HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGNITA MOVILIZACIN COMPLETA DEL SENO UROGENITAL

Dr. W. Chiva, Dr. F. Craviotto, Dr. G. Izquierdo DEPARTAMENTO MEDICO-QUIRURGICO. BPS INTRODUCCIN Uno de los problemas ms devastadores que deben afrontar los nuevos padres es el hallazgo en su hijo de genitales ambigos. Las implicancias psicolgicas son enormes. Esto es una verdadera emergencia debiendo ser abordado por un equipo multidisciplinario constituido por neonatlogo, endocrinlogo, genetista, urlogo pediatra y psiclogo infantil. Los lactantes nacidos con genitales ambiguos se han visto favorecidos por los progresos rpidos de la valoracin y el tratamiento en los ltimos aos; estos progresos fueron en el campo de la fisiopatologa y en el tratamiento tanto mdico como quirrgico apropiado. En la actualidad es posible efectuar el diagnstico preciso y plantear la asignacin apropiada del sexo y la operacin quirrgica con prontitud. Esto ha mejorado en gran medida alguno de los problemas personales y sociales previos que se observaban a menudo en estos nios. EMBRIOLOGIA DE LA DIFERENCIACION SEXUAL La determinacin del sexo fenotpico se inicia con el sexo gentico inicindose en la gnada indiferenciada, siguiendo una cascada de diferenciacin que termina en el pene o la vagina. Durante el segundo mes de vida fetal, la gnada indiferente se orienta para convertirse en testculo por accin de la informacin gentica que se encuentra en el brazo corto del cromosoma Y cerca del centrmero. Si no se encuentra esta informacin gentica, la gnada indiferente se convierte en forma pasiva en ovario. En presencia de informacin gentica apropiada aparece el antgeno HY(1). Lo producen las clulas somticas de la gnada embrionaria como reaccin a una seal que se comprende de manera imperfecta, y que proviene del gen del factor determinante del testculo en el cromosoma Y. Habra entonces dos fragmentos genticos masculinos especficos. El brazo corto del cromosoma Y y el brazo largo del cromosoma X comparten secuencias comunes, y las tcnicas de rastreo cromosmico pueden permitir por ltimo una identificacin ms precisa del gen del factor determinante del testculo, lo mismo que la clonacin del gen o los genes (2). Cuando est presente el antgeno HY, el tejido testicular se desarrolla incluso en presencia de cromosomas X mltiples (3). Como existen varones XX de sexo invertido y sujetos XX hermafroditas verdaderos, ambos con tejido testicular en ausencia de cromosoma Y manifiesto, est claro que se requieren otras explicaciones genticas. Una de ellas es la prdida del desarrollo del cromosoma Y, como ocurre en el mosaicismo XO/XY. La traslocacin gentica puede ofrecer una explicacin alternativa. An est en estudio el rol del material gentico portado en los autosomas en cuanto a la modificacin del desarrollo gonadal. En ausencia del gen o los genes del factor determinante del testculo, ocurre de manera pasiva desarrollo ovrico fetal. Cuando no hay tejido testicular el feto empieza y termina, desde el punto de vista morfolgico, el desarrollo de los conductos sexuales internos y el desarrollo fenotpico externo de una mujer normal. Cuando si hay tejido testicular son dos las sustancias producidas que parecen ser de importancia crtica para el desarrollo de los conductos sexuales masculinos internos y el fenotipo masculino externo: la testosterona y la sustancia inhibitoria del conducto de Mller. Las clulas de Leydig testiculares producen testosterona, que induce el desarrollo del conducto de Wolff, para que se convierta en epiddimo, deferente y vescula seminal. Las estructuras derivadas del conducto de Wolff experimentan el grado ms importante de diferenciacin masculina. Esa es la razn por la cual en un sujeto hermafrodita verdadero hay a menudo cierto grado de desarrollo del Wolff cerca del tejido testicular, incluso cuando este se encuentra unido con ovario en el llamado ovotestis. Los genitales externos de ambos sexos son idnticos durante las siete primeras semanas de gestacin. En el varn gonadal, la diferencia se produce de manera activa hacia el fenotipo masculino durante las ocho semanas siguientes. Este proceso es moderado por la testosterona, que se convierte en 5 dihidroxitestosterona (DHT) por accin de la enzima 5 alfa reductasa, que se encuentra en las clulas de los genitales externos y del seno urogenital. La DHT se fija a receptores andrognicos del citosol dentro del citoplasma, y se transporta a continuacin hacia el ncleo, sitio en el que produce traduccin y transcripcin del material gentico, lo que a su vez culmina en el desarrollo de los genitales externos normales a partir de las eminencias, los pliegues y el tubrculo genital. A partir de estos sectores primordiales se forman: el escroto, el cuerpo peneano y el glande respectivamente. La prstata se desarrolla a partir del seno urogenital.

El momento oportuno de estos cambios del desarrollo relacionados con la testosterona se inicia cerca de la sexta semana de la gestacin, con un incremento de la produccin de esta hormona como reaccin a la fase rpida de secrecin de hormona luteinizante (LH). La concentracin de testosterona se conserva elevada hasta la decimocuarta semana. Es durante este perodo cuando se produce la mayor parte de la diferenciacin fenotpica. Despus de la decimocuarta semana las concentraciones fetales de testosterona se establecen a un nivel ms bajo, y se conservan en mayor grado como consecuencia de la estimulacin materna por medio de la gonadotrofina corinica (HCG) que de la LH. La accin contnua de la testosterona durante las fases finales de la gestacin es la encargada del incremento sostenido del tamao del falo, que es capaz de reaccionar a la testosterona de manera directa, lo mismo que a la DHT . CLASIFICACION DE INTERSEXO Existen mltiples clasificaciones de los estados intersexuales lo cual puede llevar a confusin por lo que nos parece oportuno reunir estas clasificaciones en forma comparativa. La finalidad de toda clasificacin debe consistir en organizar los diversos estados clnicos que se observan en grupos que permitan su mejor comprensin y tratamiento. A pesar de los problemas creados por la variabilidad y la superposicin, por lo general es posible arribar a un diagnstico correcto si se rene toda la informacin clnica pertinente, con la inclusin del anlisis de la historia familiar, la determinacin del cariotipo, la evaluacin del estado endcrino y la caracterizacin de los rasgos anatmicos. Sin embargo el diagnstico puede ser difcil en los perodos prepuberal y neonatal, en momentos en los que la prediccin del estado endcrino final puede no ser factible. No obstante, la combinacin de datos genticos, fenotpicos y cromosmicos habitualmente limita las posibilidades diagnsticas a una lista poco extensa de trastornos, de modo que aun en esas situaciones es posible definir correctamente el sexo del paciente y programar en consecuencia el fenotipo. CLASIFICACION 1 Para Lerman y McAleer (4) existen dos grandes grupos: A- Ambigedad genital congnita Incluye nias 46 XX con virilizacin in tero (generalmente secundaria a hiperplasia suprarrenal congnita) Nios 46 XY con hipovirilizacin (hipospadias, criptorquidia, microfalo, agenesia peneana, extrofia cloacal) Problemas cromosomales y/o gonadales (disgenesia gonadal mixta, hermafroditismo verdadero B- Ambigedad genital adquirida Nios que han sufrido injuria peneana severa como resultado de un traumatismo (quirrgico, accidental o no accidental)

CLASIFICACION 2 Para Aaronson, Ian (5) a los estados intersexuales los podemos dividir en 4 grandes grupos basados en la histologa gonadal. Pseudohermafroditismo femenino, que son aquellas pacientes que se caracterizan por la presencia de 2 ovarios histolgicamente normales, cuyo cariotipo es invariablemente 46 XX y los genitales externos muestran un grado variable de virilizacin. El ejemplo ms comn de este grupo es la hiperplasia suprarrenal congnita. Pseudohermafroditismo masculino. Este grupo de desrdenes se caracteriza por presentar 2 testculos histolgicamente normales. El cariotipo es invariablemente 46 XY y los genitales externos muestran falla parcial o total de masculinizacin. El ejemplo tpico es el sindrome de insensibilidad andrognica. Hermafrodita verdadero. En estos pacientes se encuentra tanto tejido ovrico como testicular (ovotestis). El cariotipo y los rasgos fenotpicos pueden ser variables. Disgenesia gonadal. Estos pacientes presentan un espectro de desrdenes a nivel gonadal, a menudo siendo sustitudo parcial o completamente por estroma fibroso. El aspecto de los genitales externos y el cariotipo son variables, pero ste ltimo frecuentemente presenta mosaicismo XY y XO.

CLASIFICACION 3 Para Howard Snyder (6) podran organizarse las diferentes alteraciones desde el punto de vista fisiolgico en:

Defectos gonadales, que dan por resultado efectos insuficientes o inapropiados sobre los conductos sexuales internos y el fenotipo externo a causa de funcin gonadal aberrante. Defectos extragonadales, como virilizacin de un feto femenino secundaria a ingestin materna de hormonas o a hiperplasia suprarrenal congnita. Insuficiencia de rgano terminal, como se observa en los sindromes de insuficiencia de 5 alfa reductasa y de insensibilidad a los andrgenos.

CLASIFICACION 4 La diferenciacin sexual normal para Griffin y Wilson (7) es un proceso secuencial y ordenado; donde el sexo cromosmico determina el sexo gonadal y a su vez el sexo gonadal determina el sexo fenotpico. El sexo fenotpico comprende el desarrollo del tracto urogenital en el hombre y la mujer y la capacidad de reproduccin. Las alteraciones de cualquiera de las etapas de este proceso durante la vida embrionaria conducen a trastornos de la diferenciacin sexual.

Trastornos del sexo cromosmico, se producen cuando existen anormalidades en el nmero o la estructura de los cromosomas X o Y. Son ejemplo de estos el sindrome de Klinefelter, cuyo defecto fundamental consiste en la presencia de un cromosoma X supernumerario en un hombre 47 XXY. Otro ejemplo es el sindrome de Turner 45 X0. Trastornos del sexo gonadal, que se producen en presencia de un sexo cromosmico normal asociado con una diferenciacin gonadal anormal, por lo tanto el sexo cromosmico no se corresponde con el sexo gonadal y fenotpico. Son ejemplos de estos la disgenesia gonadal pura, el sindrome de testculo ausente (anorquia, agenesia gonadal, regresin testicular, agonadismo). Trastornos del sexo fenotpico, incluyen al pseudohermafroditismo femenino, siendo el ejemplo tpico la hiperplasia suprarrenal congnita, y el pseudohermafroditismo secundario a andrgenos y progestgenos maternos, y a la agenesia mlleriana; y al pseudohermafroditismo masculino, dando una virilizacin defectuosa del embrin del sexo masculino como consecuencia de defectos en la sntesis de andrgenos. EVALUACION DE LA AMBIGEDAD SEXUAL La evaluacin de un paciente con genitales ambiguos representa un verdadero desafo para el mdico. Es probable que ningn otro terreno requiera una aplicacin ms amplia de conocimientos tericos y prcticos y sin duda existen pocas decisiones que tengan tanta influencia en la vida futura del paciente. En realidad no es exagerado afirmar que la deteccin de ambigedad sexual constituye una verdadera urgencia mdica tanto en el neonato como en esta nia que se presenta a los 9 aos de edad. La ambigedad sexual no tratada puede conducir a graves confusiones relacionadas con el desarrollo psicosexual o la identidad sexual del paciente, ya sea como consecuencias de las anormalidades biolgicas no corregidas propiamente dichas o de la incertidumbre de la asignacin correcta del sexo por parte de los padres y del individuo afectado. En consecuencia, la asignacin del sexo debe ser llevada a cabo con la mayor rapidez posible, de preferencia en la nursery, pero no antes de haber agotado todos los procedimientos diagnsticos posibles. HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGENITA INCIDENCIA La hiperplasia suprarrenal congnita es la causa ms frecuente de ambigedad genital en el neonato, con una incidencia, basado en los programas de screening del Reino Unido de aproximadamente 1 en 14000 nacidos vivos(7). Es de causa hereditaria como un trastorno autosmico recesivo, dado por una mutacin de un gen en el cromosoma 6 (para los que presentan dficit de 21 hidroxilasa) y una mutacin de un gen en el cromosoma 8 (para los que presentan dficit de 11 beta hidroxilasa). Se asocia a prdida de sal y trastornos metablicos en 75% de los casos(8). Constituye el 60% de todos los casos intersexuales. FISIOPATOLOGIA Existe una alteracin en la va de sntesis de glucocorticoides en las glndulas suprarrenales. El defecto bioqumico bsico es un bloqueo enzimtico que impide la produccin de una cantidad normal de cortisol. La deficiencia de cualquiera de las reacciones terminales de la sntesis de glucocorticoides (21 hidroxilasa o 11 beta hidroxilasa) se asocia con formacin defectuosa de hidrocortisona.

El aumento compensador de secrecin de ACTH hace incrementar la formacin de esteroides suprarrenales en una etapa proximal al defecto enzimtico y produce un aumento secundario de formacin de andrgenos. Ese aumento de liberacin de ACTH provoca un aumento del tamao de las glndulas suprarrenales, dando una compensacin parcial o completa de la formacin de hidrocortisona (llamada sta, forma compensada). En los otros casos la deficiencia enzimtica es ms severa: las glndulas suprarrenales aumentan de tamao, pero no llegan a producir cantidades adecuadas de cortisol y aldosterona, lo que conduce a: severa prdida de sal, anorexia, vmitos, depleccin del volumen y colapso, siendo llamada sta la forma severa. En el caso de deficiencia de 11 beta hidroxilasa(que es ms raro), existe disminucin del cortisol y aumento de secrecin de ACTH. Se acumulan los precursores a la 11 beta hidroxilasa que son: 11 desoxicortisol y desoxicorticosterona (DOC). Este ltima es un mineralocorticoide potente que provoca HTA ms que prdida de sal. Como consecuencia; el defecto de 21 hidroxilasa y 11 beta hidroxilasa promueven una virilizacin del embrin femenino o una masculinizacin precoz del embrin masculino. CLINICA La manifestacin clnica depender del defecto enzimtico presente. La exposicin del feto femenino 46 XX a los andrgenos suprarrenales resulta en un grado variable de virilizacin de los genitales externos, aunque los precursores mllerianos de los genitales internos (trompas de Falopio, tero, y vagina proximal) se desarrollan normalmente en ausencia de sustancia inhibitoria mlleriana. Las manifestaciones de la virilizacin fetal varan de severidad e incluyen desde hipertrofia y angulacin ventral del cltoris, grado variable de fusin de los pliegues labiales (escrotalizacin de la piel labial), persistencia del seno urogenital comn, hasta los casos ms severos con formacin de uretra masculina tipo peneana El aspecto externo es similar a varones hipospdicos con criptorquidia bilateral. En el caso de los varones con hiperplasia suprarrenal congnita el diagnstico generalmente se hace a los 2-3 aos de vida basado en el crecimiento y maduracin precoz de los genitales externos; voz ms grave; erecciones frecuentes y desarrollo muscular excesivo. Una cantidad excesiva de andrgenos suprarrenales puede inhibir la produccin de gonadotrofinas de manera que los testculos continan siendo pequeos a pesar de la aceleracin de la masculinizacin. Si no se los trata, estos varones pueden tener erecciones al llegar a la pubertad, con eyaculaciones normales y con azoospermia. MANEJO DE LA HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGENITA La asignacin de sexo en el neonato debe coincidir con el sexo cromosmico y el sexo gonadal. La correccin quirrgica de los genitales externos debe llevarse a cabo lo ms pronto que se pueda.

Tratamiento de reposicin adecuado es importante dado que tanto los varones como las mujeres pueden ser frtiles. Tratamiento mdico con glucocorticoides apropiado: Evita las consecuencias de la deficiencia de hidrocortisona. Interrumpe la virilizacin acelerada. Previene el crecimiento somtico prematuro (maduracin precoz de las epfisis) Cura la HTA en las deficiencias de la 11 beta hidroxilasa. Posibilita la instauracin normal de menstruaciones. En el varn la supresin de andrgenos suprarrenales normaliza la secrecin de gonadotrofinas y posibilita el desarrollo testicular y la espermatognesis. TRATAMIENTO QUIRRGICO En las primeras genitoplastias se realizaba amputacin del cltoris. En las reconstrucciones actuales se preserva aspectos cosmticos sin sacrificar sensibilidad, previniendo erecciones dolorosas (10). Histricamente las metas de la correccin quirrgica han sido crear una apariencia normal de los genitales externos con preservacin de la inervacin del cltoris, y la separacin de la vagina del seno urogenital comn con el fin de crear un introito perineal y vagina de calibre adecuado para permitir una menstruacin normal y mantener relaciones sexuales satisfactorias en la vida adulta (11). La reconstruccin exitosa de los genitales femeninos depende de una certera definicin preoperatoria en cuanto a la anatoma, particularmente con el seno urogenital y anormalidades vaginales. Topografa de la vagina

Hendren y Crowford en 1969 describieron la variacin anatmica supra e infraesfinteriana del seno urogenital. Su descripcin de la tcnica del pull through en el procedimiento para la confluencia alta fue un gran avance para la reconstruccin. CUANDO REALIZAR LA RECONSTRUCCIN QUIRRGICA La genitoplastia feminizante para la ambigedad sexual asociada a persistencia del seno urogenital presenta tres pasos: Clitoroplastia de reduccin Vaginoplastia Labioplastia

La tendencia desde 1990 ha sido hacia la reconstruccin temprana de los 3 componentes. Actualmente todos los cirujanos estn de acuerdo en que la clitoroplastia debe realizarse muy precozmente en el perodo neonatal. Los primeros reportes de la reconstruccin genital no describieron un perodo ptimo para la clitoroplastia de reduccin, pero ya en la dcada del 60 y la del 70 se pensaba que el perodo ptimo era alrededor del ao de vida.

En 1995 se reporta reconstruccin genital muy precoz (cltoro vaginoplastia entre 1 y 3 semanas de vida) con muy buenos resultados (9). Cuando realizar la vaginoplastia es an controversial. A favor de realizar los 3 procedimientos en un solo tiempo est que se aprovecha todo el tejido nativo para la reconstruccin; no deja cicatriz operatoria ; y lo ms importante es que los estrgenos maternos actan a nivel de los tejidos vaginales y paravaginales transformndolos en ms gruesos y prominentes, permitiendo mayor elasticidad de los mismos. Por todo esto en el perodo perinatal el tejido vaginal es factible de mayor movilizacin. Por otro lado los que defienden la postura de intervencin ms tarda dicen que la estenosis es frecuente en ciruga precoz en aquellos pacientes con confluencia altay que requerirn de dilataciones posterioresy/o segundas vaginoplastias. Mltiples tcnicas han sido descritas para la reconstruccin quirrgica de la confluencia alta vaginal en el seno urogenital. En 1997 Alberto Pea describi la movilizacin total del seno urogenital para los nios con anormalidades cloacales. Actualmente se utiliza esta tcnica para la movilizacin del seno urogenital sin cloaca. Rink utiliza esta tcnica para crear un vestbulo vaginal y evitar el riesgo de fstula. En esta primera foto se observa el aspecto inicial de los genitales externos de la nia en el preoperatorio inmediato. Aspecto inicial

ENDOSCOPIA DEL SENO UROGENITAL Cistoscopia Endoscopa

Durante la endoscopa se observa en el sector posterior del seno urogenital una sobreelevacin que recuerda a un veru montanum, y en ese sector un meato que puede ser puntiforme que corresponde a la confluencia vaginal en el seno urogenital. Se procedi a la caracterizacin con sonda vesical a la uretra y con catter de Fogarty a travs de la confluencia, con baln en la vagina.

Este procedimiento se realiza con la ayuda del cistoscopio peditrico 10F. De esta manera, una vez que realizamos la liberacin del seno urogenital comn, mediante la palpacin podemos topografiar la vagina, sitio en el cual realizaremos una incisin para la apertura de la misma.

MARCADO CUTNEO DE LAS LNEAS DE INCISIN

Con la paciente en posicin ginecolgica se marcan las lneas de incisin. Se traza primeramente una lnea en U a concavidad inferior entre ambas eminencias isquiticas, y otra U a concavidad superior entre los futuros labios. Luego se traza otra lnea entre el punto inferior del seno urogenital y la interseccin de ambas U, sitio en el cual se comenzar la diseccin del seno urogenital. Se puede apreciar en la foto como luego de retirado el cistoscopio, se observa tanto la sonda vesical como el catter de Fogarty salir por el meato del seno urogenital comn.

Se comienza con la denudacin del cltoris hipertrfico, mediante punto tractor en glande.

Una vez denudado el falo, se diseca cuidadosamente el seno urogenital a partir de la lnea media ventral, con cuidado de no lesionar el esponjoso del seno.

Una vez completada la diseccin del seno urogenital, se logra palpar el catter de Fogarty inflado en la vagina. Vemos aqu la liberacin completa del seno urogenital.

Se comienza con la apertura del seno urogenital guiado por la palpacin del baln del catter de Fogarty inflado en la vagina.

El paso ms dificultoso es la separacin dela pared anterior de la vagina con la uretra.

Una vez liberada la vagina con apoyo de puntos tractores, se realiza el cierre del seno urogenital con sutura absorbible 4-0, para restablecer la continuidad de la uretra.

El seno urogenital se incide en su sector dorsal, exteriorizndose la mucosa del mismo. Esta mucosa del seno urogenital conforma el introito vaginal.

La longitud de la apertura dorsal del seno urogenital va entonces a determinar la altura en que se ubicar el meato uretral. Se sutura el labio distal del seno urogenital con el labio ventral de la vagina con sutura contnua. La pared posterior de la vagina se conforma uniendo la piel de la incisin posterior con la propia pared posterior de la vagina. Se completa entonces la clitoroplastia de reduccin mediante la tcnica de conservacin de la sensibilidad. Se identifica el paquete vsculo-nervioso dorsal y se preserva, ligadura proximal y distal de ambos cuerpos cavernosos y exresis. Incisin en forma de cua del glande y reseccin de la misma conformando una cltoro-reduccin. Se confecciona la horquilla pubiana y se fija el cltoris reducido al periostio del pubis con puntos de material irreabsorbible. ASPECTO FINAL

CONCLUSIONES La ambigedad de los genitales externos de la recin nacida con hiperplasia suprarrenal congnita debe ser corregida quirrgicamente en el perodo neonatal, si las condiciones generales lo permiten. De esta forma se contribuye a evitar las consecuencias psicolgicas nocivas a las que estn expuestos estos pacientes. La movilizacin completa del seno urogenital es una tcnica que ofrece grandes ventajas, entre las que se destaca la simplificacin del acceso a la desembocadura vaginal supraesfinteriana.

BIBLIOGRAFA 1. Brunner M, Moreira-Filho CA, Wachtel G, et al: On the secretion of H-Y antigen. Cell 37:615, 1984. Saenger P, Burk RD: Probing the mysteries of malaness. J Pediatr 109:831, 1986 Berntein R: The Y chromosome and primary sexual differentiation. JAMA 245:1953, 1981.

2.
3.

4.

Lerman S, McAleer I, Kaplan W: Sex assignment in cases of ambiguous genitalia and its outcome. Review article. Urology 55:8-12, 2000. 5. Aaronson Ian: Ambiguous Genitalia and Intersexuality. Pediatric Urology 651-681. 1990. 6. Snyder H: Treatment of Ambiguous Genitalia in the Newborn. Pediatric Urology. Lowell King, Mc Groaw-Hill: 353-390, 1992. 7. Alizai N Thomas D, Lilford R: Feminizing Genitoplasty for Congenital Adrenal Hyperplasia: What Happens at Puberty?. J Urol 161,1588-1591, 1999. 8. Pang S, Wallace M, Hofman L : Worldwide experience in newborn screening for classical congenital hyperplasia due to 21 hydroxilase deficiency. Pediatrics, 81:866, 1998. 9. DeJong T, Boemers T: Neonatal management of female intersex by clitorovaginoplasty. J Urol 154-830, 1995. 10. Kogan S, Smey P, Levitt S: Subtunical total reduction clitoroplasty: a safe modifycaion of existing techniques. J Urol 130: 746-748, 1983. 11. Rink R, Adams M: Feminizing genitoplasty: state of art. World J Urol 16:212-218,1998.