Mestrado Integrado em Cincias Farmacuticas Farmacologia Geral 10 de Maio de 2012

Docente: Prof. Doutora Isabel Margarida Costa

Ana Bastos; Filipe Botas; Mariana Esteveira; Tatiana Silva

 OBJECTIVOS
ANTIBITICOS E GRAVIDEZ REFERNCIAS

GRAVIDEZ, FARMACOCINTICA E FARMACODINMICA INTRODUO

CONCLUSO

Conhecer as alteraes fisiolgicas ocorridas na gravidez, que afectam a farmacocintica e farmacodinmica

Quais os grupos de antibiticos a administrar durante a gravidez

OBJECTIVOS
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INCIO DA GRAVIDEZ

2 E 3 TRIMESTRE

Principais causas de aborto

Infeces

Infeces
Parto prematuro Ruptura prematura de membranas

INTRODUO

Anomalias cromossmicas Doenas imunolgicas

Complicaes resultantes no RN

Peso mdio ganho aprox. 12,5 kg 4 kg

Deve-se a

Feto, placenta, lquido amnitico (produtos da concepo)

Massa gorda a 25%

gua corporal

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ABSORO

Motilidade gastrointestinal Funo pulmonar

Circulao sangunea

DISTRIBUIO
Volume plasmtico

gua corporal
Protenas plasmticas

Massa gorda
METABOLISMO

Actividade heptica
EXCREO Filtrao glomerular

Clinical Pharmacy and Therapeutics; Churchill Livingstone; 5th Edition; 2012; 739-745.

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1 e 2 Trimestre

Reduo da secreo de cido clordrico e aumento da secreo do muco Aumenta cerca de 30 - 40% o esvaziamento gstrico e intestinal

Aumento do pH gstrico, afectando a absoro de cidos e bases fracas Afecta a absoro de alguns frmacos

2 e 3 Trimestre

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Aumento do gasto cardaco e volume respiratrio

Hiperventilao e aumento da perfuso de sangue pulmonar

DURANTE A GESTAO
Alteraes do fluxo regional

fluxo uterino; fluxo renal; fluxo da pele; fluxo mamrio;fluxo do msculoesqueltico

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Aumento de mais de 50% do fluxo sanguneo renal

Aumento de mais de 50% do volume plasmtico Aumento de 30% do gasto cardaco

Alterada por

60% placenta, feto e lquido amnitico

40% tecidos maternais

Aumento da gua corporal (8L)

Aumento do fluxo sanguneo intra-uterino, atingindo o pico no termo

MESMO EFEITO TERAPUTICO

Para alguns frmacos as doses tm de ser ajustadas

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Aumento da fraco de frmaco livre em circulao Hipoalbuminmia

Albumina

do volume plasmtico
Transporte de frmacos

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ENZIMAS DO METABOLISMO Aumento Diminuio

Possibilidade de diminuio Possibilidade de aumento da quantidade de frmaco da quantidade de frmaco livre livre Menor quantidade de frmaco livre para atravessar a placenta Maior quantidade de frmaco livre para atravessar a placenta

Influncia na exposio do feto ao frmaco

Ajuste das doses para se atingir o mesmo efeito teraputico

Influncia na exposio do feto ao frmaco

Ajuste das doses para minimizar a toxicidade

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Aumento de cerca de 50% da TFG

Frmacos excretados pelos rins

Aumento na eliminao e diminuio das concentraes

A ampicilina apresenta uma taxa de eliminao renal 20 a 65% superior durante a gravidez A penicilina excretada pelos rins sem sofrer metabolizao e durante a gravidez mostra um aumento da sua eliminao

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Maioria dos frmacos consegue atravessar a placenta

Expe o embrio ou feto em desenvolvimento sua aco farmacolgica e teratognica

Factores que afectam a passagem de frmacos pela placenta

Propriedades fsico-qumicas do frmaco

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Factores que afectam a exposio do embrio ou feto em desenvolvimento ao frmaco

o Quantidade de frmaco que atravessa a placenta e atinge o feto;

o Durao da exposio ao frmaco;

o Distribuio do frmaco nos diferentes tecidos do feto;

o Fase de desenvolvimento da placenta e do feto na altura da exposio ao frmaco;

o Efeito de diferentes frmacos tomados ao mesmo tempo

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Solubilidade Lipdica

Frmacos lipossolveis tendem a difundirem-se pela placenta e entrar na circulao fetal Frmacos muito ionizados passam lentamente a placenta e atingem baixas concentraes na circulao fetal

Grau de ionizao

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o 250-500 Da: atravessam facilmente a placenta;

o 500-1000 Da: atravessam a placenta com mais dificuldade; o >1000 Da: atravessam muito pouco a placenta

A placenta tambm possui transportadores que conseguem transportar molculas grandes

pH

Sangue maternal: 7,4 Sangue fetal: 7,3

cidos fracos com pKa 7.4 sero mais ionizados no compartimento fetal, levando a nveis fetais superiores

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Barreira semipermevel

Funo dupla de proteco do feto contra os frmacos em circulao na me

Local de metabolizao de alguns frmacos

Placenta

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Depois de atravessar a placenta, os frmacos podem:

o Distribuir-se em tecidos ou compartimentos fetais especficos;

o Ser excretados pelo lquido amnitico; o Regressar circulao materna (artria umbilical retorno para a placenta)
Indirectos

Placenta Equilbrio hormonal ou metablico da me

Os frmacos podem afectar o feto por efeitos

Letal Atrasos no desenvolvimento Txico Teratognico

Directos

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Os mecanismos pelos quais os frmacos produzem efeitos teratognicos no so ainda bem conhecidos e provavelmente so multifactoriais.
Incluem

o Malformaes o Alteraes morfolgicas o Alteraes cromossmicas o Alteraes bioqumicas o Alteraes comportamentais Gravidade depende o Perodo de desenvolvimento fetal em que se administra o frmaco o > perigo no 1 trimestre: perodo de organognese

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o Diferente susceptibilidade aos agentes teratognicos de acordo com a fase de desenvolvimento

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Categorias de risco dos medicamentos durante a gravidez A

Descrio
Os estudos controlados efectuados em mulheres no tm mostrado risco para o feto no primeiro trimestre (no h evidncia para os restantes trimestres). A possibilidade de dano fetal parece remota. SEGURO No h estudos adequados em mulheres grvidas, mas em animais no demonstraram risco fetal. Tambm se aplica aos estudos efectuados em animais que demostraram efeitos adversos mas que no foram confirmados em estudos controlados em mulheres. CUIDADO Os estudos em animais tm demonstrado que podem exercer efeitos teratognicos ou txicos para os embries mas no h estudos em mulheres. Tambm se aplica falta de estudos disponveis em mulheres e animais. Frmacos s devem ser dados em casos em que o potencial benefcio justifique o potencial risco para o feto. RISCO

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Categorias de risco dos medicamentos durante a gravidez

Descrio
Existe uma evidncia positiva de risco fetal em humanos, mas os benefcios do seu uso em mulheres grvidas podem ser aceitveis independentemente do risco. S usar se o frmaco for necessrio numa situao de salvar a vida da me ou em doenas severas em que os frmacos seguros no podem ser usados ou so ineficazes. ALTO RISCO Estudos em animais e humanos demonstraram elevados riscos para o feto. O frmaco deve ser contraindicado em mulheres que esto ou que querem ficar grvidas. PERIGO

Basic & Clinical Pharmacology; McGraw Hill; 12th Edition; 2012; 1039-1043.

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ANTIBITICOS E GRAVIDEZ

o Antibiticos -lactmicos o Actuam na sntese da parede celular bacteriana

o Estas e os inibidores -lactmicos podem atravessar a placenta e atingir o feto em quantidades detectveis no sangue fetal e lquido amnitico

o Baixa toxicidade nos seres humanos

o Antibiticos de primeira linha para a utilizao durante a gravidez o Alergias por parte da me tem sido o nico problema encontrado

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ANTIBITICOS E GRAVIDEZ

o Bacterioestticos que inibem a biossntese proteica

o Baixos nveis podem ser encontrados no feto (devido ao seu

tamanho) o Alternativa para os pacientes alrgicos penicilina o A Eritromicina um antibitico de primeira linha de utilizao segura durante a gravidez

o No h evidncia que sejam teratognicos, nem que provoquem

malformaes nos recm-nascidos

o A Espiramicina indicada para a toxoplasmose durante o primeiro

trimestre de gestao
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ANTIBITICOS E GRAVIDEZ

o Antibiticos bactericidas
o Inibem a sntese proteica o Efeitos teratognicos desconhecidos em seres humanos o Clindamicina pode ser usada durante qualquer trimestre e o seu

perfil farmacocintico especfico constitui uma vantagem

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ANTIBITICOS E GRAVIDEZ

o Antibiticos bactericidas o Inibem a sntese proteica

Canamicina e Estreptomicina durante a gravidez

Ototoxicidade

Nos primeiros 4 meses

Ototoxicidade e Nefrotoxicidade

Usados exclusivamente para gram patognicos quando antibiticos de 1 linha no tem efeito desejado

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ANTIBITICOS E GRAVIDEZ

o Antibiticos bactericidas
o Inibio da sntese de DNA o Recomendado para prevenir parto prematuro Vaginose bacteriana

Adm. oral e IV

Concentraes + elevadas no feto que na me Apenas em infecoes perigosas provocadas por anaerbios Concentraes significativas De evitar
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Adm. Parental

Aplicao Vaginal

ANTIBITICOS E GRAVIDEZ

o Bacteriostticos o Inibem a sntese de folatos o Resistncias desenvolvidas pelas bactrias o No h evidncias de risco teratognico

o Considerados antibiticos de 2 linha

Risco de parto prematuro

Sulfonamidas

Risco de aumento de concentraes de Bilirrubina no recmnascido

Considera-se baixo o risco de kernicterus

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ANTIBITICOS E GRAVIDEZ

o Inibem a sntese da parede celular

o Devem ser considerados antibiticos de reserva na gravidez

devido toxicidade (nefrotoxicidade e ototoxicidade) e potencial

teratognico

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ANTIBITICOS E GRAVIDEZ

o Antibiticos bacteriostticos o Inibem a sntese proteica o Tm sido associadas descolorao permanente dos dentes em crianas que foram expostas durante a gravidez o Conseguem atravessar facilmente a placenta e acumulam-se nos ossos e dentes o Na me podem provocar fgado gordo e nefropatias

NO DEVEM SER ADMINISTRADAS DURANTE TODA A GRAVIDEZ

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ANTIBITICOS E GRAVIDEZ

o Interferem com os cidos nucleicos

o Em doses teraputicas no foram observados efeitos teratognicos o Em casos infecciosos em que os antibiticos comuns no so eficazes, aconselha-se o uso de norfloxacina ou coprofloxacina, que tm sido muito estudados nas grvidas

POR PRECAUO, NO DEVEM SER ADMINISTRADAS DURANTE TODA A GRAVIDEZ

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ANTIBITICOS E GRAVIDEZ

o Usados selectivamente para o tratamento da tuberculose

o A maior parte dos anti-tuberculosos segura para uso durante a gravidez, sendo que a isoniazida e etambutol so os mais seguros

ESTREPTOMICINA NO DEVE SER USADA NA GRAVIDEZ POR SER OTOTXICA PARA O FETO
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ANTIBITICOS E GRAVIDEZ

o Incluem linezolide, daptomicina, tigeciclina e doripenemo

COMO AINDA H DADOS INSUFICIENTES O SEU USO NO RECOMENDADO DURANTE A GRAVIDEZ

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oNo existe nenhum antibitico classificado como seguro (A) de acordo com a classificao da FDA o Existem cuidados importantes a ter na toma de antibiticos durante a gravidez:

o Deve ser dada prioridade aos antibiticos que no tm riscos associados para a me e feto o Tratamento deve ser monitorizado e as doses ajustadas o A monoterapia deve ser preferida terapia combinada o A terapia oral deve ser preferida s restantes

o A permeabilidade da placenta e a eliminao do antibitico deve ser tomada em considerao

CONCLUSO
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Recomendados Penicilinas Cefalosporinas Metronidazol Lincosamidas Sulfonamidas , Trimetroprim e Cotrimoxazol Macrlidos

No Recomendados Aminoglicosdeos Tetraciclinas Quinolonas Glicopptideos Novos Antibiticos

Anti-Tuberculosos

CONCLUSO
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NENHUM FRMACO, INCLUINDO OS ANTIBITICOS, PODE SER DESCRITO COMO ABSOLUTAMENTE SEGURO DURANTE A GRAVIDEZ

CONCLUSO
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BIBLIOGRAFIA

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