Sntesis Orgnica

Tema 6.- Sntesis de compuestos carbonlicos: desconexiones 1,1 C-C. Desconexiones 1,2: alquilacin de enoles y enolatos. Desconexiones 1,3: adiciones de Michael. Regioselectividad en las reacciones de adicin de Michael. Sntesis de compuestos carbonlicos: desconexiones 1,1 C-C. Desconexiones 1,2. En el tema 4 se han estudiado las desconexiones de alcoholes mediante desconexiones 1,1 C-C. Este tipo de desconexiones conduce a dos sintones cuyos equivalentes sintticos son un reactivo organometlico y un compuesto carbonlico: un aldehdo o una cetona. desconexin 1,1 C-C de un alcohol OH R1 R2 1,1 C-C R1 OH R2

sintn OH R1 R2

equivalente sinttico O R1 + Met H R2

Si la desconexin 1,1 C-C se efecta sobre un compuesto carbonlico los sintones de la desconexin son los siguientes:

desconexin 1,1 C-C de un compuesto carbonlico O R1 R2 1,1 C-C R1 O R2

El equivalente sinttico del sintn aninico puede ser un reactivo organometlico de tipo organoltico o de Grignard. El equivalente sinttico del sintn catinico podra ser un ster. Sin embargo, ya se ha visto en el tema 4

Tema 6

que los steres reaccionan con los reactivos de Grignard o con los reactivos organolticos formando en primera instancia cetonas que continan reaccionando hasta convertirse en alcoholes: O R1 OR + R 2MgBr R1 O R2 MgBr R2 R1 OH R2 R2

Queda claro que los steres no pueden ser los equivalentes sintticos en las desconexiones 1,1 C-C de compuestos carbonlicos. Los equivalentes sintticos son los nitrilos y los cidos carboxlicos:

sintn O R1

equivalente sinttico R1 C N O R1 OH

Cuando un nitrilo reacciona con un reactivo de Grignard o un reactivo organoltico se forma un intermedio aninico. Este compuesto, aunque contiene un enlace doble C=N, no reacciona con un segundo equivalente del reactivo organometlico. Cuando la mezcla de reaccin se hidroliza el nitrgeno aninico, fuertemente bsico, captura un protn y se forma una imina, y sta se hidroliza al correspondiente compuesto carbonlico.

R1

+ C N

N R1 R2

MgBr H3O R1

H H3O R2 R1 O R2

R2 MgBr

intermedio aninico

imina

cetona

La falta de reactividad del doble enlace C=N en el intermedio aninico se explica del siguiente modo. El nitrgeno del doble enlace soporta una carga negativa, o lo que es lo mismo: contiene una elevada densidad electrnica. Este tomo de nitrgeno es muy poco electronegativo, y no tiene ninguna tendencia a retirar densidad electrnica del doble enlace C=N. En

Sntesis Orgnica

consecuencia, el nitrgeno no polariza el doble enlace, el carbono del enlace C=N es muy poco electroflico y el doble enlace ya no puede ser atacado por el reactivo nucleoflico. La falta de reactividad del doble enlace C=N tambin se puede explicar admitiendo una hipottica adicin de un segundo equivalente del reactivo organometlico. Si esto ocurriese el nitrgeno tendra que soportar dos cargas negativas, sin ninguna posibilidad de deslocalizar este enorme exceso de densidad electrnica. La concentracin de carga supone inestabilidad de un sistema y por tanto la reaccin, de ocurrir, revertira inmediatamente a los productos de partida.

N R1

MgBr R2

BrMg R1

N R2 R2

MgBr

elevada concentracin de densidad electrnica

R2 MgBr Si se emplea un cido carboxlico como material de partida en la sntesis de cetonas hay que utilizar dos equivalentes del reactivo organometlico. El primer equivalente se consume en una reaccin cido-base que da lugar a un carboxilato. A continuacin, el carboxilato es atacado nucleoflicamente por el segundo equivalente del reactivo organometlico formando una sal dianinica. Cuando la mezcla de reaccin se hidroliza el dianin se protona y forma un gem-diol, la forma hidratada de la cetona, que se transforma finalmente en sta.
1 reaccin cido-base O R1 O H + R2 Li R1 O O Li + R2 H

carboxilato ltico

2 adicin nucleoflica al carboxilato O R1 R2 O Li Li R1 R2 O O Li Li

dianin ltico

Tema 6

3 reaccin de hidrlisis cida O R1 R2 O Li H3 O Li R1 O H O H R2 H gem-diol O H H H 2O + R1 O H H 3O + R1 O R2

R2

cetona

A continuacin se indica un ejemplo de esta estrategia en la sntesis de la 3-metiloctan-4-ona. Retrosntesis de la 3-metiloctan-4-ona O 1,1 C-C O

Los equivalentes sintticos seran un nitrilo y el reactivo organometlico: sintn O CN equivalente sinttico

BrMg

La sntesis se podra iniciar mediante la preparacin del nitrilo por reaccin de tipo SN2 entre el NaCN y el 2-bromobutano. A continuacin, la reaccin entre el nitrilo y el bromuro de butilmagnesio, seguida de hidrlisis cida proporcionara la cetona. Sntesis
1. Obtencin del nitrilo por reaccin SN2 Br + NaCN 2-bromobutano DMF C N + NaBr

Sntesis Orgnica

2. Generacin del reactivo organometlico Br + Mg ter BrMg

3. Reaccin entre el nitrilo y el reactivo organometlico

C N N + BrMg MgBr H3O

3-metiloctan-4-ona

Tema 6

Desconexiones 1,2: alquilacin de enoles y enolatos La desconexin 1,2 C-C de un compuesto carbonlico es la siguiente: Desconexin 1,2 C-C de un compuesto carbonlico O R R C,C 1,2 R O R

El equivalente sinttico del sintn catinico podra ser un haluro de alquilo R-X. Para el sintn aninico, el equivalente sinttico sera la base conjugada del correspondiente compuesto carbonlico. Este anin se generara mediante la reaccin del compuesto carbonlico con una base adecuada. sintn R O R H3C equivalente sinttico + R X O R , base

La primera etapa de la secuencia sinttica sera la ionizacin del compuesto carbonlico por reaccin con la base. A continuacin, se aadira a la mezcla de reaccin el componente electroflico, de forma que el enlace C-C se creara mediante el ataque S N2 del anin sobre el haluro de alquilo: Sntesis: 1 formacin del nuclefilo por ionizacin del compuesto carbonlico O H3C R + B BH + H2C O R H2C

O R

anin enolato 2 reaccin S N2 entre el nuclefilo (el anin enolato) y RX O X R H2C R R R O + X

Sntesis Orgnica

Para que la reaccin SN2 funcione con buen rendimiento es necesario que la especie electroflica RX no tenga que competir con otros electrfilos. Pero qu electrfilos podran competir con RX? Aparentemente, en la mezcla reactiva slo existe una especie electroflica y esta es RX. Sin embargo, si la ionizacin del compuesto carbonlico no se ha efectuado con una base suficientemente fuerte se puede establecer un equilibrio entre la base conjugada y la especie progenitora (RCOCH3), que es electroflica. Cuando se aada RX a la mezcla de reaccin, ste tendr que competir, en clara desventaja, con RCOCH3 en su reaccin con el nuclefilo. El resultado ser una mezcla de compuestos sin inters preparativo.
1 ionizacin del compuesto carbonlico con una base dbil O H3C R + B CH2 O R CH2 O R + BH

2 reaccin competitiva entre electrfilos + X R O + H3C R O R O condensacin R aldlica H3C O SN2 R R + X O R O R mezcla de productos

Los aldehdos, las cetonas y los steres, son compuestos dbilmente cidos. Una base puede capturar el protn en al grupo carbonilo para generar la base conjugada del correspondiente aldehdo, cetona o ster. En primera instancia, la captura del protn por parte de la base genera un carbanin. Esta especie deslocaliza el par electrnico sobre el oxgeno y, por tanto, la base conjugada de un compuesto carbonlico es un hbrido de resonancia entre la estructura carbaninica (I) y la estructura oxoaninica (II).
O R H H aldehdo H + B B H + R H O H R O H

H I II estructuras resonantes del ion enolato

Las dos estructuras resonantes no contribuyen por igual al hbrido de resonancia. De hecho, la estructura resonante I, al situar la carga negativa

Tema 6

sobre el carbono es menos importante que la estructura resonante II, que coloca la carga negativa sobre el oxgeno, mucho ms electronegativo que el carbono. Hay muchos indicios experimentales que indican que un anin enolato se describe con bastante exactitud con la estructura resonante II. Las estructuras resonantes de los enolatos derivados de las cetonas y de los steres son las siguientes:
O R H H cetona R + B B H + R H I O R R H II O R

O R H H ster OR + B B H + R H

O OR I R H

O OR II

Queda claro, a la vista de las estructuras resonantes anteriores, que el responsable de la acidez de los aldehdos, las cetonas y los steres es el grupo carbonilo, que es un grupo electrn-atrayente. Los efectos de retirada de densidad electrnica son aditivos. Si un compuesto posee otro grupo electrnatrayente su acidez se incrementar porque la densidad electrnica de la base conjugada quedar deslocalizada entre los dos grupos electrn-atrayentes. Los steres derivados del cido malnico y del cido acetilactico son relativamente cidos porque la ionizacin de estos compuestos genera bases conjugadas que deslocalizan la densidad electrnica entre el carbono central (estructuras resonantes I) y los tomos de oxgeno de los dos grupos carbonilo (estructuras resonantes II y III), tal y como se indica a continuacin: Reaccin de ionizacin de steres de cido malnico O
malonato de dialquilo RO H H O OR + B

O BH + RO H I

O OR RO

O OR H II RO

OR
H III

Sntesis Orgnica

Reaccin de ionizacin de steres de cido acetilactico

O acetilacetato de alquilo H3C H H O OR + B

O BH + H3C H I

O OR H3C

O OR H II H3C

O OR H III

En la tabla 6.1 se comparan los pKa del agua y de los alcoholes con los pKa de los aldehdos, las cetonas y los steres y tambin con los pKa de los steres de cido malnico y cido acetilactico. De la tabla 6.1 se deduce que un aldehdo, una cetona o un ster es mucho menos cido que el agua o los alcoholes. Si se ioniza alguno de los compuestos carbonlicos anteriores, por ejemplo la acetona (pKa=21), por reaccin con el anin etxido, la base conjugada del etanol (pKa=15.9), se establecer un equilibrio con una constante de equilibrio K=10-5.1.

O H3C CH3 + EtO H 2C

O CH3 H2C

O CH3 + EtOH Ka=10-5.1

Como esta constante es muy pequea el equilibrio estar poco desplazado hacia los productos y se formar una mezcla en la que estarn presentes la acetona y su base conjugada. Si por el contrario se ioniza el acetilacetato de etilo (pKa=11) con el anin etxido la constante de equilibrio ser K=104.9. Esta constante de equilibrio es muy grande, lo que significa, en trminos prcticos, que la reaccin estar completamente desplazada hacia los productos. Dicho de otro modo, la ionizacin del acetilacetato de etilo ser completa y todo el producto de partida se convertir en su base conjugada.
O H3C H H O OEt + EtO H3C H O O OEt + EtOH Ka =104.9

Tema 6

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Tabla 6.1. Valores de pKa cido H O H Base conjugada pKa 15.7 H O H H 15.5 CH3 O 15.9 CH3CH2 O O H H H (aldehdo) O R H H (cetona) O R H H (ster) O RO H O OR RO H OR R H O OR 13 R R H 25 OR R H 21 R H 20

CH3 O

CH3CH2 O O R

H (malonato de dialquilo) O H3C H O OR

H3C O

O OR H

11

H (ster acetilactico)

Sntesis Orgnica

11

Supngase ahora que se quiera efectuar la sntesis de la heptan-2-nona en un laboratorio en el que se dispone de los hidrxidos metlicos habituales, como KOH y NaOH, junto EtOH y MeOH y sodio metlico (Na) que permite preparar fcilmente las bases NaOEt y NaOMe. Adems, de estos compuestos se dispone de cualquier compuesto orgnico de no mas de 4 tomos de carbono. La retrosntesis de la heptan-2-ona podra efectuarse aplicando la desconexin 1,2 C-C: Retrosntesis de la heptan-2-ona O 1,2 C-C O

El equivalente sinttico del carbocatin n-butilo podra ser el bromuro de n-butilo. La eleccin del equivalente sinttico del sintn aninico se debe efectuar en funcin de las bases disponibles. En principio, el sintn aninico es simplemente la base conjugada de la acetona, pero sera adecuada la eleccin de la acetona si slo se dispone en el laboratorio de KOH, NaOH, NaOEt o NaOMe?

sintn

equivalente sinttico Br

O + NaOH ?

Con estas bases la ionizacin de la acetona no ser completa y el bromuro de n-butilo deber competir con la acetona no ionizada en su reaccin con el nuclefilo. El resultado ser una mezcla formada por heptan-2-ona y el producto de autocondensacin aldlica de la acetona. Sntesis
1. Ionizacin incompleta de la acetona con NaOH O CH3 CH3 + NaOH CH2 O CH3 CH2 O CH3 Na + H2O

Tema 6

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2. Reacciones competitivas de las dos especies electroflicas O Br O Na H2C CH3 O Na CH3 O O H 3O CH3 OH CH3 aldol O CH3 heptan-2-ona + NaBr

Para que la sntesis tenga inters preparativo hay que conseguir que la acetona se ionice completamente. El problema es que las bases de las que se dispone en el laboratorio son relativamente dbiles. La alternativa es aumentar la acidez de la acetona, de forma que la ionizacin con las bases de las que se dispone en el laboratorio (NaOH, KOH, NaOEt o NaOMe) sea completa. La forma de aumentar la acidez de un compuesto carbonlico es unir, al tomo de carbono que soporta el hidrgeno cido, un grupo electrn-atrayente, como por ejemplo un grupo ster. La acetona tiene una constante de acidez Ka=10-20. El acetilacetato de etilo resulta, formalmente, de unir un grupo ster a la acetona. Su acidez es mucho ms alta y su constante es K a=10-11. Por tanto, si se ioniza el acetilacetato de etilo con cualquiera de las bases anteriores, como por ejemplo NaOEt, la ionizacin ser completa.

O H3C

O OEt + EtO H3C

O OEt + EtOH Ka =104.9

Como todo el acetilacetato de etilo se convierte en su base conjugada el bromuro de n-butilo no encontrar ningn otro electrfilo que compita con l por la reaccin con el nuclefilo. El NaOH, KOH, NaOEt y NaOMe son similares en cuanto a su fuerza bsica. Sin embargo, el NaOH, el KOH y el NaOMe no son adecuados para la ionizacin del acetilacetato de etilo porque podran provocar reacciones de saponificacin o de transesterificacin, como las que se indican en el siguiente esquema:

Sntesis Orgnica

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Reacciones de saponificacin y transesterificacin del acetilacetato de etilo a) saponificacin O EtO O CH3 O NaOH EtO Na CH3 O NaOH Na O Na O O + H2O CH3

b) transesterificacin O EtO O NaOMe CH3 EtO Na CH3 O O NaOMe MeO Na O O CH3 + EtOH

Para evitar este tipo de reacciones colaterales se elige como base para la ionizacin el alcxido metlico que se corresponda con la parte alcohlica del ster. Como en este caso el sustrato de partida es el acetilacetato de etilo la ionizacin hay que efectuarla con etxido de sodio (NaOEt). La sntesis quedara del siguiente modo Sntesis
1. Generacin del etxido sdico seguida de ionizacin del acetilacetato de etilo EtOH + Na Na EtO + O CH3 + Na EtO EtO Na 1/2 H 2 O CH3 + EtOH

O EtO

acetilacetato de etilo

2. Reaccin S N2 entre el anin del acetilacetato de etilo y el bromuro de n -butilo O Br EtO Na O CH3 O CH3 + COOEt -cetoster NaBr

El problema de esta sntesis es que no conduce a la formacin de la heptan-2-ona, sino a un -cetoester. Para obtener la cetona deseada hay que eliminar el grupo ster. Esto se lleva a cabo mediante la hidrlisis del ster, que se puede efectuar en medio cido o en medio bsico. Si la hidrlisis es cida se genera un -cetocido.

Tema 6

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hidrlisis cida del -cetoster a un -cetocido O + H O OEt H2O H O H OEt O H H H O O OEt H O O

-cetoster

O + H O OH H O

O Et H

OH EtOH

H O H

O O

-cetocido

El -cetocido es inestable y se descompone para dar CO2 y la forma enlica de la cetona. La forma enlica, inestable termodinmicamente con respecto a la forma cetnica, se convierte en la heptan-2-ona.
conversin del -cetocido en la cetona

O O O H enol O H

C O

-cetocido H

O + H

heptan-2-ona

Otro ejemplo sinttico de aplicacin de la estrategia de desconexin 1,2 C-C se da en la retrosntesis del cido ciclobutanocarboxlico. La desconexin del enlace C-C rompe el anillo ciclobutnico y conduce a un sintn cuyo equivalente sinttico podra ser un bromocido. Una segunda desconexin 1,2 C-C proporciona un sintn catinico, cuyo equivalente sinttico podra ser el 1,3-dibromopropano, y un sintn aninico para el que habr que buscar un adecuado equivalente sinttico.

Sntesis Orgnica

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Retrosntesis del cido ciclobutanocarboxlico Br 1,2 COOH C-C COOH COOH C-C 1,2 H2C COOH Br

sintn Br

equivalente sinttico Br O Br

H2C COOH

HC 3

OR ?

Admitamos ahora que para efectuar la sntesis del cido ciclobutanocarboxlico nos encontramos en el mismo laboratorio en el que se ha llevado a cabo la sntesis de la heptan-2-ona. Se dispone de cualquier compuesto orgnico de no ms de 4 tomos de carbono pero slo se dispone de las bases KOH, NaOH, NaOEt o NaOMe. Un equivalente sinttico para el sintn (-)CH2COOH podran ser el propio cido actico. Sin embargo con las bases anteriores slo se conseguira ionizar la parte de cido carboxlico y no la parte del metilo: O H3C OH + NaOEt H3C O O Na + EtOH

Para evitar la neutralizacin de la base por reaccin con la parte de cido carboxlico se podra elegir como equivalente sinttico de (-)CH2COOH un ster de cido actico, por ejemplo el acetato de etilo. Si se elige un ster hay que descartar inmediatamente las bases NaOH y KOH para el proceso de ionizacin porque estas bases saponificaran al ster. Tambin hay que descartar al NaOMe porque se producira transesterificacin. Por tanto, la nica base adecuada sera el NaOEt. Sin embargo, el etxido sdico no es una base muy fuerte y si se intenta la reaccin del acetato de etilo con esta base se producir la ionizacin incompleta del ster.
O H3C OEt + NaOEt EtOH + H2C O OEt H2C O
-9.1 OEt Na K=10

acetato de etilo

anin enolato

Tema 6

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La coexistencia del anin enolato (un nuclefilo) y de su especie progenitora el ster (un electrfilo) provoca la denominada reaccin de condensacin de Claisen:

Mecanismo de la condensacin de Claisen Na H3 C OEt O H3 C H H O OEt + NaOEt H3C H O O OEt Na + EtOH

O H3 C OEt H2C

Na OEt

O OEt H3C

O OEt + NaOEt

Como el NaOEt no consigue la ionizacin completa del acetato de etilo habr que aumentar la acidez del ster siguiendo la misma estrategia que se ha aplicado anteriormente en el caso de la acetona: unir al ster un grupo electrn-atrayente. Este grupo atractor puede ser otro grupo ster. Los steres de cido malnico tienen un pKa=13. La reaccin de estos steres con NaOEt tendr una constante de equilibrio de K=102.9, lo que significa que prcticamente todo el malonato de dietilo se convierte en su base conjugada.

O EtO

O OEt + NaOEt

K=10 2.9 EtOH + EtO

O OEt EtO

O OEt EtO

O OEt Na

malonato de etilo

ion enolato

Si se elige el malonato de dietilo como equivalente sinttico del sintn (-)CH2COOH la sntesis se formulara del siguiente modo: Sntesis 1. Ionizacin completa del malonato de dietilo con etxido sdico O EtO O OEt + NaOEt EtOH + EtO H O O OEt Na

Sntesis Orgnica

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2. Reaccin SN2 del anin del malonato con el 1,3-dibromopropano Br COOEt Br H Na COOEt Br COOEt H COOEt + NaBr

Para conseguir la segunda reaccin SN2 se requiere un segundo equivalente de NaOEt. 3. Ionizacin con un segundo equivalente de base COOEt + NaOEt Br H COOEt EtOH + Br COOEt COOEt

4. Reaccin SN2 intramolecular COOEt Na Br COOEt COOEt 1,3-dister COOEt + NaBr

El producto de la reaccin no es el cido que se quiere conseguir sino un 1,3-dister. Para conseguir la eliminacin de uno de los grupos ster se procede a la hidrlisis, cida o bsica, del dister. Si la hidrlisis se efecta en medio cido se genera un sistema funcional de tipo 1,3-dicido. Este tipo de sistemas son inestables y cuando se les calienta sufren una reaccin de descarboxilacin que genera la forma enlica del cido carboxlico. La forma enlica, inestable, se transforma en la forma carbonlica proporcionando el cido. 5. Hidrlisis del sistema de dister O COOEt COOEt + H H2O O OH OH 1,3-dicido

Tema 6

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6. Reaccin de descarboxilacin del 1,3-dicido O O H O HO HO O H enol del cido O C O

OH

O H

O + H

OH H

OH

OH cido ciclobutanocarboxlico

Sntesis Orgnica

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Desconexiones 1,3: adiciones de Michael Los sistemas carbonlicos tambin se pueden analizar mediante la desconexin 1,3 del enlace C-C.

Desconexin 1,3 de un compuesto carbonlico O R R 1,3 R C-C O R

El equivalente sinttico del carbanin tiene que ser un reactivo organometlico y para el sintn catinico, que ya ha surgido en el tema 2, el equivalente sinttico es el compuesto carbonlico , -insaturado. sintn R O R equivalente sinttico R Met O R

Hasta ahora se han visto dos clases de compuestos organometlicos: los reactivos organolticos R -Li y los reactivos de Grignard R -MgBr. Se podran utilizar estos compuestos organometlicos como equivalentes sintticos del carbanin R(-) en la desconexin 1,3 C-C? El problema reside en el compuesto carbonlico , -insaturado. Esta clase de compuestos presentan dos centros electroflicos, en los carbonos C-2 y C-4, tal y como se pone de manifiesto en sus estructuras resonantes:

Estructuras resonantes de un compuesto carbonlico , -insaturado

1 4

O
2 3

O
2 3

O R H2C
4 3 2

H2C I

H2C

II

III

Tema 6

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Un reactivo nucleoflico puede atacar tanto al carbono C-2 como al carbono C-4. Para que el reactivo organometlico funcione como equivalente sinttico en la desconexin 1,3 C-C debe atacar de forma regioselectiva al C-4. Sin embargo, los reactivos organolticos se adicionan al C-2 y los reactivos de Grignard dan mezclas de los productos de adicin en C-2 y C-4.

R Li
4

O
3

H R producto de adicin 1,2

O
2 3

R O H
4

R R MgBr
3

O1 + R
3 2

R R

producto de adicin 1,2

producto de adicin 1,4

Queda claro a la vista del esquema anterior que ninguno de los dos reactivos organometlicos es un equivalente sinttico adecuado para R(-) en la desconexin 1,3. Los reactivos organometlicos que se adicionan de forma regioselectiva al C-4 de los sistemas carbonlicos , -insaturados son los organocupratos, de frmula estequiomtrica R2CuLi o R2CuMgBr. Estos compuestos se obtienen por transmetalacin de los reactivos RLi o RMgBr con sales de cobre (I), como el yoduro cuproso CuI. En el esquema que se da a continuacin se indica la estequiometra de las reacciones de transmetalacin de reactivos organolticos y de reactivos de Grignard con sales cuprosas, como el yoduro cuproso (CuI).

sntesis de organocupratos por transmetalacin 2 R Li 2 R MgBr + CuI + CuI R2 CuLi + LiI + BrMgI

R2 CuMgBr

El mecanismo de la adicin conjugada de reactivos organocupratos a compuestos carbonlicos , -insaturados se inicia con la formacin de un complejo entre el R2CuLi y el doble enlace. A continuacin se produce una insercin oxidativa de cobre que forma un enolato. La eliminacin reductiva de RCu crea finalmente el enlace C-C.

Sntesis Orgnica

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Mecanismo de la adicin conjugada de organocupratos R R H H H O R H H complejo insercin oxidativa (I) Cu Li R R H O R Cu Li

R Cu (I) R H H H O Li R eliminacin reductiva

R R H H enolato Cu (III) H O Li R

El producto de la reaccin de adicin conjugada del reactivo organocuprato es un enolato. Normalmente, la mezcla de reaccin se somete a la hidrlisis cida de forma que el producto que se obtiene es el de la adicin formal de R y de H al doble enlace del sistema carbonilico insaturado original:

Hidrlisis cida de la mezcla de reaccin R H H H H O producto de adicin 1,4 H R H H H

O Li R

O R + Li + H 2O

La formacin de un enolato en el proceso de adicin de R2CuLi puede ser aprovechada para la generacin de un segundo enlace C-C. Si la mezcla de reaccin se trata con una especie electrofilica, por ejemplo un haluro de alquilo R-X, se producir una reaccin de C-alquilacin del enolato:

Tema 6

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Reaccin del enolato con un electrfilo carbonado

R H

H H R X

O Li R H

H H R

O R + LiX

La trans-2-etil-3-vinilciclohexanona es un compuesto que se puede analizar mediante la estrategia de desconexin 1,3 C-C. La sntesis de este compuesto presenta dos problemas. Uno es el de la creacin regioselectiva de los dos enlaces C-C en las posiciones C-2 y C-3 del anillo de ciclohexanona. El otro es un problema de estereoselectividad: el grupo etilo y el grupo vinilo deben colocarse en posicin relativa trans. Los dos problemas se pueden solucionar fcilmente si se efecta la siguiente desconexin:

Retrosntesis de la 2-etil-3-vinilciclohexanona O 1,3 C-C O

El equivalente sinttico del carbanin vinilo CH2=CH(-) tiene que ser el correspondiente reactivo organocuprato. El cation etilo encuentra su equivalente sinttico en un haluro, por ejemplo yoduro de etilo. El equivalente sinttico del sintn betanico es la ciclohexenona:

Sntesis Orgnica

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sintn

equivalente sinttico Li Cu CH3CH2I

Sntesis El reactivo divinilcuprato de litio se puede preparar a partir del bromuro de vinilo, primero por conversin en vinil-litio y a continuacin mediante reaccin de transmetalacin con CuI. La adicin conjugada del organocuprato a la ciclohexenona generar un enolato ltico. Si despus de la adicin del divinilcuprato de litio se aade a la reaccin yoduro de etilo, el ion enolato nucleoflico atacar, mediante un proceso SN2, al yoduro de etilo formando el segundo enlace C-C. Adems, la estereoselectividad del proceso ser trans porque las dos caras del ion enolato estn estricamente diferenciadas por la presencia del grupo vinilo en C-3. El reactivo electroflico ser atacado por el enolato desde la cara que presente un menor impedimento estrico, lo que proporcionar la trans-2-etil-3-vinilciclohexanona. 1. Preparacin del divinilcuprato de litio Br 2 Li + 2 Li + CuI
2

Li

+ LiBr

CuLi +

LiI

2. Adicin conjugada del organocuprato a la ciclohexenona

Cu

Li O H

Li O H H H

Tema 6

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3. Reaccin de C-alquilacin del enolato

cara con mayor impedimento estrico

O Li H H CH2 CH3 I LiI +

O H CH2 CH3 H

trans -2-etil-3-vinilciclohexanona

Cmo se acaba de ver en el anterior ejemplo sinttico, los dialquenilcupratos se adicionan de forma conjugada a los sistemas carbonlicos , -insaturados. Los dialquilcupratos y los diarilcupratos tambin se adicionan de forma conjugada: a) adicin conjugada de dialquilcupratos O Me2CuLi CH3 b) adicin conjugada de dialquenilcupratos O (CH2=CH) 2CuLi CH CH2 c) adicin conjugada de diarilcupratos O + Ph2CuLi Ph O O O

Sin embargo, los dialquinilcupratos no se adicionan a los sistemas carbonlico , -insaturados:

Sntesis Orgnica

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O + HC C
2CuLi

no hay reaccin

Tema 6

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Regioselectividad en las reacciones de adicin conjugada. Reaccin de Michael. La adicin conjugada no es exclusiva de los organocupratos. Otros aniones carbonados, como el anin derivado de malonato de dialquilo o el anin de acetilacetato de etilo se adicionan de forma conjugada a los sistemas carbonlicos , -insaturados: Adicin conjugada de los aniones de malonato y de acetilacetato O (EtOOC)CH2 O COOEt COOEt O (EtOOC)CHCOCH 3 COCH3 COOEt Cuando el nuclefilo que se adiciona al sistema carbonlico , -insaturado es un enolato, como en los dos casos anteriores, la reaccin se denomina adicin de Michael. El problema de los sustratos carbonlicos , -insaturados es saber qu nuclefilos se adicionarn de forma conjugada y cules lo harn de forma directa. El producto de adicin conjugada es el producto de control termodinmico puesto que en esta reaccin se preserva el doble enlace C=O y se destruye el doble enlace C=C, menos estable que el primero. La preferencia de los reactivos nucleoflicos por atacar de forma directa o de forma conjugada se ha explicado mediante la teora de los centros reactivos duros y blandos: los nuclefilos blandos tienden a atacar el centro electroflico blando mientras que los nuclefilos duros atacan preferentemente al centro electroflico duro. Un reactivo nuclefilo se define como duro si la densidad electrnica est muy concentrada en una determinada zona de la estructura. Por ejemplo, un reactivo organoltico es un nuclefilo duro porque el enlace C-Li est muy polarizado hacia el carbono y ste no tiene ninguna posibilidad de deslocalizar la densidad electrnica. En general, las bases muy fuertes suelen ser nuclefilos duros. Por el contrario, si una especie nucleoflica deslocaliza la densidad electronica el nuclefilo se clasifica como blando. Es el caso de los organocupratos. Al ser el cobre menos electropositivo que el litio, el enlace C-

Sntesis Orgnica

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Cu es ms covalente que el enlace C-Li, y el tomo de carbono no soporta la elevada concentracin de densidad electrnica que tiene que soportar en el reactivo organoltico. En general, las bases dbiles son nuclefilos blandos. Los aniones de malonato y de acetilacetato son tambin nuclefilos blandos porque la densidad electrnica se encuentra eficazmente deslocalizada sobre los tomos de oxgeno de los dos grupos carbonilo. De igual forma se puede clasificar a los electrfilos como duros y blandos. En un sustrato carbonlico , -insaturado el C-2 es el centro electroflico duro porque est directamente unido al tomo de oxgeno y por tanto el efecto inductivo electrn-atrayente se deja sentir mucho ms que en el tomo de carbono C-4, que es el centro electroflico blando. O
4 1 2 3

centro electroflico blando

centro electroflico duro

Hay que sealar que las adiciones conjugadas no son exclusivas de los compuestos carbonlicos conjugados con un doble enlace. Los compuestos carbonlicos conjugados con triple enlace, as como los nitrilos , -insaturados y los nitrocompuestos , -insaturados tambin pueden dar adiciones 1,4. En la tabla 6.1 se da una clasificacin de los sustratos segn su tendencia a ser atacados de forma 1,2 o de forma 1,4 Tabla 6.1 Adicin directa O R O R H
aldehdos

Adicin conjugada O

Cl

cloruros de cido

R O

cetonas

steres

R C

OR N nitrilos

NO2

nitrocompuestos

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En la tabla 6.2 se da una clasificacin de los nuclefilos como duros y blandos Tabla 6.2 Nuclefilos duros (adicin directa) R Li organolticos R2N RO
amiduros

Nuclefilos blandos (adicin conjugada) R2CuLi organocupratos R2NH aminas

alcxidos

ROH alcoholes RSH y RS

tioles y tiolatos

C N Cl O H2C OEt
enolatos de monosteres

cianuro

Br O O

haluros

aniones de malonato

EtO O EtO O

OEt

aniones de acetilacetato

CH3

LiAlH4 dadores de hidruro

Si se combina un sustrato electroflico de la columna de la derecha de la tabla 6.1 con un nuclefilo de la columna de la derecha de la tabla 6.2, se obtendr, de forma casi exclusiva, el producto de adicin conjugada.

Si por el contrario, se combina un sustrato de la columna de la izquierda de la tabla 6.1 con un nuclefilo de la columna de la izquierda de la tabla 6.2, el producto de la adicin ser casi exclusivamente el producto de adicin directa 1,2. Si las combinaciones son cruzadas se podrn obtener mezclas de los productos de adicin directa 1,2 y de la adicin conjugada 1,4.