You are on page 1of 16

The Effect of the Angiotensin-ConvertingEnzyme Inhibitor Zofenopril on Mortality and Morbidity after Anterior Myocardial Infarction

Ettore Ambrosioni, M.D., Claudio Borghi, M.D., Bruno Magnani, M.D., for The Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation (SMILE) Study Investigators ABSTRACT
Background Left ventricular dilatation and neuroendocrine activation are common after acute anterior myocardial infarction. Long-term treatment with an angiotensinconvertingenzyme (ACE) inhibitor may improve outcome by attenuating these processes. We investigated whether the ACE inhibitor zofenopril, administered for six weeks after anterior myocardial infarction, could improve both short-term and longterm outcome. Methods A total of 1556 patients were enrolled within 24 hours after the onset of symptoms of acute anterior myocardial infarction, and they were randomly assigned in a double-blind fashion to receive either placebo (784 patients) or zofenopril (772 patients) for six weeks. At this time we assessed the incidence of death or severe congestive heart failure. The patients were reexamined after one year to assess survival. Results The incidence of death or severe congestive heart failure at six weeks was significantly reduced in the zofenopril group (55 patients, 7.1 percent), as compared with the placebo group (83 patients, 10.6 percent); the cumulative reduction in the risk of death or severe congestive heart failure was 34 percent (95 percent confidence interval, 8 to 54 percent; P = 0.018). The reduction in risk was 46 percent (95 percent confidence interval, 11 to 71 percent; P = 0.018) for severe congestive heart failure and 25 percent (95 percent confidence interval, -11 to 60 percent; P = 0.19) for death. After one year of observation, the mortality rate was significantly lower in the zofenopril group (10.0 percent) than in the placebo group (14.1 percent); the reduction in risk was 29 percent (95 percent confidence interval, 6 to 51 percent; P = 0.011). Conclusions Treatment with zofenopril significantly improved both short-term and long-term outcome when this drug was started within 24 hours after the onset of acute anterior myocardial infarction and continued for six weeks.

The outcome of patients with acute myocardial infarction has been improved by the early administration of drugs such as thrombolytic agents, beta-blockers, and aspirin.1,2,3,4,5 The use of angiotensin-convertingenzyme (ACE) inhibitors has also been reported to be beneficial in patients after acute myocardial infarction,6,7 and the benefit seems to be greatest in patients with congestive heart failure8 or asymptomatic ventricular dysfunction.9,10 Ventricular dysfunction is an important prognostic indicator after myocardial infarction.11,12 ACE inhibitors may function in part by affecting the process of ventricular remodeling.13 Recently, the third study by the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto

Miocardico (GISSI-3)14 showed that early treatment with an ACE inhibitor reduced mortality at six weeks when given to a large, unselected population of patients with myocardial infarction. These results have been supported by preliminary data from the fourth International Study of Infarct Survival15 but not by the results of the second Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study.16 We wanted to address the question of the efficacy of an ACE inhibitor in patients at high risk for death and congestive heart failure. We chose patients with anterior myocardial infarctions, because they often have a substantial degree of ventricular dysfunction17 and a worse outcome in terms of these events.18 Accordingly, the Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation trial was planned to test the hypothesis that oral administration of an ACE inhibitor, zofenopril, to patients with acute anterior myocardial infarction who were not undergoing thrombolysis would improve their clinical outcome by reducing the incidence of major cardiovascular events. We were particularly interested in whether a short (six-week) course of drug therapy would have a sustained beneficial effect over the subsequent year.

Methods
Organization of the Study The study was a randomized, double-blind, placebo-controlled trial involving 1556 patients with acute anterior myocardial infarctions who were not eligible for thrombolytic therapy and who were enrolled at 154 centers in Italy (listed in the Appendix). The study was conducted in accordance with the Declaration of Helsinki (1989) and was approved by the institutional review board of the University of Bologna as well as by the local ethics committees when required. All the patients provided informed consent. Recruitment of Patients The enrollment phase of the trial began in January 1991 and ended in November 1992. Patients of either sex who were 18 to 80 years of age were eligible if they presented to the intensive care unit within 24 hours of the onset of chest pain typically associated with electrocardiographic signs of myocardial infarction of the anterior wall and if they were not eligible for thrombolytic therapy because of late admission to the intensive care unit or contraindications to systemic fibrinolysis.4,8 Acute anterior myocardial infarction was considered to have occurred if the electrocardiogram showed progressive changes in the ST segments or T waves in at least two contiguous precordial leads with or without new abnormal Q waves. Patients were excluded from the study if they were in cardiogenic shock (Killip class 4) on admission, had a systolic blood pressure below 100 mm Hg (measured with the patient supine) on admission, had a serum creatinine concentration above 2.5 mg per deciliter (221 mol per liter), had a history of congestive heart failure, were being treated with ACE inhibitors, had contraindications to the use of ACE inhibitors, or were unable or unwilling to give informed consent. All potentially eligible patients received standard therapy including analgesic agents, betablockers, nitrates, calcium antagonists, aspirin, inotropic drugs, diuretic agents, and anticoagulants as indicated. Randomization, Titration, and Follow-Up

The study drug, zofenopril (Bristol-Myers Squibb, Princeton, N.J.), is a new short-acting ACE inhibitor that contains a sulfhydryl group and is an analogue of captopril; its characteristics have been extensively reviewed.19,20,21,22 The patients were randomly assigned with the use of fixed blocks to receive zofenopril or placebo, and the details of the randomization procedures have been published elsewhere.23 The initial dose of medication was 7.5 mg. The dose was repeated after 12 hours and progressively doubled as long as systolic blood pressure remained above 100 mm Hg and there were no signs or symptoms of hypotension until the final target dose of 30 mg twice daily was reached. Patients who were unable to tolerate the dose of 7.5 mg were withdrawn from the study but included in the intention-to-treat analysis. Patients were seen while they were in the hospital (7 to 15 days), after 4 weeks, and at the end of the treatment period (mean, 6 weeks 3 days), during which time they could be treated with any other drug except ACE inhibitors. On completion of the 6-week double-blind period, the patients stopped taking the study medications but continued treatment with their other medications for a mean of 484 additional weeks, at which time vital status was blindly evaluated. Vital status was determined by means of a questionnaire for 1249 patients and by family members, medical personnel, and registry offices for 307 patients. End Points The primary end point was the occurrence of death or severe congestive heart failure during the treatment period. The two were tabulated as a single event, according to which one occurred first. Patients were considered to have severe congestive heart failure if after randomization they had at least three of the following: third heart sound, bilateral pulmonary rales, radiologic evidence of pulmonary congestion (a score above grade II on the scale of Madsen et al.),24 or peripheral edema, despite the concomitant administration of digoxin, diuretics, and vasodilators other than ACE inhibitors and necessitating open-label treatment with an ACE inhibitor. Clinical signs of mild-to-moderate congestive heart failure during follow-up were categorized according to the New York Heart Association classification (I through IV). The causes of death were classified by the principal investigators and reviewed by an endpoints committee acting on the basis of a blinded review. All deaths occurring during the trial were classified as due to cardiac or noncardiac causes. Cardiac causes included progressive heart failure, sudden death, recurrent myocardial infarction, and cardiac rupture. Noncardiac causes included cerebrovascular events, pulmonary embolism, and nonvascular causes. Progressive heart failure was classified on the basis of pump failure and the occurrence of cardiogenic shock. Sudden death was defined as sudden, unexpected death occurring within one hour after the onset of new symptoms. Secondary prospectively defined end points for the study included the effect of six weeks of treatment on the occurrence of clinical signs of mild-to-moderate congestive heart failure, nonfatal recurrent myocardial infarction, and angina, and cumulative one-year mortality. Statistical Analysis The study was planned to include 1500 patients on the basis of an expected mortality rate of 12 percent at six weeks and an expected rate of severe congestive heart failure of 5 percent in the placebo group, a 30 percent reduction in the occurrence of death or severe congestive

heart failure in the zofenopril group as compared with the placebo group, a dropout rate of 1 percent, a statistical power of at least 80 percent, and a significance level of 5 percent (twotailed test). The results were analyzed by an independent data-coordinating center. No formal interim analysis was undertaken during the course of the trial. The cumulative prevalence of death or severe congestive heart failure at six weeks was the main outcome variable compared in the two treatment groups. All analyses were performed on an intention-to-treat basis, and all P values are two-tailed. For the comparison of the zofenopril and placebo groups with respect to end points, risk reductions and corresponding 95 percent confidence intervals were determined. The chi-square test with the MantelHaenszel extension was used for the comparisons between the two groups. Follow-up data collected after one year were analyzed according to the original group assignment. Life-table curves were calculated and the survival analysis was performed with the use of the LeeDesu statistics for group comparisons.

Results
From January 1991 to November 1992, a total of 20,261 patients were admitted to the 154 coronary care units in the study; 1556 patients were enrolled in the trial and randomly assigned to one of the treatment groups. The diagnosis of acute myocardial infarction was confirmed in 96.1 percent of the patients who underwent randomization; 3.6 percent had acute coronary syndromes, and the remaining 0.3 percent were given other diagnoses. The base-line clinical characteristics of the two groups of patients are shown in Table 1. View this table: Table 1. Characteristics of the Patients at Base Line, According to [in this window] Treatment Group. [in a new window]

Primary Outcome Measures During the six weeks of treatment, death or severe congestive heart failure occurred in 83 of the 784 patients in the placebo group (10.6 percent) and in 55 of the 772 patients in the zofenopril group (7.1 percent) (Figure 1); the reduction in the risk of a major cardiovascular event as defined above was 34 percent (95 percent confidence interval, 8 to 54 percent; P = 0.018). The reduction in risk was mainly attributable to a decrease in the incidence of severe congestive heart failure requiring open-label treatment with an ACE inhibitor, whereas the relative contribution of death was not statistically significant (Table 2). When we examined the cumulative incidence of death from all causes regardless of whether there was prior congestive heart failure, we found that there were 65 deaths in the placebo group (8.3 percent) as compared with 50 in the zofenopril group (6.5 percent) (Table 3). Thus, the reduction in the risk of death from all causes during the six-week treatment period was 22 percent (95 percent confidence interval, -12 to 48 percent; P = 0.17) and was almost entirely due to the reduction in cardiovascular mortality in the zofenopril group (reduction in risk, 22 percent; 95 percent confidence interval, -8 to 53 percent; P = 0.08) (Table 3). There was also a marked difference between the zofenopril group and the placebo group in the number of patients who died within 24 hours after randomization (1 vs. 8 deaths). The numbers of deaths due to noncardiac causes were similar in the two treatment groups (Table 3).

Figure 1. Incidence of Death or Severe Congestive Heart Failure during Six Weeks of Treatment with Zofenopril or Placebo in Patients with Acute Myocardial Infarction.

View larger version (2K): [in this window] [in a new window]

View this table: [in this window] [in a new window]

Table 2. Incidence of Severe Congestive Heart Failure or Death as the Combined Primary End Point of the Study.

View this Table 3. Cumulative Incidence of Death from All Causes after Six Weeks of Treatment with Zofenopril or Placebo, Regardless of Whether There Was table: [in this Prior Congestive Heart Failure. window] [in a new window]

Secondary Outcome Measures During the six weeks of treatment angina occurred in 153 patients (19.5 percent) in the placebo group and in 128 patients (16.6 percent) in the zofenopril group. Thus, the reduction in risk was 18 percent (95 percent confidence interval, -6 to 37; P = 0.08). After randomization, 23 patients had at least one clinically reported nonfatal myocardial infarction (12 patients in the placebo group and 11 in the zofenopril group). A total of 75 patients (9.6 percent) in the placebo group had clinical signs of mild-to-moderate congestive heart failure after six weeks, as compared with 52 patients (6.7 percent) in the zofenopril group, with a reduction in risk of borderline statistical significance (reduction in risk, 29 percent; 95 percent confidence interval, -2 to 51; P = 0.054). The use of other medications during the six-week treatment period was comparable in the two groups with the exception of the use of digoxin,

which was given less often to patients taking zofenopril than to patients taking placebo (5.8 percent vs. 8.4 percent, P = 0.041), a finding consistent with the lower incidence of the clinical manifestations of heart failure in this group (data not shown). The one-year mortality rates for all patients according to their original treatment assignments are shown in Figure 2. Patients who received zofenopril for six weeks were significantly more likely to survive than patients given placebo. During the year of observation 77 of 772 patients in the zofenopril group (10.0 percent) died, as compared with 111 of 784 patients in the placebo group (14.1 percent), and this difference accounted for a significant reduction in the risk of death (29 percent; 95 percent confidence interval, 6 to 51; P = 0.011). This reduction in risk cannot be explained by differences in the concomitant pharmacologic or surgical treatment, which was ascertained for over 80 percent of the patients (Table 4). Figure 2. Cumulative Mortality during One Year of Follow-up among Patients with Acute Myocardial Infarction Treated for Six Weeks with Zofenopril or Placebo.

View larger version (2K): [in this window] [in a new window]

View this table: Table 4. Treatments Administered to the Patients during One Year of [in this window] Observation. [in a new window]

Analysis of Subgroups The primary end point was assessed in subgroups defined on the basis of characteristics or treatments known to influence survival after myocardial infarction (Table 5). The beneficial effect of zofenopril therapy was apparent in patients with a previous myocardial infarction and in those concomitantly treated with calcium-channel blockers and nitrates during hospitalization. View this table: [in this window] [in a new Table 5. Effects of Zofenopril on the Primary End Point (Death or Severe Congestive Heart Failure) in Subgroups Defined on the Basis of Characteristics or Pharmacologic Treatments Known to Influence the Outcome in Patients with Myocardial Infarction.

window]

Blood-Pressure Profile The overall prevalence of hypotension, conservatively defined as a systolic blood pressure below 100 mm Hg at any time during the study, was significantly higher in the zofenopril group (132 patients, 17.1 percent) than in the placebo group (70 patients, 8.9 percent, P<0.001). However, the rate of discontinuation of treatment because of symptomatic or severe hypotension (systolic blood pressure, <90 mm Hg) and the rate of hypotension after the first dose of zofenopril or placebo were similar in patients treated with zofenopril and those given placebo (3.8 percent vs. 2.7 percent and 0.6 percent vs. 0.3 percent, respectively). Compliance with Treatment and Adverse Events The number of patients taking their assigned study medication on the last study visit was similar in the placebo group (592 of 784, or 75.5 percent) and the zofenopril group (580 of 772, or 75.1 percent). The target daily dose of 60 mg was achieved in 86.1 percent of patients in the placebo group and 78.8 percent of those in the zofenopril group. Because of the short follow-up, only a small proportion of patients reported side effects during the trial; 6.8 percent of patients in the placebo group and 8.6 percent of patients in the zofenopril group discontinued treatment permanently. In both groups of patients, the main reason for the discontinuation of treatment was symptomatic or severe hypotension.

Discussion
Although thousands of patients with myocardial infarction have been studied in clinical trials of various ACE inhibitors, important questions remain regarding the use of these agents in this group of patients.25,26 In the present study we have demonstrated that the early administration of zofenopril to patients with acute anterior myocardial infarction who were not receiving thrombolytic therapy significantly reduced the combined end point of death or severe congestive heart failure at six weeks. Moreover, we found that six weeks of treatment with zofenopril resulted in long-term improvement in survival. In previous trials of ACE inhibitors for acute myocardial infarction, the drugs were not discontinued after six weeks; rather, patients continued to receive therapy for months or years. The results of our study are in agreement with accumulating data showing that treatment with ACE inhibitors begun days to weeks after myocardial infarction improves left ventricular function as well as clinical outcome in patients with symptomatic11 or asymptomatic12 left ventricular dysfunction. The reduction in early mortality (<24 hours) and the occurrence of major cardiovascular events at six weeks in our study are consistent with the recently reported results of the GISSI-3 study14 and suggest that the benefit of ACE inhibitors may not be due entirely to an attenuation of ventricular remodeling, which would be expected to occur over a longer period. We suggest that most of the benefit is achieved through a primary cardioprotective effect27,28,29 as well as through the prompt blockade of the deleterious effects of neurohumoral activation.30,31 A previous clinical trial involving the intravenous and oral administration of enalapril to patients with acute myocardial infarction failed to demonstrate

any beneficial effect of early treatment with ACE inhibitors.16 We did not use the intravenous route of administration. Interestingly, the beneficial effect of short-term treatment with zofenopril was maintained over time, as reflected by the improved survival at one year. These data raise an important issue concerning the ability of a short course of therapy to improve long-term survival in patients with acute myocardial infarction. The mechanism of the persistent benefit even after therapy had been discontinued remains to be sorted out. Others have shown that early treatment with an ACE inhibitor can improve left ventricular function after myocardial infarction.32 The current data add to a growing body of evidence supporting the use of an ACE inhibitor such as zofenopril early in the course of acute anterior myocardial infarction. We suggest that the early administration of ACE inhibitors in patients with myocardial infarction can be considered a reasonable strategy in high-risk subgroups, especially in patients with large anterior myocardial infarction.
http://content.nejm.org/cgi/content/full/332/2/80

Efek dari Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibitor Zofenopril pada Angka Kematian dan Kesakitan setelah Anterior Myocardial Infarction
Ettore Ambrosioni, MD, Claudio Borghi, MD, Bruno Magnani, MD, The Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation (SMILE) Studi Penyidik ABSTRAK
Latar Belakang Waktu ventrikel dilatasi dan neuroendokrin aktivasi umum setelah infark miokard anterior akut. Jangka panjang pengobatan dengan angiotensinconverting-enzyme (ACE) inhibitor dapat memperbaiki hasil oleh pelemahan proses ini. Kami menyelidiki apakah ACE zofenopril, dikelola selama enam minggu setelah infark miokard anterior, dapat meningkatkan baik jangka pendek dan hasil jangka panjang. Metode Sebanyak 1556 pasien terdaftar dalam waktu 24 jam setelah timbul gejala akut infark miokard anterior, dan mereka secara acak dalam double-blind fashion sampai menerima placebo (784 pasien) atau zofenopril (772 pasien) selama enam minggu. Pada saat ini kami menilai insiden kematian atau gagal jantung kongestif berat. Para pasien reexamined setelah satu tahun untuk menilai kelangsungan hidup. Hasil kejadian kematian atau gagal jantung kongestif berat pada enam minggu berkurang secara signifikan dalam grup zofenopril (55 pasien, 7.1 persen), dibandingkan dengan kelompok plasebo (83 pasien, 10,6 persen); pengurangan kumulatif dalam risiko kematian atau gagal jantung kongestif berat adalah 34 persen (95 persen confidence interval, 8-54 persen; P = 0,018). Pengurangan risiko adalah 46 persen (95 persen confidence Interval, 11-71 persen; P = 0,018) untuk kongestif berat gagal jantung dan 25 persen (95 persen confidence interval, -11 Hingga 60 persen; P = 0,19) untuk kematian. Setelah satu tahun observasi, tingkat kematian secara signifikan lebih rendah di zofenopril kelompok (10,0 persen) dibandingkan pada kelompok plasebo (14,1 persen); pengurangan risiko adalah 29 persen (95 persen confidence interval, 6 menjadi 51 persen; P = 0,011). Kesimpulan Pengobatan dengan peningkatan secara signifikan zofenopril baik jangka pendek dan hasil jangka panjang ketika obat ini dimulai dalam waktu 24 jam setelah onset akut miokard anterior miokard dan dilanjutkan selama enam minggu. Hasil pasien dengan infark miokard akut telah ditingkatkan oleh administrasi awal seperti obat-obatan trombolitik agen, beta-blocker, dan aspirin. 1, 2, 3, 4, 5 Penggunaan angiotensinconverting-enzim (ACE) inhibitor juga telah dilaporkan dapat bermanfaat dalam pasien setelah infark miokard akut, 6, 7 dan manfaat tampaknya paling besar pada pasien dengan gagal jantung kongestif 8 atau tanpa gejala disfungsi ventrikel. 9, 10 ventrikel disfungsi adalah indikator prognostik penting setelah infark miokard. 11, 12 ACE inhibitor dapat berfungsi sebagian dengan mempengaruhi proses ventrikel renovasi. 13 Baru-baru ini, studi ketiga oleh Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico (GISSI-3) 14 menunjukkan bahwa perawatan dini dengan ACE inhibitor mengurangi angka

kematian pada enam minggu ketika diberikan kepada seorang besar, populasi dipilih pasien dengan infark miokard. Hasil ini telah didukung oleh data awal dari Studi Internasional keempat infarct Survival 15 tetapi tidak oleh hasil kedua Skandinavia Baru enalapril Koperasi Survival Study. 16 Kami ingin menjawab pertanyaan tentang kemanjuran ACE inhibitor dari pada pasien risiko tinggi untuk kematian dan kongestif gagal jantung. Kami memilih pasien dengan infark anterior infarctions, karena mereka sering memiliki tingkat substansial ventrikular disfungsi 17 dan hasil yang lebih buruk dalam peristiwa ini. 18 Oleh karena itu, Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluasi Sidang ini direncanakan untuk menguji hipotesis bahwa lisan administrasi inhibitor ACE, zofenopril, untuk pasien dengan infark miokard anterior akut yang tidak menjalani trombolisis akan meningkatkan hasil klinis dengan mengurangi insiden kejadian kardiovaskular utama. Kami khususnya tertarik pada apakah pendek (enam minggu) terapi obat saja akan memiliki efek menguntungkan yang berkelanjutan atas selanjutnya tahun.

Metode
Organisasi Kajian Studi adalah acak, double blind, placebo-controlled pengadilan melibatkan 1.556 pasien dengan miokard anterior akut infarctions yang tidak memenuhi syarat untuk terapi trombolitik dan yang terdaftar di 154 pusat di Italia (tercantum dalam Lampiran). Studi ini dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki (1989) dan telah disetujui oleh tinjauan kelembagaan dewan dari University of Bologna dan juga oleh etika setempat komite bila diperlukan. Semua pasien diberikan informasi persetujuan. Perekrutan Pasien The pendaftaran tahap persidangan dimulai pada Januari 1991 dan berakhir pada bulan November 1992. Pasien dari kedua jenis kelamin yang adalah 18 untuk Usia 80 tahun memenuhi syarat jika mereka dipresentasikan kepada intensif unit perawatan dalam waktu 24 jam setelah onset nyeri dada biasanya terkait dengan tanda-tanda electrocardiographic infark miokard dari dinding anterior dan jika mereka tidak memenuhi syarat untuk trombolitik terapi karena terlambat masuk ke unit perawatan intensif atau kontraindikasi sistemik fibrinolisis. 4, 8 Anterior akut infark miokard dianggap telah terjadi jika elektrokardiogram menunjukkan perubahan progresif dalam segmen ST atau gelombang T dalam setidaknya dua bersebelahan precordial memimpin dengan atau tanpa gelombang Q yang abnormal baru. Pasien dikeluarkan dari penelitian jika mereka dalam kardiogenik syok (Killip kelas 4) pada penerimaan, memiliki tekanan darah sistolik di bawah 100 mm Hg (diukur dengan pasien terlentang) pada penerimaan, memiliki serum kreatinin konsentrasi di atas 2,5 mg per desiliter (221 mol per liter), punya sejarah gagal jantung kongestif, yang dirawat dengan ACE inhibitor, telah kontraindikasi untuk penggunaan ACE inhibitor, atau tidak mampu atau tidak mau memberikan persetujuan. Semua berpotensi menerima pasien yang memenuhi terapi standar termasuk agen analgesik, beta-blocker, nitrat, kalsium antagonis, aspirin, obat inotropic, diuretik agen, dan antikoagulan seperti yang ditunjukkan. Pengacakan, titrasi, dan Follow-Up

Studi obat, zofenopril (Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ), adalah bertindak pendek baru ACE inhibitor yang berisi sulfhidril kelompok dan merupakan analog kaptopril; karakteristiknya telah ditinjau secara luas. 19, 20, 21, 22 Para pasien secara acak ditetapkan dengan menggunakan blok tetap menerima zofenopril atau plasebo, dan rincian prosedur pengacakan telah diterbitkan di tempat lain. 23 dosis awal obat adalah 7,5 mg. Dosis ini diulang setelah 12 jam dan progresif dua kali lipat - sepanjang tekanan darah sistolik tetap di atas 100 mm Hg dan tidak ada tanda-tanda atau gejala hipotensi - Sampai akhir dosis target 30 mg dua kali sehari itu tercapai. Pasien yang tidak mampu mentoleransi dosis 7,5 mg ditarik dari studi tetapi dimasukkan dalam niat-ke-memperlakukan analisis. Pasien terlihat ketika mereka berada di rumah sakit (7 sampai 15 hari), setelah 4 minggu, dan pada akhir perawatan periode (berarti, 6 minggu 3 hari), selama itu mereka bisa diobati dengan obat lain kecuali ACE inhibitor. Setelah menyelesaikan dari 6 minggu periode double blind, pasien berhenti mengambil studi obat tapi terus perawatan dengan obat lain selama rata-rata 48 4 tambahan minggu, dan pada saat status penting secara membuta dievaluasi. Vital status ditentukan dengan cara kuesioner untuk pasien 1249 dan oleh anggota keluarga, petugas kesehatan, dan kantor registri untuk 307 pasien. Akhir Points Tujuan utama adalah terjadinya kematian atau parah gagal jantung kongestif selama masa pengobatan. Kedua adalah tabel sebagai satu aktivitas, menurut mana yang terjadi pertama. Pasien dianggap telah gagal jantung kongestif berat jika setelah pengacakan mereka memiliki setidaknya tiga dari berikut ini: suara hati ketiga, bilateral rales paru, Radiologic bukti kongesti paru (skor di atas kelas II pada skala dari Madsen et al.), 24 atau edema perifer, meskipun seiring administrasi digoksin, diuretik, dan lain vasodilators dari ACE inhibitor dan open-label yang memerlukan perawatan dengan ACE inhibitor. Tanda-tanda klinis ringan hingga sedang kongestif gagal jantung selama masa tindak lanjut yang dikelompokkan menurut New York Heart Association klasifikasi (I sampai IV). Penyebab kematian diklasifikasikan oleh peneliti utama dan ditinjau oleh komite titik akhir bertindak atas dasar review yang membutakan. Semua kematian yang terjadi selama persidangan itu diklasifikasikan sebagai akibat jantung atau menyebabkan noncardiac. Jantung menyebabkan termasuk gagal jantung progresif, tiba-tiba mati, berulang infark miokard, dan jantung pecah. Noncardiac menyebabkan termasuk peristiwa serebrovaskular, emboli paru, dan nonvascular penyebab. Progresif gagal jantung telah diklasifikasikan berdasarkan dari pompa kegagalan dan terjadinya syok kardiogenik. Mendadak didefinisikan sebagai kematian mendadak, kematian yang tak terduga terjadi di dalam satu jam setelah timbul gejala baru. Prospektif sekunder ditentukan titik akhir untuk penelitian termasuk efek dari enam minggu pengobatan pada terjadinya klinis tanda-tanda ringan sampai sedang gagal jantung kongestif, mematikan berulang infark miokard, dan angina, dan kumulatif satu tahun kematian. Analisis Statistik Studi ini direncanakan untuk memasukkan pasien 1500 berdasarkan dari angka kematian yang diharapkan dari 12 persen pada enam minggu dan tingkat yang diharapkan gagal jantung kongestif berat dari 5 persen di kelompok plasebo, 30 persen pengurangan terjadinya kematian atau gagal jantung kongestif yang parah di zofenopril kelompok dibandingkan

dengan kelompok plasebo, yang putus sekolah tingkat 1 persen, kekuatan statistik minimal 80 persen, dan tingkat signifikansi 5 persen (dua-ekor). Hasil dianalisis oleh data independen pusat koordinasi. Tidak analisis sementara formal dilakukan selama sidang. Prevalensi kumulatif kematian atau kongestif berat gagal jantung pada enam minggu adalah variabel hasil utama dibandingkan dalam dua kelompok perlakuan. Semua analisis yang dilakukan pada niat-ke-memperlakukan dasar, dan semua nilai P dua sisi. Untuk perbandingan zofenopril dan kelompok plasebo dengan Mengenai titik akhir, pengurangan risiko dan berkorespondensi 95 persen confidence interval yang ditentukan. Chi-kuadrat test dengan ekstensi Mantel-Haenszel digunakan untuk perbandingan antara dua kelompok. Follow-up data yang dikumpulkan setelah satu tahun dianalisis menurut kelompok asli tugas. Hidup-meja kurva dihitung dan kelangsungan hidup Analisis dilakukan dengan penggunaan Lee-Desu statistik untuk perbandingan kelompok.

Hasil
Januari 1991 hingga November 1992, total 20.261 pasien yang mengakui 154 unit perawatan koroner dalam penelitian; 1556 pasien yang terdaftar dalam persidangan dan secara acak untuk salah satu dari kelompok perlakuan. Diagnosis infark akut miokard dikonfirmasi dalam 96,1 persen pasien yang mengalami pengacakan; 3,6 persen memiliki sindrom koroner akut, dan sisanya 0,3 persen diberikan diagnosa lain. Itu base-line karakteristik klinis dari kedua kelompok pasien ditunjukkan dalam Tabel 1.
Lihat tabel ini: [di jendela ini] [di jendela baru] Tabel 1. Karakteristik Pasien di Base Line, Menurut Perawatan Group.

Primer Hasil Tindakan Selama enam minggu pengobatan, kematian atau kongestif berat gagal jantung terjadi di 83 dari 784 pasien di plasebo kelompok (10,6 persen) dan di 55 dari 772 pasien di zofenopril kelompok (7.1 persen) (Gambar 1); pengurangan risiko peristiwa kardiovaskular besar seperti yang didefinisikan di atas adalah 34 persen (95 persen confidence interval, 8-54 persen; P = 0,018). Pengurangan risiko ini terutama disebabkan oleh penurunan dalam insiden gagal jantung kongestif berat yang memerlukan open-label pengobatan dengan inhibitor ACE, sedangkan relatif kontribusi kematian adalah statistik tidak signifikan (Tabel 2). Ketika kami memeriksa kejadian kematian kumulatif dari semua penyebab terlepas dari apakah ada sebelum kongestif gagal jantung, kami menemukan bahwa ada 65 kematian di plasebo kelompok (8,3 persen) dibandingkan dengan 50 pada kelompok zofenopril (6,5 persen) (Tabel 3). Dengan demikian, pengurangan risiko kematian dari semua sebab selama enam minggu masa pengobatan yang 22 persen (95 persen confidence interval, -12 sampai 48 persen; P = 0,17) dan hampir seluruhnya disebabkan oleh penurunan kardiovaskular kematian dalam kelompok zofenopril (pengurangan risiko, 22 persen; Interval kepercayaan 95 persen, -8 sampai 53 persen; P = 0,08) (Tabel 3). Ada juga perbedaan yang mencolok antara zofenopril kelompok dan kelompok plasebo dalam jumlah pasien yang meninggal dalam waktu 24 jam setelah pengacakan (1 vs 8 kematian). Angka kematian akibat penyebab noncardiac adalah serupa pada kedua perlakuan kelompok (Tabel 3).

View larger version (2K): [di jendela ini] [di jendela baru]

Gambar 1. Insiden Kematian atau parah Congestive Heart Failure selama Enam Minggu dari Pengobatan dengan Zofenopril atau Placebo pada Penderita dengan akut Myocardial Infarction.

Lihat tabel ini: [di jendela ini] [di jendela baru]

Tabel 2. Insiden parah Congestive Heart Failure atau Kematian sebagai Primary Gabungan Titik Akhir Kajian.

Lihat Tabel 3. Kumulatif Insiden Maut dari Semua Penyebab Enam Minggu setelah dari tabel ini: Pengobatan dengan Zofenopril atau Placebo, Terlepas dari Apakah Ada Sebelum Apakah [di jendela Congestive Heart Failure. ini] [di jendela baru]

Hasil sekunder Ukuran Selama enam minggu pengobatan angina terjadi pada 153 pasien (19,5 persen) pada kelompok plasebo dan pada 128 pasien (16,6 persen) dalam kelompok zofenopril. Dengan demikian, pengurangan risiko adalah 18 persen (95 persen confidence interval, -6 sampai 37; P = 0,08). Setelah pengacakan, 23 pasien mempunyai setidaknya satu klinis melaporkan non fatal infark miokard (12 pasien dalam kelompok plasebo dan 11 dalam kelompok zofenopril). A total of 75 pasien (9,6 persen) pada kelompok plasebo memiliki tanda-tanda klinis ringan sampai sedang gagal jantung kongestif setelah enam minggu, dibandingkan dengan 52 pasien (6,7 persen) di zofenopril kelompok, dengan penurunan risiko di ambang batas signifikansi statistik (pengurangan risiko, 29 persen; interval keyakinan 95 persen, -2 Ke 51; P = 0,054). Penggunaan obat lain selama enam minggu masa pengobatan adalah sebanding pada kedua kelompok dengan kecuali penggunaan digoxin, yang diberikan kurang sering untuk pasien yang memakai zofenopril daripada pasien yang memakai plasebo (5,8

persen vs 8,4 persen, P = 0,041), sebuah temuan yang konsisten dengan insiden lebih rendah dari manifestasi klinis jantung kegagalan dalam kelompok ini (data tidak ditampilkan). Satu tahun tingkat kematian bagi semua pasien sesuai dengan Tugas-tugas perawatan asli ditunjukkan pada Gambar 2. Pasien yang menerima selama enam minggu zofenopril secara signifikan lebih mungkin bertahan hidup dibandingkan pasien yang diberikan plasebo. Selama tahun pengamatan 77 of 772 pasien dalam zofenopril kelompok (10,0 persen) meninggal, dibandingkan dengan 111 dari 784 pasien di plasebo kelompok (14.1 persen), dan perbedaan ini signifikan dipertanggungjawabkan pengurangan risiko kematian (29 persen; 95 persen keyakinan interval, 6-51; P = 0,011). Pengurangan risiko ini tidak dapat dijelaskan oleh perbedaan dalam farmakologi seiring atau perawatan bedah, yang dipastikan selama lebih dari 80 persen pasien (Tabel 4).
Gambar 2. Kumulatif Mortalitas selama Satu Tahun Follow-up antara Pasien dengan Myocardial Infarction akut untuk Enam Minggu Diobati dengan Zofenopril atau Placebo.

View larger version (2K): [di jendela ini] [di jendela baru]

Lihat tabel ini: [di jendela ini] [di jendela baru]

Tabel 4. Treatments Diperintah ke Pasien selama Satu Tahun Pengamatan.

Analisis subkelompok Tujuan utama dinilai dalam subkelompok yang ditetapkan di dasar karakteristik atau perawatan yang dikenal untuk mempengaruhi kelangsungan hidup setelah infark miokard (Tabel 5). Efek yang menguntungkan dari terapi zofenopril jelas pada pasien dengan sebelumnya infark miokard dan pada mereka diperlakukan secara bersamaan dengan bloker kanal kalsium dan nitrat selama perawatan di rumah sakit.
Lihat Tabel 5. Dampak Zofenopril di Akhir Primer Point (Kematian atau berat Congestive Heart tabel ini: Failure) di subkelompok Ditetapkan di Dasar Perawatan Karakteristik atau farmakologi [di Dikenal untuk Mempengaruhi Hasil pada Penderita dengan Myocardial Infarction. jendela ini] [di jendela

baru]

Tekanan darah Profil Prevalensi keseluruhan hipotensi, konservatif didefinisikan sebagai tekanan darah sistolik di bawah 100 mm Hg pada setiap saat selama penelitian, secara signifikan lebih tinggi pada kelompok zofenopril (132 pasien, 17,1 persen) dibandingkan pada kelompok plasebo (70 pasien, 8,9 persen, P <0,001). Namun, tingkat penghentian perawatan karena gejala atau berat hipotensi (sistolik tekanan darah, <90 mm Hg) dan tingkat hipotensi setelah dosis pertama zofenopril atau plasebo adalah serupa pada pasien diperlakukan dengan zofenopril dan yang diberikan plasebo (3,8 persen vs 2,7 persen dan 0,6 persen vs 0,3 persen, masingmasing). Kepatuhan Pengobatan dan Buruk Events Jumlah pasien yang memakai obat mereka studi yang ditugaskan pada kunjungan penelitian terakhir adalah serupa pada kelompok plasebo (592 dari 784, atau 75,5 persen) dan kelompok zofenopril (580 dari 772, atau 75,1 persen). Target dosis harian 60 mg tercapai di 86,1 persen pasien pada kelompok plasebo dan 78,8 persen dari orang-orang dalam kelompok zofenopril. Karena pendek lanjutan, hanya sebagian kecil pasien melaporkan efek samping selama persidangan; 6,8 persen pasien pada kelompok plasebo dan 8,6 persen pasien dalam zofenopril kelompok perlakuan dihentikan secara permanen. Dalam kedua kelompok pasien, alasan utama bagi penghentian pengobatan adalah gejala atau hipotensi berat.

Diskusi
Meskipun ribuan pasien dengan infark miokard telah diteliti dalam uji klinis berbagai ACE inhibitor, penting pertanyaan tetap mengenai penggunaan agen ini di grup ini pasien. 25, 26 Dalam penelitian ini kami telah menunjukkan bahwa administrasi awal untuk pasien dengan zofenopril anterior akut infark miokard yang tidak menerima terapi trombolitik secara signifikan mengurangi akhir gabungan titik kematian atau gagal jantung kongestif yang parah di enam minggu. Selain itu, kami menemukan bahwa enam minggu pengobatan dengan zofenopril menghasilkan peningkatan jangka panjang dalam kelangsungan hidup. Persidangan sebelumnya ACE inhibitor untuk infark miokard akut, obat tidak dihentikan setelah enam minggu, melainkan, pasien terus untuk menerima terapi selama berbulan-bulan atau bertahun-tahun. Hasil studi kami adalah sesuai dengan mengumpulkan data yang menunjukkan bahwa pengobatan dengan inhibitor ACE mulai hari untuk minggu setelah infark miokard ventrikel kiri meningkatkan juga berfungsi sebagai hasil klinis pada pasien dengan gejala 11 atau asimtomatik 12 disfungsi ventrikel kiri. Pengurangan awal kematian (<24 jam) dan terjadinya besar kejadian kardiovaskular pada enam minggu dalam penelitian kami konsisten dengan baru-baru ini melaporkan hasil GISSI-3 studi 14 dan menunjukkan bahwa manfaat dari ACE inhibitor mungkin bukan karena seluruhnya ke pelemahan ventrikel renovasi, yang akan diharapkan terjadi periode yang lebih lama. Kami menyarankan bahwa kebanyakan

manfaat yang dicapai melalui cardioprotective utama Efek 27, 28, 29 dan juga melalui prompt blokade efek dari neurohumoral aktivasi. 30, 31 A sebelumnya percobaan klinis yang melibatkan intravena dan oral dari enalapril untuk pasien dengan infark miokard akut gagal untuk menunjukkan efek menguntungkan apa pun perawatan dini dengan ACE inhibitor. 16 Kami tidak menggunakan rute intravena administrasi. Menariknya, efek yang menguntungkan dari pengobatan jangka pendek dengan zofenopril dipertahankan dari waktu ke waktu, sebagaimana tercermin pada peningkatan ketahanan hidup pada satu tahun. Meningkatkan data ini penting isu mengenai kemampuan kursus singkat terapi untuk meningkatkan kelangsungan hidup jangka panjang pada pasien dengan miokard akut miokard. Mekanisme manfaat yang terus-menerus bahkan setelah terapi telah dihentikan masih harus diselesaikan. Lain telah menunjukkan bahwa perawatan dini dengan ACE inhibitor dapat meningkatkan fungsi ventrikel kiri setelah infark miokard. 32 Data saat ini ditambahkan ke semakin banyak bukti yang mendukung penggunaan ACE inhibitor seperti di awal zofenopril saja anterior akut infark miokard. Kami menyarankan administrasi awal ACE inhibitor pada pasien dengan infark miokard dapat dianggap sebagai strategi yang masuk akal di sub-sub kelompok berisiko tinggi, terutama pada pasien dengan anterior besar infark miokard.

You might also like