablico o caquexia. La

IL-6 adems sirve como factor de crecimiento para las clulas B activadas, en la fase tarda de su diferenciacin. Asimismo, durante la enfermedad activa, los mastocitos y basfilos son activados para secretar una diversidad de mediadores incluyen histamina, proteasas inflamatorios los cuales prostaglandinas y neurales,

leucotrienos, as como una variedad de interleucinas y quimiocinas involucradas en el reclutamiento y activacin de leucocitos. La regulacin de esta intrincada red de citocinas est controlada principalmente por la IL-10 (figura 1). Su funcin es interferir la sntesis de las citocinas TNF-a, IL-1, IL-2, IL-6 y GM-CSF por clulas T y regular negativamente la sntesis de IL-1, IL-6, IL-8 y TNF-a por macrfagos. Sin embargo, puede potenciar la expresin de IL-15 en macrfagos murinos activados, lo cual de acuerdo a su efecto regulador negativo sobre IL-2 sugiere un soporte paradjico para la respuesta inmune mediada por clulas. La IL-10, sobreregula la expresin de MHC clase II, soporta el crecimiento y la produccin de inmunoglobulinas en clulas B. La IL-10 inhibe las funciones accesorias de los macrfagos en la activacin de las clulas T, este efecto se debe a la expresin reducida de las molculas MHC clase-II y de las molculas coestimuladoras B7-1 y B7-2. El efecto total de estas acciones es inhibir la respuesta inespecfica y la mediada por clulas. Hasta el momento nos hemos enfocado solo en las interacciones entre las clulas y las citocinas. Sin embargo, no debemos olvidar la participacin de los mecanismos de evasin de los patgenos, los cuales pueden modificar la respuesta inmune. Por ejemplo, la inhibicin de la produccin de IL-12 por clulas accesorias despus de una infeccin por HIV, provoca abatimiento en las respuestas innata y mediada por clulas Th1 en pacientes con SIDA. En infecciones por malaria y tripanosoma se produce una depresin generalizada e

inespecfica, debido a la produccin de citocinas inmunosupresoras por clulas T y macrfagos activados, y por defectos en la respuesta de clulas T.

Figura 1.- Interaccin entre interleucinas y clulas en la respuesta inmune innata. Las plaquetas y fagocitos mononucleares liberan citocinas, tales como IL-1, TNF y TGF-b durante la etapa temprana de la infeccin, en los sitios del reconocimiento antignico. Estas interleucinas inducen la secrecin de citocinas quimiotcticas IL-8 y MCP por las clulas estromales y la expresin de molculas de adhesin ELAM-I e ICAM-I en las clulas endoteliales, para iniciar la acumulacin de neutrfilos, macrfagos y clulas NK, que producen las interleucinas IFN-g, IL-12, IL-10, IL-15 e IL18, para activar Linfocitos T y B (clulas de la respuesta inmune especfica) y as eliminar el antgeno del tejido blanco.Por otro lado, la respuesta heptica es activada por IL-1, IL-6 y TNF provocando el incremento srico de las protenas de fase aguda. La respuesta de los hepatocitos es modulada por el cortisol, el cual es producido en el SNC tras el estmulo de stas mismas interleucinas, que a su vez regulan la reaccin febril. Adems, la va alterna del complemento tambin participa en la fase efectora, ya sea a travs de la formacin del complejo de ataque de membrana o por la atraccin de clulas inflamatorias.

FIGURA 2. Esquema general de los primeros eventos de la participacin de parte del sistema inmune innato en respuesta a la accin de microorganismos patgenos (Etapas I y II). Etapa I, accin de los patgenos sobre los macrfagos; Etapa II, activacin y secrecin de citoquinas por parte de las clulas del SII. La etapa III, representa la etapa final, derivada de la persistente accin de las dos etapas anteriores y la generacin de diferentes mediadores endgenos causantes de dao a clulas y tejidos

CITOCINAS QUE MEDIAN Y REGULAN LA INMUNIDAD INNATA Son producidas fundamentalmente por los fagocitos mononucleares en respuesta a agentes infecciosos (por ejemplo LPS bacteriano o RNA bicatenario viral) y por macrfagos activados por linfocitos T activados. La mayora de las citocinas de esta categora estimulan las reacciones inflamatorias ante microbios. La tabla 3 resume las citocinas de esta categora. El interfern gamma (IFN-) acta en la respuesta inmune innata y en la adquirida).

CITOCINA

TAMAO

PRINCIPAL FUENTE PRINCIPALES CLULAS DIANA CELULAR Y EFECTOS BIOLGICOS

Factor de necrosis tumoral (TNF)

Clulas Endoteliales: activacin (inflamacin, coagulacin) Neutrfilos: activacin 17kD; homotrmero de Macrfagos, linfocitos T Hipotlamo: fiebre 51kD Hgado: sntesis de protenas de fase aguda Msculo, grasa: catabolismo Forma madura de 17kD; precursores de 33kD Macrfagos, clulas endoteliales, algunas clulas epiteliales Clulas Endoteliales: activacin (inflamacin, coagulacin) Hipotlamo: fiebre Hgado: sntesis de protenas de

Interleucina 1 (IL-1)

fase aguda Macrfagos, clulas endoteliales, linfocitos Leucocitos: quimiotaxia, activacin; T, fibroblastos, migracin a los tejidos. plaquetas. LinfocitosT: diferenciacin TH1 Macrfagos, clulas Linfocitos NK y T: sntesis de IFN-g, dendrticas aumento de actividad citoltica. IFN-a: macrfagos IFN-b: fibroblastos Todas las clulas: estado antivrico, aumento de la expresin MHC de clase I, Linfocitos NK: activacin

Quimiocinas

8 12kD

Interleucina 12 (IL-12)

Heterodmero de 35kD + subunidades de 40kD

IFN de tipo I IFN-a: 15 21kD (IFN-a, IFN-b) IFN-b: 20 25kD

Interleucina 10 Homodmero de 34 Macrfagos Macrfagos, clulas dendrticas: (IL-10) 40kD; subunidades deLinfocitos T (sobre todoinhibicin de la sntesis de IL-12 y 18kD TH2) expresin de coestimuladores y molculas del MHC de clase II. Interleucina (IL-6) 6 19 26kD Macrfagos, clulasHgado: sntesis de protenas de endoteliales, linfocitos T fase aguda Linfocitos B: proliferacin de clulas productoras de anticuerpos Macrfagos, otras Linfocitos NK: proliferacin Linfocitos: proliferacin (linfocitos CD8+ de memoria) Linfocitos NK y T: sntesis de IFN-g

Interleucina 15 13kD (IL-15) Interleucina 18 17kD (IL-18)

Macrfagos

Factor de Necrosis Tumoral (TNF) Principal mediador de la respuesta inflamatoria aguda a las bacterias Gram (-) y otros microorganismos infecciosos y es responsable de muchas de las complicaciones sistmicas de las infecciones graves. La principal funcin biolgica del TNF consiste en estimular la atraccin de neutrfilos y monocitos hacia las zonas de infeccin y activar estas clulas para erradicar los microorganismos. El nombre de esta citocina deriva de su identificacin original como factor srico que produca la necrosis de los tumores.

El TNF tambin se denomina TNF-a, para distinguirlo de la citocina relacionada ntimamente TNF-b, tambin denominada linfotoxina (LT). ACCIONES FISIOLOGICAS En condiciones normales las funciones del TNF quedan restringidas a la zona en la que se lleva a cabo la infeccin. Estas circunstancias el TNF realiza sus funciones a nivel local. Estas funciones son: 1. Aumenta el reclutamiento de neutrfilos y monocitos a la zona de infeccin y activa a estas clulas para erradicar a los grmenes. Esto lo lleva acabo: a) aumentando la expresin de molculas de adhesin en el endotelio vascular prximo al foco de infeccin, con lo que se facilita el homing. b) haciendo que las clulas endoteliales y los macrfagos liberen

quimiocinas que atraern ms leucocitos al foco de infeccin (este fenmeno de atraccin qumica se denomina quimiotxis). 2. Induce la apoptosis de algunos tipos celulares (la significacin

fisiolgica de este hecho es desconocida). 3. Induce a los fagocitos mononucleares a secretar IL-1, que funciona de forma parecida al TNF. Existen circunstancias en las cuales las funciones locales del TNF pueden causar efectos indeseables, probablemente debido a una produccin local mantenida. Este es el caso de las enfermedades autoinmunes. Actualmente se est intentando minimizar estos efectos adversos neutralizando el TNF con anticuerpos monoclonales anti-TNF o con receptores de TNF solubles.

En las infecciones severas se produce el TNF en tal cantidad que difunde desde los focos de infeccin a la sangre y causa trastornos sistmicos: 1. Aumenta la liberacin de prostaglandinas por las clulas endgeno). La aspirina bloquea la sntesis de

hipotlamicas lo que produce fiebre (por esto al TNF se llama pirgeno prostaglandinas y disminuye la fiebre. 2. Aumenta la sntesis en el hgado de dos protenas sricas:

amiloide a y fibringeno. 3. Disminuye el apetito e inhibe la sntesis de lipoproteinalipasa,

llegando a ocasionar una delgadez extrema llamada caquexia. La lipoproteinalipasa libera los cidos grasos de las lipoproteinas del suero con lo que dichos cidos quedan disponibles para pasar a las clulas para su utilizacin. 4. Disminuye la contractilidad muscular general ( flacidez) y

cardiaca ( disminucin de la presin arterial). 5. Aumenta la expresin en las clulas endoteliales de factor

tisular (un potente activador de la coagulacin) e inhibe la expresin de trombomodudina, un inhibidor de la coagulacin. Estas dos acciones conducen a la aparicin de trombosis vasculares. La necrosis que produce el TNF en los tumores es en gran medida debida a su trombosis vascular. 6. El TNF causas trastornos metablicos severos tales como el

descenso de la glucemia hasta niveles incompatibles con la vida. Esto es debido a sobreutilizacin por el msculo y fallo del hgado para reemplazarla.

Una complicacin severa de la infeccin masiva con bacterias gram negativas es el shock sptico o shock endotxico, una situacin habitualmente mortal. Los anticuerpos monoclonales y los receptores solubles de TNF son capaces de revertir este shock sptico en animales de experimentacin pero, por razones desconocidas, son ineficaces en los humanos.

INTERLEUCINA 1 (IL 1) La funcin principal de la IL-1 (como la del TNF) es de mediadora de la respuesta inflamatoria en las infecciones y otros estmulos inflamatorios. La IL-1 es producida por los fagocitos mononucleares activados por productos bacterianos como el LPS u otras citocinas, como el TNF (un ejemplo de accin de citocinas en cascada). Al contrario que el TNF, la IL-1 es tambin producida por neutrfilos, clulas epiteliales como los queratinocitos y clulas endoteliales. Hay dos formas de IL-1, la IL-1 y la IL-1. La homologa estructural entre ambas es menor del 30% pero se unen al mismo receptor de membrana y poseen las mismas funciones. Ambas formas se sintetizan como un pptido precursor de 33kD y se secretan como

protenas maduras de 17kD. El precursor de la IL-1 madura a protena activa por la accin de una proteasa llamada enzima convertidora de IL-1 o ICE (IL-1 converting enzyme). ICE fue el primer miembro de una familia de cistin proteasas llamadas caspasas que se descubri en mamferos. Muchos miembros de esta familia estn involucrados en muchas clulas en la muerte por apoptosis. Al contrario de lo que ocurre con la mayora de las protenas secretadas, ni la IL-1 ni la IL-1 poseen una secuencia hidrofbica en su pptido precursor para guiarlas al retculo endoplsmico. Se desconoce cmo son secretadas estas protenas. La mayor parte de la IL-1 encontrada en la circulacin es IL-1. Se han descrito dos receptores para IL-1 y ambos son miembros de la superfamilia de Igs. El tipo I se encuentra en la mayora de los tipos de clulas y es el que media la mayora de las acciones mediadas por la IL-1. Est asociado con otra protena llamada protena accesoria del receptor de IL-1, que es homloga al propio receptor de IL-1. El receptor tipo II se expresa en linfocito B pero puede ser inducido en otras clulas. No responde a la IL-1 por lo que su funcin es atrapar para inhibir competitivamente la unin de la IL-1 al receptor tipo I. La regin citoplasmtica del receptor tipo I es homloga al receptor Toll (peaje) de la drosophila, que est relacionado en la defensa contra la infeccin. Hasta el momento se han identificado en los mamferos 6 molculas homlogas a Toll y todas ellas parecen estar relacio- nadas con la defensa frente a distintos tipos de infecciones microbianas. La unin de la IL-1 al receptor tipo I conduce a la activacin de los factores de transcripcin NF-kB y AP-1 mediante una va en la que parece participar un miembro de la familia TRAF (ver activacin va TNF). Funcin biolgica de la IL-1.

Es similar a la del TNF y depende de la cantidad de citocina producida. Cuando se secreta a bajas concentraciones funciona como un mediador de la inflamacin local. Acta sobre las clulas endoteliales para aumentar la expresin de molculas que aumentan la adhesin leucocitaria tales como los ligandos para las integrinas. Secretada en cantidades mayores penetra en el torrente

circulatorio y posee acciones endocrinas. Como el TNF, produce fiebre, induce la sntesis de protenas de fase aguda por el hgado e inicia el desgasto metablico que conduce a la caquexia. El parecido en las acciones del TNF y la IL-1 parece extrao porque tanto ambas citocinas como sus receptores son muy distintos estructuralmente. La probable explicacin lgica a este fenmeno del parecido de sus efectos biolgicos es que los receptores de ambas citocinas activan protenas homlogas y activan a los mismos factores de transcripcin. No obstante, existen varias diferencias entre TNF e IL-1. Por ejemplo, la IL-1 no induce apoptosis e incluso a altas concentraciones no causa shock sptico. Los fagocitos mononucleares producen un inhibidor natural de la IL-1. Se trata de una protena estructuralmente homloga que se une al mismo receptor que la IL-1 y por tanto compite con ella, por lo que sellama antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1ra, IL-1 receptor antagonista). Este antagonista se ha usado en ensayos clnicos para mejorar el shock sptico y la artritis reumatoide. No ha dado resultado, probablemente debido a la redundancia de las acciones de la IL-1 y el TNF. QUIMIOCINAS

Las

quimiocinas

forman homlogas

una que

larga

familia el

de

citocinas

estructuralmente

estimulan

movimiento

leucocitario y regulan su migracin desde la sangre a los tejidos. ESTRUCTURA, PRODUCCIN Y RECEPTORES DE QUIMIOCINAS: Todas las quimiocinas son polipptidos de 8-12 kD que poseen dos puentes disulfuro. Hasta el momento se han identificado unas 50 quimiocinas y probablemente existan ms. Existen dos familias de quimiocinas. Las que poseen contiguas las dos cistenas que forman el puente disulfuro se llaman quimiocinas CC y aquellas que poseen las dos cistenas separadas por otro aminocido se llaman quimiocinas CXC. Estas diferencias se correlacionan con sus genes, que se organizan en dos grupos genticos se- parados. En la inflamacin, las citocinas CC actan sobre monocitos, linfocitos y eosinfilos mientras que las CXC actan sobre todo sobre neutrfilos. Como excepciones, existe una quimiocina con una sola cistena y otra con dos cistenas separadas por tres aminocidos (CX3C). Las quimiocinas, tanto CC como CXC, son producidas por leucocitos y por varios tipos de clulas tisulares, como endoteliales, epiteliales y fibroblastos. En muchas de estas clulas la secrecin de quimiocinas es inducida por microbios y por citocinas inflamatorias como el TNF y la IL-1. Algunas quimiocinas CC son producidas por linfocitos T activados actuando de puente entre la inmunidad adaptativa y la innata. Algunas citocinas se producen de forma constitutiva, sin ningn estmulo inflamatorio, en los rganos linfoides, por lo que estn relacionadas con el trfico fisiolgico de linfocitos entre los rganos linfoides. Las quimiocinas de ambas familias se unen en la superficie de la clula endotelial a proteoglicanos de heparn sulfato y de esta forma quedan expuestas a los leucocitos circulantes. Los leucocitos circulan- tes, al contacto con las quimiocinas, se unen al

endotelio por medio de las molculas de adhesin y aumentan su motilidad para abandonar la sangre. Los receptores de quimiocinas se expresan en los leucocitos alcanzando los linfocitos T las expresiones ms altas. Dentro de cada familia los receptores poseen solapamiento de especificidad. El patrn de expresin celular de estos receptores determina qu clulas responden y cuales no responden a determinadas quimiocinas. Todos los receptores de quimiocinas tienen una

estructura caracterstica con 7 dominios transmembrana en hlice .Esta caracterstica se puede ver tambin en otros receptores que estn acoplados a protenas G trimricas fijadoras de GTP. Cuando estn ocupados por su ligando, estos recepto-res actan como protenas intercambiadoras de GTP, catalizando el reemplazo del GDP unido por GTP. La forma asociada a GTP de estas protenas G pueden activar a varios enzimas celulares, incluidos algunos que pueden estimular el movimiento de las clulas. Los receptores de quimiocinas pueden dejar de expresarse rpidamente despus de unirse a su ligando, lo que puede representar un mecanismo para terminar la respuesta. Algunos receptores de quimiocinas (CC-R5 y CXC-R4) actan como receptores para el VIH. Las citocinas apropiadas, liberadas por los linfocitos, compiten por los receptores de citocinas con el VIH. FUNCIONES BIOLGICAS DE LAS QUIMIOCINAS: Las quimiocinas se descubrieron gracias a sus propiedades como quimioatrayentes de los leucocitos pero hoy sabemos que poseen muchas funciones en el sistema inmune y en otros sistemas.

 Reclutan clulas de defensa hacia los lugares de infeccin. El reclutamiento de leucocitos es el re- sultado de varias acciones secuenciales de las quimiocinas sobre estas clulas. Las quimiocinas in- ducen rpidos cambios de forma en los leucocitos (in vitro, en segundos) resultando en la formacin de lamelopodios. Estimulan la polimerizacin y despolimerizacin alternativas de los filamentos de actina que conducen al movimiento de los leucocitos y su migracin hacia el gradiente qumico de la citocina. Las quimiocinas tambin aumentan la afinidad de las integrinas leucocitarias por sus ligan- dos en el endotelio. Las distintas quimiocinas actan sobre clulas diferentes, lo que condiciona el contenido del infiltrado inflamatorio. Por ejemplo, la IL-8 (una quimiocina CXC) recluta sobre todo neutrfilos mientras que la eotaxina (una quimiocina CC) recluta eosinfilos. Regulan el trfico de linfocitos y otros leucocitos entre rganos linfoides perifricos. Algunos de los descubrimientos ms intrigantes y sorprendentes sobre las quimiocinas han sido sus funciones en la migracin normal de las clulas inmunes entre rganos linfoides. Se ha identificado una quimiocina que dirige la entrada de los linfocitos B en los folculos linfoides. El knockout del gen que codifica el receptor (CXC-R5) para esta quimiocina resulta en ausencia de linfocitos B en los folculos. Las quimiocinas estn relacionadas con el desarrollo de varios rganos. Los ratones con ausencia del gen del receptor CXC-R4 tienen problemas de linfopoyesis y angiognesis y defectos fatales en el desarrollo del corazn y del cerebelo. Estas funciones de la quimiocinas no eran esperadas y abren la posibilidad para otras funciones en la morfognesis an no conocida. INTERLEUCINA 12

Es un mediador fundamental de la respuesta inmune innata temprana contra los microbios y es inductor de la inmunidad clula mediada (que es la respuesta inmune adaptativa que se pone en marcha contra estos microbios). La IL-12 fue identificada originalmente como un activador de la actividad citoltica de las clulas NK, pero su funcin ms importante es la estimulacin de la produccin de IFN- por las clulas NK y las T. ESTRUCTURA, PRODUCCIN Y RECEPTORES DE IL-12: La IL-12 es un heterodmero de 35kD (p35) y 40kD (p40), unidos por puentes disulfuro. La subunidad p35 tiene dos dominios globulares en hlice . La subunidad p40 es homloga al receptor para IL-6, conteniendo ambas un dominio tipo Ig y motivos caractersticos de los receptores de citocinas tipo I. La fuente principal de IL-12 son los fagocitos mononucleares activados y las clulas dendrticas. La subunidad p35 parece ser sintetizada por muchas clulas pero solo estas clulas presentadoras de antgenos profesionales sintetizan la subunidad p40 y por lo tanto la IL-12 biolgicamente activa. Los estmulos que disparan la produccin de IL-12 son: LPS, infeccin por bacterias intracelulares como listeria y micobacterias y la infeccin por virus. Adems, los linfocitos Th el per estimulados por su antgeno inducen la produccin de IL-12 en los macrfagos y clulas dendrticas fundamentalmente va CD40L-CD40. El IFN producido por las clulas T y NK tambin estimula la produccin de IL-12. Por lo tanto, la IL-12 es producida por las clulas presentadoras de antgeno profesionales cuanto stas presentan antgenos a las clulas T, durante las fases de induccin y efectora de las respuestas inmunes clula mediadas.

El receptor para IL-12 es un heterodmero compuesto de las subunidades 1 y 2. Las dos cadenas son I L 12 necesarias para la unin de la IL son alta afinidad aunque slo2 est involucrada en la sealizacin. La sealizacin por este receptor se hace por la va JAK/STAT. La IL-12 es la nica que se conoce que active a STAT4. La expresin de la cadena de sealizacin es amentada por citocinas (fundamentalmente IFN-, cuya produccin es estimulada por IL 12) y esto es un ejemplo de un circuito positivo de amplificacin de la respuesta inmune. FUNCIONES BIOLGICAS DE LA IL-12 La IL-12 es crtica en la iniciacin de una secuencia de res-puestas de los macrfagos, clulas T y NK que resulta en la erradicacin de los microbios intracelulares La IL-12 estimula la produccin de IFN- por las clulas T y NK. Los macrfagos producen IL-12 en respuesta a muchos microbios y esta IL-12 hace que las clulas T y NK produzcan IFN- que activan a los macrfagos para destruir a los microbios fagocitados. En las sepsis severas Gram negativas se producen grandes cantidades de IL-12, resultando en la produccin de IFN-, que sinergiza con el LPS para la produccin de TNF (por los macrfagos), el mediador ms importante del shock sptico. Los antagonistas de la IL-12 impiden la muerte en modelos experimentales de shock sptico inducido por LPS. La IL-12 estimula la diferenciacin de las clulas Th a Th1, productoras de IFN-, que estimula a los fagocitos. La IL-12 es tambin un factor de crecimiento de los linfocitos T. La IL-12 aumenta las funciones citolticas de las clulas T citotoxicos y NK.

Los ratones knockout sin el componente p40 de la IL-12 muestran deficiente produccin de IFN- y desarrollo de linfocitos T hacia TH1. Tambin poseen defectos funcionales de las clulas T. Se han descrito algunos pacientes con mutaciones en el receptor de la IL-12, que resultan ser muy susceptibles a infecciones por salmonella, una micobacteria atpica. La IL-12 es un importante puente de unin entre la inmunidad innata y la adquirida: producida en las etapas tempranas de la respuesta innata frente a microbios intracelulares va a estimular a la respuesta adaptativa contra estos microbios. La IL-12 se est usando en ensayos clnicos para potenciar reacciones clulas mediadas en pacientes con inmunodeficiencia o cncer, como terapia sistmica y como un componente de vacunas. INTERFERONES DE TIPO I Los interferones tipo I son los mediadores de la respuesta inmune innata temprana frente a las infecciones virales. La palabra interfern procede de su capacidad para interferir con las infecciones virales. Estructura produccin y receptores de los IFN tipo I (desde ahora IFNI) Existen dos tipos de IFN-I. El IFN-I y el IFN-I .
IFN- El IFN- es en realidad una familia de polipptidos estructuralmente relacionados, cada uno de ellos codifica- do por un gen distinto. La fuente ms importante de IFN- es una subpoblacin de fagocitos mononucleares. Al IFN- tambin se le llama interfern leucocitario. IFN- El IFN- es una sola protena, producida por muchas clulas, entre ellas los fibroblastos, por lo que tambin se le llama interfern fibroblstico.

El estmulo ms potente para la sntesis de IFN-I es la infeccin viral. En el laboratorio se puede inducir la sntesis de IFN-I mediante RNA de doble hebra sinttico que puede mimetizar una seal producida durante la replicacin viral. Las clulas T activadas tambin pueden estimular en los fagocitos mononucleares la sntesis de IFN-I. Aunque IFN- e IFN- son estructuralmente bastante diferentes, se unen a los mismos receptores de membrana e inducen respuestas biolgicas similares. El receptor del IFN-I es un heterodmero de dos pptidos

estructuralmente relacionados, un pptido se une al IFN-I y el otro transduce seales por la va JAK/STAT. Ambos pptidos son miembros de la familia de receptores de citocinas tipo II. ACCIONES BIOLGICAS DE LOS IFN-I Las acciones de los IFN-I protegen a las clulas de las infecciones virales y estimulan la inmunidad celular contra microbios intracelulares. Los IFN-I inhiben la replicacin viral. Esto lo hacen gracias a que inducen la sntesis de enzimas tales como la 2, 5 adenilato sintetasa que impiden la transcripcin del RNA o DNA viral y por tanto la replicacin viral. La accin del IFN-I es de tipo paracrino, es decir acta sobre clulas vecinas no infecta-das induciendo en ellas un estado antiviral. Tambin es de tipo autocrino ya que puede actuar sobre la misma clula infectada que lo produce para impedir en ella la replicacin viral. Los IFN-I aumentan la expresin de molculas HLA de clase I y por tanto facilitan el reconocimiento de las clulas infectadas por virus por los linfocitos T citotoxico especficos para ese virus.

 Los IFN-I tambin estimulan la produccin de clulas TH1. Esto es debido a que hacen que las clulas TH0 expresen receptores para IL12 y esta es la citocina ms importante en la derivacin de es- tas clulas hacia TH1. Por ltimo, los IFN-I inhiben la proliferacin de muchos tipos de clulas. Esto es posible que sea debido a que inducen en estas clulas las mismas enzimas que bloquean la replicacin viral pero tambin pueden estar involucradas otras enzimas que alteran el metabolismo de aminocidos tales como el triptfano. No se conoce el alcance fisiolgico de este freno a la proliferacin celular. En resumen, los IFN-I actan contra las infecciones virales. Los animales knockout para el receptor de IFN-I son muy susceptibles a las infecciones virales. El IFN- se est evaluando en el tratamiento de algunas formas de hepatitis virales y el IFN- se usa en el tratamiento de la esclerosis mltiple. Se des- conoce el mecanismo de accin en esta ltima enfermedad. INTERLEUCINA 10 Hasta ahora hemos descrito citocinas que estimulan la inmunidad innata. La IL-10, por el contrario, es un inhibidor de los macrfagos activados y por tanto es importante en la homeostasis de las reacciones inmunes innatas. ESTRUCTURA, PRODUCCIN Y RECEPTORES DE LA IL-10 La IL-10 posee 4 dominios globulares en hlice pertenece a la familia del tipo II. La IL-10 y su receptor es producida

fundamentalmente por los macrfago activados y dado que inhibe a los propios macrfagos es un buen ejemplo de regulacin por feedback negativo. Tambin la producen los linfocitos T y algunas clulas no linfoides, como los queratinocitos.

No estn claros los estmulos que inducen la secrecin de IL-10. Acciones biolgicas de la IL-10 Las acciones biolgicas de la IL-10 son el resultado de su capacidad para inhibir muchas de las acciones de los macrfagos activados. Inhibe la produccin de IL-12 y TNF por los macrfagos activados. No se conocen los mecanismos bioqumicos por los que lleva a cabo estas acciones. Dado que la IL-12 es un estmulo crtico para la secrecin de IFN- y este es inductor de las reacciones inmunes innatas y clulo-mediadas, la IL-10 inhibe estas reacciones inmunes. La IL-10, de hecho, fue descubierta como un inhibidor de la produccin de IFN-. La IL-10 inhibe la expresin de coestimuladores y de molculas HLA de clase II por los macrfagos, por lo que impide la presentacin de antgenos y l activacin de las clulas T. La IL-10 estimula, en cultivos, la proliferacin de linfocitos B pero se desconoce la importancia de este hecho. Los ratones knockout para IL-10 desarrollan enfermedad inflamatoria intestinal, probablemente por reaccin incontrolada de los macrfagos contra los grmenes entricos. El virus de Epstein-Barr contiene un gen homlogo al de la IL-10 humana y la IL-10 producida por este gen posee las mismas propiedades que la humana. Esto puede hacer pensar que el virus ha adquirido el este gen durante su evolucin con el fin de evitar las reacciones del husped contra l. Si ste es el caso, no cabe duda que la adquisicin de este gen le ha aportado una ventaja evolutiva. INTERLEUCINA-6 IL-6

La IL-6 participa tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa. Es producida por los fagocitos mononuleares, clulas del endotelio vascular, fibroblastos, linfoctios T activados y otras clulas en respuesta a la infeccin por microbios o tras la accin de otras citocinas, sobre todo IL-1 y TNF. La IL-6 es un homodmero y cada subunidad tiene 4 dominios globulares en hlice . El receptor de la IL-6 posee dos subunidades. Una se une a la citocina y la otra transduce las seales. Las dos pertenecen a la familia de receptores de citocinas del tipo I. La subunidad transductora de seales es una glicoprotena de 130 kD (gp130) que activa la va de sealizacin JAK/STAT. Tambin acta como cadena trasductora en otros receptores de citocinas (por ejemplo la IL-11). LA IL-6 EJERCE VARIAS FUNCIONES: En la inmunidad innata estimula la sntesis de protenas de fase aguda por los hepatocitos y por lo tanto contribuye a los efectos sistmicos de la inflamacin (la llamada respuesta de fase aguda). En la inmunidad adaptativa estimula el crecimiento de los linfocitos que se han diferenciado a clu- las productoras de anticuerpos. De igual manera, la IL-6 es tambin factor de crecimiento para las clulas plasmticas cancerosas (mielomas) y muchas clulas de mieloma que crecen de forma autnoma secretan IL-6 como un factor de crecimiento autocrino. Adems la IL-6 puede favorecer el crecimiento de hibridomas (mieloma + clula plasmtica) productores de anticuerpos monoclonales. Interleucina IL-15

Es producida fundamentalmente por los fagocitos mononucleares en respuesta a infeccin viral, LPS y otras seales que disparan la inmunidad innata. Estructuralmente es homloga a la IL-2 (ver IL-2). El receptor para la IL-15 posee tres cadenas(, y ). La cadena es la que se une a la IL-15 y es tpica de esta citocina. Las cadenas y , que son las transductoras de seales, son idnticas a las y de la IL2. La funcin mejor conocida de la IL-15 es potenciar la proliferacin de las clulas NK. Dado que la IL-15 es sintetizada tan pronto como aparece una infeccin viral, la accin antiviral de las clulas NK expandidas tiende a controlar la infeccin viral ya en los primeros das de infeccin, cuando an no ha dado tiempo a que se desarrollen los linfocitos T citotxicos especficos antivirales. La IL-15 puede tambin actuar como un factor de crecimiento y alargador de la vida de las clulas T, sobre todo de las T CD8+ de memoria. Los ratones con falta de IL-15 o de la cadena de su receptor tienen muy disminuido el nmero de c- lulas NK y algo el de clulas T.

Interleucina IL-18 Es estructuralmente homloga a la IL-1 y su receptor tambin es del tipo pejaje pero las funciones de la IL-1 y de la IL-18 son completamente diferentes. La IL-18 es producida por los macrfagos en respuesta al LPS y otros productos microbianos.

Estimula la produccin de IFN- por las clulas T y NK y sinergiza con la IL-12 en esta respuesta. Por lo tanto la IL-18 es un inductor de la inmunidad celulo-mediada, especialmente en combinacin con la IL12. Los ratones knockout para IL-18 producen poco IFN- y a los que les falta la IL-18 y la IL-12 casi no producen ningn IFN- ni montan respuestas Th1 contra microbios intracelulares. Como la IL-1, la IL-18 es sintetizada como un precursor que tiene que ser escindido por la enzima convertidora de IL-1 o ICE (IL-1 Converting Enzyme). Los ratones knockout para ICE tienen una produccin defectuosa de IFN- tras estmulo con LPS, lo que es atribuible a la falta de IL-18 funcionante. V. RESPUESTAS INMUNITARIAS ADAPTATIVAS

Caractersticas principales de la respuesta inmunitaria Las respuestas inmunitarias humoral y mediada por clulas a todos los antgenos tienen caractersticas fundamentales. El anlisis de estas caractersticas sirven para proporcionar una explicacin del funcionamiento del sistema inmune. Las caractersticas son: 1.- Especificidad: las respuestas inmunitarias son especficas para los diferentes antgenos y, de hecho, para los diferentes componentes estructurales de un complejo proteico, polisacrido, u otro antgeno. Las partes de estos antgenos que son especficamente reconocidas por determinados linfocitos se llaman determinantes o epitopos.

2.- Diversidad: el nmero total de especificidades antignicas de los linfocitos en un individuo, llamado repertorio de linfocitos, es extremadamente amplio. Esta extraordinaria diversidad en el repertorio es el resultado de la variabilidad estructural de los sitios que unen antgenos en los receptores para antgenos presentes en los linfocitos. 3.- Memoria: la exposicin del sistema inmune a un antgeno extrao mejora su capacidad para responder de nuevo frente a ese antgeno. As, las respuestas a la segunda exposicin o siguientes exposiciones al mismo antgeno, llamadas respuestas inmunitarias secundarias, son generalmente ms rpidas, duraderas, y a menudo, cuantitativamente diferentes de las primeras respuestas, o respuestas primarias, a ese antgeno. Esta propiedad de la inmunidad especfica se llama memoria inmunolgica. 4.Especializacin: el sistema inmunitario responde de

diferentes maneras ante diferentes microorganismos. Esta clase de adaptaciones se han desarrollado para aumentar al mximo la eficacia de los mecanismos de defensa antimicrobiana. 5.- Autolimitacin: todas las respuestas inmunitarias normales disminuyen con el tiempo despus de la estimulacin por el antgeno. Esto es debido a que las respuestas inmunitarias sirven para eliminar a los antgenos y suprimir as el estmulo esencial que produce la activacin del linfocito. 6.expansin clonal: los linfocitos experimentan una

considerable proliferacin tras su exposicin a un antgeno. Un aumento de la cantidad de clulas que expresan receptores idnticos frente a un mismo antgeno y, por lo tanto pertenecen a un clon.

7.- Discriminacin entre lo propio y lo no propio: una de las propiedades ms importantes de todo sistema inmunitario de un individuo normal es su capacidad para reconocer, responder y eliminar antgenos extraos (lo no propio) a la vez que no reacciona perjudicialmente frente a sustancias antignicas propias del individuo (lo propio).

Existen dos tipos de respuestas inmunitarias adaptativas, llamadas inmunidad humoral e inmunidad celular, en las que intervienen componentes diferentes del sistema inmunitario y que sirven para eliminar microbios de distintos tipos. La inmunidad humoral cuenta con unas molculas presentes en la sangre y en las secreciones mucosas, que reciben el nombre de anticuerpos, producidas por unas clulas denominadas linfocitos B. Los anticuerpos reconocen los antgenos microbianos, neutralizan la infecciosidad de los microorganismos y los marcan como una diana para su eliminacin por diversos mecanismos efectores. La inmunidad humoral es el principal mecanismo de defensa contra los microbios extracelulares y sus toxinas, debido a que los anticuerpos segregados pueden unirse a ellos y contribuir a su destruccin. Los propios anticuerpos estn especializados, y cada tipo diferente puede activar unos mecanismos efectores distintos. Por ejemplo, hay algunas clases que favorecen la ingestin de los microorganismos por las clulas del husped (fagocitosis), mientras que otras se fijan a ellos y desencadenan la liberacin celular de los mediadores de la inflamacin.

La inmunidad celular queda a cargo de los linfocitos T (tambin llamados clulas T). Los microbios intracelulares, como los virus y algunas bacterias, sobreviven y proliferan en el interior de los fagocitos y de otras clulas del husped, donde los anticuerpos circulantes no los tienen a su alcance. La defensa contra estas infecciones corresponde a la inmunidad celular, que fomenta la destruccin de los microorganismos residentes en los fagocitos o la desaparicin de las clulas infectadas para suprimir los reservorios de la infeccin. Existe la posibilidad de generar una inmunidad protectora frente a un microorganismo cuando el husped ofrece la respuesta correspondiente contra l o por la transferencia de anticuerpos o de linfocitos especficos del microbio. El tipo de inmunidad que se despierta por la exposicin a un antgeno extrao se denomina inmunidad activa porque la persona inmunizada cumple una funcin activa en la respuesta al antgeno. Las personas y los linfocitos que no han tropezado an con un antgeno concreto reciben el nombre de vrgenes, lo que quiere decir que carecen de experiencia inmunitaria. Una persona tambin puede adquirir la inmunidad mediante el paso de suero o de linfocitos desde otra persona dotada de una inmunidad especfica, proceso denominado transferencia adoptiva si tiene lugar en condiciones experimentales. El individuo receptor de esta transferencia se vuelve inmune al antgeno especfico sin haber estado jams expuesto a l ni haber respondido nunca en este sentido. Por tanto, esta otra forma recibe el nombre de inmunidad pasiva. La inmunizacin pasiva es un mtodo til para dar lugar a una resistencia con rapidez, sin tener que esperar al desencadenamiento de una respuesta inmunitaria activa. Un ejemplo de inmunidad pasiva lo ofrece el paso de los anticuerpos maternos al feto, que permite a los recin nacidos combatir las infecciones antes de adquirir la capacidad para su produccin por s mismos. La inmunizacin pasiva contra las toxinas

bacterianas mediante la administracin de anticuerpos procedentes de animales inmunizados es un tratamiento capaz de salvarle la vida a una persona infectada por un proceso que sea mortal en potencia, como el ttanos y la rabia. La tcnica de la transferencia adoptiva tambin ha permitido delimitar cules son las diversas clulas y molculas responsables de ejecutar la inmunidad especfica. De hecho, en un primer momento la inmunidad humoral se defini como aquel tipo de inmunidad que poda transferirse a las personas sin inmunizar, o vrgenes, a travs de una fraccin sangunea acelular que contuviera anticuerpos obtenida de un individuo ya inmunizado. Anlogamente, la inmunidad celular se defini como aquella forma de inmunidad capaz de transferirse a los animales vrgenes mediante clulas (linfocitos T) procedentes de animales inmunizados, pero no con plasma ni suero. Componentes Celulares Del Sistema Inmunitario Adaptativo Las principales clulas del sistema inmunitario son: Los linfocitos Las clulas presentadoras de antgenos y Las clulas efectoras.

Los linfocitos son las clulas que reconocen los antgenos extraos de manera especfica y responden contra ellos, por lo que constituyen los mediadores de la inmunidad humoral y celular. Existen distintas subpoblaciones suyas que difieren en la forma de reconocer los antgenos en sus funciones. Los linfocitos B son las nicas clulas capaces de producir anticuerpos. Reconocen los antgenos extracelulares (incluso sobre su propia superficie) y se diferencian en clulas plasmticas secretoras de anticuerpos, por lo que actan como mediadores de la inmunidad humoral. Los linfocitos T, las clulas de la inmunidad celular reconocen los antgenos de los microorganismos

intracelulares y sirven para destruir estos microbios o a las clulas infectadas. Los linfocitos T no producen molculas de anticuerpo. Sus receptores del antgeno son molculas de membrana distintas de ellos, pero dotadas de una estructura afn. Estas clulas presentan una especificidad restringida hacia los antgenos; no reconocen ms que los de tipo peptdico despus de unirse a unas protenas del husped codificadas por los genes pertenecientes al complejo principal de histocompatibilidad (CPH) y de expresarse sobre las superficies de otras clulas. Los linfocitos T constan de distintas poblaciones desde el punto de vista funcional; las que estn mejor caracterizadas son los linfocitos T cooperadores y los linfocitos T citotxicos o citolticos (LTC). A raz de la estimulacin antignica, los linfocitos T cooperadores segregan unas protenas llamadas citocinas, cuyas funciones consisten en poner en marcha la proliferacin y diferenciacin de los propios linfocitos T y activar diversas clulas, como los linfocitos B, los macrfagos y otros leucocitos. Los LTC destruyen las clulas productoras de antgenos extraos, como las que estn infectadas por virus y otros microbios intracelulares. reguladores, inmunitarias. Algunos sirven linfocitos T, denominados inhibir las linfocitos T bsicamente para respuestas

El inicio de las respuestas inmunitarias adaptativas y su desarrollo requiere la captacin de los antgenos y su exposicin ante unos linfocitos especficos. Las clulas que cumplen esta misin se denominan clulas presentadoras de antgenos (CPA). Entre ellas, las ms especializadas son las clulas dendrticas, encargadas de atrapar los antgenos microbianos que penetran desde el medio externo, transportarlos hacia los rganos linfticos y presentrselos a unos linfocitos T vrgenes para desencadenas las respuestas inmunitarias.

Otras tipos celulares tambin actan como CPA en diversas etapas de las respuestas inmunitarias celular y humoral. La activacin de los linfocitos por los antgenos provoca la puesta en marcha de numerosos mecanismos destinados a eliminar su presencia. Este objetivo suele entraar la participacin de unas clulas llamadas clulas efectoras porque intervienen en los efectos finales obtenidos con la respuesta inmunitaria, que consisten en deshacerse del microbio. Los linfocitos T activados, los fagocitos mononucleares y otros leucocitos actan como clulas efectoras en sus distintas modalidades. Los linfocitos y las CPA se encuentran concentrados en unos rganos linfticos independientes desde el punto de vista anatmico, donde interaccionan entre s para poner en marcha las respuestas inmunitarias. Los linfocitos tambin estn presentes en la sangre; desde ella, pueden volver a circular hacia los tejidos linfticos y hacia los lugares perifricos expuestos a los antgenos para proceder a su eliminacin. La Respuesta Inmunitaria Adaptativa El sistema inmunitario adaptativo recurre a tres estrategias principales para combatir la mayora de los microbios. Los anticuerpos segregados se unen a los microorganismos

extracelulares, bloquean su capacidad para infectar las clulas de husped y favorecen su ingestin por los fagocitos y su destruccin posterior. Los fagocitos ingieren los microbios y los destruyen, y los linfocitos

T cooperadores fomentan sus capacidades microbicidas. Los LTC destruyen las clulas infectadas por los microbios que

permanezcan inaccesibles a los anticuerpos.

El objetivo de la respuesta adaptativa consiste en activar uno o varios de estos mecanismos de defensa contra los diversos microbios que puedan hallarse presentes en distintos lugares anatmicos, como la luz intestinal, la circulacin o el interior de las clulas. Una caracterstica del sistema inmunitario adaptativo es que produce una gran cantidad de linfocitos durante su maduracin y despus de recibir una estimulacin antignica, y entre ellos elige aquellas clulas ms tiles para combatir los microorganismos. Esta seleccin potencia al mximo la eficacia de la respuesta inmunitaria adaptativa. Todas ellas tienen lugar por pasos, correspondientes en cada caso a una reaccin particular de los linfocitos.

V.1

MEMORIA INMUNOLGICA

La funcin de las clulas de memoria es producir respuestas rapidas y de mayor intensidad ante una segunda o subsiguientes exposiciones al antgeno.

Una de las consecuencias ms importantes de la respuesta inmune adaptativa es el establecimiento del estado de memoria inmunolgica, que estriba en la habilidad del sistema inmune para responder ms rpida y eficazmente a microorganismos que han infectado previamente al hospedero y refleja la preexistencia de una poblacin clonalmente expandida de linfocitos antgeno-especficos. La respuesta de memoria, conocida tambin como respuesta secundaria, terciaria, etc., en

dependencia del nmero de exposiciones al mismo antgeno, difiere cualitativamente de la respuesta primaria.

La

produccin ser

de

inmunoglobulinas de baja

durante con

la los

respuesta antgenos

primaria

pobre,

afinidad

correspondientes, con predominio de IgM, siendo su duracin corta en el tiempo. Durante el primer contacto con el agente patgeno aparecer una poblacin de clulas B, que no llegarn a convertirse en clulas plasmticas porque se diferenciarn parcialmente: son las llamadas clulas de memoria. Ahora bien, para que stas logren su total diferenciacin, se impone un segundo contacto con el mismo agente, que de no ocurrir, ellas quedan circulando, listas para completar su maduracin. La respuesta inmune secundaria, se produce gracias a la existencia de clulas con memoria, estas clulas son estirpes de linfocitos B y T que, despus de la activacin debida al primer contacto con el antgeno, se transforman en clulas de larga duracin que guardan el recuerdo molecular del antgeno. Esto permite una rpida e intensa respuesta en el caso de que se produzca un nuevo contacto con dicho antgeno. Podemos decir que la respuesta inmune secundaria es ms rpida, ms intensa y ms duradera que la respuesta primaria. Podemos, por tanto, establecer diferencias bien definidas entre ambas respuestas:

Respuesta inmune primaria

Respuesta inmune secundaria

Es la que se produce en el organismo despus del primer contacto con el antgeno.

Es la que se desencadena despus de que el organismo entra de nuevo en contacto con un antgeno que ya desencaden en l una respuesta primaria

En la respuesta inmune primaria los anticuerpos que se producen son las inmunoglobulinas M (IgM)

En la respuesta secundaria los anticuerpos que se sintetizan son las inmunoglobulinas G (IgG) y A (IgA)

El perodo de latencia es mucho ms corto, El perodo de latencia dura 1 2 es decir, la respuesta es ms rpida y por lo semanas, y cuya se empiezan a formar tanto el tiempo que el organismo tarda en de mucho menor. Adems, la cantidad de anticuerpos que aparecen en la sangre comenzar a producir los anticuerpos es concentracin aumenta forma exponencial hasta alcanzar un anticuerpos que se producen es mucho mximo apartir del cual comienza a mayor que en la respuesta primaria y su decrecer plasma . hasta su desaparicin del duracin en el plasma sanguneo tambin es bastante mayor, pudiendo persistir durante varios aos.

Analizando la mayora de las vacunas actualmente en uso ,se puede diferenciar dos patrones de respuesta La vacuna induce una produccin de anticuerpos prolongada y estable en el tiempo. Esta es la situacin observada con las vacunas contra la viruela, la fiebre amarilla y las vacunas atenuadas o inactivadas contra la poliomielitis.

La vacuna induce niveles de anticuerpos que declinan despus de algunos aos , como se observa con las vacunas contra la hepatitis B y ntrax.

VI.

BIBLIOGRAFIA

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