REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS DEFINICIN Y ALGUNAS GENERALIDADES: Es importante saber la diferencia entre estos conceptos.

RAM (OMS): Todo efecto no intentado o no deseado que se observa despus de la administracin de un frmaco, en las dosis comnmente empleadas en el hombre, con fines de diagnstico, profilaxis o tratamiento.

EFECTO COLATERAL Forma parte de la propia accin farmacolgica del medicamento Aparicin resulta indeseable en el curso de la aplicacin (p. ej., la sequedad de boca en el curso de un tratamiento con anticolinrgicos).

EFECTO SECUNDARIO Consecuencia de la accin fundamental No forma parte inherente de ella (p. ej., la hipopotasemia que aparece en el curso del tratamiento con ciertos diurticos) No siempre es fcil distinguir entre efecto secundario y colateral; en ocasiones, la distincin es solamente acadmica.

REACCION ALERGICA El frmaco o sus metabolitos adquieren carcter antignico. Se requieren un contacto sensibilizante previo con ese mismo frmaco u otro de estructura parecida (sensibilidad cruzada) y un contacto desencadenante que provoque la reaccin antgeno-anticuerpo.

REACCION IDIOSINCRACIA Reaccin genticamente determinada que se caracteriza por la respuesta anormal que ciertos individuos tienen frente a un frmaco.

EPIDEMIOLOGA: el dr nos dijo q era importante Epidemiologa analtica: Toda sustancia con suficiente peso molecular (> 1000 Daltons) puede ser inmunognica. Sin embargo, los medicamentos de menor peso molecular pueden acoplarse con estructuras mayores del organismo e inducir de esta manera una respuesta inmune especfica. La posologa del medicamento y su forma de administracin, tambin influyen en la frecuencia de las reacciones. Administraciones intermitentes y repetidas resultan ms sensibilizantes que un tratamiento ininterrumpido. La administracin parenteral es ms inmunognica que la va local. Factores relacionados con el husped desempean tambin un papel importante. Mujeres (70%) son ms susceptibles que los hombres (35%) Pacientes atpicos: reacciones ms graves, NO ms frecuentes Pacientes con VIH: ms proclives a padecer reacciones cutneas a los medicamentos, con un riesgo de incidencia entre 10 y 50 veces mayor para el caso del cotrimoxazol. Epidemiologa descriptiva: importante 10% y el 20% de los pacientes internados presentan reacciones adversas a los medicamentos; las alergias farmacolgicas representan 1/3 de estos casos. 0.32% de los pacientes internados por efectos secundarios fallecen. Factores de Riesgo para RAM: importante Edad. Las edades extremas, > 60 aos y RN, Puede deberse a cambios en la distribucin y eliminacin de algunos frmacos o a variaciones en la sensibilidad de los receptores. Sexo. Mujer, > % de reacciones de tipo gastrointestinal inducidas por frmacos. Polifarmacia. Se incrementa la posibilidad de interacciones entre los medicamentos.

Antecedentes de alergia y funcin renal o heptica, o ambas, alteradas.

CLASIFICACIN: importante

A B C D E F

Relacionadas con dosis NO Relacionadas con dosis Por administracin Continua Diferidas Final de tratamiento Por agentes ajenos al principio activo

REACCIONES ADVERSAS TIPO A (AUMENTADAS): RELACIONADAS CON DOSIS Efectos predecibles y relacionados con los efectos del frmaco (descritos en los protocolos) RAMs ms frecuentes (80%). importante Hay una respuesta aumentada a la dosis administrada debida a causas como: alteraciones farmacuticas, farmacocinticas o farmacodinmicas. a) Alteraciones farmacuticas: Efectos indeseables aparecen por aumento de la biodisponibilidad del principio activo que determina aumento de los niveles plasmticos por cambios en la velocidad de absorcin. Interacciones medicamentosas: Dependen de la capacidad que tienen algunos de ellos de modificar la velocidad de metabolismo de algunas enzimas del citocromo P450. o Frmacos inductores: rifampicina, antiepilpticos, barbitricos, hierba de San Juan, que generalmente afectan a la prctica totalidad de isoenzimas. o Frmacos inhibidores: macrlidos, cimetidina, azoles, inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina, etc. afectan a isoenzimas concretas. Modificaciones en: o Absorcin: frmacos que < o > la velocidad de vaciamiento gstrico y los inhibidores de la glicoprotena P o Distribucin: por desplazamiento en la unin a las prot. plasmticas o por modificacin de la glicoprotena P o Eliminacin renal: inhibicin de la secrecin activa o de la glicoprotena P La glicoprotena P es una enzima que se encuentra en diferentes localizaciones del organismo y que acta como una bomba de expulsin de sustancias, en la mucosa intestinal la expulsin se produce hacia la luz intestinal, en el tbulo renal hacia la luz tubular. Su inhibicin, por tanto, puede incrementar las concentraciones en sangre de los frmacos implicados. Alteraciones en la formulacin farmacutica Hay que tener en cuenta, adems, que al cambiar la formulacin farmacutica de un principio activo pueden producirse modificaciones en su biodisponibilidad que pueden ser clnicamente importantes. Los cambios de excipiente pueden alterar la velocidad de absorcin. Por ejemplo, la biodisponibilidad de itraconazol es superior cuando se administra como jarabe que en forma de cpsulas. Es importante adems respetar la fecha de caducidad de los medicamentos y conservarlos en la forma que indica el fabricante. La administracin de tetraciclinas caducadas produce una toxicidad renal importante. b) Alteraciones farmacocinticas: Cuando hay procesos que alteran la respuesta al medicamento.

 Hipoalbuminemia Frmacos que se unen en > 90% a las protenas plasmticas, pueden presentar modificaciones farmacocinticas en casos de hipoalbuminemia. Los frmacos se unen a protenas cuando necesitan ser transportados en el plasma. La albmina es la principal protena transportadora de frmacos. nicamente la fraccin libre, no unida a protenas, es la que presenta actividad, puesto que es capaz de distribuirse hasta el lugar de accin y unirse al receptor sobre el que tiene que actuar. La fraccin unida acta como un reservorio, que va dejando libre al frmaco en funcin de la disminucin de las concentraciones de la fraccin no unida en plasma. En casos de hipoalbuminemia (enfermedad heptica, desnutricin, sndrome nefrtico), el porcentaje de frmaco no unido se incrementa. Este aumento no siempre tiene repercusiones clnicas. La fraccin libre distribuye ms y tambin se elimina a mayor velocidad, salvo que existan problemas de eliminacin o que el volumen de distribucin del frmaco sea pequeo. Entonces un incremento de la fraccin libre puede traducirse en un efecto farmacolgico superior al esperado.

Enfermedad renal El rin es un importante rgano de eliminacin de frmacos hidrosolubles y de los metabolitos de los frmacos liposolubles. En general la eliminacin depende de la filtracin glomerular, aunque algunas veces tambin interviene la secrecin activa. Una alteracin de los mecanismos de eliminacin puede provocar una acumulacin del frmaco o de sus metabolitos, lo cual se puede traducir en un incremento de sus efectos. Enfermedad heptica El hgado es un rgano de transformacin de frmacos; transforma para eliminar (la mayora) o para llegar al principio activo. La afectacin va a depender de la capacidad que tiene el hgado de extraer frmaco de la sangre. Capacidad de extraccin alta (> 70 %), la velocidad del metabolismo depender del flujo heptico (lidocana, propanolol, labetalol, clometiazol). Se producir una reduccin de la eliminacin del frmaco nicamente si existen alteraciones importantes del flujo heptico, y nicamente se afectar si la lesin del parnquima es extensa Capacidad baja, la velocidad depender de la cantidad de frmaco libre disponible para el hepatocito y de su capacidad intrnseca (benzodiazepinas, teofilina). Una lesin heptica tendr ms repercusin en la eliminacin del frmaco. Las alteraciones biliares tambin pueden modificar la cintica de frmacos que se eliminen de forma importante por esta va (rifampicina). Enfermedad cardaca La ICC conlleva un incremento del volumen de distribucin. La presencia de edemas afecta a diferentes rganos, por lo que tambin puede modificarse la absorcin de frmacos (edema de mucosa gastrointestinal), el metabolismo (hgado congestivo) o la eliminacin renal (insuficiencia renal por descenso del flujo sanguneo). Embarazo Hay reduccin de las concentraciones plasmticas, debido fundamentalmente a un incremento en el volumen de distribucin y a una eliminacin renal mayor y ms rpida, debido al aumento del GC y por tanto del flujo renal. Todo ello conlleva la necesidad de valorar la administracin de dosis ms altas e intervalos de administracin ms cortos, una vez que se ha decidido la administracin de un frmaco, despus de evaluar su potencial teratgeno y el cociente beneficio-riesgo. c) Alteraciones farmacodinmicas: Cuando existen procesos patolgicos que incrementan la respuesta del individuo a frmacos. Ej.: Ancianos muestran mayor sensibilidad a la accin nerviosa de los depresores del SNC o de los anticolinrgicos por mecanismos independientes de cualquier proceso farmacocintico, pacientes con enfermedades renales pueden presentar mayor toxicidad por frmacos que dependen de un adecuado balance hidroelectroltico (digitlicos, antiarrtmicos, etc.) o los enfermos con hipotiroidismo son ms sensibles a la accin de los frmacos sedantes. Los frmacos ms frecuentemente asociados a este tipo de reacciones son aquellos que tienen un ndice teraputico estrecho. Entre ellos estn:

Aminoglucsidos (gentamicina y tobramicina) Antiarrtmicos (lidocana y amiodarona) Anticoagulantes (warfarina, acenocumarina y heparina) Anticonceptivos Orales Antidiabticos (insulina y sulfonilureas) Antiepilpticos (carbamazepina y fenitona) Antihipertensivos (antagonistas -adrenrgicos, IECA) Antineoplsicos e Inmunosupresores (metotrexato) Digitlicos (digoxina y digitoxina)

REACCIONES ADVERSAS TIPO B (BIZARRE): NO RELACIONADAS CON DOSIS Efectos imprevisibles y no relacionados con los efectos del frmaco Son menos frecuentes (20%) que las del tipo A. (importante) Se deben a mecanismos: Inmunolgicos y Farmacogenticos A. Mecanismos Inmunolgicos: Son muy difciles de predecir y se deben a la activacin de la respuesta inmunitaria del paciente frente a un frmaco. Son las reacciones dosis-independiente ms frecuentes. Existen factores tanto por parte del frmaco y del individuo (idiosincrasia) que favorecen este tipo de reacciones Adems de las caractersticas principales (independencia de la dosis o de los efectos del frmaco) existen otros rasgos: a. Los efectos son independientes de la dosis b. Existe, generalmente, un periodo de latencia entre la primera exposicin al momento de la aparicin de la reaccin. c. Reaccin desaparece al suspender la medicacin d. La reaccin presenta sintomatologa caracterstica de una reaccin inmunolgica (alergias): Fiebre Erupciones cutneas diversas (erupciones maculopapulares, urticaria, eritema, multiforme que puede llegar a Sd de Stevens Johnson, eritema nudoso, vasculitis cutnea, prpura, dermatitis exfoliativa, eritrodermia, necrosis txica epidrmica o Sd de Lyell) Alteraciones sanguneas (trombocitopenia, neutropenia, agranulocitosis, anemia hemoltica y anemia Aplasica) Angioedema Shock anafilctico Alteraciones respiratorias (rinitis, broncoespasmo, reaccin asmtica y menos frecuentemente neumonitis, eosinofilia pulmonar o alveolitis fibrosante) Enfermedad el Tejido conjuntivo: Sd lpico Enfermedad del suero Este tipo de reacciones van a tener lugar a raz de las clsicas respuestas inmunitarias: a) Reacciones de tipo I, de carcter anafilctico o de hipersensibilidad inmediata Aparecen en los primeros 60 minutos tras la administracin del frmaco Manifestarse como urticaria generalizada c/s edema, dificultad para deglutir o respiracin si hay edema de glotis, pueden existir sntomas naso-conjuntivales o de broncoespasmo. Mxima expresin clnica: shock anafilctico, cursa con hipotensin y prdida de conciencia, compromete vida del enfermo, No se sabe su evolucin, por lo que la actuacin mdica debe ser rpida. Criterios clnicos, para sospechar un mecanismo de rx inmediata: que deben ser conocidos por todos: 1. Clnica no relacionada con efectos del medicamento. 2. Son dosis independientes, mnimas dosis pueden desencadenar reacciones muy severas. 3. Siempre necesita un periodo previo de sensibilizacin (periodo de induccin). 4. Estos efectos son reproducibles con pequeas dosis del frmaco, o frmacos de estructura qumica similar (reaccin cruzada). 5. No hay sntomas si no hay contacto con el frmaco.

Aunque pueden producirse cuadros anafilcticos con cualquier frmaco, los implicados con mayor frecuencia son: penicilinas, cefalosporinas, insulina, dextrano, anestsicos, relajantes musculares, contrastes yodados, antisueros.

b)

carcter citotxico Se producen por interaccin de Ac circulantes con Ag farmacolgicos unidos a membranas celulares, generalmente de clulas sanguneas o del endotelio vascular. Activan la cascada del complemento produciendo lisis celular. En los tejidos, el Ag farmacolgico puede provocar la sntesis de Ac contra el rgano, provocando una situacin de autoinmunidad. Destacan dos tipos de reacciones: a) Hematolgicas (anemia hemoltica con prueba de Coombs positiva, trombocitopenia, leucopenias, agranulocitosis). b) Nefritis intersticial alrgica, cursa con exantema morbiliforme, fiebre, leucocitosis, eosinofilia, azoemia, piuria, eosinofiluria, cilindruria, hematuria, proteinuria.

Reaccio nes de tipo II, de

c) Reacciones de tipo III, por inmunocomplejos Suelen ocurrir en casos de permanencia del frmaco durante largo tiempo en la circulacin sangunea, lo que permite la produccin de Ac tipo IgG y la formacin de inmunocomplejos circulantes pequeos que se depositan en los vasos sanguneos y en el espacio extracapilar. Producen lesin por activacin del sistema del complemento y quimiotaxis de leucocitos con liberacin de enzimas proteolticas. Manifestaciones clnicas son:

a) Vasculitis sistmicas y cutneas: la ms tpica. Clnica muy variable, desde urticaria, hasta una afectacin multisistmica. b) Enfermedad del suero: Poco frecuente. Para el diagnstico deben estar presentes al menos 2 de las sgtes manifestaciones: 1. Erupcin cutnea: urticaria o Angioedema (la ms comn), pero tambin puede ser exantema o eritema multiforme. 2. Artralgias: preferente la afectacin de grandes articulaciones. 3. Linfadenopata: puede ir acompaada de esplenomegalia. En sangre perifrica puede haber: eosinofilia, plasmocitosis. Generalmente cursa con fiebre. Clnica: aparece entre 6-20 das (no sensibilizacin previa) y 12-36 horas (existe sensibilizacin previa). Sobre todo con penicilinas de accin prolongada, sulfamidas, tiouracilo, y con menos frecuencia con hidantona, cefalosporinas o dextranos. c) LES inducido por frmacos: Ms frecuente en varones, cursa sin afectacin renal, disfuncin neurolgica central y rara vez con leucopenia y trombocitopenia, aunque s puede haber aumento de VSG y anemia. No se observa hipergammaglobulinemia y es rara la hipocomplementemia, existen Ac fente al DNA desnaturalizado o a la histona.

d) Reacciones de tipo IV, de hipersensibilidad diferida (celular): reaccin de tipo tardo mediada por clulas (linfocitos T) Ag sensibiliza a los linfocitos y produce su activacin, la liberacin de linfoquinas y la necrosis hstica. Prototipo: Dermatitis de contacto: precisa de periodo previo de sensibilizacin, localizacin caracterstica de lesiones. Tambin la ictericia por halotano. Otro tipo de reacciones son los granulomas locales, la hiperemia conjuntival e infiltracin corneal por colirios, etc.

B. Mecanismos Farmacogenticos La farmacogentica estudia la influencia de la herencia (idiosincrasia) sobre la respuesta a los frmacos que se puede establecer sobre mecanismos farmacocinticos o farmacodinmicos. Influencia farmacogentica puede ser: Cuantitativa (efecto es > o < de lo esperado) o cualitativo (efecto es distinto del esperado) Ejm: La carencia o disminucin de G6PDH en hemates impide la produccin de NADPH, con lo cual se favorece la acumulacin de glutatin oxidado (y disminuye la concentracin de glutatin reducido); si en estas condiciones el hemate es expuesto a frmacos oxidantes (nitrofurantona, primaquina, sulfamidas, antimalricos y otros) el proceso de oxidacin de ciertos grupos qumicos no esta compensado por el glutation reducido y aparece la hemlisis Reacciones por idiosincrasia: Son respuestas anormales, sin relacin con la dosis, cualitativamente diferentes a los efectos farmacolgicos, sin que medie mecanismo inmunolgico y en general obedecen a un condicionamiento gentico. Este condicionante puede producir alteraciones farmacocinticas o farmacodinmicas, base de las reacciones adversas idiosincrsicas. Alteraciones farmacocinticas : La gentica determina un polimorfismo en algunos procesos de metabolizacin, que puede determinar una mayor incidencia de reacciones adversas. Los casos ms tpicos: - Hidrlisis de la succinilcolina producida por la pseudocolinesterasa: 1/250 personas esta enzima apenas tiene afinidad por el frmaco y la parlisis que ste produce puede prolongarse en el tiempo ms all de lo deseable. En condiciones normales la hidrlisis de la succinilcolina es rpida, de forma que el bloqueo muscular dura apenas unos minutos. En los casos en que exista una pseudocolinesterasa atpica, esta parlisis puede durar hasta tres horas. - Oxidacin-hidroxilacin: si la capacidad enzimtica est disminuida, frmacos como la fenitona, fenilbutazona, cumarnicos, nortriptilina, debrisoquina o fenformina pueden acumularse y aumentar la toxicidad. Un 5-10%de individuos de raza blanca presentan un dficit de la isoenzima del CYPP450 responsable de esta reaccin. La herencia de esta alteracin tiene carcter autosmico recesivo. - Acetilacin: en funcin de la velocidad de reaccin de la enzima N-acetiltransferasa. Acetiladores rpidos: Herencia autosmica dominate. Pueden presentar problemas por acumulacin de los metabolitos, pueden ser txicos, caso de hepatotoxixicidad pr Isoniazida Acetiladores lentos: Herencia autosmica recesiva, Solo presentan clnica los homocigotos. Se acumula el frmaco original en el organismo, lo que incrementa su toxicidad (LES inducido por isoniazida, procainamida e hidralazina, neurotoxicidad por isoniazida). Las manifestaciones clnicas desaparecen al suprimir el medicamento. Esta va metablica afecta a frmacos como isoniazida, hidralazina, fenelcina, dapsona, sulfamidas y procainamida. Alteraciones farmacodinmicas : Diversas caractersticas peculiares de los rganos diana producen rptas farmacolgicas inesperadas Anemia hemoltica: Inducida por frmacos oxidantes en personas con deficiencias enzimticas del eritrocito determinadas genticamente. Es el caso del dficit de G6PD, en estos pacientes se puede inducir una anemia hemoltica con ciertos medicamentos como primaquina, cloroquina, nitrofurantoina, dapsona, sulfamidas, fenacetina, salicilatos, cloranfenicol, vitamina K, probenecid, cido nalidxico, tolbutamida etc. Tambin puede ocurrir en el dficit de glutation reductasa o de metahemoglobina reductasa, en este ltimo caso sobre todo con nitritos y nitratos.

Algunas mutaciones de la hemoglobina tambin pueden dar lugar a hemlisis cuando se administran determinados frmacos, como sulfamidas o primaquina. Crisis de porfiria por frmacos inductores enzimticos: existe alteracin de la va metablica de las porfirinas, en la que se produce un aumento excesivo de la actividad de la enzima aminolevulnico sintetasa. Entre los frmacos que pueden inducir esta enzima, que en estos enfermos est desreprimida, provocando un ataque agudo de porfiria se encuentran: barbitricos, glutetimida, clordiazepxido, aminopiridina, griseofulvina, hipoglucemiantes orales, fenitona, sulfamidas, pirazolonas o cloroquina. Hipertermia maligna: RAM asociada a anestsicos generales y succinilcolina. Parece tener un carcter hereditario autosmico dominante.

Reacciones de intolerancia o hiperergia Se produce una reaccin anormal en intensidad con una dosis mnima del medicamento, en ocasiones puede estar condicionada por una enfermedad intercurrente. Hay entidades caractersticas: Efectos farmacolgicos excesivos: anticoagulantes orales o la vitamina D. Reaccin de Jarisch-Herxheimer: se produce durante el tratamiento de enfermedades bacterianas entricas, parasitosis, micosis y/o infecciones por espiroquetas. Clnica: fiebre, edema localizado, exantema cutneo, adenopatas, cefaleas, artromialgias y empeoramiento de lesiones cutneas previas. Exantema por ampicilina en la mononucleosis infecciosa: en el 10% de sujetos normales y hasta en el 69% de infectados por VEB y otros cuadros virales o no. Podran incluirse: RAM por interaccin entre un virus y un frmaco: Sd. de Reye, RAM en el Sida. - Temblor desencadenado por los beta-estimulantes.

PREGUNTA EN LA CLASE: RX DE JARISCH-HERXHEIMER, ES SOLO POR PENICILINA, O POR OTRAS DROGAS TAMBIEN?? En realidad puede ser por cualquier medicamento q se de para el tto de sfilis, leptospirosis o fiebre recurrente, por ser la penicilina el tto de primera lnea para el tto de sfilis, est ms asociado a esta ltima. Se puede producir despus de cualquier tratamiento para la sfilis, leptospirosis o fiebre recurrente. Puede presentarse transcurridas algunas horas (entre 2 y 12) a partir del tratamiento y suele desaparecer a las 24 horas. Es ms frecuente en pacientes con sfilis primaria y secundaria.Esta reaccin se debe a la destruccin por parte de la penicilina de las espiroquetas (Treponema pallidum). Al romperse las espiroquetas, liberan su material en el organismo y esto provoca la reaccin descrita. La intensidad de la reaccin refleja la gravedad de la infeccin. Herxheimer observ esta reaccin en los pacientes a los que trataba con mercurio.

REACCIONES ADVERSAS TIPO C (CONTINUE ADMINISTRATION) Por administracin prolongada Aparecen tras la administracin prolongada o continuada del frmaco y son consecuencia de una interaccin permanente, abundante, y mantenida de un frmaco con un rgano diana. Son conocidas y previsibles. Se deben a mecanismos adaptativos celulares: -Por farmacodependencia: Se involucran fenmenos adaptativos celulares. O debido a la discinesia tarda tras la administracin prolongada de neurolpticos. O las discinesias y otras alteraciones motoras provocadas por la levodopa. -Efecto rebote: Fenmenos que ocurren en diversos cuadros de abstinencia al suspender bruscamente frmacos como opioides, alcohol, etc. Espasmo coronario al suspender el contacto prolongado con nitratos. -Supresin de la fisiologa normal: corticoesteroides -Tratamientos prolongados: Solo se observan si la administracin es prolongada. Nefrotoicidad secundaria a analgsicos antitrmicos. Retinopata pigmentaria por cloroquina, depsitos corneales por amiodarona, etc. REACCIONES ADVERSAS TIPO D: DIFERIDAS

Poco frecuentes y suelen aparecer un tiempo despus de la administracin del frmaco. Las ms importantes son: -Carcinognesis: anticancerosos, inmunospresores, hormonas (estrgenos). Es atribuido a un posible efecto cancergeno de algunos frmacos, efectos evaluados por la farmacovigilancia que puede determinar el efecto cancergeno de algn frmaco. Intervienen mecanismos de genotoxicidad e inmunotoxicidad. Ejemplo: Los agentes alquilantes que se utilizan como anticancerosos pueden lesionar el genoma dando lugar a mutaciones que si no son adecuadamente reparadas pueden ser la base de una transformacin de las clulas afectadas. -Teratogenicidad: taliomida, dietilestilbesterol REACCIONES ADVERSAS TIPO E: END OF TREATMENT Por final de tratamiento Aparecen por supresin brusca de la administracin prolongada de un frmaco. Ejms: Insuficiencia renal secundaria a supresin de glucocorticoides, sndrome de abstinencia a opioides (morfina, herona), o la angina tras la interrupcin brusca de B-bloqueadores. REACCIONES ADVERSAS TIPO F: FOREIGN AGENTS TO ACTIVE COMPONENT Por agentes ajenos al principio activo No se deben al principio activo, sino a excipientes, impurezas o concomitantes. Ejm: diarrea en pacientes con dficit de lactasa cuando se usan medicamentos que contengan lactosa como excipiente. 4. MANIFESTACIONES CLNICAS Reacciones Manifestaciones pulmonares Inflitrados pulmonares con eosinofilia Neumonitis y fibrosis Edema pulmonar no cardiognico Manifestaciones sanguneas Eosinofilia Citopenias inmunitarias inducidas por frmacos Trombocitopenia Anemia hemoltica Agranulocitosis Maniefstaciones hepticas Colestasis Lesin hepatocelular Patrn mixto Manifestaciones renales Sd nefrtico Nefritis intersticial aguda Manifestaciones del sistema linftico Seudolinfoma Sd similar a mononucleosis infecciosa Manifestaciones cardacas Manifestaciones neurolgicas Neuritis perifrica 5. DIAGNSTICO: Datos clnicos que pueden alertarnos sobre una RAM, que podra ser de tipo alrgico: 1. Periodo de latencia: entre toma de medicamento y reaccin, suele ser bastante corto, generalmente < 1 hora. Frmacos implicados Nitrofurantona Bleomicina, amiodarona Hidroclorotiazida, cocana, herona, metadona Sales de oro, alopurinol, digital Quinidina, sales de oro, sulfamidas, heparina, penicilina, metildopa, sulfamidas, propiltiouracilo, procainamida, difenilihdantoina Acido aminosalicilico, dapsona, fenotizidas, eritromicina, haltonao, isoniazida, difenilhidantoina, sulfamidas Sales de oro, captopril, AINE, penicilamica, ATB b-lactmicos, AINE, sulfamida Difenilhidantoina, ac. Aminosaliclico, dapsona

Sulfamidas, ATB beta-lactmicos Colchicina, nitrofurantona, sulfamidas

2. Suelen producirse incluso con dosis pequeas del medicamento. 3. Para que haya alrgia a un medicamento, es indispensable que haya tomado previamente dicho frmaco o algn otro de su misma familia. Sin embargo, es comun que las reacciones alrgicas se produzcan ya a la primera toma de una tanda del medicamento en cuestin (despus de otra/s tanda/s previas que han actuado como sensibilizantes, y que no haban producido reacciones aparentes). 4. Si pcte ya esta sensibilizado, cualquier toma del medicamento implicado o de otros de su misma familia, por pequea que sea, muy probablemente volver a producir una nueva reaccin, a menudo ms grave que la original. 5. Suelen mejorar tras la aplicacin de antihistamnicos y/o corticoides. 6. Suelen desaparecer en un corto espacio de tiempo tras suspender el frmaco sospechoso.

6. LABORATORIO TESTS IN VITRO Son determinaciones de laboratorio que no tienen el riesgo de pruebas cutneas o provocacin. Rentabilidad diagnstica es muy baja y disminuye a medida que aumenta el tiempo transcurrido desde la reaccin. Resultado negativo no descarta la alergia y debe seguirse de la realizacin de pruebas in vivo.

Determinacin de la inmunoglobulina E especfica (RIA, RAST, CAP) Util para el estudio de alergia a betalactmicos, en reacciones perianestsicas (miorrelajantes, formaldehido y xido de etileno) o por protenas (insulina). Siempre se debe interpretar el resultado en funcin de la historia clnica. En el caso de los antibiticos betalactmicos, que es el grupo ms estudiado, tiene sensibilidad < 40% y especificidad entre el 90-100%. Test de transformacin linfoblstica : Detecta proliferacin de linfocitos en respuesta al medicamento implicado. Tiene escaso valor clnico por la alta tasa de falsos positivos y negativos. Test de activacin de basfilos : Se basa en la medicin por citometra de flujo del marcador de activacin CD63 en los basfilos circulantes como respuesta a la exposicin al medicamento implicado. La sensibilidad es inferior a la de las pruebas cutneas, aunque depende el grupo de frmacos estudiados. Determinacin de triptasa: En las reacciones inmediatas por frmacos puede ser til la determinacin de triptasa srica, ya que es un indicador de degranulacin mastocitaria.

TESTS IN VIVO Pruebas cutneas Su negatividad nunca descarta un diagnstico, Su positividad hay que valorarla segn la historia clnica y el frmaco implicado. No exentas de riesgo en sujetos muy sensibles, deben realizarse despus de informar al paciente, tener su consentimiento por escrito y siempre con la supervisin directa del alerglogo.

En las reacciones tipo I o mediadas por inmunoglobulina E (IgE) se utiliza: Prick test. Consiste en la administracin de una pequea gota del medicamento sobre la piel insertando a travs de la gota y perpendicularmente a la piel una lanceta de 1 mm. En principio puede realizarse con cualquier frmaco siempre que tengamos controles negativos. Debe realizarse a unas concentraciones determinadas para evitar reacciones irritantes. Intradermorreaccin. Se realiza con una jeringa estril y aguja de calibre 26, que se introduce en la piel con un ngulo de 45 y se inocula un volumen entre 0,01-0,05 ml produciendo una ppula no mayor de 23 mm de dimetro. Es ms sensible que el prick, aunque produce alto nmero de falsos positivos y negativos cuando no se realiza con molculas muy conocidas y estandarizadas.

En las reacciones tipo IV o hipersensibilidad celular se utiliza: Pruebas epicutneas o del parche. Consisten en la exposicin al medicamento sospechoso sobre la piel del paciente, de forma local y temporal, observando la posible aparicin de reaccin eccematosa. Son muy fiables si se usan concentraciones adecuadas y tienen escaso riesgo. Su rentabilidad diagnstica es elevada en el caso de dermatitis de contacto. En el exantema fijo debe realizarse en el rea donde previamente se localiz la lesin, con la piel indemne en el momento de la prueba. No olvidar como posibles causantes los vehculos, conservantes y excipientes del medicamento testado. Prueba de fotoparche. Cuando se sospecha fotosensibilidad. Se realiza la prueba epicutnea y se aplica posteriormente luz ultravioleta. Prueba de provocacin controlada

Constituye la prueba definitiva para el Dx de una reaccin alrgica. Debe realizarse siempre previo consentimiento escrito, con dotacin de equipo de emergencia/unidad de cuidados intensivos y bajo estricta supervisin del alerglogo. Consiste en la administracin progresiva de dosis crecientes del medicamento hasta alcanzar la dosis teraputica, bajo estrecha vigilancia, con el fin de reproducir los sntomas o confirmar su tolerancia. Hay pautas de administracin recomendadas, pero pueden ser modificadas segn la historia clnica de cada paciente en funcin de los antecedentes personales, la gravedad y las caractersticas de la reaccin. Es recomendable realizar la prueba a simple ciego, controlada con placebo. Su indicacin viene determinada por la gravedad de la reaccin y la necesidad del frmaco. Se suele realizar: cuando hay varios medicamentos implicados en la reaccin; en reacciones dudosas o leves; cuando existe un diagnstico previo de alergia a mltiples frmacos sin concordancia con la clnica por unas pruebas mal realizadas; cuando el medicamento sospechoso, u otro con posible reactividad cruzada con l, es indispensable para tratar una enfermedad grave; para comprobar tolerancia a un medicamento con sntomas poco sospechosos o comprobar tolerancia de frmacos alternativos con posible reactividad cruzada; etc. No debe realizarse en casos muy sugestivos y de alto riesgo.En reacciones mediadas por IgE, cuando ha transcurrido mucho tiempo desde la reaccin, la provocacin inicial puede ser negativa, por lo que en estos casos se repiten las pruebas cutneas y la provocacin despus de un intervalo de 15-30 das (reprovocacin).

7. TRATAMIENTO Incluye medidas de soporte y la administracin de frmacos. a. Medidas de Soporte ABCD Posicin en Tredelenburg Oxigenoterapia y salbutamol si fuera necesario Canalizacin de la Va venos perifrica Fluidoterapia b. Frmacos Adrenalina: En una reaccin anafilctica: uso precoz de adrenalina IM. El retraso en su uso puede resultar fatal. Va de administracin, las ltimas directrices dejan claro que la va de eleccin es la IM porque consigue rpidamente niveles sricos mayores del frmaco y por tanto esta va de administracin es preferible ante la va clsica subcutnea. La dosis peditrica ser de 0.01 ml/kg de peso de adrenalina al 1/1000 que equivale a 10ug con una dosis mxima de 500 ug (0.5 ml). Puede repetirse cada 10-15 minutos, dos o tres dosis. En el adulto la dosis mxima es de 1mg. 0.3 a 0.5 mL en adultos en el msculo vasto lateral. Si es necesario repetir 2 a 3 veces cada 15 minutos Si no hay respuesta usar IV 9mL SF administrando 0.4 mL cada 30 minutos hasta mximo 4 veces Efedrina en embarazadas No existe contraindicacin absoluta para su administracin. Glucagon: revierte el broncoespasmo. Tambin es indicado en el caso de anafilaxia refractaria al tratamiento. Antihistamnicos. Se prefiere su administracin por va parenteral. Ayudan a prevenir las reacciones bifsicas. Dexclorferinamina 5mg (IM o IV) Se pueden asociar al uso de Ranitidina 50 mg IV Corticoides. Existe controversia en su uso, algunos clnicos lo usan como tratamiento de primera eleccin ante una sospecha de reaccin alrgica. Su eficacia en la anafilaxia aguda e incluso en la prevencin de una reaccin tarda es muy discutida. Entre las persona que defienden su uso se argumenta que, al igual que los antihistamnicos, ayudan a prevenir las reacciones bifsicas Hidrocortisona 500 mg/6h IM o IV Metilprednisolona 1-2 mg/kg/6-8 horas IM o IV c. Observacin Mnimo 8 horas

Al alta pautar anithistamnicos y corticoides VO durante al menos 72 horas PREVENCIN Sigue siendo la medida ms eficaz contra las RAMS. Por eso siempre se debe preguntar a nuestros pacientes sus antecedentes sobre alergias a medicamentos antes de prescribir cualquier compuesto. Tambin deberamos conocer los medicamentos asociados con un mayor riesgo y las poblaciones ms susceptibles al desarrollo de estas reacciones. Actualmente la inmensa oferta de medicamentos hace prcticamente imposible que conozcamos todo acerca de todos los compuestos que prescribimos. Un buen comienzo sera seleccionar unos pocos medicamentos para nuestra prctica clnica habitual en funcin de su eficacia, seguridad y costo, profundizando as nuestro conocimiento y nuestra experiencia de uso. Farmacovigilancia: Es la actividad de salud pblica que tiene por objetivo la identificacin, cuantificacin, evaluacin y prevencin de los riesgos del uso de los medicamentos. Estudia el uso y los efectos de los medicamentos en los pacientes, genera seales o alertas sobre posibles reacciones adversas a un medicamento, investiga dichas seales cuantificando el riesgo y estableciendo la relacin de causalidad, pone en marcha nuevos estudios si es preciso y, tras evaluar toda la informacin disponible, toma las medidas necesarias e informa a los profesionales sanitarios y a los pacientes con el fin de prevenirlo. Las medidas pueden incluir desde la modificacin de la ficha tcnica y el prospecto, el establecimiento de una vigilancia especial, la restriccin de su uso, hasta incluso la retirada del medicamento. Responsabilidad de la farmacovigilancia: profesionales sanitarios (mdicos, farmacuticos, enfermeros, odontlogos), autoridades sanitarias, industria farmacutica y por supuesto el paciente. Todos deben compartir la mxima informacin sobre cmo utilizar ptimamente los medicamentos y sobre cmo identificar lo ms rpidamente posible las reacciones adversas graves o desconocidas en el momento de su autorizacin, para as poder prevenirlas o reducir su frecuencia y gravedad. El sistema ms extendido internacionalmente para la deteccin y cuantificacin de reacciones adversas es el de notificacin espontnea de casos clnicos de sospechas de reacciones adversas a medicamentos Notificacin espontnea Permite recopilar informacin con relacin al nmero de casos de reaccin adversa, pero no provee informacin con relacin al nmero de prescripciones de los diferentes medicamentos. No interfiere con los hbitos de prescripcin. Comienza desde el momento en que se comercializa el medicamento y tiene el carcter permanente. No es necesario definir previamente la poblacin controlada, ni el tipo de efectos adversos a detectar. Sistema econmico y sencillo. Puede detectar factores de riesgo asociados a interacciones medicamentosas. No invalida que se desarrollen otras formas de farmacovigilancia, sino que induce la necesidad de realizar estudios ms definidos. Cmo notificar? importante Mediante la Tarjeta Amarilla, que est diseada para ser cumplimentada en el menor tiempo posible y facilitar el envo a un apartado de correo con franqueo pagado. Es un formulario normalizado y validado a nivel internacional, que contiene la informacin mnima indispensable para que los profesionales puedan evaluar de forma individualizada cada caso clnico. Las tarjetas amarillas se pueden descargar en esta Web o solicitarlas al Centro de farmacovigilancia por telfono, fax, correo ordinario o correo electrnico.

Qu notificar con la tarjeta amarilla?

TODAS las sospechas de RAM (incluyendo vacunas, contrastes radiolgicos, productos homeopticos, plantas, frmulas magistrales, etc.) TODAS las reacciones adversas por medicamentos comercializados recientemente (ltimos 3 aos), aunque se consideren leves o ya conocidas. Reacciones graves, independientemente de que la reaccin sea conocida o relacionada con un frmaco comercializado hace mucho tiempo: -Mortales -Pongan en peligro la vida -Produzcan secuelas -Causen baja laboral o escolar -Causa de ingreso hospitalario -Originen malformaciones congnitas u efectos irreversibles sobre el feto o neonato.

ARTCULO SOBRE VARIABILIDAD DE RESPUESTA Esto es sper terico, creo q lo ms importante, est en la figurita, pero igual se los pongo para a los que les interese

La variabilidad interindividual en la respuesta a frmacos es consecuencia de muchos factores, sin embargo hay estudios que prueban la responsabilidad de variaciones genticas en cuanto a las diferencias en la eficacia y toxicidad de un frmaco cuando es administrado a individuos diferentes. Una de las familias de enzimas metabolizadoras de frmacos ms importante es la familia CYP450. Importantes polimorfismos genticos se han encontrado en isoenzimas de esta familia, permitiendo conocer mejor su papel en la farmacocintica, y por ende, en la respuesta farmacolgica final. En general, las diferencias individuales en la respuesta a frmacos son consecuencia de distintos factores: ambientales, fisiolgicos, nutricionales, fisiopatolgicos y genticos. El efecto de los frmacos est condicionado por la evolucin de diferentes procesos que tienen lugar en el organismo, este ciclo est compuesto por una fase farmacodinmica y otra farmacocintica, esto quiere decir, que la distinta respuesta a frmacos entre las personas puede ser por diferencias a estos dos niveles. Por lo que un cambio en la farmacocintica puede llevar a cambios en niveles plasmticos de los principios activos o de sus metabolitos, en cuanto a cambios en la farmacodinamia hay variabilidad en funcin a la cantidad, distribucin o afinidad de las molculas receptoras, entre otros. Los aspectos genticos del metabolismo y de la susceptibilidad de toxicidad de un frmaco han sido de suma importancia, sobre todo en los polimorfismos genticos que se presentan en el complejo de enzimas que metabolizan los frmacos CYP 450, ahora el estudio del fenotipo de estas protenas es un componente estndar para todos los frmacos que estn en desarrollo, as mismo para prevenir reacciones adversas, intoxicacin, interacciones farmacolgicas o falla teraputica en personas que tienen algn problema de polimorfismo en CYP 450.

Polimorfismos genticos en isoenzimas del Citocromo P450 (CYP450) Citocromo P450 es una superfamilia de enzimas con complejos hememonxido de carbono, con ms de 25 isoenzimas humanas y cada una codificada por un gen diferente, divididas en cuatro familias y seis subfamilias. Su nombre se deriva de la absorbancia espectral mxima caracterstica a 450 nm y es uno de los sistemas enzimticos metabolizadores de frmacos ms importantes del ser humano. La base para la nomenclatura depende de las semejanzas entre las secuencias genticas que codifican las isoenzimas, siendo as que cuando la secuencia de DNA del gen para una isoenzima del CYP es menos del 40% similar a otro, ambas isoenzimas pertenecen a diferentes familias del CYP y despus de dividirse en familias se dividen en subfamilias donde la semejanza del DNA tiene que ser aproximadamente un 70%. Los objetivos de la investigacin farmacogentica del CYP 450 se centran en la identificacin de variaciones genticas y el estudio de los mecanismos moleculares causantes de estas variaciones, para que despus se evalu la significancia clnica del polimorfismo gentico. Todas estas evaluaciones se realizan por mtodos simples de anlisis del DNA genmico, para identificar a las personas que pueden ser susceptibles a respuestas anormales o infrecuentes antes de que los frmacos les sean administrados, logrando una mayor eficacia, menor riesgo de toxicidad y disminuir las reacciones adversas de los medicamentos (RAM). La variabilidad en la respuesta teraputica debida a dificultades metablicas causada por variantes de enzimas, se detecta por un anlisis del DNA genmico teniendo en cuenta factores como el tipo de mutacin y la contribucin relativa de la enzima a la accin del frmaco, es decir, en muchas ocasiones los polimorfismos en enzimas metabolizadoras tienen poco efecto sobre la accin del frmaco y esto es debido a que existen otras enzimas que contribuyen con su accin en una proporcin mucho mayor. CYP2D6 Es un polimorfismo gentico descubierto por las diferencias en farmacocintica y efectos teraputicos de frmacos metabolizados por esta va. La CYP2D6 metaboliza un 25-30% de los frmacos incluyendo: betabloqueantes, antiarrtmicos, antipsicticos, antidepresivos entre otros. La variabilidad en la respuesta interindividual a estos medicamentos es causada a menudo por polimorfismos genticos en esta enzima, donde la debrisoquina/espartena son compuestos que pueden usarse para clasificar a los sujetos como metabolizadores lentos o rpidos. El gen que codifica para la isoenzima CYP2D6 tiene el mayor nmero de variaciones genticas que todos los dems genes de las isoenzimas del CYP, las cuales resultan por alteracin de la secuencia de aminocidos de la protena codificada, alteraciones en el corte o empalme de RNA, supresin o rearreglos del gen para CYP2D6 causando una parcial o completa prdida de actividad metabolizadora. Estudios de genotipo-fenotipo han revelado que los metabolizadores lentos tienen dos alelos no funcionales resultando en un fenotipo autosmico recesivo, los sujetos heredan las dos copias del gen para el CYP2D6 que codifican una enzima con actividad disminuida o una de las copias sin actividad. Por otro lado, el fenotipo del metabolizador rpido tambin se le ha identificado una duplicacin del gen. Las variantes allicas ms comunes en los caucsicos son CYP2D6*3,*4 y *6 teniendo una accin lenta, el alelo CYP2D6*3 es una mutacin causada por la deleccin de adenina en el exn 5 resultando en la terminacin prematura del codn que codificara para esta isoenzima. En CYP2D6*4 hay una transicin de guanina a adenina en el ltimo nucletido del intrn 3, produciendo un splicing causando un cambio de expresin en la lectura del DNA y terminacin prematura del codn. En CYP2D6*5 la variante es causada por deleccin del gen completo para CYP2D6. Los metabolizadores lentos tienden a tener mayor nmero de RAM, ya que los substratos metabolizados por esta va permanecen mucho ms tiempo en el cuerpo, ocasionandosituaciones de toxicidad y provocando que el tratamiento sea peligroso e inseguro; mientras que los metabolizadores rpidos tienen un tratamiento inefectivo. Por estas razones y por que la CYP2D6 metaboliza una gran mayora de los frmacos, el farmacutico tiene que estar pendiente del tratamiento a seguir de los pacientes, monitoreando e identificando variaciones en esta isoenzima. Los metabolizadores lentos tienen menor eficacia de codena por menor conversin a morfina, hay ms efectos adversos como bradicardia sintomtica por metoprolol y efectos extra piramidales ms frecuentes en el tratamiento con antidepresivos y antipsicticos. Arritmias, nausea y vmito ocurren en metabolizadores lentos en el tratamiento con mexiletina, propafenona y dexfenfluramina, ya que las concentraciones plasmticas estn elevadas. CYP2C9

Es una importante isoforma del CYP450 responsable del metabolismo de frmacos como S-warfarina, fenitona y antiinflamatorios no esteroideos. Se ha demostrado que como otras enzimas, sta tambin presenta variaciones genticas que tienen repercusiones cinticas anormales en el metabolismo de frmacos. Las variantes allicas ms estudiadas son CYP2C9*2*3 y recientemente la *5 (8). Las variantes allicas CYP2C9*2*3 contienen SNPs que resultan de la sustitucin de un aminocido y estn asociadas con una disminucin de la actividad enzimtica para el metabolismo de la S-warfarina. Debido a que esta isoenzima se encarga de metabolizar a fenitona, en personas con cambios de alelos, resultan metabolizadores lentos, teniendo efectos adversos al esperado, por lo que las pruebas del genotipo de CYP2C9 permitirn al farmacutico dar dosis individuales para reducir los problemas involucrados como el aumento de riesgo de sangrado; teniendo la necesidad de la monitorizacin del frmaco. CYP2C19 La isoenzima CYP2C19 es la responsable del metabolismo de varios frmacos importantes, como de los inhibidores de bomba de protones omeprazol, lansoprazol, pantoprazol), antidepresivos (citalopram e imipramida), benzodiacepinas (diazepam, flunitrazepam), propanolol y proguanil. El polimorfismo del gen de CYP2C19 divide a la poblacin en grupos: metabolizadores extensivos, metabolizadores intermedios y metabolizadores lentos y esta deficiencia enzimtica es autosmico recesiva. (9) Para determinar el fenotipo inicialmente se usaba mefenitoina y se hacia una relacin entre su metabolito 4hidroximefenitoina y la cantidad de microsomas CYP2C19 del hgado, pero este ensayo se volvi limitado. Ahora se usa omeprazol para el fenotipado. El resultado de que una persona sea metabolizadora lenta es que posee dos alelos no funcionales. Hasta ahora se han descubierto 5 polimorfismos, donde las variantes ms comunes son CYP2C19 *2 y *3, las cuales presentan un cambio de par de bases en el exn 4 y 5, que producen una terminacin temprana del codn y un traslapamiento de las cadenas de polipptidos con actividad disfuncional. El CYP2C19*3 se encuentra ms en japoneses haciendo que sean metabolizadores lentos y en caucsicos la incidencia es de un 3-5%; un porcentaje muy pequeo comparado con los asiticos de un 12-23%; por lo que aunque no son muchos los medicamentos metabolizados por esta va es claro que los asiticos tendrn efectos pronunciados asociados a su pobre metabolismo. Sin embargo, se han reportado estudios de la erradicacin de Helicobacter pylori, en personas que tienen metabolismo lento, esto es debido a que hay ms concentracin plasmtica de los inhibidores de bomba de protones, suprimiendo el ambiente cido de manera ms prolongada y logrando con ello evitar que esta bacteria siga propagndose. Las consecuencias clnicas del polimorfismo se observan en el mayor nmero de efectos adversos en metabolizadores lentos como una sedacin excesiva con mefenitona, pero una mayor tasa de erradicacin de Helicobacter pylori, sin aumentar efectos adversos, ya que los inhibidores de la bomba de protones tienen un amplio margen teraputico. Subfamilia CYP3A Esta subfamilia de enzimas es muy importante porque metaboliza el 50% de los frmacos y se expresa en el hgado e intestino delgado, donde la isoenzima presente en el intestino contribuye al metabolismo de primer paso de los frmacos administrados va oral. En los individuos existe un gran nmero de polimorfismos en cuanto a esta isoenzima y tienen consecuencias en el efecto y el metabolismo de los sustratos como: inhibidores de proteasas de HIV, benzodiacepinas, bloqueadores de canales de calcio, inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, antihistamnicos e inmunosupresores. Los SNPs causantes de la variacin de la respuesta enzimtica an no estn definidos claramente, es por eso que es muy difcil encontrar un factor que relacione estas mutaciones, sin embargo se ha relacionado mucho con grupos tnicos. La isoenzima CYP3A5 est presente de un 10 a 30% en el hgado, donde la causa ms comn de prdida de expresin del gen CYP3A5 es un SNP en el nucletido 22,893 en el intrn 3 (CYP3A5*3) causando un splicing. Las personas que expresan las variaciones genticas del tipo CYP3A4 y CYP3A5 metabolizan extensivamente los sustratos de la CYP3A, conduciendo a una carencia de efecto teraputico, ya que las concentraciones plasmticas necesarias para que haga efecto el frmaco no se logran. La variabilidad observada en la subfamilia CYP3A puede que no sea solamente debido a los polimorfismos de los genes que codifican para estas enzimas, ya que un reciente descubrimiento de un gen regulador (genPXR) de la expresin de genes del CYP, proporciona otro factor posible para que haya una variabilidad en el metabolismo del frmaco. Identificar los mecanismos que regulan una induccin enzimtica y los polimorfismos dentro de los elementos reguladores permitir que haya una prediccin exacta de la induccin enzimtica o interacciones frmaco-frmaco respecto a CYP3A.

Yani