AUTACOIDES

CONCEPTO

Del griego AUTOS: PROPIO y AKOS: ALIVIO) Son sustancias especficas formadas por las clulas de un rgano y vertidas en la sangre circulante para producir, sobre otros rganos, efectos anlogos a los que determinan los medicamentos. Segn: Excitacin Hormonas Inhibicin Calonas o antihormonas

CLASIFICACION

FARMACOLOGA HISTAMINRGICA

Al menos desde el punto de vista terico, la funcin histaminrgica puede modificarse positiva o negativamente desde el punto de vista farmacolgico: Mimetismo Histaminrgico (Activacin) Mecanismo de Accin Indirecto: Existen diversos mecanismos que podran favorecer la liberacin endgena de histamina o, al menos, su mayor permanencia en el sitio de accin; sin embargo, ninguno tiene aplicacin farmacolgica. Un aspecto de importancia clnica, sin embargo, es la liberacin de histamina que ocurre con la administracin de ciertos frmacos, sin que medien factores inmunolgicos (pseudoalergias). Mecanismo de Accin Directo: Como representantes de este mecanismo se incluyen bsicamente los usos clnicos de agonistas histaminrgicos para el diagnstico de Aclorhidria (el diagnstico es positivo cuando no se produce secrecin cida por administracin de histamina).

Antagonismo Histaminrgico (Inhibicin)

Mecanismo de Accin Indirecto: La liberacin de histamina puede ser inhibida por el uso de agonistas Beta-2 adrenrgicos, nedocromil, cromoln y algunos otros La siguiente tabla resume la clasificacin Clasificacin de estos frmacos por aspectos qumicos y funcionales: Clasificacin Funcional

agentes, lo cual es de utilidad sobre todo en el tratamiento de pacientes asmticos. Frmacos como el nedocromil y el cromoln se conocen genricamente como Inhibidores de la Degranulacin de las Clulas Cebadas. < Mecanismo de Accin Directo: Este mecanismo de accin es el principal de dos grupos farmacolgicos de importancias, como lo son los bloqueantes H1 y los bloqueantes H2. Los bloqueantes H1 se describen ampliamente ms adelante. Los bloqueantes H2 se utilizan bsicamente en el tratamiento de la enfermedad cidopptica y son tratados aparte. Antagonismo Funcional: Dado por el uso de frmacos cuya accin se contrapone a la mediada por histamina, como sera el caso de los agonistas adrenrgicos (adrenalina). CLASIFICACIN Existen ms de 40 representantes de este tipo de antihistamnicos, por lo que los mismos constituyen uno de los grupos farmacolgicos ms utilizados a nivel mundial. La clasificacin tradicional ha sido desde el punto de vista qumico, aunque son bsicamente molculas de etilamina con 2 grupos aromticos y cadenas laterales variadas. Esta clasificacin, sin embargo, es de poca importancia clnica, por lo que se prefiere la funcional, que divide a estos frmacos en dos generaciones. Los representantes de estas generaciones tienen como diferencia principal un aspecto farmacocintica, como lo es el su capacidad de atravesar o no de manera significativa la barrera hematoenceflica, con la consiguiente capacidad o no de generar efectos en el Sistema Nervioso Central. Por esa razn, a veces se conoce a los agentes de estas generaciones como antihistamnicos sedantes y antihistamnicos no-sedantes (respectivamente, de primera y

Qumica Alquilaminas

Primera Generacin

Segunda Generacin

Bronfeniramina, Clorfeniramina, Acrivastina Feniramina Buclizina, Meclizina, Ciclizina Cetirizina, Levocetirizina Desloratadina, Fexofenadina, Loratadina, Olopatadina,

Piperazinas Piperidinas

Azatadina, Ciproheptadina, Astemizol, Difenilpiralina, Ketotifeno Ebastina, Levocabastina, Terfenadina, Mizolastina Cabinoxamina, Clemastina, Dimenhidrinato, Difenhidramina, Doxilamina, Feniltoloxamina Antazolina, Pirilamina Metdilazina, Prometazina Doxepina (accin H1 y H2) Azelastina, Epinastina

Etanolaminas

Etilenodiaminas Fenotiazinas Otras

Antagonistas

Emedastina,

de

la

Serotonina.

Las acciones del serotonina, as como las de la histamina, se pueden inhibir de diversas maneras. Este antagonismo es claramente deseable en aquellos raros pacientes que sufren de un tumor carcinoide. Tambin puede ser til en otras condiciones especficas. Probablemente en el futuro con el desarrollo de nuevos medicamentos selectivos a estos receptores, se podr conocer su accin. Estas acciones pueden ser bloqueadas con p-clorofenilalanina o p-cloroamfetamina, sin embargo se descartan por ser demasiado txicos. El almacenamiento se puede inhibir por el uso de reserpina, sin embargo sus efectos simpatoliticos y los altos niveles plasmticos de 5-HT que genera no la hacen recomendable. Por estas razones, el bloqueo de los receptores serotoninrgico es la principal herramienta teraputica que tenemos disponible para limitar los efectos de la serotonina.

Antagonistas

de

los

receptores

Serotoninrgicos:

Una variedad amplia de drogas con acciones en otros receptores (adrenoceptores alfa, receptores hitamnicos H1, etc) tambin bloquean los receptores de Serotonina. Adems, los alcaloides del

cornezuelo

de

centeno

son

agonistas

parciales

de

los

receptores

de

Serotonina.

Ciproheptadina: La ciproheptadina se asemeja a los agentes antihistaminicos fenotiazinicos en estructura qumica y es un potente bloqueador de los receptores H1. Este frmaco Previene los efectos en l msculo liso de ambas aminas pero no tiene ningn efecto en la secrecin gstrica mediada por histamina. Tiene un efecto antimuscarinico significativo y por ello causa la sedacin. Las principales aplicaciones clnicas de la ciproheptadina estn en el tratamiento de las manifestaciones en msculo liso del sindrome carcinoide y en el sindrome de vaciamiento rpido postgastrectoma. Tambin es la droga de eleccin en urticaria inducida por fro. La dosis usual en adultos es de 12-16 mg/d dividida en tres o cuatro dosis.

Ketanserina: La Ketanserin bloquea los receptores 5-HT1c y 5-HT2 y tiene poca o nada actividad en los otros receptores 5 HT o en los H1. Tambin bloquea los adrenoceptores y receptores 5-HT2 de las plaquetas, por lo que antagonizan la agregacin mediada por la serotonina. El inters que se tiene en este compuesto es que es capaz de bajar la presin arterial en animales y humanos hipertensos (al parecer por su accin sobre los adrenoceptores

los

5-HT2).

En europa se utiliza para el tratamiento del hipertensin y condiciones vasoespsticas.

La Ritanserina, es otro antagonista de los 5-HT2, que tiene poco o nada de bloqueo alfa. Ha sido utilizada para alterar el tiempo de sangra y para reducir la formacin de tromboxano, probablemente alterando la funcin de la plaqueta.

Ondansetron: La Este frmaco es un antagonista de los receptores 5-HT3, se ha utilizado para prevenir las nuseas y el vomito asociados a ciruga y a la quimioterapia del cncer. Es efectivo a dosis de 0,1-0,2 mg/kg por va intravenosa. El Granisetron, es una droga con caractersticas similares, que est tambin disponible para el mismo uso.

 ANTIHISTAMINICOS Un antihistamnico es un frmaco que sirve para reducir o eliminar los efectos de las alergias, al actuar bloqueando la accin de la histamina en las reacciones alrgicas, a travs del bloqueo de sus receptores. La histamina es una sustancia qumica que se libera en el cuerpo durante las reacciones alrgicas, acta sobre los receptores H1 y produce prurito, vasodilatacin, hipotensin, rubor, dolor de cabeza, taquicardia, broncoconstriccin, aumento de la permeabilidad vascular, potenciacin del dolor y otros sntomas. Existen cuatro tipos de receptores de histamina, H1, H2, H3 y H4, aunque formalmente se reconoce como antihistamnico al antagonista de los receptores H1 (relacionados con la rinitis y con la dermatitis alrgica) y H2 (que acta sobre la secrecin de cido clorhdrico), aunque en este ltimo caso se utilizan cada vez menos para el tratamiento de la lcera pptica, siendo desplazados por los inhibidores de la bomba de protones (omeprazol y medicamentos similares). Los antagonistas de los receptores H1 juegan un rol muy importante en inhibir los efectos de la histamina en el msculo liso, particularmente la constriccin de ellos en los ductos de la bilis y los nodos linfticos. A nivel sistmico inhiben los efectos vasoconstrictores que se producen cuando las clulas endoteliales liberan histaminas y otros vasodilatadores. Tambin bloquean el aumento de permeabilidad capilar y la formacin de edema. Los antagonistas H1 bloquean las secreciones lacrimales, la saliva y otras, pero no las secreciones gstricas. Un efecto adverso es que las antagonistas H1 de primera generacin atraviesan la barrera hematoenceflica produciendo sueo. Tipos de antagonistas H1 De primera generacin: atraviesan la barrera hematoenceflica, deprimen el SNC, produciendo sedacin y tienen acciones anticolinrgicas. Algunos representante incluyen: alimemazina , clorfeniramina, hidroxicina, clemastina, doxilamina y DH. De segunda generacin o sin efecto sedante: poco efecto sobre el SNC al atravesar poco la barrera hematoenceflica, no tiene efectos anticolinrgicos o sedante -no obstante, en su uso debern cuidarse la posible interaccin medicamentosa con otros depresores-. Algunos ejemplos incluyen: fexofenadina, astemizol, mizolastina, azelastina, cetirizina, ebastina, loratadina, levocabastina, terfenadina y rupatadina. Segn la frmula qumica podramos hacer la siguiente divisin y subdivisin de antihistamnicos: Primera generacin: a) Etanolaminas: carbinoxamina, clemastina, dimenhidrinato, difenhidramina, doxilamina b) Etilendiaminas: pirilamina, tripelenamina c) Alquilaminas: maleato de clorfenamina, maleato de bromofeniramina d) Piperazinas: clorhidrato de hidroxicina, pamoato de hidroxicina, clorhidrato de ciclizina, lactato de ciclizina, clorhidrato de meclizina

e) Fenotiazinas: prometazina Segunda generacin: a) Alquilaminas: acrivastina b) Piperazinas: cetirizina c) Piperidinas: terfenadina, astemizol, clorhidrato de levocabastina, loratadina, azatadina, fenindamina, ciproheptadina, difenilpiralina Tercera generacin: Son metabolitos activos y enantimeros de los de segunda generacin, como la levocetirizina, la fexofenadina, desloratadina, y en estudio se encuentra el tecastemizol (respectivamente son metabolitos de la cetirizina, terfendina, loratadina y astemizol). Usos clnicos Los antagonistas de los receptores H1 son tiles en el tratamiento sintomtico de diversas reacciones de hipersensibilidad inmediata. Adems, algunos de ellos, principalmente los de primera generacin, se han aprovechado para suprimir la cinetosis y lograr sedacin. En los tipos agudos de alergia su efecto se limita a los sntomas atribuibles a la histamina.Se indican como tratamiento y prevencin de la rinitis alrgica estacional. Estos frmacos alivian los estornudos, rinorrea, y el prurito de los ojos, vas respiratorias y faringe, pero no mejoran la congestin. Los bloqueadores selectivos de receptores H2 de histamina fueron un importante hito en el tratamiento de la enfermedad cido pptica. Antes de la disponibilidad de estos antagonistas, el cuidado estndar con sista en neutralizar el cido gstrico, usualmente con resultados insatisfactorios. El largo historial de seguridad y eficacia de los antagonistas de receptor H2 han permitido proveerlos sin prescripcin mdica. Actualmente en la prctica clnica estn siendo reemplazados por los inhibidores de la bomba de protones. Mecanismo de accin Los antagonistas del receptor H1 inhiben la produccin de cidos mediante la unin competitiva y reversible de los receptores de histamina H1 en la membrana basolateral de las clulas parietales. En los Estados Unidos hay cuatro diferentes antagonistas de receptores H1, los cuales difieren principalmente en su farmacocintica y propensin a interaccin con otros frmacos, stos son: cimetidina, ranitidina, famotidina y nizatidina. Pero eliminan alrededor de 60 % de la secrecin gstrica durante 24 horas. Los antagonistas predominantemente inhiben la secrecin de cido basal, lo que explica su efectividad en la secrecin nocturna de cido. Debido a que el determinante principal de la curacin de una lcera es el grado de secrecin nocturna de cido, en la mayora de los casos la terapia apropiada es la dosis noctura de antagonistas H1. Los cuatro antagonistas de receptores H2 pueden ser administrados oralmente sin prescripcin, y hay preparaciones intravenosas e inyecciones intramusculares de cimetidina, ranitidina y famotidina. Si se tiene la opcin de administracin oral o nasogstrica, es imposible administrar bolos intravenosos intermitentes o intubacin IV continua.

 Farmacocintica Los antagonistas H1 son rpidamente absorbidos oralmente y alcanzan concentraciones sricas mximas en el curso de 1-3 horas. La absorcin puede ser estimulada con la comida o reducida con anticidos, pero estos efectos probablemente tienen poca importancia clnica. Los niveles teraputicos son alcanzados rpidamente despus de dosis intravenosas, y se mantienen por 4-5 horas (cimetidina), 6-8 horas (ranitidina), y 1012 horas (famotidina). Solo un pequeo porcentaje de los antagonistas se unen a protenas. Las pequeas cantidades de estos frmacos son metabolizados en el hgado y en caso de enfermedad heptica se debe ajustar la dosis. Estos frmacos y sus metabolitos son excretados a travs del rin mediante filtrado y secrecin tubular, y es importante reducir la dosis en pacientes con compensacin disminuda de creatinina. La hemodilisis o dilisis peritoneal no purifica grandes cantidades de frmacos. Reacciones adversas Son habitualmente bien tolerados produciendo escasos efectos secundarios menores. stos incluyen:diarrea, cefaleas, somnolencia, fatiga, mialgia y constipacin. Ms raramente, y de manera predominante ante administracin endovenosa o en ancianos, pueden presentarse efectos sobre Sistema Nervioso Central: confusin, excitacin, delirio, alucinaciones, verborragia. El uso prolongado de cimetidina en altas dosis disminuye el enlace de la testosterona al receptor andrognico e inhibe a los citocromos P450 que hidrolizan el estradiol (grupo CYP), generando manifestaciones clnicas: galactorrea, ginecomastia, hipospermia, etc. Se han observado tambin discrasias sanguneas. Interaccin con drogas Su velocidad de absorcin y biodisponibilidad puede alterarse con medicamentos que inhiben la secrecin gstrica. La cimetidina, al inhibir el CYP, puede aumentar la concentracin de diversos medicamentos que son sustratos de estas enzimas. Los otros tres antagonistas inhiben en menor medida la CYP y prcticamente no generan interaccin con otras drogas. Usos teraputicos Los antagonistas del receptor H2 suelen utilizarse para la curacin de las lceras gstricas y duodenales, para tratar la enfermedad por reflujo gastroesofgico no complicada y prevenir la aparicin de lceras por estrs. Contraindicaciones Nunca deben juntarse con alcohol los antihistamnicos de primera generacin pues stos potencian extraordinariamente sus efectos depresores sobre el sistema nervioso central. Aun sin tomar alcohol se desaconseja conducir o manejar maquinaria peligrosa por la considerable merma de reflejos que producen los frmacos de primera generacin. Estan contraindicados en pacientes con enfermedad cardiovascular, hipertensin arterial o hipertiroidismo, por su efecto anticolinrgico, ya que producen palpitaciones y taquicardia. Los de segunda generacin, en cambio, no cruzan la barrera hematoenceflica y por lo tanto no afectan en gran medida al sistema nervioso central.