Farmacodinmica

Profa. Dra. Alessandra Camillo S.C.Branco

Aspectos moleculares de ao dos frmacos

Introduo
Farmacodinmica: estuda os efeitos bioqumicos e fisiolgicos dos frmacos no organismo e seus

Alvos para ao dos frmacos:

Canais inicos; Enzimas; Molculas transportadoras Receptores

mecanismos de ao.

O que o frmaco faz com o organismo

Canais inicos Canais inicos

Bloqueadores Permeabilidade bloqueada

Canais inicos regulados por ligante;

Moduladores

Canais inicos regulados por voltagem;

ou da probabilidade de abertura

Anestsicos locais (bloqueia o canal de Na+ regulado por voltagem); Benzodiazepnicos.

Enzimas
Inibidor Inibio da reao normal

Molculas transportadoras
Transporte normal

Substrato falso Pr-frmaco

Produo do metablito anormal Inibidor Produo da substncia ativa ou Bloqueio do transporte

Aspirina, fluorouracil, ciclofosfamida.

Substrato falso

Acmulo de composto anormal

Cocana, antidepressivos tricclicos.

Receptores
Elementos sensores no sistema de comunicaes qumicas;
Abertura/fechamento de canais inicos - Ativao/inibio de enzimas Agonista Mecanismos de transduo - Modulao de canais inicos - Transcrio do DNA Antagonista

Receptores
Conceito:
So estruturas moleculares (protenas integrais de

Direto

membrana), que tem no organismo afinidade de interar-se com substncias endgenas com funo fisiolgica, e que podem tambm interagir com substncias exgenas, que tenham caractersticas qumicas e estruturais comparveis s substncias que ocorrem naturalmente no organismo.

Nenhum efeito

Receptores
Funes:
Interao com o ligante e propagao da mensagem, ou seja, o mecanismo de transduo celular.

Receptores
Cada clula em individual pode expressar um ou vrios tipos de receptores; e seu nmero depende da idade, caractersticas fisiopatolgicas do paciente, etc.
Frmaco

Transduo celular:
Receptor Habilidade das clulas de receber e reagir a sinais vindos do outro lado da membrana. Estes sinais so detectados por um receptor especfico e convertidos em uma resposta celular.
poucas vias bioqumicas

Alterar funo vital (perigoso)

Efeitos generalizados (efeitos adversos)

Sistema Receptor-Efetor
Frmaco
Dominio acoplamento-ligante

Receptores
vrios receptores

Receptor
Dominio Efetor

Figura: Acoplamento receptor-frmaco

Ao de Frmacos no mediada por receptores Ex: neutralidade teraputica do cido gstrico por um anticido

Tipos de receptores
Canais inicos regulados por ligante; Receptores acoplados protena G; Receptores ligados quinases;

% Resposta mxima

Curva DoseDose-Resposta

*
EC50 Log [frmaco]

Receptores nucleares

1.Canais inicos (ionotrpicos)

2. Receptores acoplados PG (metabotrpicos)

3. Receptore ligados quinases

4. Receptores nucleares

SUBTIPOS DE RECEPTORES (Dopamina)

Ncleo Hiperpolarizao ou despolarizao Mudanas na Segundos mensageiros excitabilidade Fosforilao Protica

Transcrio gnica Transcrio gnica Sntese protica Sntese protica

+ Clcio

Fosforilao Protica

Outros

Efeitos celulares

Efeitos celulares

Efeitos celulares

Efeitos celulares

Tempo Escala Milissegundos Segundos Horas Horas

Receptor nicotnicos da Ach, GABAA

Receptor muscarnico da ACh e adrenorreceptores

Receptor de citocinas, insulina

Receptor de hormnios

Canais inicos regulados por ligante

Receptores ionotrpicos;

Canais inicos regulados por ligante

Canais inicos:

So protenas integrais de membrana que formam poros hidroflicos, permitindo a passagem de ons, cujos fluxos resultantes so determinados pelo gradiente eletroqumico.

Transmisso sinptica rpida; Receptores: nAch, 5-HT3, GABAA.

Canal inico regulado por ligante

Canais inicos regulados por ligante

localizao: membranar efetor: canal direto organizao oligomrica de subunidades circundando um poro central Receptor nicotnico da Acetilcolina

Canais ionicos regulados por voltagem

Receptores acoplados protena G

Receptores metabotrpicos;

Receptores acoplados protena G

Transmisso sinptica lenta; Ex: muscarnico da ACh, adrenrgicos; Protena G:

Receptores acoplados protena G

Receptores acoplados protena G

Seletividade no total; Exemplo: hormnios - receptores nucleares, ocasionalmente utilizam canais inicos e outros alvos;

localizao: membranar efetor: canal/enzima acoplamento: PG ex: muscarnico ACh, adrenrgicos mono(di)mrica com 7 hlices

Mais de 50 % dos medicamentos, hoje, tm ao nesse tipo de receptor. Na espcie humana existem 725 GPCRs, > 20 PG, e 15 efetores cerca de

Tipos de protena G:
Gs; Gq; Gi.

Alvos das protenas G:

Enzimas - Adenilato ciclase - Fosfolipase C

Canais inicos (Ca+2 e K+)

Estado de repouso
Alvo 1 Inativo

Receptor

PROTENA G
Alvo 2 Inativo Alvo 1 Inativo

Receptor + Agonista Alvo 2 Inativo

ALVOS DA PROTENA G

GTP hidrolizado Alvo 1 Ativo Alvo 2 Ativo

Protena-alvo ativadas Alvo 1 Ativo Alvo 2 Ativo

1. Adenilato ciclase 2. Fosfolipase C 3. Canais inicos 4. Receptores ligados a quinase

Receptor inibitrio

Enzima Alvo

Receptor Estimulatrio

Sistema adenilato ciclase/AMPc

Sistema da fosfolipase C

Gq Gs Gi

Receptores ligados quinases

Receptores ligados quinase

Receptores de insulina e fatores de crescimento

Receptores ligados quinase

P
Ras
GDP GTP Raf Mek

localizao: membranar efetor: enzima - direto ex: insulina nica hlice que liga 2 domnios

MAPK Fatores de transcrio Transcrio gnica

Receptor ligados a quinase

1. Receptores tirosina-quinase

2. Serina-Treonina quinases 3. Receptores de citocinas 4. Receptores associados guanilil-ciclase

A26 A27

A28

DIMERIZAO
Proteinas adaptadoras

Tumores malignos, inflamao, neurodegenerao

RESPOSTAS CELULARES (ativao expresso gnica)

Receptores nucleares

Receptores nucleares
Regulam a transcrio de genes; Receptores dos hormnios esterides, do hormnio tireideo, cido retinico e vitamina D.

Receptores nucleares
Grande famlia: mais de 150 membros, que correspondem a 10% dos frmacos prescritos atualmente;

Esto relacionados com diabetes, cncer, inflamao e outras doenas;

Slide 43 A26 - A ligao do ligante e receptor leva DIMERIZAO, para que ocorra a AUTOFOSFORILAO de resduos de tirosina intracelular. - Os resduos de tirosina fosforilados servem de ancoragem para outras protenas intracelulares. - Entre estas protenas, h as protenas de domnio SH2 (muitas ligam-se seletivamente a determinados receptores), que servem como stio de reconhecimento pra os resduos de fosfotirosina do receptor. - O efeito gerado qd a protenas SH2 se liga ao receptor fosforilado depende do receptor envolvido. - O resultado final ativar ou inibir, VIA FOSFORILAO, diversos fatores de transcrio que migram p ncleo. E suprimem ou induzem a expresso de determinados genes. - A protena Ras funciona como uma PG e transmite o sinal pela troca GDP/GTP, que por sua vez ativa RAF/MEK/MEK-quinase, que so quinases de serina-treonina. - Por fim, a MAP-QUINASE fosforila fTORES DE TRANSCRIO iniciam a transcrio gnica, resultando em diversas respostas celulares, como a DIVISO CELULAR. - Acredita-se que as quinases so alvos importantes para futuros agentes teraputicos, como no cncer, onde muitos esto associados a mutaes nos genes que codificam protenas envolvidas nesta cascata.
Ale; 4/3/2009

A27

Isto leva a ativao desta cascata, mesmo na ausnica de ligante (sinal do fator de transcrio).
Ale; 4/3/2009

Slide 44 A28 - Ocorre a dimerizao dos receptores quando a citocina se liga; - Isso atrai uma unidade tirosina-quinase (JAK) que se associa ao receptor e fosforila outras protenas como a STATS (protenas de domnio SH2); - STAT ativada migra para o ncleo e ativa a expresso gnica.
Ale; 4/3/2009

Receptores nucleares

Estrutura molecular do receptor nuclear

localizao: intranuclear efetor: transcrio de genes (DNA) ex: hormnios esterides monomrica com 2 domnio: ligante e DNA
Regio de reconhecimento e ligao ao DNA

Receptores ionotrpicos ons

ons

Receptores metabotrpicos
E

Receptores ligados quinase

Receptores nucleares

+ ou -

+ ou Segundos mensageiros

Ncleo

Hiperpolarizao ou despolarizao Efeitos celulares

Alterao na excitabilidade

Fosforilao de protenas Transcrio gnica

Transcrio gnica Sntese de protena

Liberao de Ca+2

Fosforilao de ptnas

Outros

Sntese de protena
Efeitos celulares

Milissegundos Receptor nicotnico de ACh

Efeitos celulares Efeitos celulares

Segundos Receptor muscarnico de ACh

Horas Receptor de insulina

Horas Receptor de estrognio