RECEPTORES DE FRMACOS

MANUEL PALOMINO*

RESUMEN Los receptores son componentes moleculares especficos de un sistema biolgico con los cuales interactan los frmacos para producir cambios en la funcin del organismo. Este suceso fundamental de interaccin medicamento-receptor inicia la comunicacin, a travs de molculas de seal (primer mensajero) de gran diversidad estructural y funcional, con receptores acoplados a canales inicos, a protena G, catalticos o reguladores de transcripcin del ADN, as como la ayuda integrada de segundos mensajeros. Tambin se menciona ciertas enfermedades que surgen por disfuncin de estos receptores de los sistemas receptores-efectores, como la aparicin de receptores aberrantes o como productos de "oncogenes". PALABRAS CLAVE: receptores, primer mensajero, segundo mensajero, oncogenes.

SUMMARY Receptors are specific molecular components in a biological system, with which pharmaceutical drugs react to produce changes in cell functions. The interaction is the first step, first messenger, linked to membrane and intracellular mechanisms. There are also some maladies caused by disfunction at receptor level. KEY WORDS: receptors, first messenger, second messenger, oncogenes

Dermatol. Per 1999; 9 (1):35-44

RECEPTORES Para que un frmaco pueda producir un determinado efecto en un organismo vivo, tiene que existir previamente una interaccin fisicoqumica entre la molcula del frmaco y otra u otras molculas del organismo vivo(1). Esta comunicacin altamente eficiente, que necesita todo organismo multicelular se inicia a travs de molculas de seal o primer mensajero, que presentan gran diversidad estructural y funcional como trasmisores de seales. La accin de estas molculas est mediada por protenas receptoras que se encuentran en las clulas blanco, en donde se produce la activacin de los segundos mensajeros(2-27).

El receptor es una macromolcula celular con la cual se liga un frmaco para iniciar sus efectos; un grupo importante de estos receptores est compuesto por protenas que normalmente actan como receptores para ligandos endgenos corrientes (hormonas, factores de crecimiento, neurotransmisores y autacoides). Las funciones de estos receptores fisiolgicos consisten en: Unirse al ligando apropiado Propagar su seal reguladora en la clula "blanco". Los efectos reguladores de un receptor pueden ejercerse en forma directa en sus objetivos celulares, es decir la protelna o protenas efectoras, o pueden ser transmitidos a blancos celulares por molculas intermediarias, que son los transductores, como la protena G, y finalmente obtener el efecto biolgico a travs de segundos mensajeros. Emplear los sistemas efectores dentro del citoplasma que activen o repriman ciertos procesos que son la base de las respuestas celulares(10, 12-28). Los frmacos, para dar lugar a un efecto biolgico, al mar-gen de llegar al lugar de accin y alcanzar una concentracin necesaria en la biofase (zona del rgano efector situada en la vecindad de los receptores), deben reunir dos propiedades fundamentales: afinidad y actividad intrnseca. La afinidad se conoce como la capacidad que posee un frmaco para unirse con el receptor especfico y formar el complejo frmaco-receptor. Actividad intrnseca es la propiedad que tienen los frmacos, una vez unidos al receptor de poder generar un estmulo y desencadenar la respuesta o efecto farmacolgico. Otros la denominan eficacia. Aquellos medicamentos que reunen estas dos caractersticas (afinidad, actividad intrnseca) son conocidos como frmacos agonistas, pero si nicamente poseen afinidad por el receptor se conocen como frmaco antagonista (3,4,11,12,16).

UNIN DE UN FRMACO CON SU RECEPTOR Las fuerzas que gobiernan la interaccin entre los tomos y entre las molculas son la base de las interacciones entre los frmacos y sus receptores. Se describe cuatro tipos de enlace:

Fuerzas de Van der Walls Son fuerzas dbiles de enlace, presentes en innumerables compuestos y que actan entre todos los tomos que estn en cercana mutuamente. La fuerza de atraccin de estas uniones es inversamente proporcional a la stima potencia de la distancia de separacin entre tomos o molculas.

Cuando el frmaco y su receptor pueden estar en estado comn, esas fuerzas adquieren enorme importancia. Cuanto ms especfica es la molcula, mayor es la contribucin de estas fuerzas.

Uniones de hidrgeno Muchos tomos de hidrgeno poseen una carga positiva parcial en la supeficie, y forman enlaces con tomos de oxgeno y de nitrgeno cargados negativamente. Al actuar a mayores distancias que las fuerzas de Van der Walls no es importante un acercamiento de las molculas para lograr su efecto. Estos enlaces junto con las fuerzas de Van der Walls, constituyen la masa de casi todas las interacciones entre frmaco y receptor.

Uniones inicas Los enlaces de este tipo se forman entre iones con carga opuesta, por ejemplo acetilcolina positivo y cloruro negativo. Su importancia puede apreciarse claramente en el caso de los agentes bloqueadores neuromusculares de enlaces inicos que actan a una velocidad muy grande. Estos tipos de enlace se disocian reversiblemente a temperatura del cuerpo.

Uniones covalentes Estos enlaces se forman cuando un mismo par de electrones es comparticlo por tomos adyacentes y de ellos depende la cohesin de las molculas orgnicas. No son comunes en farmacologa. Debido a su fuerza y a la dificultad de reversin o de ruptura que los caracteriza, los frmacos con este tipo de mecanismos poseen efecto prolongado. La cloroquina, la dibencilina, los anticolinestersicos, organofosforados, son ejemplos de sustancias que forman estos enlaces. Estos compuestos tienden a ser txicos (4,5,11-13).

LOCALIZACIN DEL LUGAR DE ACCIN DE LOS FRMACOS La localizacin del lugar de accin de los frmacos, lo que significa en muchos casos la ubicacin del receptor sobre el que ejercen su accin, viene determinada por las propiedades fsico qumicas de la sustancia biolgicamente activa. Es fcil comprender que sustancias polares e hidrosolubles, que no pueden atravesar las barreras lipdicas celulares, ejercern su efecto con mayor probabilidad sobre receptores situados sobre la membrana celular (sustancias endgenas como catecolaminas, acetilcolina y las hormonas peptdicas). Por el contrario, frmacos liposolubles que atraviesan las

membranas celulares, tienen su accin en un lugar intracelular (vesculas de secrecin, mitocondrias, enzimas solubles) o tambin en el ncleo o sus cidos nucleicos. Es importante destacar que los receptores que comparten el mecanismo de transduccin intracelular de la seal originada por su activacin, poseen tambin importantes similitudes en su estructura molecular tal como han puesto de manifiesto, recientemente, mltiples estudios bioqumicos y de biologa molecular (5-7,14-16).

CLASIFICACIN MOLECULAR DE RECEPTORES Los receptores de los frmacos han sido identificados y clasificados tradicionalmente sobre la base del efecto y la potencia relativa de agonistas y antagonistas selectivos, en la relacin estructura-actividad. Los receptores estn agrupados en distintas familias como son: Receptores directamente acoplados a canales inicos La accin del frmaco con el receptor va a producir una accin directa de abrir o cerrar dicho canal con su concomitante efecto en el potencial de membrana celular. En este grupo tenemos: Receptor nicotnico Receptor de GABA tipo A Receptor para cido glutmico (NMDA) Receptor de glicina Receptor de glutamato Receptor de aspartato

Receptores acoplados a protena G reguladora Receptores adrenrgicos beta 1,2 y 3 Receptores de substancia K Receptores visuales de opsina Receptores de dopamina D-2 (Tabla 1)

Tabla 1. Algunos de los ligandos para los receptores acoplados a proteinas G(17,18,22) Clase Ligando Adrenalina Noradrenalina Dopamina 5-hidroxitriptamina Histamina Acetilcolina Adenosina Opioides Sustancia P Neurocinina A Neuropptido K Angiotensina II Arginina vasopresina Oxitocina PVI, GRP, TRH, PTH TSH, FSH, LH, hCG Tromboxano A2 Sustancias odorferas Saborizantes Endotelinas Factor activador de plaquetas Canabinoides IL-8

Neurotransmisores

Taquicininas

Otros pptidos Hormonas glicoprotenicas Derivados del cido araquidnico

Otros

Receptores catalticos que funcionan como proteinquinasas Van a actuar como enzimas de accin directa que catalizan reacciones de fosforilacin o generacin de segun-dos mensajeros. En este grupo tenemos: Receptores de insulina Receptores del factor de crecimiento epidermal Receptores de ciertas linfoquinas

Receptores que regulan la transcripcin del ADN La realizan por la interaccin con receptores nucleares. Dentro de este grupo tenemos: Receptor de hormonas esteroides Receptor de hormona tiroidea Receptor de vitamina D Receptor de retinoides

Por cada sustancia activa sobre la clula existe al menos un receptor especfico al que se une por sus elementos de reconocimiento para producir la respuesta y para muchas sustancias, existe ms de un receptor definindose farmacolgica y biolgicamente en las caractersticas de su unin, las unidades de que se componen los mensajeros utilizados que diferencian los tipos y subtipos de receptores. Los sistemas neurotransmisores precisan de receptores especficos para ejercer su accin. Los receptores son eslabones fundamentales y delimitados de tipo y subtipos dentro de cada sistema. Ante el empleo de una determinada sustancia qumica existen efectos variables en base a los diferentes receptores sobre los que acta (4,7,8).

LOCALIZACIN DE LOS RECEPTORES Los receptores pueden estar localizados en: a. El espacio extracelular (colinesterasa como receptor de frmacos anticolinestersicos). b. En el espacio celular en la membrana (adrenrgico). c. Dentro de la clula (corticoides). Estos receptores pueden relacionarse: a. En algunas ocasiones, a nivel de subunidades de pro-tena G. b. A nivel de unidades catalticas (adenilato o guanilatociclasa). c. A nivel de segundos mensajeros. d. A nivel de protenas fosforiladas por segundos mensajeros. e. A nivel de poros inicos.

La especificidad de la afinidad de un frmaco (agonista o antagonista) por su receptor permite marcar el receptor y de este modo se consigue: a. Detectar su localizacin en un tejido. b. Cuantificar su densidad en dicho tejido. c. Precisar la afinidad y actividad de diversos agonistas y antagonistas.

d. Intentar su aislamiento, purificacin y cristalizacin. e. Analizar su estructura

(4,7,10,12-19)

INTERACCIN ENTRE EL PRIMER MENSAJERO Y SU RECEPTOR La comunicacin eficaz que todo organismo requiere, a fin de coordinar crecimiento, diferenciacin y el metabolismo de sus tejidos y rganos, tiene, como una de sus formas, comunicaciones intercelulares.

A travs de sus molculas de seal o primer mensajero, que presentan una gran diversidad estructural y funcional y que nos sirven como trasmisores de seales, mediadas por losreceptores que se encuentran en las clulas blanco, en donde se produce la activacin de segundos mensajeros. Una vez realizada esta funcin las clulas blanco modifican o degradan al ligando dando trmino a la respuesta. El receptor es una protena bifuncional que reconoce y une al ligando con alta especificidad y responde a esta unin induciendo la respuesta celular. Este reconocimiento y unin, como se ha visto, puede producirse por ms de un tipo de receptores, induciendo as, respuestas diferentes. Estas respuestas pueden ser directas a travs de canales inicos (neurotransmisores), de activacin enzimtica (citoquinas), de estimulacin de la transcripcin del ADN (esteroides, retinoides), o indirecta, luego de acoplamiento a protenas transductoras de seales (hormonas peptdicas). De acuerdo a los mecanismos de transduccin de seal, los receptores de membrana o de superficie celular se clasifican en receptores acoplados a canales inicos, protena G, asociados con actividades enzimticas intrnsecas y receptores sin actividad enzimtica intrnseca (2,8,9,18,22) (Figuras 1 y 2).

SEGUNDOS MENSAJEROS

Las seales fisiolgicas tambin se integran dentro de la clula, como resultado de interacciones entre vas de segundos mensajeros, que influyen directamente entre s, por alteracin de sus metabolismos y, de manera indirecta, al compartir blancos intracelulares; este patrn, algo confuso , de las vas reguladoras, permite a las clulas reaccionar a agonistas, solos o en combinacin con un conjunto integrado de segundos mensajeros y respuestas citoplsmicas (Figura 3).

Figura 3. Acciones moduladoras de las proteinas G sobre diversas protenas de la membrana celular y su influencia sobre diferentes segundos mensajeros. Se ha descrito varios tipos de protenas G que pueden ejercer acciones reguladoras contrarias (activacin o inhibicin) sobre sus molculas diana. AA: cido araquidnico. AMPc: monofosfato cclico de adenosia Ca2+ : concentracin intracelular de iones de calcio. IP3:trifosfato de inositol. DAG:diacilglicerol.

Muchos ligandos extracelulares actan al incrementarse las concentraciones intracelulares de los mensajeros secundarios como el 3',5' monofosfato de adenosina cclico (AMPc), el ion calcio o los fosfoinositidos (Tabla 2). En la mayor parte de los casos utilizan un sistema de sealizacin transmembrana con tres componentes distintos: Primero, el ligando extracelular es detectado de manera especfica por un receptor en la superficie celular. A su vez, el receptor puede inducir la activacin de una protena G que se localiza en la cara citoplasmtica de la membrana plasmtica. Esta protena G activada, modifica posteriormente la actividad de un elemento efector que suele ser una enzima o conducto inico (30,31).

Tabla 2. Lista parcial de ligandos extracelulares endgenos y sus mensajeros secundarios relacionados(19-23) Ligando Adrenocorticotrpica, hormona Acetilcolina (receptores muscarnicos) Angiotensina Catecolaminas (a1-adrenorreceptores) Catecolaminas (b1-adrenorreceptores) Factor de crecimiento derivado de las plaquetas Gonadotropina corinica Glucagn Histamina (receptores-H2) Hormona estimulante de los folculos Hormona estimulante de los melanocitos Hormona liberadora de tirotropina Mensajero secundario Ca2+/fosfoinostidos Ca2+/fosfoinostidos Ca2+/fosfoinostidos AMPc AMPc Ca2+/fosfoinostidos AMPc AMPc AMPc Ca2+/fosfoinostidos

Hormona Luteinizante Hormona paratiroidea Prostaciclina, prostaglandina E1 Serotonina (receptores-5-HT1) Serotonina (receptores-5-HT2) Tirotropina Vasopresina (receptores-V1) Vasopresina (receptores-V2)

AMPc AMPc AMPc AMPc Ca2+/fosfoinostidos AMPc Ca2+/fosfoinostidos AMPc

AMP CCLICO (AMPc, 3'5'monofosfato de adenosina cclico)(31-34) Un nmero elevado de sustancias, tanto endgenas (neurotransmisores y neuromoduladores, hormonas autacoides) como exgenas (frmacos), activan su clula diana, estimulando la produccin de AMPc. Para que los mensajeros extracelulares (primeros mensajeros), por ejemplo los frmacos, incrementen la concentracin intracelular de AMPc (segundo mensajero) se requieren tres protenas de la membrana plasmtica: el receptor especfico una protena reguladora y la adenilatociclasa propiamente dicha.

Figura 4. Sistema del AMP cclico. La activacin de la adeniciclasa catliza la conversin del ATP en AMP cclico. Este ltimo activa a la proteinquinasa A, la cual fosforila las protenas y produce efectos fisiolgicos. Los ligandos estimulantes se fijan a receptores estimulantes y activan la adenilciclasa a travs de la Gs. Los ligandos inhibidores inhiben a la adenilciclasa a travs de los receptores inhibidores. Ll:lquido intersticial.

Figura 5. Metabolismo del Ca2+ en las clulas de mamfero. El Ca2+citoplsmico se encuentra en equilibrio con el que est unido a las mitocondrias y al retculo endoplsmico. Las protenas fijadoras de calcio (PFCa) fijan al Ca2+citoplsmico y cuando se activan de esta manera producen diversos efectos fisiolgicos. El Ca2+ entra en la clula por medio de conductos del Ca2+ con compuerta de voltaje (V) y compuerta de ligando(L). Una ATPasa de Ca2+ -H+ y un antiportador de Na+-Ca2+ lo transportan hacia el exterior de la clula.

Estos tres componentes son independientes, siendo posible combinarlos con los de otras especies o tejidos para formar una unidad totalmente funcional. Ello parece ser debido a que se encuentran libres en la membrana celular donde pueden desplazarse

por separado, interaccionado de vez en cuando entre s. Estos componentes estn, pues, en un estado dinmico que, no obstante, permite lo que se denomina su acoplamiento, trmino que hace referencia a la eficacia con que una molcula mensajera extracelular al fijarse a un receptor ubicado en la superficie de la clula, convierte su informacin en AMPc u otro mensajero intracelular. Cmo se efecta este acoplamiento? Esquemticamente, la unin del frmaco al receptor produce un doble fenmeno. Por un lado, el receptor que en estado de reposo presenta una alta afinidad por el frmaco, pasa, tras su unin a ste, a un estado de baja afinidad, lo que favorece la disociacin del frmaco de su receptor y permite la terminacin del efecto. La unin del frmaco a su receptor conduce, en segundo lugar, a la activacin de la protena reguladora que, a su vez, activa al tercer componente, aumentando la afinidad de la adenilatociclasa por su sustrato, el ATP Mg al que transforma en AMPc. La protena reguladora, llamada as por regular la prueba de la afinidad del receptor por el agonista (cuando se activa, logra un descenso de la unidad del receptor), como la actividad de la adenilatociclasa tiene la particularidad de fjjar nucletidos de guanina. De esta manera su activacin por el complejo frmacoreceptor supone la fijacin de GTP. Esta protena se autorregula debido a su capacidad GTPasica.

Figura 6. Representacin esquemtica de la liberacin de trifosfato de inositol(IP) y diacilglicerol (DAG) como segundos mensajeros. La fijacin de un ligando al receptor acoplado a la protena G activa a la fosfolipasa C (PLC) 1 o 2 . De manera alternativa, la activacin de los receptores con los dominios intracelulares de tirosinquinasa pueden activar al PLCy1, La hidrlisis resultante del PIP2 produce IP3, que libera al Ca2+ del retculo endoplsmico (RE), y al DAG, que activa a la proteinquinasa C (PKC). PFCa, proteinas fijadoras de Ca2+. LI:lquido intersticial.

Por ltimo, el producto de la reaccin, el AMPc, se encuentra en equilibrio entre su sntesis por la adenilatociclasa y su degradacin por la fosfodiesterasa. Las hidrlisis del AMPc es catalizada por varias fosfodiesterasas (strada-hidaka)(31) y la extrusin de AMPc, desde las clulas, se logra gracias a un sistema de transporte activo regulado. En casi todos los casos el AMPc acta por activacin de las proteinquinasas cclicas dependientes de AMP que regulan innumerables protenas intracelulares al catalizar su fosforilacin (Edelman y col) y por lo tanto modifican (a travs de su activacin o inactivacin) sus funciones biolgicas.

La especificidad de la respuesta al AMP cclico depender de la naturaleza de las protenas sobre las que acten las proteinquinasas para inducir su fosforilacin, que tambin es modulada por otros agentes, como el Ca2+. El AMPc es metabolizado por una fosfodiesterasa. Esa ltima es inhibida por la metilxantinas, como cafena y teofilina; en consecuencia, estos ltimos compuestos aumentan los efectos hormonales y transmisores mediados por el AMPc.

CA2+ INTRACELULAR La concentracin citoplsmica del ion de calcio, que es otro segundo mensajero de amplia distribucin, depende de la regulacin de los diversos canales especficos de dicho ion en la membrana plasmtica y de su descarga desde sitios de reserva intracelular. Los canales de calcio pueden ser abiertos por la despolarizacin elctrica, por fosforilacin (proteinquinasa cclica dependiente de AMP, por protenas Gs y por potasio o el propio ion de calcio. La abertura del conducto puede ser inhibida por otras protenas G (Gi y Go). La liberacin del calcio de otros depsitos intracelulares es medida por IP 3. La concentracin de Ca2+ libre en el citoplasma se mantiene alrededor de 100 nmol/L. La concentracin de Ca2+ en el lquido intersticial es de 2000 veces la concentracin citoplasmtica, es decir 200 000 nmol/L, de manera que hay una gradiente de concentracin hacia adentro, la gradiente elctrica. Cantidad importante de Ca2+ est en el retculo endoplasmtico y en otros organelos, por lo cual estos ltimos proporcionan una reserva desde la cual el Ca2+ puede movilizarse para aumentar la concentracin libre de este ion en el citoplasma. El calcio inico aumentado en el citoplasma se une a protenas captadoras de calcio y las activa, lo cual a su vez activa varias proteinquinasas. El Ca2+ entra a las clulas a travs de dos tipos de conductos: los que tienen compuertas de voltaje y los que las tienen de ligando. Los conductos para este ion con compuertas de voltaje, de los cuales hay por lo menos cuatro tipos, se activan por la despolarizacin, mientras que los conductos con compuertas de ligando lo hacen por la accin de muchos neurotransmisores y hormonas diferentes. Adems, parece haber conductos de Ca2+ que se activan por estiramiento. El calcio se bombea, asimismo, hacia afuera de las clulas, intercambiandolo por 2+ por la accin de una Ca2+ -H+-ATPasa y se transporta hacia afuera de la clula por un antiportador conducido por la gradiente de Na, que intercambia tres de estos ltimos iones por cada Ca2+. Algunos segundos mensajeros actan aumentando la concentracin citoplsmica de calcio. El aumento se produce por la liberacin de Ca 2+ desde almacenes intracelulares, principalmente el retculo endoplsmico, o aumentando la entrada del mencionado ion a las clulas, o por ambos mecanismos. El IP3 es el principal, entre los segundos mensajeros, que produce liberacin de Ca a partir de depsitos internos.

Aunque la adenosinadifosfatorribosa cclica (ADPRc), un metabolito del NAD, puede participar tambin en tejidos como el pncreas. El ADPRc se forma por la accin del GMP cclico sobre el NAD y puede actuar sobre los receptores de rianodina, mientras que el IP acta sobre el retculo endoplsmico. En muchas circunstancias,el aumento en la concentracin de Ca2+comienza en una parte de la clula y se disemina hacia otras partes del citoplasma. Adems, hoy da est claro que, en muchas circunstancias, las hormonas y otros ligandos inician oscilaciones cclicas en la concentracin de Ca2+ citoplsmico ms que un aumento sostenido. An no se ha establecido la funcin de esas oscilaciones.
Figura 7. En el sistema de fosfatidilinositol sensible a hormonas se producen dos segundos mensajeros: el nositol 1,4,5-trifosfato(IP3) y el diacilglicerol. Ambos contribuyen a la activacin de la proteinquinasa C:el IP3al aumentar la [Ca2+] citoslica, tmbien acta como segundo mensajero. H:hormona. Rec: receptor. PLC:fosfolipasa C.

Protenas fijadoras de calcio Se ha descrito muchas protenas fijadoras de este ion, entre ellas troponina, calmodulina y calbindina. La troponina es la protena que capta el Ca2+ en la contraccin del msculo esqueltico. La calmodulina contiene 148 residuos de aminocidos y cuatro dominios fijadores deCa2+ presenta como carcter nico que el residuo 115 es trimetilado y tiene un alto grado de conservacin, ya que se le encuentra en las plantas as como en los animales.

Figura 8. Interacciones entre los segundos mensajeros AMP cclio y ion de calcio. La ggeneracin de segundos mensajeros AMPc y Ca2+ permite la distribucin de impulsos reguladores de la superficie celular al inetrior de la clula , la amplificacin de la seal inicial y la oportunidad para la regulacion sinrgica o antagonista de otras vas de transduccin de seales. PIP2:4,5-fosfadilinositol bifosfato. DAG: diacilglicerol.IP3:1,4,5-inositol trifosfato. CaM: calmodulina.

R2: subunidades reguladoras de la proteinquinasa dependiente del AMPc. cARPK:subunidades catalticas de la proteinquinasa dependiente del AMPc.PKC:proteinquinasa C activada por DAG e iones de calcio.

FOSFOINOSITIDOS (sistema fosfatidilinositol, polifosfoinositidos) El sistema fosfatidilinositol donde se produce dos segundos mensajeros: inositol 1,4,5trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG). El inositol, 1,4,5-trifosfato (IP3) es producto de la hidrlisis del lpido de la membrana fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2); dicha reaccin es catalizada por una fosfolipasa C (PLC). La liberacin del calcio de los depsitos intracelulares es mediada por este segundo mensajero, que permite la salida al citosol de Ca2+ almacenado. El diacilglicerol (DAG) potencia la activacin de la proteinquinasa C en la que interviene el ion calcio. Tambin es un producto de la reaccin catalizada por fosfolipasa C que libera IP3. El DAG acta como segundo mensajero de esta enzima dependiente de Ca2+ unido a membrana y que fosforila residuos de SER o T HR de protenas dianas especficas, modificando sus actividades catalticas(30,31). La lista de hormonas que se sabe que actan a travs de este mecanismo de transduccin est en rpido aumento.

REGULACIN DE RECEPTORES Es importante considerar que los receptores adems de iniciar la regulacin de las funciones fisiolgicas y bioqumicas, en s mismos estn sometidos a muchos mecanismos de control, homeosttico y de regulacin; muy interrelacionados entre s, implicando un alto grado de complejidad y proteccin. Adems de la variabilidad entre individuos en las reacciones a los frmacos, se conoce ciertas enfermedades que surgen por disfuncin de los receptores o de los sistemas receptores efectores. La prdida de un receptor en un sistema de sealizacin altamente especializado, puede ocasionar un trastorno fenotpico o deficiencias en sistemas de sealizacin ms amplios conlleva un espectro de efectos ms generales como en la miastenia gravis, algunas formas de diabetes sacarina insulinorresistente. Entre los fenmenos ms interesantes y notables est la aparicin de receptores aberrantes como productos de oncogenes, que transforman clulas normales en clulas cancerosas. La activacin constitutiva de los receptores, acoplados a protena G por mutaciones sutiles en la estructura de receptor, origina retinitis pigmentosa, pubertad precoz e hipertiroidismo maligno (Clapham); las propias protenas G pueden volverse

oncgenas, cuando estn "sobreexpresadas" o cuando son activadas por mutacin (Lyons y col) (35,36).

Farmacodinmica
En farmacologa, la farmacodinmica o farmacodinamia, es el estudio de los efectos bioqumicos y fisiolgicos de los frmacos y de sus mecanismos de accin y la relacin entre la concentracin del frmaco y el efecto de ste sobre un organismo. Dicho de otra manera: el estudio de lo que le sucede al organismo por la accin de un frmaco. Desde este punto de vista es opuesto a lo que implica la farmacocintica: a lo que un frmaco es sometido a travs de su paso por el organismo. La farmacodinmica puede ser estudiada a diferentes niveles, es decir, sub-molecular, molecular, celular, a nivel de tejidos y rganos y a nivel del cuerpo entero, usando tcnicas in vivo, postmortem o in vitro.1
ndice
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1 Historia 2 Tipos de efectos farmacolgicos 3 Dosis 4 Selectividad 5 Receptores

o o

5.1 Agonistas 5.2 Antagonistas

6 Unin a receptores 7 Afinidad y actividad intrnseca 8 Efectos en el cuerpo

o o o

8.1 Control de canales inicos 8.2 Formacin de segundos mensajeros 8.3 Actividad enzimtica intrnseca

8.4 Control de transcripcin

9 Modificacin de la accin de un frmaco 10 Farmacodinmica multicelular 11 Nuevos frmacos 12 Referencias 13 Enlaces externos

[editar]Historia
Desde que se inici el estudio de la accin de los frmacos, se observ que sta aumentaba de forma proporcional a la dosis del frmaco administrado, hasta llegar a un mximo, punto a partir del cual no aumentaba por ms que aumentara la cantidad de frmaco. Esto hizo pensar que los frmacos actuaban sobre unos "sitios" especficos en el organismo. Estos sitios son limitados, lo que explicaba el comportamiento del frmaco: aumenta la accin conforme se van ocupando los sitios, pero cuando estn todos ocupados se estabiliza. Esto abri paso al concepto de sitios receptivos especficos, o receptores. Estos receptores son estructuras celulares que tienen una finalidad concreta y que son activados en su actuacin por distintas sustancias, tanto naturales como externas al organismo (frmacos). Por tanto, los frmacos no crean efectos nuevos en el organismo, limitndose a potenciar o inhibir efectos ya existentes.2 El conocimiento de estos efectos y de los receptores responsables de los mismos ha sido el eje de la investigacin farmacodinmica.

[editar]Tipos

de efectos farmacolgicos

Vase tambin: Reaccin adversa a medicamento.

Al administrar una droga se pueden conseguir diversos efectos medicamentosos que se correlacionan con la accin del frmaco.

Efecto primario: es el efecto fundamental teraputico deseado de la droga. Efecto placebo: son manifestaciones que no tienen relacin con alguna accin realmente farmacolgica.

Efecto indeseado: cuando el medicamento produce otros efectos que pueden resultar indeseados con las mismas dosis que se produce el efecto teraputico;

Efecto colateral: son efectos indeseados consecuencia directa de la accin principal del medicamento.3

Efecto secundario: son efectos adversos independientes de la accin principal del frmaco.

Efecto txico: por lo general se distingue de los anteriores por ser una accin indeseada generalmente consecuencia de una dosis en exceso. Es entonces dependiente de la dosis, es decir, de la cantidad del medicamento al que se expone el organismo y del tiempo de exposicin.4

Efecto letal: accin biolgica medicamentosa que induce la muerte.5

[editar]Dosis
Artculo principal: Dosis.

La dosis es la cantidad de una droga que se administra para lograr eficazmente un efecto determinado. El estudiar o estimar la dosis efectiva y la forma correcta de administracin del frmaco se le llama dosificacin, administrada por la posologa. La dosis puede clasificarse en:

Dosis subptima o ineficz: es la mxima dosis que no produce efecto farmacolgico apreciable. Dosis mnima: es una dosis pequea y el punto en que empieza a producir un efecto farmacolgico evidente.

Dosis mxima: es la mayor cantidad que puede ser tolerada sin provocar efectos txicos. Dosis teraputica: es la dosis comprendida entre la dosis mnima y la dosis mxima. Dosis txica: constituye una concentracin que produce efectos indeseados. Dosis mortal: dosis que inevitablemente produce la muerte. DL50: denominada Dosis Letal 50 o Dosis Mortal 50%, es la dosis que produce la muerte en 50% de la poblacin que recibe la droga.6 As tambin se habla con menos frecuencia de DL20, DL90 y DL99.

DE50: denominada Dosis Efectiva 50 es la dosis que produce un efecto teraputico en el 50% de la poblacin que recibe la droga.7

En farmacodinamia se usan otras denominaciones, como dosis inicial, dosis de mantenimiento, dosis diaria y dosis total de un tratamiento.

[editar]Selectividad
El estudio de los mecanismos de accin de un medicamento sobre las clulas comienza conociendo la selectividad de la droga. Algunos medicamentos tienen una muy baja selectividad por lo que ejercen sus efectos sobre muchos rganos y tejidos, mientras que otras drogas son altamente selectivos, como un anticido que ejerce su funcin en clulas de un rgano especfico.8 Para la mayora de las drogas, la accin que ejercen sobre el cuerpo es crticamente dependiente de su estructura qumica, de tal modo que variaciones minsculas en esa estructura altera tremendamente la selectividad del medicamento.1 selectividad: "efecto especifico organico" naturaleza. dosis, intervalo, tipo de paciente/caracteristicas individuales.

[editar]Receptores
Artculo principal: Receptor celular.

La mayora de las drogas ejercen su accin sobre una clula por virtud de su reconocimiento de receptores sobre la superficie celular, especficamente por tener la configuracin molecular que se ajusta al dominio de unin del receptor. La selectividad de un frmaco por uno o varios rganos se fundamenta principalmente por lo especfico que es la adherencia del medicamento al receptor diana. Algunos frmacos se unen a un solo tipo de receptores, mientras que otros tienen la facultad bioqumica de unirse a mutliples tipos de receptores celulares.8 Las interacciones entre el frmaco y su receptor vienen modelados por la ecuacin de equilibrio:

donde L=ligando (droga), R=receptor (sitio de unin), y donde se pueden estudiar matemticamente la dinmica molecular con herramientas como el potencial termodinmico, entre otros. Cuando una droga, una hormona, etc., se une con un receptor, es llamado un ligando, los cuales se clasifican en dos grupos, los agonistas y los antagonistas.

[editar]Agonistas
Artculo principal: Agonista.

Agonista: Es una droga que produce un efecto combinndose y estimulando al receptor, estos pueden ser clasificados como: -Agonistas Completos: los que producen la mxima respuesta posible. -Agonistas Parciales: son los agonistas que no logran alcanzar el Emax (efecto mximo)de los agonistas completos. -Agonistas Inversos: los que logran efectos opuestos a los producidos por los agonistas completos y parciales.1

[editar]Antagonistas
Artculo principal: Antagonista (bioqumica).

Antagonista: Es una droga que produce efecto farmacolgico bloqueando al receptor y por lo tanto es capaz de reducir o abolir el efecto de los agonistas. Los antagonistas pueden ser clasificados como:

1. Antagonistas competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas compitiendo por el mismo sitio de fijacin en el receptor. Hay dos tipos bsicos: 1.1.- Antagonistas reversibles: que pueden ser desplazados del receptor por dosis crecientes del agonista (antagonismo superable). Los antagonistas competitivos reversibles desplazan la curva dosis-respuesta de los agonistas hacia la derecha (es decir aumentan la DE50 y reducen la afinidad) sin afectar la Emax y eficacia del agonista. 1.2. Antagonistas irreversibles: que no pueden ser desplazados del receptor por dosis crecientes del agonista (antagonismo insuperable). Los antagonistas competitivos irreversibles reducen la Emax y la eficacia del agonista. 2. Antagonistas no competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas unindose al receptor en un sitio distinto al sitio de fijacin del agonista. Estos antagonistas reducen el Emax ( la eficacia ). Pueden ser a su vez: 2.1 Reversibles: Los cuales se disocian fcilmente del receptor al suspender su administracin en el paciente o el lavado del tejido aislado. 2.2.- Irreversibles: que se fijan permanentemente o modifican covalente el receptor el cual queda permanentemente inutilizado y tiene que ser reemplazado por uno nuevo.

[editar]Unin

a receptores

La unin de un ligando, en este caso un medicamento, a los receptores se ve gobernado por la ley de accin de masas, el cual relaciona, grosso modo, la velocidad con la que ocurren un gran nmero de procesos moleculares. Las diferentes velocidades de formacin y desintegracin de uniones proticas pueden ser usadas para determinar la concentracin de equilibrio de receptores unidos a sus ligandos. La constante de disociacin en equilibrio para una reaccin entre un ligando (L) y su receptor (R):

se define con la ecuacin

donde laos corchetes ([]) denotan concentracin del elemento. La fraccin unida a un receptor se calcula con la frmula: (1+[R]/[LR])-1, el cual puede luego ser expresado usando la constante de disociacin (Kd) de la siguiente manera:

Esta expresin es una de las maneras de considerar el efecto de una droga, en el que la respuesta celular est asociada a la fraccin de receptores unidos a sus ligandos. Esa fraccin de receptores unidos a sus ligandos se conoce como ocupancia y est igualmente relacionada con la concentracin disponible del ligando, en este caso, la droga. La relacin entre la ocupancia y la respuesta farmacolgica por lo general no es una relacin lineal. Ello explica el fenmeno llamado receptores de reserva, es decir, la concentracin del ligando que producir un 50% de la respuesta mxima.

[editar]Afinidad

y actividad intrnseca

En la interaccin del frmacoy, en realidad, cualquier ligandotiene dos propiedades, la afinidad, que es la capacidad del medicamento de establecer una unin estable, y la actividad intrnseca, que es la eficacia biolgica del complejo droga:receptor en producir una mayor o menor respuesta celular.8 De modo que algunos medicamentos pueden tener la misma afinidad estructural por un receptor, ms uno puede tener una gran eficacia en la unin, mientras que el otro mucho menor. Un agonista y un antagonista pueden tener la misma afinidad por el receptor, pero el antagonista no tiene eficacia en producir actividad intrnseca en la clula como consecuencia de su unin con el receptor.

[editar]Efectos

en el cuerpo

La mayora de los frmacos actan inhibiendo o estimulando las clulas, destruyndolas o reemplazando en ellas determinadas sustancias. Los mecanismos de accin se fundamentan principalmente en su asociacin con receptores asociados a canales inicos, a una protena G, receptores con actividad enzimtica intrnseca o con receptores asociados a protenas enzimticas como la tirosincinasa.

[editar]Control

de canales inicos

Artculo principal: Canal inico.

El contacto con receptores asociados a canales inicos aumenta la permeabilidad de la membrana y la conduccin de iones a travs de la membrana plasmtica alterando su potencial de membrana elctrico facilitando su despolarizacin.

[editar]Formacin

de segundos mensajeros

Artculo principal: Protena G.

La formacin de segundos mensajeros acoplados a una protena G activa enzimas como la adenilciclasa, el AMP cclico, protencinasas, las cuales transducen seales que inducen gran cantidad de posibles efectos funcionales sobre la clula. Otras molculas diana de un gran nmero de frmacos son las pertenecientes al sistema de los fosfoinostidos de la membrana celular. Ellos tambin son acoplados a segundos mensajeros y ejercen respuestas celulares por medio del calcio, por ejemplo.

[editar]Actividad

enzimtica intrnseca

Cuando una droga se une a su receptor tiende a ejercer control directo sobre la fosforilacin de protenas celulares, modificando la estructura conformacional de la protena, activando o inactivandola.

[editar]Control

de transcripcin

Artculo principal: Transcripcin gentica.

Algunos medicamentos atraviesan la membrana plasmtica y actan directamente sobre el ncleo celular y sobre receptores intracelulares, revirtiendo la represin del ADN y aumentando la transcripcin y sntesis protica.

[editar]Modificacin

de la accin de un frmaco

Los principales factores o parmetros que modifican las acciones de los frmacos incluyen:

Fisiolgicos: edad, sexo, raza, gentica, peso corporal, etc. Patolgicos: estrs, factores endocrinos, insuficiencia renal, cardiopatas, etc. Farmacolgicos: dosis, vas de administracin, posologa, tolerancia, taquifilaxia, etc.

Ambientales: condiciones metereolgicas, fenmenos de toxicidad de grupo, etc.

[editar]Farmacodinmica

multicelular

El concepto de la farmacodinmica ha sido ampliado para poder incluir a la Farmacodinmica Multicelular (MCPD), que estudia las propiedades estticas, dinmicas y las relaciones entre un conjunto de frmacos y una organizacin multicelular dinmica y diversa cuatridimensional. Es el estudio de todo el funcionamiento del frmaco en el mnimo sistema multicelular (mMCS).9

[editar]Nuevos

frmacos

Los estudios farmacodinmicos pueden ayudar al desarrollo racional de agentes farmacuticos mediante los siguientes aspectos:

Demostrar la actividad biolgica del frmaco sobre su diana teraputica cuando se administra a los pacientes.

Analizar los efectos moleculares y biolgicos que se producen como consecuencia de la accin del frmaco sobre la diana

Mediante estos estudios se puede analizar un rango de Dosis Biolgica ptima del frmaco, es decir, la dosis mnima de frmaco que produce el mximo efecto biolgico, y explorar la eficacia de los distintos esquemas de administracin en funcin del efecto biolgico que produce cada uno de ellos.

Identificar los efectos moleculares (marcadores) relacionados con la respuesta y resistencia al frmaco.

[editar]Referencias

a b c

1.

Lees P, Cunningham FM, Elliott J (2004). Principles of pharmacodynamics

and their applications in veterinary pharmacology. J. Vet. Pharmacol. Ther. 27 (6): pp. 397414. doi:10.1111/j.1365-2885.2004.00620.x. PMID 15601436. 2. 3. Pascuzzo Lima, C. Farmacodinmica I. En Joan Ramon Laporte (2001). TRMINOS UTILIZADOS EN INVESTIGACIN CLNICA (en espaol). Principios bsicos de investigacin clnica AstraZnca.. Consultado el 26 de marzo de 2008. 4. The University of Arizona (marzo de 2004). Toxicologa ambiental (en espaol). Consultado el 25 de marzo de 2008. 5. AGUILERA, Lucita, NAVARRO, Agustn, TACORONTE, Juan E. et al. Efecto letal de myrtaceas cubanas sobre Aedes aegypti (Dptera: Culicidae). Rev Cubana Med Trop. [online]. Mayo-ago. 2003, vol.55, no.2 [citado 26 marzo de 2008], p.100-104. Disponible en la World Wide Web: [1]. ISSN 0375-0760. 6. Zarc International, Inc. (2004). Un repaso de los agentes qumicos y gases lacrimgenos (en espaol). Consultado el 26 de marzo de 2008. Dosis letal 50, tambin llamada "dosis letal mediana", es la cantidad de un compuesto qumico que, cuando se aplica directamente a los organismos de prueba, se considera

que es fatal para el 50% de tales organismos bajo las condiciones establecidas de la prueba y por cualquier ruta fuera de la de inhalacin.. 7. The University of Arizona (marzo de 2004). Toxicologa ambiental (en espaol). Consultado el 25 de marzo de 2008. Si se trata de la curva dosisefectos teraputicos se le llama DE50 (Dosis Efectiva, nivel 50%). Cuando se midieron efectos graduales la DE50 es la dosis que produce una respuesta igual a la mitad de la respuesta mxima. Si se midieron efectos cuantales, entonces la DE50 es la dosis que produce una respuesta deseable determinada en el 50% de la poblacin.. 8.
a b c

Manual Merck de informacin mdica para el hogar.

Farmacodinamia (en espaol). Seccin 2: Farmacia. Consultado el 24 de marzo de 2008. 9. Werner, E., In silico multicellular systems biology and minimal genomes, (en ingls). DDT vol 8, no 24, pp 1121-1127, diciembre de 2003.