Farmacoterapia neonatal

F a r m a c o t e r a p i a n e o n a t a l

Hernando Baquero L., MD

Pediatra neonatlogo Coordinador Posgrado Neonatologa Universidad del Norte Barranquilla (Colombia) hbaquero@uninorte.edu.co

As como los nios no pueden ser considerados adultos en miniatura, el recin nacido no puede ser considerado un escolar o adolescente pequeo; las caractersticas propias de cada fase del desarrollo de los seres humanos y las condiciones de salud especiales que afectan a los neonatos inuyen signicativamente en la ecacia, disponibilidad y seguridad de las drogas usadas en el perodo neonatal. Un gran nmero de las condiciones patolgicas del recin nacido solo afecta a este grupo etario; algunas de estas enfermedades varan en su severidad y frecuencia dependiendo de la edad gestacional o posnatal del paciente, por lo que el diseo de los estudios clnicos longitudinales para evaluar intervenciones teraputicas en ellas deben incluir distintos subgrupos de edades. A pesar de conocer este hecho, durante muchos aos se ha usado en forma masiva un gran nmero de medicamentos que nunca han sido evaluados de modo riguroso en los recin nacidos, y mucho menos en los diferentes grupos de ellos. Poco sabemos an acerca de las caractersticas farmacolgicas especficas para cada edad gestacional y cmo ellas influyen en la eficacia y seguridad de los medicamentos utilizados.

Historia
Muchos de los medicamentos que empleamos los seres humanos tienen en sus etiquetas advertencias acerca de que su seguridad y ecacia no ha sido establecida en la poblacin peditrica, lo cual es especialmente cierto para los recin nacidos. A consecuencia de ello, casi el 90% de la medicacin usada en las unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN) se emplea off-label (prescripcin de un medicamento para una indicacin o en un grupo de edad, o en una dosis, o en una forma de administracin no aprobada). La historia de la neonatologa est llena de ejemplos de drogas que se han incluido en el arsenal teraputico neonatal sin tener suciente evidencia sobre su efectividad y/o seguridad. En 1965, una carta al editor publicada en Pediatrics reportaba el uso de priscoline (tolazolina) en cinco recin nacidos con enfermedad de membranas hialinas (EMH). El autor expresaba tajantemente que no haba observado en los pacientes tratados ningn efecto severo gastrointestinal como los reportados en adultos. A partir de esta publicacin y durante aproximadamente los siguientes 20 aos, este vasodilatador fue ampliamente utilizado en el manejo de la EMH, hasta que el nmero y severidad de las complicaciones (las cuales incluan hasta sangrado gastrointestinal masivo) asociadas a su uso se hizo evidente.
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Esta experiencia ilustra cmo muchas terapias off-label han sido incluidas en neonatologa sin que medie un consentimiento informado o hagan parte de un protocolo de investigacin cuidadosamente diseado. El empleo de medicamentos off-label en los neonatos requiere un evaluacin sistemtica para detectar e identificar efectos adversos; de no hacerlo, la farmacoterapia neonatal puede acabar convirtindose en una fuente de iatrogenia importante en las UCIN (tabla 1).

de datos de neonatlogos practicantes en los Estados Unidos que se evidenci la magnitud del problema. De enero de 1996 a abril del 2005, 409 medicamentos o principios activos fueron prescritos off-label, de los cuales 53 fueron antibiticos, 10 esteroides, 6 diurticos, 7 antihipertensivos, 7 betabloqueadores, 7 broncodilatadores, 7 relajantes musculares y 3 bloqueadores de canales de calcio. Durante los ltimos aos (2010-2011), el nmero de drogas prescritas off-label haba disminuido a 288, segn cifras de la misma base de datos. A pesar de la gran cantidad de medicamentos que se prescriben off-label en neonatologa, no hay suficientes datos en la literatura que guen su uso, por lo que la variabilidad en las prcticas de tratamiento es grande. Si bien muchas herramientas y recursos se han desarrollado para practicar neonatologa basada en la evidencia, la tendencia de formular medicamentos de diferentes clases teraputicas acerca de los cuales la evidencia de eficacia y seguridad es muy pobre permanece sin cambiar. La solucin a este problema requiere un abordaje combinado, que lleve a disminuir el nmero y la variabilidad de los medicamentos utilizados, a partir de la generacin de informacin farmacolgica para las drogas de ms frecuente uso. La mejor forma de colaborar a lo anterior es registrando en robustas bases de datos informacin clnica y teraputica que pueda fcilmente ser aglutinada y comparada, buscando eventos trazadores que permitan con mayor certeza identificar dnde existen los problemas que la observacin no sistematizada no hace evidentes.

Tabla 1. Historia de medicacin fuente de iatrogenia en el perodo neonatal

Aos 1941-actualmente 1945-1961 1953-1956 1956-1960 1964-1965 1976-1999 1981-1983 1983-1984 1985-presente

Medicamento Oxgeno Vitamina K sinttica Sulfisoxazole Cloramfenicol Enemas sales de Epsom Eritromicina Propilenglicol Vitamina E intravenosa Corticosteroides posnatales

Efecto adverso ROP Kernicterus Kernicterus Sndrome nio gris Toxicidad por magnesio Estenosis pilrica Convulsiones Dao multiorgnico Parlisis cerebral

Dada la magnitud del potencial peligro del mal uso o el uso inadecuado de medicamentos en el perodo neonatal, los pediatras y neonatlogos estamos obligados a evaluar en forma crtica cules, por qu y cmo se usan los medicamentos en los recin nacidos.

Magnitud del problema

El nmero de medicamentos usados off-label en las UCIN haba sido determinado en varios estudios, pero fue solo hasta el 2006 cuando se publicaron cifras consolidadas de la base

Contexto de la UCIN y patrones de riesgo-benecio de los medicamentos

Los riesgos y benecios de cualquier medicamento usado en las UCIN deben ser permanentemente evaluados, con una visin

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clara de que ellos pueden ser modicados por los patrones de morbimortalidad de cada unidad neonatal. El desconocimiento de esto puede llevar a efectos adversos innecesarios, resultados subptimos y prdida importante de recursos. Un ejemplo de ello es el uso de esteroides antenatales y surfactante; en una UCIN con baja tasa de empleo de esteroides antenatales, el beneficio de utilizar surfactante profilctico puede ser muy alto, mientras que, en una UCIN con alta tasa de uso de esteroides antenatales, un protocolo de rescate temprano puede ser tan efectivo como la profilaxis y adems contribuir a disminuir las intubaciones innecesarias y la administracin de surfactante en un nmero significativo de recin nacidos. Con la indometacina, sucede algo similar. En una UCIN con baja incidencia de hemorragia intraventricular severa (HIVS), el riesgo de administrarla superara de lejos los beneficios; pero, en una UCIN con moderada o alta frecuencia de HIVS, su uso podra ser til para mejorar los resultados a corto plazo. Al final, la decisin de utilizar la indometacina profilctica puede tambin ser influenciada favorablemente por la frecuencia en cada una de las UCIN de hemorragia pulmonar, ductus arterioso persistente sintomtico y porcentaje de ligadura de ductus. Para la eritropoyetina (EPO), el anlisis es un poco diferente. Si bien los metaanlisis han mostrado que el uso de EPO disminuye levemente la frecuencia de transfusiones (lo cual tiene muy poca significancia clnica), tambin han llamado la atencin acerca de un leve aumento en la frecuencia de retinopata de la prematurez (ROP). En este contexto, el empleo de EPO, en una UCIN con una muy baja frecuencia de ROP, puede ayudar a mejorar los resultados globales del cuidado, pero, en una UCIN con moderada o alta frecuencia de ROP, el uso de EPO puede tener consecuencias desastrosas.

Contexto clnico de cada paciente y patrones de riesgo-benecio de los medicamentos

Despus de haber evaluado el uso de cada medicamento en el contexto de la Unidad, se debe hacer la evaluacin teniendo en mente el entorno clnico de cada paciente. El perl de riesgo-benecio se modica por variables como la edad gestacional, edad cronolgica, presencia de disfuncin orgnica, uso reciente o actual de otros medicamentos, disponibilidad de accesos vasculares y, por supuesto, la presencia de un sinnmero de condiciones clnicas. El utilizar medicamentos sin considerar las variables anotadas puede inadvertidamente llevar a que el empleo de la medicacin resulte inefectivo o, peor an, contraproducente. La dexametasona es un buen ejemplo de cmo las diferencias individuales modifican los patrones de riesgo-beneficio. Este medicamento ha sido utilizado por mucho tiempo en los prematuros para prevenir o disminuir la severidad de la displasia broncopulmonar (DBP); sin embargo, an no hay consenso universal acerca de la dosis, duracin de tratamiento, tiempo de inicio de este y magnitud de la relacin entre su uso y las complicaciones severas de perforacin intestinal y parlisis cerebral. Su empleo rutinario est contraindicado, no obstante, algunos datos sugieren que los recin nacidos con alto riesgo de desarrollar DBP tienen mejor resultado neurolgico cuando se comparan con nios con bajo riesgo de desarrollar DBP si son tratados con dexametasona. Entonces en una UCIN pueden no usar rutinariamente dexametasona y tener una baja tasa de DBP, pero, ocasionalmente, pueden tener que tratar a un recin nacido con riesgo alto de desarrollar DBP, en quien estara justificado ordenar el tratamiento.

Factores que limitan el diseo y la realizacin de estudios farmacolgicos en los recin nacidos
Tamao de la muestra y heterogeneidad de la poblacin de estudio: el tamao de la muestra,
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la heterogeneidad de la poblacin de estudio y la dependencia de un diseo simple de ecacia son los principales factores que llevan a que los estudios clnicos usualmente no sean exitosos en los recin nacidos. Dado lo pequeo de las subpoblaciones neonatales, es poco lo que se puede reducir el nmero necesario de muestra que se va a incluir en los estudios clnicos aleatorizados sin que se disminuya su poder estadstico. Desafortunadamente, muchos estudios clnicos neonatales estn estratificados por peso al nacer ms que por edad gestacional. Lo anterior induce un sesgo importante en la estratificacin, ya que la mayor homogeneidad existe al comparar organismos con igual grado de desarrollo y maduracin, especialmente para procesos tan sensibles como el metabolismo y la eliminacin de principios activos. Con las limitantes anteriores sin solucionar, es difcil poder demostrar un efecto clnicamente significativo para un tratamiento. Disponibilidad y cantidad de muestras de sangre necesarias: por las lgicas limitaciones de tamao de los sujetos de investigacin, los estudios de farmacocintica, que indispensablemente necesitan muestras repetidas de sangre, son casi imposibles de realizar en el perodo neonatal. Se han intentado alternativas, tales como el uso de la sangre seca recolectada en papeles de filtro, o de mediciones realizadas con tcnicas de micromtodos e, incluso, la dosificacin de los principios activos en otros lquidos o secreciones (orina, saliva, sudor, etc.).

frecuentemente en las UCIN deben ser ticamente justificados de acuerdo con las regulaciones de cada institucin y pas. Es muy importante conocer que, conforme con la legislacin colombiana y, de manera general, con la universal, los estudios clnicos en los neonatos usualmente siempre superan los riesgos mnimos. El poder justificar la inclusin de un grupo placebo en nios que reciben cuidados intensivos es uno de los mayores retos que deben superar los diseos de los estudios clnicos por desarrollar. La aplicacin de un consentimiento informado a los padres o tutores de un paciente que est en cuidado intensivo neonatal es otra gran limitante para el cumplimiento de la normativa vigente en la investigacin en seres humanos. De hecho, se ha llegado a sugerir que el consentimiento informado se aplique a las madres de manera general durante los trabajos de partos, especialmente a aquellas con trabajo de parto prematuro, que tienen alto riesgo de que sus hijos estn enfermos al nacer. Lo anterior se ha propuesto porque, cuando la prematuridad y la enfermedad son solo posibilidades, las madres son capaces de pensar su decisin, mientras que, cuando experimentan el estrs emocional que implica ver a su hijo en una unidad de cuidado intensivo, se limita su capacidad de discernimiento. La otra cara de la moneda es que, considerando las inmensas diferencias que existen entre la caractersticas fisiolgicas de los recin nacidos, la no realizacin de estudios clnicos adecuadamente diseados antes de introducir nuevos medicamentos en la UCIN puede incluso violar el principio tico de primum non nocere. Un ejemplo claro de esto es el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en recin nacidos prematuros menores de 36 semanas de edad gestacional, en quienes el medicamento afecta el desarrollo renal con consecuencias para toda la vida.

Dimensin tica
De mucho peso son las limitaciones ticas para la investigacin en sujetos vulnerables y medicamente frgiles como son los recin nacidos. Los estudios que buscan encontrar evidencia acerca de la dosis, seguridad y eficacia de los medicamentos que han sido o se estn usando

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Resumen y recomendacin
Gran presin existe hoy en da en la comunidad acadmica para que se desarrolle ms conocimiento acerca de la farmacoterapia neonatal. Algunas recomendaciones para la realizacin de estudios que permitan generar ese conocimiento son:
1. Manejar consenso acerca de los criterios diagnsticos de las condiciones patolgicas ms comunes en el perodo neonatal. 2. Identicar un lder por equipo que pueda participar en las grandes redes de conocimiento e informacin neonatal mundial. 3. Garantizar que los diseos incluyan valoracin de efectividad y seguridad de acuerdo con las

normativas legales vigentes. Si bien los estudios clnicos aleatorizados son el gold standard para evaluar la efectividad de un tratamiento, por las limitantes anotadas puede ser necesario recurrir a otros diseos e, incluso, a usar herramientas de farmacoepidemiologa y de modelos simulados. 4. Los grandes estudios de efectividad deben ser diseados sobre los datos preliminares existentes, siempre evaluando la factibilidad de su realizacin a partir de las frecuencias de ocurrencia conocidas. 5. En lo posible, efectuar alianzas entre el mundo acadmico y la industria farmacutica que permitan el desarrollo de nuevos principios activos y biomarcadores.

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examen consultado

14. Cuando se dice que el uso de un medicamento se hace off-label, se est refiriendo a que su empleo es:

A. prescripcin de un medicamento para una indicacin no aprobada B. prescripcin de un medicamento en un grupo de edad no aprobada C. prescripcin de un medicamento a una dosis no aprobada D. prescripcin de un medicamento en una forma de administracin no aprobada E. todas las anteriores

15. La utilizacin de medicamentos off-label en las unidades de cuidados intensivos neonatales se puede hacer siempre y cuando se llenen al menos los siguientes requisitos:

A. se conozca la dosis por la experiencia de su uso en las unidades. B. previa toma de un consentimiento informado a los padres C. dentro de un protocolo de investigacin debidamente aprobado por un comit de tica D. A y B son ciertas E. B y C son ciertas

16. Entre los factores que limitan el diseo y la realizacin de estudios farmacolgicos en los recin nacidos, estn:

A. disponibilidad de muestras de sangre necesarias B. tamao de la muestra para estudio C. heterogeneidad de la poblacin D. dimensin tica E. todas las anteriores

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17. El empleo de medicamentos sin suficiente evidencia de efectividad y seguridad en las unidades neonatales se ha asociado a incremento o apercin de las siguientes patologas o condiciones clnicas:

A. sndrome de nio gris B. parlisis cerebral C. estenosis duodenal D. A y B son ciertas E. B y C son ciertas

18. Dentro de las recomendaciones para que se desarrolle ms conocimiento acerca de la farmacoterapia neonatal, se encuentra:

A. garantizar que se incluyan en el diseo datos de seguridad y efectividad B. usar criterios diagnsticos propios de cada unidad C. asegurar que el diseo del estudio incluya datos econmicos D. no utilizar nunca modelos simulados E. disear los estudios con los mismos tamaos muestrales sin tener en cuenta la frecuencia de la condicin estudiada

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