BLOQUE 4: Metabolismo de lpidos Leccin 19

LECCIN 19: CIDOS GRASOS

Clasificacin, estructura y papel biolgico de los lpidos Biosntesis de cidos grasos Mecanismos enzimticos de la sntesis de palmitato Regulacin Sistemas de elongacin y desaturacin cidos grasos esenciales

I. Clasificacin, estructura y papel biolgico de los lpidos Los lpidos biolgicos constituyen un grupo qumicamente diverso de compuestos cuya caracterstica comn y definitoria es su insolubilidad en agua. Los lpidos se almacenan en forma de triacilgliceroles en msculo, hgado y tejido adiposo. Su funcin principal es la de reserva. Proporcionan mucha ms energa que cualquier otra biomolcula: mientras que la degradacin de un gramo de glcidos o de protenas produce 4 kilocaloras, un gramo de grasa proporciona 9 kilocaloras. (1KCal=482KJ) Adems de esta funcin de reserva, desempean otras muy variadas segn su composicin qumica: estructural, reguladora, inmunitaria... Los lpidos se clasifican en saponificables e insaponificables. Lpidos saponificables: todos ellos son steres, por tanto su hidrlisis produce un alcohol y un cido carboxlico, a esta reaccin se la conoce como saponificacin , mientras que el proceso inverso, es decir, la sntesis de estos lpidos mediante la unin del alcohol y el cido se denomina esterificacin. Se clasifican en: Triacilgliceroles (grasas): formados por un ester de glicerina y tres cidos grasos. Los cidos grasos pueden ser iguales, en este caso hablamos de triacilgliceroles simples; o con al menos uno de ellos diferente, en este caso son mixtos. Fosfoglicridos: formados por un ester de glicina, dos cidos grasos y un cido ortofosfrico. Se caracterizan por su comportamiento anfiptico. Su funcin principal es estructural. Esfingolpidos: tambin tienen funcin estructural, se encuentran sobre todo en el tejido nervioso. Son steres formados por la unin del alcohol esfingosina y un cido graso, que da lugar a una molcula llamada ceramida, a la que se une una molcula polar para constituir el esfingolpido completo. Segn la naturaleza de esta molcula polar pueden ser esfingomielinas o glucoesfingolpidos. Ceras: molculas estructurales que pueden encontrarse en algunos animales y, sobre todo, en las plantas.

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Lpidos insaponificables: se incluyen en este grupo los lpidos que no contienen cidos grasos, se encuentran en los organismos vivos en menos cantidad que los saponificables pero algunos de ellos desempean funciones muy importantes. Terpernos (lpidos isoprenoides): son polmeros de isopreno. Se encuentran en las plantas. Segn el nmero de isoprenos que contengan se clasifican en: monoterpenos, diterpenos, triterpenos (ej: escualeno, precursor del colesterol) Esteroides: son derivados del ciclopentanoperhidrofenantreno. De todos estos el ms importante es el colesterol, con funcin estructural. Dentro de este grupo tambin se encuentran: algunas hormonas, como las sexuales o los corticoides; cidos biliares, que provocan la emulsin de gasas durante los procesos digestivos de estas; 7-deshidrocolesterol, molcula que transforma la vitamina D3 por accin de la luz ultravioleta. Lpidos eicosanoides: son molculas derivadas de cidos grasos poliinsaturados de 20 carbonos. Entre ellos se encuentran: - Prostaglandinas: se forman mediante ciclacin de los cidos grasos poliinsaturados. Su funcin es principalmente inmunolgica: estimulan la agregacin de plaquetas, activan las respuestas inflamatorias de los tejidos al iniciar la vasodilatacin de los capilares, provocan la subida de la temperatura corporal y controlan el descenso de la presin arterial al favorecer la eliminacin de sustancias en el rin. Intervienen adems en la contraccin del msculo uterino, en la produccin de mucus en el estmago y regulan la produccin de HCl en ste. Tambin modulan ciertas actividades hormonales. - Tromboxanos: su estructura qumica es muy similar a la de las prostaglandinas. Sus efectos plaquetarios y constrictores de los msculos son muy potentes. - Leucotrienos: molculas lineales que fueron aisladas inicialmente a partir de leucocitos. Participan en procesos inflamatorios, y son, adems, unos broncocontrictores muy potentes (se utilizan como medicamentos antiasmticos) Los lpidos se almacenan en forma de triacilgliceroles en msculo, hgado y tejido adiposo. Su funcin principal es la de reserva. Proporcionan mucha ms energa que cualquier otra biomolcula: mientras que la degradacin de un gramo de glcidos o de protenas produce 4 kilocaloras, un gramo de grasa proporciona 9 kilocaloras. (1KCal=482KJ) II. Biosntesis de cidos grasos Los cidos grasos son cadenas hidrocarbonadas de 4 a 36 carbonos. En algunos casos la cadena est completamente saturada (sin dobles enlaces) y sin ramificar; otros contienen uno o ms dobles enlaces (insaturados). Los cidos grasos ms abundantes tienen nmeros pares de tomos de carbono en una cadena sin ramificar entre 12 y 24 carbonos. En la mayora de los cidos grasos monoinsaturados el doble enlace se encuentra entre C9 y 2

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C10 () mientras que los restantes enlaces dobles de los cidos grasos poliinsaturados son generalmente y . Los dobles enlaces de los cidos grasos poliinsaturados casi nunca son conjugados y en la naturaleza casi siempre se encuentran en configuracin cis. *NOTA: Debido a que el papel fisiolgico de los PUFA ( familia de los cidos grasos poliinsaturados) est ms relacionado con el primer doble enlace desde el extremo metilo de la cadena que el extremo carboxilo, e utiliza, a veces, una nomenclatura alternativa para estos cidos grasos. El carbono del grupo metilo se denomina carbono (omega) y se le da el nmero 1. En esta convencin, los PUFA con un doble enlace entre C3 y C4 se denominan cidos grasos omega 3 (3) y los que tienen un doble enlace entre C6 y C7 son los cidos grasos 6. En la biosntesis de cidos grasos participa un intermediario de tres carbonos. El malonil-CoA.

La formacin del malonil-CoA a partir de acetil-CoA es un proceso irreversible catalizado por la acetil-CoA carboxilasa. Este enzima en las bacterias est compuesto por tres subunidades polipeptdicas diferentes, en cambio en las clulas animales las tres actividades son parte de un nico polipptido multifuncional. En todos los casos, el enzima contiene un grupo porsttico biotina, unido mediante un enlace covalente tipo amida al grupo -amino de un residuo de Lys que se encuentra en uno de los tres dominios del enzima. La reaccin en dos pasos catalizada por este enzima es muy parecida a otras reacciones de carboxilacin dependientes de biotina. Un grupo carboxilo obtenido del bicarbonato se transfiere en primer lugar a la biotina en una reaccin dependiente de ATP. El grupo biotinilo acta como transportador temporal de CO2, transfirindolo al acetil-CoA en el segundo paso para dar malonil-CoA. III.Mecanismos enzimticos para la sntesis de palmitato En todos los organismos vivos, las cadenas carbonadas largas se forman mediante una secuencia repetida de cuatro etapas, catalizadas por un sistema al que se denomina cido graso sintasa. Existen dos variedades de este enzima: FAS I y FAS II. FAS I se encuentra en vertebrados y hongos, es codificado por un nico gen y tiene siete sitios activos diferentes que funcionan como enzimas diferentes pero unidos. FAS II se encuentra en plantas y 3

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bacterias consta de una nica cadena polipeptdica multifuncional. A partir de ahora nos referiremos slo a la actividad de FAS I en mamferos.

En FAS I en centro activo de cada enzima se encuentra en un dominio diferente dentro del polipptido. A lo largo del proceso los intermedios permanecen unidos covalentemente en forma de tiosteres a uno de los grupos tiol. Un sitio de unin es el grupo -SH de un residuo Cys en uno de los dominios de la sintasa. El otro es el grupo -SH de la protena portadora de acilos (ACP). Esta protena ACP mantiene unido el sistema y lleva unido a ella el cido graso.

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Antes de que comiencen las reacciones de condensacin que construyen la cadena del cido graso, se han de cargar los dos grupos tiol del complejo enzimtico con los grupos acilos correctos. En primer lugar se transfiere el grupo acetilo del acetil-CoA a la ACP en una reaccin catalizada por el dominio malonil/acetil-CoA-ACP transferasa del polipptido multifuncional. A continuacin se transfiere el grupo acetilo al grupo -SH de la Cys de la cetoacil-ACP sintasa. La segunda reaccin, transferencia del grupo malonilo desde la malonil-CoA al grupo -SH de la ACP, est tambin catalizada por la malonil/acetil-CoA-ACP transferasa. Entonces comienzan las reacciones de condensacin. Son 4: 1. Condensacin: intervienen los grupo acetilo y malonilo activados para formar acetoacetil-ACP, simultneamente se produce una molcula de CO2. Esta reaccin es catalizada por la -cetoacil-ACP sintasa. El tomo de carbono del CO2 que se introdujo originalmente en el malonil-CoA a partir del HCO mediante la reaccin de la acetil-CoA carboxilasa. As, el CO2 slo se encuentra transitoriamente en el enlace covalente durante la biosntesis de cidos grasos; se elimina a medida que se inserta cada unidad de dos carbonos. 2. Reduccin del grupo carbonilo: el acetoacetil-ACP formado en la etapa de condensacin se reduce seguidamente en el grupo carbonilo C3 formando D--hidroxibutiril-ACP. Est reaccin est catalizada por la cetoacil-ACP reductasa (KR). Siendo el NADPH el dador electrnico. 3. Deshidratacin: se eliminan ahora los elementos del agua de C-2 y C-3 del D--hidroxibutiril-ACP, formndose un doble enlace en el producto trans--buteonil-ACP. El enzima que cataliza esta deshidratacin es la hidroxiacil-ACP deshidratasa (DH) 4. Reduccin del doble enlace: el doble enlace del trans--buteonil-ACP se reduce (satura) formando butiril-ACP por accin de la eonil-ACP reductasa (ER). De nuevo el dador electrnico es el NADPH. Las reacciones de la cido graso sintasa se repiten hasta formar palmitato. La produccin del acilo graso saturado-ACP de cuatro carbonos completa un paso a travs del complejo del cido grasos sintasa. Cada ciclo de cuatro reacciones alarga la cadena dos carbonos ms. Siete ciclos de condensacin y reduccin producen el grupo saturado palmitilo de 16 carbonos, unido an a la ACP. El alargamiento de la cadena se detiene en este punto, librndose el palmitato libre de la molcula de ACP por accin de una tioesterasa (TE) de la protena multifuncional.

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CIDO PALMTICO C16:0

La reaccin global para la sntesis de palmitato a partir de acetil-CoA se puede separar en dos partes: 1. Formacin de siete molculas de malonil-CoA: (acetil-CoA carboxilasa) 7Acetil-CoA + 7CO2 + 7ATP 7malonil-CoA + 7ADP + 7Pi 2. Siete ciclos de condensacin y reduccin: (cido graso sintasa) Acetil-CoA + 7 malonil-CoA + 14NADPH + 14H palmitato + 7CO2 + 8CoA+ 14 NADP + 6H2O Reaccin global:

N de ciclos= n C del cido graso/2 1

IV. Regulacin de la sntesis de cidos grasos Cuando una clula u organismo dispone de un exceso de combustible metablico, ste exceso se convierte generalmente en cidos grasos y se acumula en forma triacilgliceroles. La reaccin catalizada por la acetil-CoA carboxilasa es el paso limitante de la velocidad en la biosntesis de cidos grasos, siendo este enzima un importante sitio de regulacin. Est sometido a regulacin alostrica, hormonal y covalente. Regulacin alostrica: el palmitil-CoA es el principal producto de la sntesis de cidos grasos, acta como retroinhibidor de este enzima. El citrato, en cambio, es un activador alostrico que aumenta la Vmx. (Cuando existe un aumento de la concentracin de acetil-CoA y de ATP, el citrato se transporta fuera de la mitocondria, all, este ltimo se convierte tanto en un precursor de acetil-CoA citoslico como en una seal alostrica para la acetil-CoA carboxilasa. Al mismo tiempo el citrato 6

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inhibe la actividad de la fosfofructoquinasa I reduciendo de esta manera el flujo de carbono a travs de la gluclisis) Regulacin hormonal: la fosforilacin, desencadenada por el glugagn y la adrenalina, inactiva el enzima (reduce su sensibilidad a la activacin por citrato y hace ms lenta la sntesis de cidos grasos). En su forma activa, desfosforilada, est desencadenada por la insulina. **la acetil-CoA carboxilasa de plantas y bacterias no est regulada por el citrato ni por un ciclo de fosforilacin desfosforilacin. Regulacin covalente: tanto la piruvato deshidrogenasa y la citrato liasa como la acetil-CoA carboxilasa son reguladas negativamente por fosforilacin. Adems de la regulacin de la actividad enzimtica de manera continua, estas rutas metablicas estn reguladas a nivel de la expresin gnica.

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V. Sistemas de elongacin y desaturacin El palmitato es el precursor de otros cidos grasos de cadena larga. Es alargado por accin de los sistemas de alargamiento de cidos grasos presentes en el retculo endoplasmtico liso y en la mitocondria. El sistema ms activo del RE alarga la cadena de 16 carbonos del palmitato con dos carbonos, dando lugar a estearil-CoA. Aunque intervienen diferentes sistemas enzimticos y el conenzima A es el transportador de acilos en la reaccin en lugar del ACP, el mecanismo es idntico al de la sntesis del palmitato: donacin de dos carbonos por el malonil-CoA, seguido de reduccin, deshidratacin y reduccin para dar el producto saturado de 18 carbonos, el estearil-CoA. La desaturacin de los cidos grasos necesita una oxidasa de funcin mixta. El palmitato y el estearato son los precursores de los cidos grasos monoinsaturados ms abundantes en los tejido animales: el palmioleato, 16:1(), y el oleato, 18:1 (). El doble enlace es introducido en la cadena del cido graso mediante una reaccin oxidativa catalizada por la acil graso-CoA desaturasa, una oxidasa de funcin mixta. Las desaturasas son capaces de oxidar o reducir dos sustratos a la vez poniendo dobles enlaces en posicin cis. Estas reacciones ocurren en la cara citoslica del REL. Los mamferos slo tienen desaturasas que desaturan en las siguientes posiciones (puestas por orden de facilidad): , , y . No pueden crearse dobles enlaces conjugados ya que debe hacer siempre un grupo metileno libre .

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VI.

cidos grasos esenciales

Como los mamferos slo tienen dessaturasas de los tipos , , y , no pueden sintetizar ciertos cidos grasos insaturados como el linoleato, 18:2(') ni -linoleato (''), aunque ambos pueden ser sintetizados por las plantas. Debido a que son precursores necesarios para la sntesis de otros productos, el linoleato y el -linoleato son cidos grasos esenciales para los mamferos, que deben ser obtenidos a partir de materiales vegetales en la dieta. *NOTA: Debido a que el papel fisiolgico de los PUFA ( familia de los cidos grasos poliinsaturados) est ms relacionado con el primer doble enlace desde el extremo metilo de la cadena que el extremo carboxilo, e utiliza, a veces, una nomenclatura alternativa para estos cidos grasos. El carbono del grupo metilo se denomina carbono (omega) y se le da el nmero 1. En esta convencin, los PUFA con un doble enlace entre C3 y C4 se denominan cidos grasos omega 3 (3) y los que tienen un doble enlace entre C6 y C7 son los cidos grasos 6.