BIODISPONIBILIDADE

Prof. Iury Zoghaib

CONCEITO
Biodisponibilidade compreende os seguintes aspectos da maneira dinmica pela qual a droga e/ou seus metablitos: a) atingem a circulao sistmica; b) chegam ao local ou locais de ao; c) liberam-se em locais pr-absortivos do corpo. Os locais de ao (biofases) podem ser alcanados pelas drogas que so transportadas pela circulao geral ou, diretamente, a partir de um local vizinho de administrao.

CLASSIFICAO
1. Biodisponibilidade absoluta: Se define pela velocidade e extenso com que a molcula qumica da droga penetra no corpo ou liberada em locais pr absortivos para, em seguida, alcanar a circulao sistmica. subdividida em: A. Sistmica: se refere entrada da droga na circulao sistmica; B. Biofsica: indica a chegada da droga no seu local de ao; C. Pr-absortiva:, a droga aplicada para provocar efeitos localizados.

CLASSIFICAO

As biodisponibilidades sistmica e biofsica so idnticas quando a passagem da droga da circulao sistmica (compartimento central ou plasmtico) para os locais de ao (compartimento da biofase) suficientemente rpida para estabelecer um equilbrio entre os dois compartimentos.

CLASSIFICAO
2. Bioequivalncia comparativa: Observa-se que dois produtos farmacuticos, apesar de encerrarem a mesma quantidade de droga, podem ser bioinequivalentes, isto , apresentar diferentes biodisponibilidades. Essas inequivalncias entre diferentes formulaes farmacuticas podem gerar ineficcia teraputica ou sria toxicidade. O fato importante especialmente para as drogas que possuem ndice teraputico baixo.

CLASSIFICAO
3. Biodisponibilidade in vitro: Visa previso da biodisponibilidade in vivo, utilizando-se padres de dissoluo j estabelecidos pela USP (United States Pharmacopoeia) e FDA (Federal and Drug Administration); Os testes in vitro podero reduzir os experimentos realizados em pacientes humanos.

IMPORTNCIA
A biodisponibilidade o primeiro dos muitos fatores que determinam a relao entre a dose da droga e a intensidade da sua ao. As drogas no absorvidas, por algum motivo, deixam o paciente sem medicao til. As diferenas da absoro de um mesmo ingrediente ativo, proveniente de formas farmacuticas de diferentes origens ou de diferentes lotes de fabricao, levam os pacientes a ficar super ou submedicados. O resultado se reflete em insuficincia teraputica ou no aparecimento de efeitos adversos graves.

IMPORTNCIA
A biodisponibilidade no se relaciona apenas com as molculas farmacologicamente ativas, mas tambm, e muito especialmente, com as formas farmacuticas (comprimidos, cpsulas, solues, xaropes etc.) usadas terapeuticamente e que encerram as drogas ativas. Os estudos de biodisponibilidade so decisivos para as drogas que se usam na preveno ou tratamento de quadros patolgicos graves, particularmente aquelas que:
Tm curva de dose-resposta quase vertical; ndice teraputico desfavorvel; Fraca solubilidade em gua.

FATORES DE VARIAO
Quando a via de administrao no a intravenosa a biodisponibilidade deixa de ser total e influenciada por fatores que dependem da droga: Propriedades fsico-qumicas; Processos da sua industrializao; Sua forma farmacutica; e Das caractersticas do paciente (que no de pendem da droga); Maneira de liberao da droga ativa da sua forma ou formulao farmacutica (comprimido, cpsula, suspenso etc.).

FATORES DE VARIAO
A chegada de uma droga circulao geral, a partir da forma farmacutica em que administrada, envolve duas etapas: a) Liberao da droga da sua formulao farmacutica e sua solubilizao; Quando as drogas so administradas em forma slida, o processo de sua liberao que constitui o fator limitante da velocidade de absoro. b) Transferncia da droga dissolvida atravs de membranas biolgicas e atravs de rgos, como o fgado, para circulao geral.

FATORES DE VARIAO
A dose, a forma farmacutica e a via de administrao influem na biodisponibilidade das drogas. Fatores individuais, tais como: 1.Peso corpreo; 2.Idade; 3.Sexo; 4.Quadros patolgicos; 5.Caractersticas genticas; 6.Ansiedade; 7.Estresse; 8.Ingesto de gua; 9.pH da urina, etc.

Outros fatores que tambm influem so ingesto concomitante de alimento e interao com outras drogas.

 Influncia da via de administrao na biodisponibilidade. Concentraes plasmticas de ampicilina em funo do tempo, em lactentes de O a 7 dias, depois de doses intramusculares (O) e de suspenso oral (8) de 10 mg por kg.

EFEITO DA PRIMEIRA PASSAGEM METABLICA

Este efeito se refere possibilidade de a droga, antes de cair na circulao sistmica, sofrer, pelo menos parcialmente, aes metablicas pelo epitlio intestinal e pelo fgado. As drogas administradas por via oral atravessam essa primeira passagem, pela parede intestinal e pelo sistema porta, aps a absoro. Para a maioria das drogas, o metabolismo do primeiro passo ou primeira passagem, no significativo.

EFEITO DA PRIMEIRA PASSAGEM METABLICA

Quando se observa este metabolismo, grande parte da droga degradada pela parede intestinal e pelo fgado, com reduo da biodisponibilidade e diminuio da resposta teraputica. Pode se evitar o metabolismo do primeiro passo administrando-se a droga por via parenteral, sublingual ou retal. As seguintes drogas sofrem metabolismo da primeira passagem: propranolol, dopamina, metildopa, levodopa, imipramina, nortriptilina, morfina, meperidina, propoxifeno, naloxona, AAS, atropina, lidocana e estrgenos naturais.

MEIA-VIDA DAS DROGAS

Prof. Iury Zoghaib

CONCEITOS
A meia-vida um conceito cronolgico. Indica o tempo em que uma grandeza considerada se reduz metade do seu valor. Em farmacocintica, a meia-vida se refere ao tempo que leva determinada concentrao da droga para reduzir-se sua metade e representada por T1/2. Vida mdia exprime a durao mdia da concentrao e no sua meia-vida. Vida plasmtica da droga outra expresso encontrada, igual a vida mdia.

CONCEITOS
As seguintes locues so usadas como sinnimos de meia-vida da droga: Meia-vida plasmtica da droga; Meia-vida biolgica da droga. A meia-vida plasmtica das drogas um dos ndices bsicos da farmacocintica, originando dados importantes para a interpretao dos efeitos teraputicos ou txicos das drogas, da durao do efeito farmacolgico e do regime posolgico adequado.

CONCEITOS
O conhecimento da meia-vida da droga til para se conseguir a concentrao plasmtica mxima constante mdia, aps doses repetidas em intervalos que representem a sua meia-vida. Quando se administra um medicamento em doses repetidas, a intervalos regulares, aps um perodo de tempo que varia de 4 a 6 meias-vidas, obtm-se a chamada concentrao plasmtica mxima constante mdia, concentrao esta orientadora do regime posolgico.

CONCEITOS
A meia-vida biolgica de uma droga pode variar de um indivduo para outro. Aps o tempo de 4 a 6 meias-vidas, a droga praticamente atinge sua concentrao plasmtica mxima constante mdia (Css); Quanto mais curta a meia-vida, mais rapidamente se alcana a Css; Quanto mais curta a meia-vida, mais flutuar a concentrao plasmtica entre as doses. Este fato leva ao emprego de preparaes de liberao prolongada ou retardada a fim de se evitarem as grandes variaes da concentrao plasmtica da droga;

CONCEITOS
Quando a meia-vida prolongada acima do valor normal, como acontece com os digitlicos e a gentamicina na presena de insuficincia renal, o tempo maior para se alcanar a Css. Isto pode levar a concentraes sanguneas muito mais elevadas que as normais, podendo atingir nveis txicos. A dose, nesses casos, deve ser diminuda ou os intervalos entre as doses prolongados;

CONCENTRAO PLASMTICA DAS DROGAS

Prof. Iury Zoghaib

CONCEITOS
A concentrao constante das drogas chamada de mdia porque varia continuamente em decorrncia da meia-vida, da distribuio e da eliminao da droga. A constncia da concentrao plasmtica mxima mdia contingencial e reflete um estado estvel de equilbrio dinmico (steady state) entre a dose da droga que administrada e a taxa da droga que distribuda (do sangue para os tecidos) e eliminada (metabolismo e excreo da droga).

AJUSTE POSOLGICO
Tendo-se conhecimento da concentrao plasmtica indicada pela teraputica, o ajuste posolgico estabelecido de dois modos: 1. Com uma dose inicial, de ataque, seguida de doses de manuteno; 2. Com uma srie de doses repetidas at que, aps quatro a seis meias-vidas da droga, atinja-se a concentrao plasmtica mxima constante mdia da droga em questo. Se a dose for administrada em intervalos mais curtos que o da meia-vida, poder ocorrer acmulo de droga no organismo.

 Variao da dose com intervalo constante entre as doses.

 Variao do intervalo entre as doses, mantendo-se a dose constante.

A reduo metade da dose e do intervalo entre doses resulta na diminuio das flutuaes, mas a concentrao plasmtica constante mdia permanece inalterada.

A administrao de uma dose de ataque adequada elimina a demora em alcanar a concentrao constante.

AJUSTE POSOLGICO
Alm do intervalo entre as doses administradas e a velocidade de eliminao da droga, outros fatores tambm interferem no controle da concentrao plasmtica constante mdia como, por exemplo, a magnitude da dose da droga, a biodisponibilidade e o volume aparente de distribuio.

ESTUDO GRFICO DA CONCENTRAO PLASM TICA

Trata-se da curva da concentrao da droga pelo tempo, curva esta que descreve a cronologia da variao da concentrao e que permitiu diversas dedues de interesse farmacocintico. A parte inicial da queda rpida da concentrao chamada de fase alfa ou distributiva, porque representa o processo relativamente rpido da distribuio da droga do compartimento central (sangue) para os compartimentos perifricos (tecidos).

ESTUDO GRFICO DA CONCENTRAO PLASM TICA

A segunda parte a fase beta ou de eliminao, durante a qual a droga desaparece, principalmente pela sada irreversvel do compartimento central (sangue). Esta meia-vida de eliminao a meia-vida da droga no plasma sanguneo aps ter-se chegado ao equilbrio de distribuio e representa a meia-vida mais importante na farmacocintica.

ESTUDO GRFICO DA CONCENTRAO PLASM TICA

Toma-se necessrio lembrar que a rea situada sob a curva concentrao / tempo (AUC) no s reflete a biodisponibilidade, mas tambm a constante de velocidade de eliminao e o volume aparente de distribuio da droga. O smbolo AUC provm das iniciais de trs palavras inglesas: rea, Under, Curve.

VARIAO DA CONCENTRAO PLASMTICA

Pode ser provocada por muitas causas, observandose, s vezes, variaes at de 30 vezes em indivduos diferentes com a mesma dose de uma droga. As variaes individuais so originadas nas biotransformaes; na absoro; na distribuio; na excreo; na biodisponibilidade; na patologia renal, heptica, tireoidiana, cardaca; e na interao com outras drogas.

IMPLICAES CLNICAS
O efeito farmacolgico e, conseqentemente, o efeito teraputico esto mais relacionados concentrao plasmtica da droga do que dose administrada. Do ponto de vista clnico, a droga proporciona seu maior benefcio quando atinge a concentrao plasmtica constante teraputica. Este fato apontado porque podem ser atingidas concentraes plasmticas constantes mdias em nvel txico (superdosagem) ou em nvel ineficaz (subdosagem).

IMPLICAES CLNICAS
O profissional de sade no deve usar apenas a concentrao plasmtica para suas decises teraputicas. O estado clnico geral do paciente, suas caractersticas fisiolgicas e bioqumicas devem sempre ser consideradas para complementar a informao da concentrao plasmtica.

Administrao oral de dose nica de uma droga.

 Variao da concentrao plasmtica em decorrncia da dose (Q) aplicada sob a forma de infuso intravenosa.

 Relao entre concentrao plasmtica da droga e efeitos teraputicos e txicos.

DISTRIBUIO DAS DROGAS

Prof. Iury Zoghaib

CONCEITOS
Depois de administrada e absorvida, a droga distribuda, isto , transportada pelo sangue e outros fluidos a todos os tecidos do corpo. Apesar de ser um todo funcional, o organismo divide-se em diferentes compartimentos bem delimitados pelas membranas biolgicas. Os princpios e propriedades de que depende a absoro so tambm aplicveis distribuio. A absoro, a distribuio, as biotransformaes e a excreo das drogas so etapas inseparveis, freqentemente simultneas da farmacocintica.

CONCEITOS
Inicia-se a anlise da distribuio a partir do momento em que a droga chega ao sangue, e ento so estudadas a concentrao plasmtica da droga, a permeabilidade do endotlio capilar, a ligao da droga s protenas plasmticas e a biodisponibilidade e volumes de distribuio da droga.

LIGAO DAS DROGAS S PROTENAS PLASM TICAS

No sangue, quase todas as drogas se subdividem em duas partes: uma livre, dissolvida no plasma, e outra que se liga s protenas plasmticas, especialmente frao albumnica. A droga e a protena formam um complexo reversvel, passvel portanto de dissociao. Do ponto de vista farmacolgico, somente a parte livre que exerce suas aes e produz seus efeitos, pois esta parte que pode ser distribuda, atravessar o endotlio vascular e atingir o compartimento extravascular.

LIGAO DAS DROGAS S PROTENAS PLASM TICAS

A parte ligada s protenas plasmticas constitui frao de reserva da droga e s se torna farmacologicamente disponvel no momento em que se convertem poro livre. Forma-se, no sangue, um equilbrio entre a parte ligada e a parte livre da droga. medida que a parte livre utilizada pelo organismo, a parte ligada vai-se desligando para substituir aquela parte livre que distribuda, acumulada, metabolizada e excretada.

LIGAO DAS DROGAS S PROTENAS PLASM TICAS

Certas substncias de baixa solubilidade no plasma, como os corticosterides e as vitaminas A e E, so levadas aos seus locais de ao sob a forma ligada s protenas do sangue. Alm da albumina, as globulinas e a hemoglobina tambm podem ligar-se a determinadas drogas. Chamamos essas protenas droga-ligantes pela expresso receptores passivos ou silenciosos aceptores, porque dessa interao droga-protena plasmtica no resulta efeito farmacolgico, como se observa na interao da droga com seus receptores verdadeiros ou especficos.

LIGAO DAS DROGAS S PROTENAS PLASM TICAS

A relao entre as partes livre e ligada varia amplamente e esta relao influi na ao teraputica. O grau da ligao protica das drogas depende de: Afinidade entre droga e protenas plasmticas; Concentrao sangunea da droga; Concentrao das protenas sanguneas. As drogas podem tambm ligar-se a protenas teciduais fora dos seus locais de ao, constituindo stios de depsitos que so capazes, igualmente, de estabelecer equilbrio com a parte livre plasmtica da droga.

LIGAO DAS DROGAS S PROTENAS PLASM TICAS

As tetraciclinas, por exemplo, acumulam-se no tecido sseo, o DDT no tecido adiposo, a cloroquina no tecido heptico. Uma droga ligada albumina pode ser deslocada por outra que possua maior afinidade pela albumina. Ento, por competio farmacolgica, a concentrao plasmtica da parte livre da droga deslocada se eleva e pode inclusive produzir nveis txicos.

PERMEABILIDADE CAPILAR
Em conjunto, os capilares possuem superfcie considervel. Nos msculos, por exemplo, em cada milmetro quadrado, existem cerca de dois mil capilares. Uma pessoa de 70 kg possui em volta de 6.000 m2 de superfcie capilar. Na absoro, as drogas chegam ao sangue atravessando o endotlio capilar de fora para dentro. Na distribuio, esse movimento de dentro para fora do capilar.

PERMEABILIDADE CAPILAR
As drogas atravessam as paredes capilares por duas vias: transcelular e intercelular. Na via transcelular, a droga atravessa a clula endotelial por pinocitose, por difuso simples ou transporte ativo. Na via intercelular, a travessia das molculas das drogas feita atravs de sistemas de poros ou canais existentes no endotlio, entre as clulas.

VOLUME REAL E APARENTE DE DISTRIBUIO

Se conseguir atravessar o endotlio capilar de dentro para fora e sair da corrente sangunea, a droga se distribuir no lquido extracelular dos tecidos. A velocidade e extenso dessa distribuio dependero da maior ou menor riqueza vascular e da hemodinmica, isto , da velocidade do fluxo sanguneo do rgo considerado. Depois de certo tempo, igualam-se as concentraes sangunea e extracelular da droga, diluindo-se em aproximadamente 12 litros, que representam a soma dos volumes de lquido intersticial e do plasma sanguneo.

VOLUME REAL E APARENTE DE DISTRIBUIO

Se a droga tiver capacidade de atravessar as membranas celulares, ento ela se diluir tambm no lquido celular, cujo volume igual a aproximadamente 28 litros. Se somarmos os volumes do plasma sanguneo (3 litros), do lquido intersticial extravascular (12 litros) e o do lquido intracelular de todas as clulas (28 litros) teremos um total de aproximadamente 40 litros em homem adulto de 70 kg, o que representa o total de gua do organismo.

VOLUME REAL E APARENTE DE DISTRIBUIO

A droga que pelas suas propriedades (tamanho molecular, lipossolubilidade, grau de ionizao) possa atravessar os epitlios de absoro, o endotlio capilar e as membranas celulares distribuir-se- nos 40 litros de gua de todo organismo, que constituem o volume real de distribuio.

VOLUME REAL E APARENTE DE DISTRIBUIO

Volume aparente de distribuio (Vd) o volume no qual a droga teria que se dissolver, a fim de atingir a mesma concentrao em que ela se encontra no plasma sanguneo. Nesta definio, a concentrao plasmtica da droga aquela observada aps absoro e distribuio e antes da eliminao. O volume aparente de distribuio descreve a relao entre a quantidade de droga no corpo inteiro e a quantidade existente no plasma.

VOLUME REAL E APARENTE DE DISTRIBUIO

Elevados volumes aparentes de distribuio indicam que as drogas possuem grandes concentraes teciduais, em comparao com a concentrao plasmtica e vice-versa. O volume aparente de distribuio se exprime em litros pelo peso total do corpo, ou por quilo do peso corpreo.

VOLUME REAL E APARENTE DE DISTRIBUIO

O volume aparente de distribuio de uma droga pode variar de indivduo para indivduo e de acordo com muitos fatores:
Dependentes da droga: Lipossolubilidade; Polaridade, ionizao; Grau de ligao com protenas plasmticas ou com protenas teciduais.

VOLUME REAL E APARENTE DE DISTRIBUIO

Dependentes do paciente:
Idade; Peso e tamanho corporais; Hemodinmica; Concentrao das protenas plasmticas; Estados patolgicos; Gentica.

Ento, a mesma dose de medicamento pode produzir os mais diferentes volumes aparentes de distribuio em diferentes pacientes. Essas diferenas tambm resultam em diferentes respostas teraputicas a uma mesma dose de medicamentos.

BARREIRA HEMATOENCEFLICA
Drogas apoLares, lipossolveis, de tamanho molecular reduzido, atravessam a barreira hematoenceflica, enquanto as drogas polares, ionizadas e de grande tamanho tendem a ser impedidas. Alm desse passo sangue-crebro, as drogas que estejam no sangue tambm podem atingir o lquido cefalorraquidiano pela travessia do plexo coride, constituindo a chamada barreira hemoliqurica. Naturalmente a droga que atinge o lquido cefalorraquidiano vai,com este, chegar livremente ao crebro.

BARREIRA HEMATOENCEFLICA
O lquido cefalorraquidiano encontra-se no espao subaracnideo e nos ventrculos cerebrais e formado nos plexos corides, que so capilares revestidos por um epitlio. As drogas, portanto, atingem o SNC atravs de duas barreiras: a hematoenceflica e a hematoliqurica. Como, entretanto, o lquido cefalorraquidiano contnuo com o fluido extracelular do crebro, as duas barreiras so englobadas geralmente na expresso nica hematoenceflica.

BARREIRA HEMATOENCEFLICA
Em clnica, a barreira hematoenceflica assume importncia especial em dois casos: Quando se deseja levar agentes antimicrobianos at o SNC a fim de combater infeces a localizadas; Drogas que precisam atingir o encfalo, a fim de modificar a atividade do SNC (hipnticos, anestsicos, tranqilizantes etc.).

BARREIRA HEMATOENCEFLICA
A penicilina tem dificuldade em atravessar a barreira porque cido orgnico muito ionizado e sua frao no-ionizada no lipossolvel. Mas atravessa quando nos quadros de meningites. Os anestsicos gerais facilmente atingem o SNC por no serem ionizados e porque so lipossolveis com elevado coeficiente de partio gordura/gua. As substncias hidrossolveis podem atravessar por difuso simples se possurem pequeno peso molecular (uria, lcool). Outras substncias atravessam com o auxlio de sistemas transportadores, como o caso da glicose.

BARREIRA PLACENTRIA
A barreira placentria representa um conjunto de tecidos que se localizam entre a circulao materna e a fetal. Essa barreira pode facilitar ou restringir a passagem de drogas da circulao materna para a fetal. As drogas que atravessam essa barreira biolgica so as lipoflicas e no-polares e de peso molecular inferior a 1.000, do mesmo modo como acontece na barreira hematoenceflica. Os anestsicos, lcool, antibiticos, morfina e herona, por possurem as propriedades citadas,

BARREIRA PLACENTRIA
A placenta no apenas uma barreira inerte, mas tambm um tecido metabolizador que pode transformar drogas, produzindo metablitos das mesmas e at inativ-las, protegendo, assim, os rgos ainda imaturos do feto. Por outro lado, os metablitos de drogas, produzidos pela placenta, podem ser mais txicos do que a droga originria e lesar o feto. A talidomina teratognica porque a placenta ou feto a metabolizam e produzem metablitos polares que so responsveis pelos efeitos sobre o feto.

 Vias de entrada de compostos estranhos no organismo fetal atravs da placenta.

BARREIRA PLACENTRIA
As drogas que penetram no organismo materno atravs da pele podem ser parcialmente metabolizadas na prpria pele ou nos pulmes. As drogas que so absorvidas pelo trato gastrointestinal so parcialmente metabolizadas na mucosa intestinal, no fgado ou pulmes. Nesses dois casos, a mistura do sangue venoso dilui a concentrao da droga antes de ela chegar s artrias uterinas.

BARREIRA PLACENTRIA
As drogas absorvidas pela me por via inalatria so logo transferidas para o sangue arterial e da circulao uterina. Conclui-se ento que as drogas absorvidas pela via pulmonar materna so potencialmente mais perigosas para o feto do que as drogas absorvidas pelas outras vias.

ACUMULAO DE DROGAS
Certas drogas no se distribuem de maneira uniforme, acumulando-se preferencialmente em determinados tecidos. Esses depsitos ou seqestros estabelecem um equilbrio com o plasma sangneo e vo-se liberando lentamente. J vimos que as protenas plasmticas constituem um reservatrio provisrio das drogas, mas os verdadeiros depsitos so representados pelos outros tecidos. Os metais pesados, por exemplo, como mercrio e bismuto, fixam-se no bao, rim e fgado.

BIOTRANSFORMAES DAS DROGAS

Prof. Iury Zoghaib

CONCEITOS
As biotransformaes das drogas constituem processos complexos de interao entre droga e organismo. A droga modifica a funo orgnica (efeito), e o organismo transforma a droga (metabolismo). Estas modificaes que se processam nas substncias tm a finalidade de torn-las mais polares, mais solveis na gua, para serem mais facilmente eliminadas pelo rim, a mais importante via de eliminao.

CONCEITOS
As transformaes que se processam nas drogas so governadas por enzimas ou sistemas enzimticos existentes em vrios rgos e tecidos. O fgado o rgo central do metabolismo das drogas. Outros rgos e tecidos tambm participam do metabolismo, como os rins, pulmes, pele, mucosa intestinal e plasma sanguneo.

ENZIMAS CATALISADORAS DAS DROGAS

Para que uma reao enzimtica se realize so necessrios a enzima e o substrato. Enzimas so catalisadores de natureza protica, elaborados pelos seres vivos, que participam das complexas reaes vitais. A holoenzima (enzima completa) formada de duas fraes: apoenzima (frao protica) e coenzima (frao aprotica).

ENZIMAS CATALISADORAS DAS DROGAS

Quando a natureza da coenzima muito simples, como no caso dos ons, recebe o nome de ativador ou cofator. O substrato (droga) a substncia sobre a qual a enzima age.

As principais coenzimas metabolizadoras das drogas so:

ENZIMAS CATALISADORAS DAS DROGAS

De acordo com sua origem, as enzimas metabolizadoras das substncias estranhas ao organismo podem ser divididas em trs grupos:
1. Enzimas microssomais metabolizadoras das drogas, localizadas na parte lisa do retculo endoplasmtico das clulas, principalmente hepticas. Microssomo heptico a frao subcelular de homogenado de fgado, rico em fragmentos de retculos endoplasmticos;

ENZIMAS CATALISADORAS DAS DROGAS

2. Enzimas no-microssomais, existentes na mitocndria, lisossomo, citoplasma e plasma sanguneo; 3. Enzimas da flora intestinal, elaboradas pelas bactrias do intestino.

REAES METABOLIZADORAS DAS DROGAS

Sob o ponto de vista bioqumico, as reaes que metabolizam as substncias estranhas ao organismo dividem-se em dois grupos: Reaes no-sintticas: So reaes bioqumicas que modificam as drogas por introduo ou desmascaramento de radicais em suas estruturas. Realizam-se por: oxidao, reduo e hidrlise. Estas reaes so preparatrias das snteses.

REAES METABOLIZADORAS DAS DROGAS

Reaes sintticas (snteses ou conjugaes): So reaes qumicas que conjugam os grupos funcionais das drogas, ou dos seus metablitos aos grupos de substncias endgenas. Como exemplos de grupos funcionais de drogas, temos: hidroxila, carboxila e amino. Como exemplos de grupos funcionais de substncias endgenas, temos: metila, cido actico, cido sulfrico, cido glicurnico e aminocidos.

FATORES FISIOLGICOS
No feto o sistema enzimtico metabolizador das drogas est ausente; No prematuro e no recm-nascido est diminudo, s atingindo os nveis do adulto aps seis semanas. Os velhos so mais hipersensveis s drogas. A causa desta hipersensibilidade tem sido atribuda a uma deficincia na elaborao de enzimas. A dieta carente, o jejum e a subnutrio produzindo a diminuio de protenas e outros elementos nutricionais necessrios sntese das enzimas orgnicas vo produzir diminuio do metabolismo das drogas.

FATORES F ARMACOLGICOS
pH urinrio: O pH urinrio assume grande importncia na excreo das drogas cidas e bsicas. As substncias bsicas se eliminam mais facilmente em meio cido, enquanto os cidos se excretam melhor em meio alcalino. Ativao enzimtica (induo): A induo das enzimas microssomais pode provocar uma diminuio quantitativa da ao e da toxicidade da droga. Esta ativao ocorre nas enzimas oxidativas, podendo tambm processar-se em outras enzimas hepticas.

FATORES F ARMACOLGICOS
Inibio enzimtica: As enzimas oxidativas microssomais podem ser inibidas por drogas, como o ster dietilaminoetanol do cido difenilpropilactico (SKF 585A) e N-metil-3-piperidildifenilcarbonato (MPDC). A inibio enzimtica se processa tambm em enzimas extra-microssomais, como no caso da prostigmina, que bloqueia a atividade da acetilcolinesterase, produzindo um aumento da ao da acetilcolina.

Excreo das Drogas

Prof. Iury Zoghaib

CONCEITOS
Atualmente o termo eliminao no significa apenas excreo, mas tambm inclui processos metablicos que inativam a droga e, em menor grau, realizam sua redistribuio tecidual. Esses trs processos (excreo, biotransformao inativadora e redistribuio tissular), removendo a droga do seu local de ao, terminam sua ao no organismo. No processo de excreo, as drogas ou seus metablitos voltam corrente sangunea e so excretados atravs dos rins, pulmes, bile, suor, lgrimas, saliva, leite, secreo nasal etc.

CONCEITOS
A via renal constitui a principal via de excreo das drogas. A excreo renal realizada por dois processos:

1. Filtrao glomerular; 2. Secreo tubular.

Tambm na excreo se aplicam os conhecidos princpios de transporte atravs das barreiras biolgicas.

CONCEITOS
No caso da excreo renal, os epitlios dos tbulos proximal e distal permitiro a reabsoro ou no de substncias que se acham no filtrado glomerular de acordo com as propriedades fsicas do meio (pH) e da molcula da droga (tamanho, lipossolubilidade, ionizao). As drogas que forem filtradas pelo glomrulo renal, se possurem elevado coeficiente de partio lipdio/gua (lipossolvel), no se ionizarem e tiverem pequeno tamanho molecular, sero reabsorvidas, voltando circulao geral.

CONCEITOS
Qualquer droga que esteja livre no sangue pode ser filtrada pelo glomrulo renal. A parte da droga que est ligada s protenas plasmticas e as drogas livres de elevado peso molecular no so filtradas. Fisiologicamente, a reabsoro tubular renal por transporte ativo traz, de volta ao plasma muitas substncias que sofrem filtrao glomerular, como, por exemplo, a glicose e aminocidos. O fenmeno oposto consiste na secreo tubular, isto ,substncias que atingem a luz tubular no pela filtrao glomerular, e sim pela travessia do epitlio tubular a partir do plasma sanguneo.

CONCEITOS
O grau de ligao protica plasmtica das drogas no influi significativamente na sua secreo tubular, pois a clula tubular renal capaz de separar a protena plasmtica a fim de excretar a droga. O sistema transportador tubular desse mecanismo segue os princpios do transporte ativo. Essas drogas, depois de secretadas pelos tbulos, caem na luz tubular e podem seguir dois caminhos: (a) sero excretadas com a urina; (b) podero ser reabsorvidas.

 Clearence a palavra inglesa usada universalmente para indicar a remoo completa de determinado soluto ou substncia de um volume especfico de sangue na unidade de tempo. O sangue se livra e depurado da substncia em questo na unidade de tempo (minuto). O clearence da creatinina, por exemplo, de 120 ml por minuto. s vezes a palavra clearence traduzida por depurao. O clearence de uma droga pode ter o mesmo conceito atual de eliminao, isto , metabolismo e excreo. A droga pode ser excretada sem modificaes ou parcialmente sob a forma de metablitos.

CLEARANCE RENAL DAS DROGAS

CLEARANCE DAS DROGAS

As biotransformaes hepticas, a excreo renal, a eliminao pulmonar e excreo fecal so os processos usuais de eliminao das drogas que determinam o clearence. O clearence ou depurao de uma droga inversamente proporcional sua meia-vida de eliminao (T1/2) e diretamente proporcional ao volume aparente de distribuio (Vd). Quanto maior o volume aparente de distribuio, mais achatada ser a curva da concentrao na fase de eliminao () e mais lentamente diminuir a concentrao plasmtica. Para qualquer valor de Vd, quanto maior for o clearence da droga maior ser a sua eliminao.

CLEARANCE DAS DROGAS

Para qualquer valor da meia-vida de eliminao (T1/2) quanto maior o volume de distribuio (Vd) maior ser o clearence da droga. O clearence da creatinina um ndice da funo renal porque esta substncia endgena sofre filtrao glomerular completa e sua secreo e reabsoro tubulares so mnimas. O clearence renal de uma droga, mesmo em indivduos com funo renal normal, pode variar de paciente para paciente e em diferentes ocasies de acordo com o pH urinrio, ligao com protena plasmtica e fluxo sanguneo renal.

INSUFICINCIA RENAL E EXCREO DE DROGAS

CLEARANCE HEPTICO DAS DROGAS

Apesar de a via heptica no ser a via habitual de excreo, o fgado, especialmente pela sua capacidade metabolizadora, ocupa lugar estratgico na distribuio e destino das drogas. O clearence heptico mais elevado possvel igual taxa de fluxo sanguneo que passa pelo fgado, isto , por volta de 1,5 litro/minuto em adulto normal. Uma droga com este clearence heptico ser completamente removida do sangue em uma passagem atravs do fgado e, se ela administrada por via oral, sua biodisponibilidade sistmica ser igual a zero.

INSUFICINCIA HEPTICA E DISTRIBUIO DE DROGAS

Na presena de patologia heptica, o metabolismo e a eliminao das drogas podem ser alterados. O clearence heptico, se alterado, vai modificar o clearence total das drogas. Entre as causas mais comuns dessa alterao citamse: Induo ou inibio das enzimas hepticas que metabolizam as drogas; Doena heptica; Estase biliar.

CLEARANCE CORPREO TOTAL

A velocidade de eliminao de uma droga pelo corpo dividida pela sua concentrao plasmtica mdia fornece o clearence total. O clearence corpreo total calculado pela diviso da dose da droga disponvel sistematicamente pela rea situada sob a curva da concentrao pelo tempo (AUC) produzida por aquela dose. O clearence total seria a soma dos clearences individuais da droga pelos diversos rgos e tecidos do corpo.

RELAO DOSE-EFEITO

Prof. Iury Zoghaib

CONCEITOS
Para qualquer substncia farmacologicamente ativa, na faixa de sensibilidade da estrutura afetada pela droga, a intensidade do efeito diretamente proporcional sua concentrao no local de ao.

Entende-se como local de ao as estruturas a serem afetadas pela droga, conhecidas tambm como biofases.

CONCEITOS
O estudo da dose se chama posologia. A dose de um medicamento, em teraputica clnica, deve ser suficiente e nunca excessiva. A regra principal da posologia que ela deve ser suficiente para produzir o efeito teraputico desejado e timo, com a menor quantidade possvel de medicamento e, se possvel, sem se observarem reaes adversas e efeitos colaterais. Em clnica usam-se doses mdias, isto , doses interpretadas de acordo com a curva de Gauss.

CONCEITOS
Mesmo os pacientes aparentemente idnticos em todos os aspectos no respondem de modo uniforme mesma dose do medicamento. A curva de Gauss fornece dados e princpios que podem ser aplicados a todos os pacientes. A dose mdia a dose com que se inicia o tratamento e pode ser mantida ou modificada de acordo com a resposta do paciente. A dose aplicada visa concentrao do medicamento na biofase (uso sistmico ou tpico) onde ele vai agir, constituindo um meio estimulante ou depressor das clulas atingidas.

 A concentrao tima representa a dose adequada. Quando surgem reaes adversas, a dose deve ser alterada ou se suspende a medicao. Dose oficial aquela registrada nos compndios oficiais, isto , nas farmacopias. A dose oficial pode ser, e em geral , a dose usual da droga. Esta dose usual se refere quantidade da droga que habitualmente produz no adulto o efeito teraputico esperado. Refere-se em geral via oral de administrao e a um adulto de 70 kg. Naturalmente que a dose usual pode variar de acordo com o caso clnico.

CONCEITOS

CONCEITOS
Para muitas drogas, a dose correta depender do peso, idade, condio do paciente, sua resposta ao tratamento, sua sensibilidade ou tolerncia e possvel antagonismo ou sinergismo com outras medicaes. Quando o caso clnico permite, o estabelecimento da dose deve ser cuidadoso e por meio de tentativa, a no ser que exista ampla margem de segurana. Por outro lado, em casos graves, o tratamento deve ser agressivo. Em ambas as possibilidades, a posologia inadequada da droga indicada to prejudicial quanto o uso de droga no indicada.

CONCEITOS
A dose inicial mnima aquela usada em pacientes que jamais tomaram a droga e representa a menor quantidade capaz de produzir efeito teraputico. Se o efeito satisfatrio, mantm-se a dose; se se deseja efeito mais intenso, eleva-se a dose. A dose mxima definida como a maior dose tolerada sem sintomas txicos. A dose mnima mortal ou letal se refere menor quantidade da droga capaz de produzir a morte.

CONCEITOS
A dose letal ou mortal mediana a dose que se determina em animais de laboratrio em condies controladas. Significa que a dose mortal para dada porcentagem de animais, usualmente 50%,de onde surgiu a expresso dose letal 50% (DL50) ou dose mortal 50% (DM50). A dose teraputica ou dose efetiva se situa entre as doses teraputicas mnima e mxima. O ndice teraputico um algarismo resultante da diviso da DL50 pela DE50.

CONCEITOS
A dose txica aquela capaz de produzir perturbao funcional acentuada no organismo tanto no homem quanto no animal experimental. Em geral, a dose estabelecida em relao ao peso, e tambm deve-se levar em conta se o paciente recm-nascido, prematuro, jovem, velho, se muito gordo ou muito magro. A diferena de doses entre os sexos geralmente orientada pelas diferenas de peso. Para as drogas muito potentes, o peso de qualquer adulto assume importncia primordial na determinao da posologia.

Grfico de ndice teraputico

RELAO ENTRE DOSE E EFEITO