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Aspects gntiques et molculaires du syndrome des ovaires polykystiques

Mdecine Thrapeutique Endocrinologie & Reproduction. Volume 5, Number 3, 134-45, Nov.-Dc., Revue

Rsum

Author(s) : Sihem Trimche, Franoise Paris, Ilma Simoni Brum, Charles Sultan , Unit dEndocrinologie et Gyncologie Pdiatriques, Service de Pdiatrie 1, Hpital Arnaud de Villeneuve, CHU Montpellier, 34295 Montpellier, France Service dHormonologie du Dveloppement et de la Reproduction, Hpital Lapeyronie CHU Montpellier, France . Pictures
ARTICLE

Auteur(s) : Sihem Trimche1, 2, Franoise Paris1, 2, Ilma Simoni Brum2, Charles Sultan1, 2
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Unit d'Endocrinologie et Gyncologie Pdiatriques, Service de Pdiatrie 1, Hpital Arnaud de Villeneuve, CHU Montpellier, 34295 Montpellier, France Service d'Hormonologie du Dveloppement et de la Reproduction, Hpital Lapeyronie CHU Montpellier, France

Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est la principale cause d'hirsutisme et d'infertilit chez la femme. Il touche environ 3 10 % de la population gnrale fminine [1, 2]. Il est responsable de 75 % des cas d'anovulation et d'infertilit et de 90 % des cas d'hirsutisme [3]. Il comporte des troubles du cycle menstruel, des signes cliniques et biologiques d'hyperandrognie et des ovaires micropolykystiques l'chographie. Il s'associe souvent une obsit, une insulinorsistance et un hyperinsulinisme, le risque majeur tant le dveloppement d'un diabte de type 2 et d'une dyslipmie avec toutes les consquences dltres sur le systme cardiovasculaire [3, 4]. Plusieurs tudes familiales ont mis l'accent sur le rle de la gntique dans la pathognie du SOPK. Ces tudes ont ouvert une nouvelle approche physiopathologique permettant de tester, par tude de liaison, l'implication de nombreux gnes candidats. Cette dmarche a contribu mieux cerner les mcanismes molculaires impliqus dans la gense de ce syndrome et a permis de proposer de nouvelles stratgies diagnostiques, thrapeutiques et mme prventives. Dans cette revue, aprs avoir brivement rappel les diffrents aspects cliniques, biologiques et physiopathologiques du SOPK, nous tenterons de faire la synthse des diffrentes tudes gntiques ralises ce jour.

Aspects cliniques et biologiques du SOPK

Les critres diagnostiques et la dfinition du SOPK varient considrablement. Le phnotype nord-amricain repose sur l'association oligomnorrhe (< 6 cycles par an) et lvation des andrognes plasmatiques (testostrone libre ou totale) [5]. Le phnotype europen repose sur une dfinition essentiellement chographique (ovaires augments de volume avec une couronne d'au moins 10 follicules d'un diamtre infrieur 10 mm) et une augmentation de la densit du stroma [3]. Or, moins de 30 % des femmes ont des ovaires polykystiques l'chographie sans pour autant avoir un vritable SOPK [6]. Le groupe de Dewailly vient de rappeler les critres chographiques du SOPK fonds sur l'association d'une surface ovarienne suprieure ou gale 5,5 cm2 par ovaire (ou un volume ovarien suprieur ou gal 10 ml par ovaire) au moins 12 images folliculaires infra-centimtriques par ovaire [7]. Depuis la confrence de consensus de Rotterdam en 2003, la dfinition du SPOK de la jeune femme prsuppose, l'association d'au moins deux critres parmi les suivants : oligo-anovulation, hyperandrognie clinique ou biologique et les signes chographiques du SOPK dfinis ci-dessus. De notre part, le diagnostic du SOPK chez l'adolescente devra reposer sur l'association obligatoire de deux signes cliniques, deux signes biologiques et deux signes chographiques (tableau 1) [8]. Tableau 1. Critres cliniques, biologiques et chographiques de diagnostic du syndrome des ovaires polykystiques (d'aprs C. Sultan) [8]
Signes cliniques acn svre hirsutisme spaniomnorrhe mtrorragie ou amnorrhe obsit (abdominale) Acanthosis nigricans Signes biologiques testostrone testostrone libre SHBG LH/FSH 2 pic de LH sous LHRH hyperinsulinisme Signes chographiques surface ovarienne > 6 cm2 6 microkystes rpartis en priphrie ( < 6 mm) stroma paissi

Le SOPK de l'adolescente est une entit particulire. Il survient en priode postmnarchale caractrise habituellement par des irrgularits menstruelles. La persistance des troubles du cycle au-del des deux premires annes suivant la mnarche permet d'voquer le diagnostic de SOPK si une hyperandrognie clinique et biologique est associe [9]. Certains ont pu tablir une relation entre le SOPK et certaines situations pathologiques. En effet, les filles ayant des antcdents de retard de croissance intra -utrin (RCIU) et/ou de prmature pubarche, sont exposes au dveloppement d'un hyperinsulinisme et d'une hyperandrognie fonctionnelle aprs la mnarche [10, 11]. Ainsi, prmature pubarche, hyperandrognie ovarienne fonctionnelle et hyperinsulinisme reprsentent une squence de modulation endocrinienne favorise par le retard de croissance intra-utrin (RCIU). Ce groupe de filles ncessite donc une surveillance clinique, biologique et chographique rgulire. Le Plasminogen Activator-Inhibitor type 1 (PPAI-1) semble tre un marqueur dont l'lvation au cours de la priode pri-pubertaire est corrle avec un risque lev de dvelopper une hyperandrognie ovarienne fonctionnelle [12]. Par ailleurs, l'association pubert prcoce centrale traite ou non et SOPK a t rapporte par plusieurs auteurs [8, 13-15]. Imputer la survenue du SOPK un dmarrage prcoce de la pubert et donc une hyperscrtion prmature de LH est une hypothse sduisante mais qui reste encore discute [15]. Quel que soit l'ge de survenue, le SOPK prdispose des troubles mtaboliques profonds et des complications cardiovasculaires prcoces travers un dysfonctionnement endothlial [16]. Il est clair que l'hyperinsulinmie joue un rle important dans la pathognie de l'hyperandrognie du SOPK. Lewy a rapport, chez les adolescentes avec SOPK, l'existence d'une hyperinsulinmie jeun, d'une rduction du rapport glycmie/insulinmie jeun et d'une rduction d'environ 50 % de la sensibilit l'insuline, compares aux sujets tmoins [17]. Les adolescentes ayant une intolrance au glucose ont une diminution du pic de scrtion prcoce de l'insuline sous hyperglycmie provoque par voie orale (HGPO), une insulinorsistance et une augmentation de la synthse hpatique de glucose [18].

Aspects physiopathologiques du SOPK

La physiopathologie du SOPK est complexe. Les anomalies intressent les diffrents niveaux de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien et l'on considre actuellement que l'hyperinsulinisme est le phnomne amplificateur du dveloppement de l'hyperandrognie (figure 1) [19]. On retrouve ainsi : Des anomalies de l'amplitude et de la frquence des pulses de GnRH l'origine d'une augmentation de la frquence et de l'amplitude des pics de LH ainsi qu'un asynchronisme de la scrtion de celle-ci avec les andrognes ovariens [20]. Un hyperinsulinisme et une insulinorsistance entranant une diminution de la synthse de deux principales protines hpatiques l'IGFBP-I et la SHBG. Il en rsulte une augmentation du taux d'IGF-I et surtout d'IGF-II libres qui agissent via le rcepteur de l'IGF-I pour favoriser la synthse des andrognes ovariens en synergie avec la LH.

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Une augmentation de la production ovarienne de la testostrone et de la delta 4 androstnedione favorise par l'augmentation de l'IGF-II et de la LH. La baisse de la SHBG contribue l'augmentation de la testostrone libre. Une augmentation du taux d'estradiol libre par baisse de la SHBG et augmentation de l'estrone par aromatisation priphrique des andrognes.

Les modles d'tude gntique du SOPK

Les tudes familiales (SOPK, maladie hrditaire ?)
Les tudes de sgrgation familiale ont soulign la haute incidence du SOPK chez les apparents aux sujets atteints et ont suggr le rle majeur de la composante gntique dans la gense de ce syndrome. Les difficults de dfinition du phnotype et l'absence de phnotype masculin bien identifi ont limit l'approche gntique du SOPK. Malgr ces difficults, plusieurs tudes familiales, dont celle de Dunaif [21], ont montr la composante hrditaire du syndrome. Du fait de la variabilit des phnotypes du SOPK, les critres utiliss pour identifier les cas index et les autres membres atteints de la famille taient diffrents selon les tudes. Ceci pourrait expliquer d'une part la variabilit des rsultats en termes de prvalence du SOPK, et d'autre part, l'absence d'approbation entre les tudes concernant le mode de transmission exact de ce syndrome. Selon Kahsar-Miller, parmi les apparents de 93 adolescentes atteintes de SOPK, 35 % des mres et 40 % des surs avaient un SOPK (tableau 2) [22]. Tableau 2. Prvalence du SOPK parmi les mres et les surs de sujets atteints (d'aprs Kahsar-Miller) [22]
Groupe Pr-mnopauses non traites Total Mres Surs 37 35 Atteintes de SOPK 13 (35 %) 14 (40 %) Total 41 15 Mnopauses ou traites Atteintes de SOPK 6 (16 %) 2 (13 %)

Cooper a ralis la premire tude de sgrgation familiale du SOPK. Il a conclu que ce syndrome tait transmis selon un mode autosomique dominant avec une pntrance faible [23]. Son tude a inclus uniquement les apparents de 1er degr aux sujets atteints et a exclu les hommes ayant une atteinte quivalente au SOPK (alopcie prcoce). L'hypothse de Cooper a t atteste par plusieurs tudes familiales ultrieures, notamment celles de Carey [24] et de Govind [25]. Givens, par contre, a suggr un mode de transmission li l'X [26]. Son tude a intress un nombre plus important de cas (plus de 150 sujets), incluant dans certains pedigrees des hommes (tableau 3). Une seconde approche de la sgrgation du SOPK tait l'tude de jumeaux. En effet, il a t rapport des cas de SOPK chez les jumeaux monozygotes. Nanmoins, il y a eu peu d'tudes larges dans cette population [29]. Jahanfar a ralis une tude de 34 paires de jumeaux mono ou dizygotes afin de distinguer les sujets ayant un SOPK [30]. Une discordance des phnotypes a t note chez 11 paires de jumeaux, dont 5 monozygotes et 6 dizygotes. Selon cette tude, le SOPK aurait un mode d'hritabilit plus complexe qu'autosomique dominant ou li l'X, probablement polygnique. Tableau 3. tudes familiales, critres de diagnostic et mode de transmission du SOPK

Auteurs Cooper et al. [23] Givens et al. [26] Ferriman [27] Hague et al. [28] Carey et al. [24]

Critres de SOPK Oligomnorrhe, hirsutisme, ovaires polykystiques (culdoscopie) Hirsutisme et ovaires polykystiques (examen + chirurgie) Hirsutisme, oligomnorrhe, ovaires kystiques (gnitographie) Ovaires polykystiques l'chographie et clinique Ovaires polykystiques l'chographie

Mode de transmission Autosomique dominant pntrance faible Dominant li l'X Dominant variable Autosomique ? Autosomique dominant, 90 % de pntrance

Les tudes gntiques La cytogntique

Les investigations gntiques se sont intresses au dbut l'tude des chromosomes. Il a t rapport de petites sries de SOPK avec une plodie et une aneuplodie du chromosome X intressant les mosaques XX/XXX et XX/XO [31]. Cependant, les tudes cytogntiques faites sur un nombre plus important de patientes avec SOPK n'ont pas mis en vidence d'anomalie du caryotype. Stenchever [32] a rapport un caryotype normal chez 41 patientes avec SOPK. Il semble que les altrations chromosomiques importantes en nombre ou en structure ne soient pas associes au SOPK.

La gntique molculaire Les tudes d'association

Elles ralisent une approche cas tmoin et la question est de savoir si les variants allliques d'un gne surviennent plus frquemment chez les patientes avec SOPK compares aux sujets contrles. Les tudes du TDT (transmission disequilibrium test) ont permis d'tudier la transmission des haplotypes parentaux vers la descendance. Ces mthodes ont l'avantage d'viter les biais en rapport avec le non appariement des cas et des contrles en raison des diffrences ethniques. Elles offrent galement la possibilit de prciser l'origine paternelle ou maternelle de l'allle associ la maladie.

Les tudes de liaison

Le SOPK est une maladie multignique dans laquelle interviennent des degrs variables plusieurs gnes dont l'expression est module par les facteurs d'environnement, notamment les facteurs nutritionnels. Le squenage du gnome humain et l'tablissement de cartes physiques et gntiques couples au dveloppement des outils mathmatiques et statistiques ont facilit l'approche molculaire du SOPK. Les tudes de liaison sont des tudes prliminaires permettant d'tablir l'association entre un gne candidat et le phnotype de SOPK. Ces tudes ont l'avantage d'tudier les maladies dont le mode de transmission est mconnu ou non encore bien tabli, comme c'est le cas pour le SOPK. Elles offrent la meilleure opportunit d'identifier une liaison avec un gne unique moyennant un phnotypage rigoureux des patientes. Ces tudes se basent sur l'analyse de polymorphismes gniques supposs associs au locus responsable d'un phnotype donn du syndrome. L'tude du lod score permet de dterminer la force de la liaison gntique.

Les principales anomalies gntiques et molculaires associes au SOPK

Les anomalies gntiques et molculaires associes au SOPK peuvent intresser tous les niveaux de fonction et de rgulation ovariennes. Les tudes de liaison ralises dans des familles de SOPK ont permis de tester un certain nombre de gnes candidats, impliqus dans la strodogense, le mtabolisme des carbohydrates, la synthse et la rgulation des gonadotrophines ou codant pour les molcules du complexe majeur d'histocompatibilit (HLA). Diverses tudes ont permis d'exclure le rle de diffrents gnes dans la gense du SOPK (tableau 4). D'autres ont au contraire retrouv une liaison significative entre certains gnes candidats et ce syndrome. Tableau 4. Les rsultats ngatifs des tudes de certains gnes candidats du SOPK
Niveau de rgulation Synthse et action des strodes Gne HSD17B3 (17 -hydroxystrodes dshydrognase type 3 SF-1 (Steroidogenic factor-1, Transcription factor CYP19 (aromatase) Rsultats (tude) Polymorphisme exon11 S289G sans consquences [33] Pas de mutations

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StAR (Steroidogenic acute regulatory protein) DAX-1 (Dosage-sensitive sex)

Pas association [34] Pas d'association [8] Pas de mutation [34] Pas d'association Pas de mutation [34] Pas d'association Polymorphisme Xba1 Pas d'association [35] N362S associ l'insulinorsistance [36] Pas de mutation [37] Pas d'association Pas de mutation [37] Pas d'association

Mtabolisme des carbohydrates

Reversal adrenal hypoplasia GYS (glycogne synthtase) GCCR (rcepteur aux glucocorticodes LEP (leptine) LEPR (rcepteur la leptine)

Gnes impliqus dans la synthse des andrognes Gne CYP11A

Il a t dmontr que les cellules de la thque interne des follicules d'ovaires polykystiques ont un taux de production de delta 4 androstnedione et de progestrone augment in vitro compar des cellules thcales normales [38]. Ceci suggre que les troubles de la strodogense se situent en amont de l'tape de synthse de la progestrone. L'enzyme cytochrome P450scc catalyse la conversion du cholestrol en prgnnolone, premire tape conditionnant la strodogense. Une sur-rgulation de cette enzyme pourrait tre l'origine d'une hyperandrognie. La deuxime enzyme, l'aromatase (cytochrome P450 arom), limite la synthse des andrognes en catalysant la conversion des strodes C19 (andrognes) en C18 (oestrognes). La majorit des travaux concerne le gne CYP11A, codant pour le cytochrome P450scc et localis au niveau du bras long du chromosome 15 (15q24). Gharani a ralis une tude de liaison entre les polymorphismes du gne CYP11A et le SOPK chez 97 sujets atteints et des sujets contrles. Il a dmontr une association significative entre le polymorphisme du pentanuclotide (tttta)n situ en position 528 de l'ATG et l'hirsutisme ainsi que le taux de testostrone totale (NPL score = 3, p = 0,003). Le squenage du gne CYP11A n'a pas retrouv de mutation parmi les femmes avec SOPK [38]. Pugeat a rapport une relation entre le polymorphisme (tttta) du gne CYP11A et la prsence d'ovaires polykystiques chez les femmes prsentant un hirsutisme [39]. Il semble que le polymorphisme dcrit soit en dsquilibre de liaison avec le locus responsable du SOPK localis probablement dans la rgion promotrice du gne ou mme dans la rgion intronique. Ces tudes laissent penser que le gne CYP11A pourrait tre un facteur majeur de susceptibilit du SOPK.

Gne CYP17
Le gne CYP17 est localis en 10q24.3 et code pour une enzyme, le cytochrome P450c17. Cette enzyme possde une activit 17-hydroxylase et 17,20-lyase. Dans les cellules ovariennes thcales, le cytochrome P450c17 convertit la progestrone en 17-hydroxy-progestrone grce son activit 17-hydroxylase, puis le 17hydroxyprogestrone en delta 4 androstnedione grce son activit 17,20-lyase. La delta 4 androstnedione est ensuite transforme en testostrone par la 17rductase (figure 2) [40]. Les patientes avec SOPK ont une augmentation de l'activit du cytochrome P450c17 et plus particulirement de l'activit 17-hydroxylase dont la consquence est une rponse exagre de la 17-hydroxy-progestrone la stimulation par les agonistes de la LHRH [41]. Le fait que le systme insuline/IGF puisse stimuler l'expression de l'ARNm de la P450c17 et donc son activit ovarienne explique en partie le rle de l'insulinorsistance dans la gense de l'hyperandrognie du SOPK. La phosphorylation des srines pourrait avoir un rle tant en inhibant l'activit du rcepteur l'insuline qu'en augmentant celle de la 17,20-lyase [42]. Carey a test l'association du gne CYP17 avec le SOPK chez 14 familles caucasiennes de 81 individus atteints (SOPK et alopcie chez les hommes) [43]. Il a identifi une mutation C en T 34bp de l'ATG, dans la rgion 5' promotrice du gne CYP17 (lod score de 3,57). Cette mutation est associe au SOPK mais ne peut pas tre la cause directe de ce syndrome. Elle semble toutefois tre lie l'importance de l'hyperandrognie retrouve chez 8 % des patientes avec SOPK mais chez aucun des sujets tmoins [44]. Cependant, Gharani a ralis la mme tude mais sur un nombre plus important de cas-tmoins (n = 96). Il a trouv que la mutation dcrite par Carey au niveau de la rgion promotrice du gne CYP17 tait prsente avec la mme frquence chez les sujets atteints et les tmoins, soit respectivement 67 % et 62 %. Il semblerait donc que cette mutation soit un polymorphisme et que le rle du gne CYP17 dans la pathognie du SOPK ne soit pas fondamental [45]. La transfection de cellules thcales par des plasmides exprimant CYP17 a montr que l'activit de CYP17 tait module par diffrents facteurs de transcription tels que SF1 dont l'lment de rponse serait localis entre 750 et 109 Pb du site d'initiation de transcription et SP1 [46]. Rcemment, l'tude de l'expression de certains gnes au niveau des cellules thcales de femmes avec SOPK par la technique des puces ADN a montr une augmentation d'expression de l'aldhyde dshydrognase 6 et de la rtinol dshydrognase 2 [47]. Ces enzymes jouent un rle dans la synthse des acides rtinoques et dans l'expression du facteur de transcription GATA6 capable d'augmenter l'activit de la 17-hydroxylase. Cette tude suggre de nouveaux mcanismes molculaires impliqus dans la gntique du SOPK.

Gne CYP21
Le rle des mutations htrozygotes du gne CYP21 dans le dveloppement de l'hyperandrognie fonctionnelle est encore controvers. Dans une large srie de 265 femmes ayant une hyperandrognie ovarienne fonctionnelle, 3,4 % des femmes avaient une rponse exagre de la 17- hydroxyprogestrone l'ACTH. L'tude molculaire dans ce groupe a confirm ensuite l'htrozygotie pour la mutation CYP21 [48]. Witchel a ralis une tude du gne CYP21 dans une population de 48 enfants (43 filles et 5 garons) ayant une hyperandrognie ou prsentant un facteur susceptible de favoriser la survenue d'un SOPK (prmature pubarche, pubert prcoce) [49]. L'auteur a montr que 35 % des patients avaient une mutation htrozygote du CYP21 versus 6,6 % chez les sujets contrles. Il s'agit en particulier de mutations introniques V281L, I172N, P30L, P453S, Q318X, et de dltions larges (tableau 5). En tenant compte de la frquence des formes htrozygotes pour les mutations CYP21 et de la frquence de l'hyperandrognie fonctionnelle dans la population gnrale, la question tait de savoir si cette association tait fortuite ou non. Plusieurs tudes ont ralis l'approche inverse en tudiant l'incidence de l'hyperandrognie parmi les sujets htrozygotes pour la mutation CYP21. Knochenhauer a montr que ces patientes ont une incidence de l'hyperandrognie comparable celle de la population gnrale [50]. Tableau 5. Hyperandrognie des adolescents et mutations htrozygotes du gne CYP21 (d'aprs Witchel) [49]
Patient 1 2* 3 4 5 6 7* 8* 9 10 11* 12 13 14 15 16 17 Age au diagnostic 10 10/12 8 2/12 6 10/12 7 11/12 7 9/12 8 4/12 10 11/12 8 3/12 5 11/12 5 11/12 9 4/12 16 3/12 16 3/12 16 1/12 15 6/12 10 5/12 14 11/12 Symptmes (ge) Pubert prcoce (9) Prmature pubarche (7 0/12) Prmature pubarche (6 8/12) Prmature pubarche (6 11/12) Prmature pubarche (7 7/12) Prmature pubarche (7 10/12) Prmature pubarche (9 10/12) Prmature pubarche (7 6/12) Prmature pubarche (5 5/12) Prmature pubarche (5) Prmature pubarche (8 4/12) Amnorrhe (12) Oligomnorrhe (15) Hirsutisme (13) Amnorrhe (13) Obsit, pubert prcoce (7) Amnorrhe, hirsutisme (12) 17-OHP-30' 571 135 415 NF 339 263 834 451 637 459 888 305 434 763 1041 633 280 Mutation CYP21 Val281Leu del/conv Ile172Asn Glu318 Ile172Asn del/conv Val281Leu Val281Leu Intron2 Val281Leu Pro30Leu Val281Leu Ile172Asn Val281Leu Val281Leu Val281 Leu del/conv

* Garon ; NF : non fait ; 17-OHP 30' aprs ACTH (normal < 435 ng/dl) Escobar-Morreale a tudi la rponse de la 17-hydroxyprogestrone l'ACTH et le gnotype CYP21 dans une population de femmes ayant une hyperandrognie dont l'origine ovarienne, surrnalienne ou fonctionnelle tait tablie aprs suppression de l'axe gonadique [48]. Les mutations htrozygotes du gne CYP21 taient retrouves

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frquences gales dans les trois groupes et taient identiques celles du groupe tmoin. Toutefois, cette tude retrouve une corrlation positive entre le type de mutation et l'importance de l'hyperandrognie. En particulier, il semble que la mutation htrozygote V281L soit lie la pathognie de l'hyperandrognie du SOPK et ralise la seule corrlation gnotype-phnotype (tableau 6). Confortant cette hypothse, l'quipe de Witchel rapporte une frquence significativement plus leve de mutations htrozygotes V281L chez des femmes avec SOPK (10/30) compares des sujets tmoins (1/14) [51]. Tableau 6. Sources de l'hyperandrognie et corrlation avec le gnotype chez les htrozygotes pour la mutation CYP21 (d'aprs Azziz) [48]

Patient n 31 35 38 10 17 1 19 37 40

Origine de l'hyperandrognie Surrnales Surrnales Surrnales Ovaires Ovaires Idiopathique Idiopathique Idiopathique Contrle

Gnotype V281L V281L V281L Q318X V281L Del 8 paires de bases Intron2 Q318X Q318X

Gne du rcepteur aux andrognes

Au cours du SOPK, la production d'andrognes par les cellules thcales est plus importante que chez les sujets contrles [52]. Cependant certaines patientes ont un taux normal d'andrognes, ceci suppose qu'elles auraient probablement une activit exagre du rcepteur aux andrognes. En effet, les andrognes agissent par l'intermdiaire de leur rcepteur dont le gne est port par le chromosome Xq11.2. La portion N-terminale de ce gne est le sige de polymorphismes parmi lesquels le polymorphisme CAG, constitu d'un nombre variable de rptitions de CAG codant pour un nombre variable de glutamines. Urbanek, en utilisant la technique de TDT (transmission disequilibrium test), n'a pas mis en vidence de relation significative entre le polymorphisme des CAG et le SOPK [5]. Mifsud a tudi le nombre de triplet CAG par gnescan chez 91 patientes avec SOPK confirm et des sujets contrles. Il a constat que le groupe ayant un taux d'andrognes normal (testostrone < 1,73 nmol/l) avait une prdominance de l'allle court (nombre de CAG < 21) comparativement au groupe avec un taux de testostrone lev. Ce rsultat suggre que l'allle court pourrait tre impliqu dans l'expression de l'hyperandrognie du SOPK (figure 3) [53]. Cependant, dans cette tude, les auteurs n'ont pas tenu compte du degr de l'inactivation de l'X. Hickey a tudi la frquence de distribution des allles portant le polymorphisme CAG et leur expression selon le degr de l'inactivation de l'X chez des femmes australiennes avec SOPK selon qu'elles taient fertiles ou non. Il a conclu que les femmes infertiles ont une prdominance de l'allle long (nombre de CAG > 22) compares aux femmes fertiles et au groupe contrle. L'allle long tait galement corrl un taux lev de testostrone [54]. D'autres travaux seront ncessaires pour mieux apprhender le rle du polymorphisme CAG dans le degr d'expression de l'hyperandrognie du SOPK.

Gne de la Sex Hormone-Binding Globulin (SHBG)

La Sex Hormone-Binding Globulin (SHBG) transporte la testostrone et l'estradiol dans le sang. La concentration plasmatique de la SHBG est un dterminant majeur de la clearance mtabolique des strodes sexuels. Un taux anormalement bas de SHBG est frquemment retrouv chez les patientes avec SOPK et contribue l'hyperandrognie [55]. La SHBG est une glycoprotine code par un gne de 8 exons, localis en 17P12-13. Elle est produite par les hpatocytes sous le contrle de divers facteurs hormonaux et mtaboliques. L'hyperinsulinisme associ au SOPK en est le principal facteur. Hogeveen a dcrit des variations de la squence des deux allles du gne codant pour la SHBG chez une femme qui a prsent une hyperandrognie svre pendant la grossesse [55]. Le taux de SHBG tait bas dans les deux annes suivant l'accouchement. L'insuffisance de scrtion de SHBG a t rapporte l'existence d'une mutation htrozygote non-sens de l'exon 8 du gne de la SHBG [55].

Gnes impliqus dans le mtabolisme des carbohydrates

La frquence de l'insulino-rsistance associe au SOPK et l'augmentation du risque de dveloppement d'un diabte de type 2 sur ce terrain sont bien connues. L'insuline agit par l'intermdiaire de son rcepteur et forte concentration par l'intermdiaire du rcepteur de l'IGF-I pour stimuler la strodogense. Des anomalies primaires du gne du rcepteur de l'insuline ou du gne de l'insuline ainsi que des anomalies des substrats du rcepteur (IRS-1 et 2) ont t suggres comme facteurs impliqus dans la pathognie du SOPK.

Gne du rcepteur de l'insuline

Le rcepteur de l'insuline est une glycoprotine htrodymrique forme de 2 sous-units et . Le gne est form de 22 exons et occupe une rgion de 120 Kb sur le chromosome 19. Les premires tudes faites chez des patientes ayant une insulino-rsistance svre, un Acanthosis nigricans et un SOPK ont mis en vidence une mutation du domaine tyrosine kinase du rcepteur de l'insuline [56]. Un certain nombre d'tudes ultrieures n'ont pas mis en vidence de mutations du gne du rcepteur de l'insuline associes au SOPK mais plutt des polymorphismes dans la rgion codante ou non codante du gne. Talbot a ralis une tude du gne du rcepteur de l'insuline par mthode de single-stranded-conformation polymorphism (SSCP) chez 24 patientes avec SOPK et une insulinorsistance confirme [57]. Dans cette tude, l'auteur n'a pas mis en vidence de mutations, d'insertions ou de dltions du gne. Il a cependant dcrit plusieurs polymorphismes dont la variation du nombre de rptition (ATTT) et (TC) sur l'exon 11, les variants (Asp519, Ala523) sur l'exon 8 (Asn 838) sur l'exon 13 et (Tyr984, His1058) sur l'exon 17, dont le rle dans la pathognie du SOPK n'a pu tre prouv. Siegel a rapport l'association significative entre le SOPK et l'allle T (C/T) de l'His1058 sur le domaine tyrosine kinase du gne du rcepteur de l'insuline [58]. L'tude rcente faite par Tucci a mis en vidence l'association entre le marqueur D19S884 localis en 19P13.3 proximit du gne du rcepteur de l'insuline et le SOPK. Cette tude a conclu que le gne de susceptibilit serait localis en 19P13.3, dans la rgion du gne du rcepteur de l'insuline [59].

Gne de l'insuline
Le gne de l'insuline (INS VNTR) est localis sur le chromosome 11p15.5. Il rgule l'expression de l'insuline et a t associ l'hyperinsulinmie et la susceptibilit au diabte de type 2. INS VNTR est un gne candidat pour le SOPK. Le VNTR (Variable Number of Tandem Repeats) est localis dans l'extrmit 5' de la rgion rgulatrice de l'INS. Le nombre de rptition de 14-15 paires de bases est variable, ralisant soit un allle VNTR court (classe I, n = 40) ou long (classe III, n = 157). Les tudes concernant le rle du INS VNTR dans la pathognie du SOPK ne sont pas unanimes. Urbanek n'a not aucune association de ce gne avec le SOPK [8]. Waterworth a ralis une tude du gne INS VNTR chez 17 familles de SOPK (147 individus). Il a utilis un marqueur D11S922 localis 1,5 centimorgans (cM) distal l'INS. 60 % des patientes avaient une liaison significative avec ce locus (lod score de 2,27) [60]. L'homozygotie pour l'allle III du VNTR prdisposerait l'hyperinsulinisme et aux troubles de l'ovulation associs au SOPK. Selon Ibanez, la squence prmature pubarche, hyperinsulinisme, dyslipmie et SOPK serait associe l'allle INS VNTR de classe I [61].

Gne des protines substrats du rcepteur de l'insuline

Les protines substrats du rcepteur de l'insuline (IRS proteins : IRS-1 et IRS-2) sont indispensables la transduction du signal de l'insuline vers les tissus. Les polymorphismes des gnes codant pour IRS-1 (Gly972Arg) et IRS-2 (Gly1057Asp) ont t associs la susceptibilit au diabte de type 2 [62]. L'tude de Urbanek a exclu l'association entre le SOPK et le gne IRS [8]. Rcemment, des polymorphismes de ce gne ont t associs des phnotypes d'hyperandrognie, entre autres le SOPK. Ainsi, les variants allliques Gly972Arg de l'IRS-1 et Gly1057Asp de l'IRS-2 ont t retrouvs de faon prdominante chez 53 patientes avec SOPK, compares des sujets contrles [63]. Ces variants taient plus frquents chez les patientes ayant une insulino-rsistance confrontes des patientes sans insulino-rsistance ou des sujets normaux (39,6 vs.4,0 et 16,6 %, p < 0,0031, respectivement). Les anomalies fonctionnelles du rcepteur de l'insuline et des IRS associes au SOPK ont t bien dmontres. Il existe en effet une baisse significative de la phosphorylation du rcepteur de l'insuline et un excs de la srine kinase des fibroblastes chez 50 % des patients avec SOPK [64]. Li a montr, pour sa part, que les fibroblastes de sujets ayant un SOPK ont une captation de l'insuline rduite de 40 % compare aux sujets tmoins (figure 4) [65]. Les inhibiteurs de la srine kinase restaurent la sensibilit l'insuline.

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Gne de la calpane 10
La calpane 10 est une cystine protase qui semble augmenter la susceptibilit au diabte de type 2 en majorant le risque d'insulino-rsistance [66]. Le gne de la calpane 10 est localis au niveau du chromosome 2q37. Ehrmann, en utilisant la technique de SNP (Single nucleotide polymorphisms), n'a mis en vidence aucune association entre les polymorphismes (SNP-43, 19, 63) et le phnotype de SOPK. Par contre, en tudiant la combinaison des haplotypes, il a conclu que l'haplotype 112/121 est significativement associ l'insulinorsistance et galement un risque deux fois plus important de SOPK [67].

Gne de la rsistine
La rsistine est une hormone protique qui semble moduler la tolrance au glucose et l'action de l'insuline. Du fait de l'action de l'hormone et de la localisation du gne en 19P13.3, il tait plausible que le gne de la rsistine soit un gne de susceptibilit du SOPK. Cependant, l'tude du polymorphisme chez 3 groupes de femmes de phnotypes diffrents incluant le SOPK n'a pas mis en vidence d'association significative [68].

Gnes impliqus dans l'action et la rgulation des gonadotrophines Gne de la LH et de son rcepteur
La LH, associe l'hyperinsulinisme, joue un rle permissif sur la production thcale d'andrognes. L'analyse structurale du gne de la sous-unit de la LH, rvle l'existence de polymorphismes Trp8Arg et Ile15Thr responsables de variants structuraux de la LH. Ces deux polymorphismes sont retrouvs avec la mme frquence chez les femmes avec SOPK et chez les sujets normaux [69, 70]. Des mutations inactivatrices du rcepteur de la LH ont t identifies chez des filles de caryotype normal (XX) ayant une amnorrhe primo-secondaire avec un taux lev de LH et des ovaires kystiques l'chographie [71]. Cependant, jusqu' ce jour, aucune tude gntique n'a intress le gne du rcepteur de la LH chez des patientes avec un authentique SOPK.

Gne de la FSH et de son rcepteur

La FSH joue un rle dterminant dans la maturation folliculaire et la scrtion d'estrognes par les cellules de la granulosa. L'arrt de la maturation folliculaire retrouv dans le SOPK laisse penser que le gne de la FSH et/ou de son rcepteur pourrait tre impliqu dans la physiopathologie de ce syndrome. Tong a ralis un squenage du gne de la sous-unit de la FSH chez 135 femmes avec SOPK et 105 sujets contrles [72]. Aucune mutation n'a t mise en vidence. En revanche, la frquence du polymorphisme C76T de l'exon 3 tait plus leve chez les femmes avec SOPK que chez les sujets tmoins et ce d'autant qu'il existait une obsit associe au SOPK. Les tudes du gne du rcepteur de la FSH n'ont pas mis en vidence d'association avec le SOPK. Le variant alllique Thr307/Ser680 a t retrouv avec la mme frquence chez les patients et les sujets normaux [73].

Gne de la follistatine
La follistatine est une Activine-binding globulin qui neutralise l'activit biologique de l'activine et inhibe la synthse de FSH par l'hypophyse. Le gne de la follistatine est form de 6 exons sur le chromosome 5p14. Il s'exprime au niveau de multiples tissus, principalement les ovaires, l'hypophyse, le cortex surrnalien et le pancras. L'activine est un membre des TGF, elle module la production des andrognes par les cellules thcales, le dveloppement des follicules ovariens et la scrtion de FSH par l'hypophyse et celle de l'insuline par les cellules pancratiques. Les dficits de production de la follistatine entranent une anomalie du dveloppement folliculaire, de la scrtion d'androgne, d'insuline et de FSH. Tous ces processus sont perturbs au cours du SOPK, ce qui suggre l'intervention de cette protine dans la pathognie de ce syndrome. Par ailleurs, l'hyper-expression du gne de la follistatine chez les souris transgniques entrane une diminution du taux de FSH et un arrt de la folliculogense [74]. Urbanek, dans une tude ayant port sur 37 gnes candidats du SOPK, a not que la plus forte liaison tait note avec le gne de la follistatine [8]. Son tude ultrieure ralise chez 249 sujets atteints et leurs parents a consist en un squenage du gne de la follistatine, un gnotypage par SSCP utilisant les marqueurs D5S474, D5S822 et D5S623 et enfin une tude de l'expression de l'ARNm dans les fibroblastes [75]. Urbanek a identifi 20 variants du gne de la follistatine, le plus frquent tant le variant A78T sur l'exon 6 du gne. Les consquences fonctionnelles de ce polymorphisme, retrouv de faon similaire chez les femmes avec SOPK et chez les tmoins, n'ont pas t bien tablies ce jour. Par ailleurs, il n'a pas t not de diffrence d'expression de l'ARNm dans les fibroblastes des sujets avec SOPK compars aux sujets sains [75]. Ces rsultats remettent en question le rle du gne de la follistatine dans la pathogniedu SOPK.

Gnes du rcepteur de la dopamine

La dopamine inhibe la scrtion de GnRH et de prolactine. Des polymorphismes ont t identifis au niveau des gnes des rcepteurs D2 et D3 de la dopamine. L'homozygotie pour l'allle rare (allle 2) du rcepteur D3 a t associe la rsistance au citrate de clomifne chez les femmes d'origine espagnole [76]. Une tude cas tmoin, ralise chez des femmes d'une origine ethnique diffrente, n'a pas montr d'association significative entre les diffrents allles du rcepteur D3 de la dopamine et le SOPK [77].

Gne du complexe majeur d'histocompatibilit (HLA)

Les tudes concernant l'association du SOPK avec certains gnes du systme HLA sont controverses. En fait, les critres phnotypiques utiliss taient diffrents. Mandel a tudi 4 familles dans lesquelles au moins 2 membres avaient un SOPK confirm sur la base d'une augmentation du taux d'andrognes et de LH [78]. Il n'a not aucune association avec le systme HLA. Par contre, Hague a trouv une prdominance de l'allle DRW6 chez 99 patientes ayant des ovaires polykystiques compares des sujets contrles [79]. Ober a rapport l'association du SOPK avec l'allle DQA10501 et la frquence de la forme homozygote de cet allle [80]. Ces tudes confortent l'hypothse selon laquelle la survenue d'un SOPK serait lie certains allles du systme HLA.

Conclusion
Les donnes rcentes de la littrature prouvent bien l'agrgation familiale du syndrome des ovaires polykystiques. Le mode de transmission de ce syndrome est encore incertain. Cependant, la majorit des tudes plaident en faveur d'une transmission autosomique dominante, module probablement par les facteurs environnementaux. Plusieurs loci ont t suggrs comme gnes candidats du SOPK, notamment le gne CYP11A, ainsi que celui de l'insuline et de son rcepteur. La plus forte liaison a t constate avec la rgion du gne du rcepteur de l'insuline, laissant penser que le gne de susceptibilit du SOPK pourrait tre localis en 19P13.3. Cette hypothse mriterait d'tre confirme. De plus les donnes rcentes ont dmontr le rle du rcepteur des andrognes dans la pathognie du SOPK par le biais du polymorphisme des CAG. Les tudes d'association ont montr qu'un certain nombre de variants gntiques comme celui de la calpane, des IRS-1, IRS-2 ou de la SHBG pourraient avoir un rle dans la physiopathologie du SOPK. L'approche gntique et molculaire du SOPK n'est pas acheve, d'autres tudes se poursuivent actuellement. Malgr la complexit de ce syndrome, il n'est pas exclu qu'on puisse mettre en vidence un gne de susceptibilit qui serait l'initiateur de toute la cascade de perturbations molculaires l'origine d'anomalies mtaboliques et endocriniennes de ce syndrome. Enfin, l'tude des facteurs de transcription de gnes candidats pourrait reprsenter une alternative intressante.

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