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Manejo de las alteraciones del metabolismo de los aminocidos

Lilian Gmez Lpez1, Mnica Ruiz Pons2, Flix SnchezValverde Visus3, Jaime Dalmau Serra4, Mercedes Martnez Pardo5
Hospital Sant Joan de Du. Barcelona. 2Hospital Virgen de la Candelaria. Tenerife. Hospital Virgen del Camino. Pamplona. 4Hospital Infantil La Fe. Valencia. 5Hospital Ramn y Cajal. Madrid.
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INTRODUCCIN Los errores congnitos de metabolismo de los aminocidos (aa) son un conjunto de patologas que tienen en comn la imposibilidad de metabolizar diferentes aa debido a la alteracin en una va metablica especfica por la disfuncin en un enzima (por ejemplo: la fenilalanina hidroxilasa en la fenilcetonuria). El producto final de esa va metablica no se genera por lo que se convierte en un aa esencial, que ha de ser consumido para lograr formar las protenas endgenas. Los aa anteriores en la va se acumulan y muchos son txicos, fundamentalmente a nivel neurolgico, heptico y renal. Tambin se incluyen dentro de este grupo los defectos del ciclo de la urea (CU). El CU es un conjunto de seis reacciones metablicas encaminadas a eliminar el excedente de amonio que se forma en la degradacin de los aminocidos y otros compuestos nitrogenados. Mediante el CU se realiza adems la biosntesis y degradacin de la arginina. El ciclo completo se localiza en el hgado pero algunos de los enzimas (carbamilfosfato sintetasa 1 y ornitina transcarbamilasa) se expresan tambin en las clulas de la mucosa del intestino delgado, lo que nos es til a la hora del diagnstico ya que permite la demostracin del defecto enzimtico en una biopsia intestinal. El paciente con un defecto del CU no puede eliminar correctamente el amonio que, a concentraciones elevadas, es un txico que puede comprometer gravemente el estado neurolgico del paciente y la vida. Todas estas enfermedades tienen una base gentica y se heredan de forma autosmica recesiva salvo

que sea una mutacin de novo (a excepcin del dficit de OTC cuya herencia est ligada al cromosoma X), por lo que en una misma familia puede haber ms de un miembro afecto. CLASIFICACIN Las alteraciones del metabolismo de los aa incluyen diversas patologas: 1. Alteraciones del ciclo de la urea - Dficit de N-acetilglutamato sintasa (NAGS) - Dficit de carbamilfosfato sintetasa 1 (CPS1) - Dficit de ornitina transcarbamilasa (OTC) - Dficit de arginasa (citrulinemia) - Dficit de argininsuccnico sintetasa (acidemia argininsuccnica) - Argininsuccinato liasa 2. Hiperfenilalalinemia 3. Tirosinemia 4. Alcaptonuria 5. Homocistinuria 6. Hiperglicinemia no cetsica 7. Acidurias orgnicas - Leucinosis (MSUD o enfermedad de jarabe de Arce) - Aciduria propinica - Aciduria metilmalnica - Aciduria isovalrica - Aciduria malnica - 3-metilcrotonil glicinuria - Aciduria 3-metilglutaconil tipo I - Aciduria 3-hidroxisobutrico - Aciduria glutrica tipo I

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8. Otras patologas que precisan una restriccin proteica: lisinuria con intolerancia a las protenas, sndrome HH, sndrome HHH. DEBUT Los sntomas pueden aparecer a cualquier edad dependiendo de mltiples factores: intensidad del dficit enzimtico, ingesta proteica, procesos infecciosos intercurrentes, sensibilidad individual al txico, ingesta de determinados frmacos. Algunos pacientes estn asintomticos y se localizan por el estudio de familiares de un enfermo ya conocido o por cribado neonatal. Sin embargo, es frecuente, especialmente en el caso de las alteraciones del CU o de las acidemias orgnicas, que el debut de la enfermedad ocurra en el periodo neonatal, de forma aguda y grave. La dificultad principal para lograr el diagnstico en el neonato es que los sntomas de presentacin son inespecficos y difciles de diferenciar de otras patologas frecuentes a esta edad como la sepsis. La clnica puede ser: hipotona, rechazo del alimento, llanto dbil, succin dbil, vmitos, polipnea, convulsiones, coma, alteraciones hemodinmicas, fallo heptico. El momento de la sospecha clnica, el diagnstico y el inicio del tratamiento dependen en gran medida de la sensibilizacin del equipo a estas patologas y la orientacin precoz del paciente. Un tratamiento tardo puede ocasionar grandes secuelas y una elevada mortalidad. Por esa razn es importante plantearse, en muchos diagnsticos diferenciales, si un nio puede tener una patologa metablica y, si es as, iniciar todas las medidas de tratamiento adecuadas. Si posteriormente no se confirma la sospecha retiramos el soporte. Los sntomas, en los casos de debut tardo, pueden ser inespecficos (retraso psicomotor, dificultades de aprendizaje, irritabilidad, restriccin voluntaria de la ingesta proteica, trastornos psiquitricos, osteoporosis), leves (anorexia, vmitos cclicos, cefaleas) o graves (coma, epilepsia, deterioro neurolgico progresivo, sndrome de Reye-like, encefalopata crnica, trombosis venosas y arteriales, tubulopata, hepatopata). La crisis de encefalopata pueden aparecer tras un estrs importante (embarazo, parto, el postparto inmediato, intervenciones quirrgicas, traumatismos), infecciones, tratamiento con ci-

do valproico o valpromida (en las alteraciones del CU), menstruacin o por ingestas proteicas elevadas. Es importante tener en cuenta todas estas posibilidades de debut e informar a otros especialistas, como psiquiatras, de que incluyan en sus controles bioqumicos determinaciones de amonio, aminocidos y cidos orgnicos. MENSAJES PARA RECORDAR 1. Considerar siempre la posibilidad de una enfermedad metablica ante un neonato que no evoluciona segn lo esperado. 2. Incluir la determinacin del amonio plasmtico en el screening de sepsis. 3. La presencia de alcalosis respiratoria puede ser indicativo de trastorno del CU, y la de acidosis de acidurias orgnicas. 4. Tratar las enfermedades metablicas de debut neonatal con un grado de emergencia similar al de una sepsis neonatal. 5. Realizar el transporte rpido a un centro de tercer nivel de todo recin nacido con sospecha de alteracin del CU o de acidemia orgnica.

DIAGNSTICO La forma y el momento en el que aparece la clnica nos pueden orientar hacia el diagnstico. Dependiendo de la orientacin diagnstica se realizarn unos estudios u otros. Algunas de estas enfermedades ya se detectan en el cribado neonatal. Ante la sospecha de una alteracin del metabolismo de los aminocidos en el periodo neonatal debemos realizar 1. Analtica: bioqumica general, equilibrio cidobase, ionograma, glucosa, ALT, AST, cido lctico, amonio, cuerpos cetnicos (en orina), pruebas de coagulacin, aminocidos, cidos orgnicos (en orina). Si realizamos una puncin lumbar sera conveniente guardar parte de la muestra congelada. Si no se puede analizar los aa y AG en orina de inmediato debemos guardar la muestra congelada. 2. Tras asegurarnos de que las muestras han sido correctamente recogidas se inicia el tratamiento

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inmediatamente. Estas enfermedades son siempre una urgencia. El estudio de los aa en plasma y de los cidos orgnicos puede tardar desde horas hasta das (aunque no es en absoluto lo deseable en estos casos) dependiendo de las caractersticas del hospital pero es muy importante su recogida tanto para el diagnstico del paciente como para poder realizar un consejo gentico a sus padres si el nio fallece. Si el hospital carece del equipo o el personal necesario para el diagnstico se debe de enviar las muestras al hospital de referencia. Si la sospecha de enfermedad metablica es muy alta se remite el paciente junto con las muestras extradas al hospital de referencia. Ante la sospecha de una alteracin del metabolismo de los aminocidos en el periodo postnatal Cuando el debut es postnatal suele ser menos agudo pero tambin depende de la patologa y del paciente. Los estudios iniciales son similares a los realizados en el periodo neonatal y se solicitan segn la clnica. En algunas patologas el olor del nio puede orientarnos en el diagnstico por ejemplo: olor a jarabe de arce en la leucinosis, a pies sudados o queso en la acidemia isovalrica o a col cocida en la tirosimenia tipo I. Analtica: bioqumica general, equilibrio cidobase, ionograma, glucosa, ALT, AST, cido lctico, amonio, cuerpos cetnicos (en orina), pruebas de coagulacin, aminocidos, cidos orgnicos (en orina), homocisteina en sangre y orina. Si realizamos una puncin lumbar sera conveniente guardar parte de la muestra congelada. Si no podemos analizar los AG en orina de inmediato debemos guardar la muestra congelada. Al igual que en el periodo neonatal, tras asegurarnos de que las muestras han sido correctamente recogidas, iniciaremos el tratamiento. HIPERAMONIEMIA Se define como hiperamoniemia cuando los niveles de amonio 50 mol/L (90 g/dl). En el periodo neonatal se admite como normal valores < 110 mol/L (190 g/dl). La extraccin de sangre para la determinacin de amonio y el procesamiento de la muestra deben ser cuidadosos:

Reposo del grupo muscular donde se realiza la puncin. Sin hipoxia (no comprimir ni sujetar). Guardar en tubo con EDTA en hielo. El plasma debe ser separado antes de 15 minutos. Procesar la muestra antes de 1 hora. La extraccin incorrecta de sangre y el retraso en el procesamiento de la muestra son las causas ms comunes de falsas elevaciones del amonio. El diagnstico definitivo de todas estas patologas se logra mediante el estudio enzimtico o gentico. MENSAJES PARA RECORDAR 1. Extraer muestras adecuadas (tambin en caso de fallecimiento). 2. Determinacin de amonio correcta.

TRATAMIENTO Debut neonatal agudo En todo paciente que se sospecha una alteracin del metabolismo de los aa se ha de realizar: 1. Medidas generales de soporte respiratorio y/o hemodinmino segn el estado clnico. Realizar medidas antiedema si es preciso. 2. Correccin de la acidosis metablica con bicarbonato endovenoso. 3. Suprimir el aporte proteico completamente (pero no ms de 24-48 horas). 4. Favorecer el anabolismo mediante aporte calrico suficiente: Soluciones glucosadas (10-15 mg/kg/min = suero glucosado 10% 6-9 ml/kg/hora), lipdicas (1-2 g/kg) e iones a travs de una va central. Estas ltimas estn prohibidas en los trastornos de la -oxidacin mitocondrial. Si aparece hiperglucemia se puede administrar insulina rpida ev (0,05-0,2 U/kg/hora si glucemia >140 mg/dl persistentemente). La va enteral (oral, sonda nasogstrica o transpilrica) es la de eleccin salvo que no sea posible utilizarla. 5. Mantener una buena hidratacin vigilando los signos de edema cerebral. 6. Ante el desconocimiento inicial de la patologa realizaremos un ensayo teraputico con cofacto-

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TABLA I. Cofactor Biotina (Vitamina H) Nombre comercial Medebiotin Forte Ampollas 5 mg/ml Comp 5 mg Megamilbedoce Ampollas 10 mg/2 ml Benadn Ampollas 300 mg/2 ml Comp 300 mg Frmula magistral Benerva Ampollas 100 mg/ml Comp 300 mg Diferentes presentaciones Dosis 30-80 mg/da Va de administracin enteral

Hidroxicobalamina Piridoxina (Vit B6) Riboflavina (vit B2) Tiamina (vit B1)

1 mg/da 300-600 mg/da 100-300 mg/da 300 mg/da

im ev/enteral enteral ev/enteral

L-Arginina

300-700 mg/kg/da

ev/enteral

res y aminocidos a los que son sensibles algunas patologas (Tabla I). 7. Correccin de la hiperamonemia. El objetivo es lograr un amonio < 50 mol/L. Amonio 50-150 mol/L: - L-arginina 700 mg/kg/da. - N-carbamil glutamato (Carbagl): 100 mg/kg/da. - Cofactores de la tabla I. Amonio 150-350 mol/L: - Ingreso en UVI. - L-arginina 700 mg/kg/da. - N-carbamil glutamato (Carbagl): 100 mg/kg/da. - Fenilbutirato 500 mg/kg/da. - Benzoato sdico 500 mg/kg/da (prohibido en sospecha de alteracin de la -oxidacin mitocondrial). - Cofactores de la tabla I. Amonio >350 mol/L: - Mismo tratamiento que el anterior. - Aplicar medidas de depuracin extrarenal (no utilizar dilisis peritoneal): < 10 kg: . Hemofiltracin venovenosa/arterial continua. . ECMO con hemofiltracin.

. Hemodilisis. . Exanguinotrasfusin (como medida transitoria). >10 kg: hemodilisis con ultrafiltracin. Hay otras patologas, como la leucinosis (Tabla II) o la acidemia propinica, que en una descompensacin grave tambin se pueden beneficiar de una depuracin extrarenal. En el 2 o 3er da, segn la evolucin clnica y analtica, se adicionarn protenas de forma escalonada, con frmulas especiales con o sin protenas de alto valor biolgico. Cada da se incrementar este aporte, si es posible, hasta lograr los requerimientos adecuados para la edad. As mismo se debe mantener una ingesta calrica correcta (25% ms de las necesidades basales) pasando progresivamente de la va ev a la enteral. Segn la patologa se realizarn otros tratamientos farmacolgicos. TRATAMIENTO DE LAS DESCOMPENSACIONES El tratamiento depender de la enfermedad de base y de la gravedad de la descompensacin. Hay patologas que no dan sntomas en una descompensacin, como la homocistinuria o la fenilcetonria clsica, sin embargo hay otras en las que implica un riesgo vital.

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TABLA II. 1. Al diagnstico: Leucina > 2.500 mol/L (> 33 mg/dl). Sntomas neurolgicos graves. No tolerancia oral. Cetoacidosis. Ms de 10-15 das de vida. 2. Si tras 24 horas con dieta exenta de aminocidos ramificados: Leucina > 1.000 mmol/L (> 13 mg/dl). Descenso de leucina < 500 mmol/L (< 6,5 mg/dl). No mejora clnica.

PFD1 (100 g de producto = 520 kcal). Energivit (100 g de producto = 492 kcal). Duocal (100 g de producto = 490 kcal). Diluir en agua (cantidad a voluntad en nios de ms de un ao) y fraccionar en 5-6 tomas. 11. Mantener fenilbutirato sdico (Ammonaps) y/o benzoato sdico (si lo toma). Si pese a todas estas medidas, el paciente no tolera la alimentacin por va oral o presenta una alteracin del estado de conciencia, debe acudir a su hospital de referencia donde se realizarn medidas similares a las practicadas en el debut neonatal, dependiendo de la severidad de la descompensacin. El paciente tiene, en estos casos, una completa prioridad para la valoracin mdica y la demora de esta puede influir en su evolucin posterior. Tratamiento en fase de estabilidad clnica Una vez establecido el diagnstico, se modificar la pauta general de tratamiento nutricional y farmacolgico y se individualizar en funcin del paciente, la edad, la velocidad de crecimiento, la tolerancia, la respuesta a los cofactores, el estado nutricional y la actividad residual del enzima. El tratamiento tiene como objetivo: lograr un buen control metablico evitando descompensaciones y previniendo las complicaciones, reducir los metabolitos txicos, suplementar los aminocidos, vitaminas y oligoelementos deficitarios y lograr un buen estado nutricional adems de un desarrollo pondoestatural y neurocognitivo ptimos. TRATAMIENTO NUTRICIONAL 1. Limitar la ingesta del aa o de los aminocidos cuya va metablica est afectada, hasta unos requerimientos mnimos que permitan lograr un crecimiento y desarrollo del nio adecuados. Una ingesta proteica deficitaria, sobre todo cuando se trata de aminocidos esenciales, puede impedir la formacin de protenas endgenas (como colgeno si hay un dficit de isoleucina en la acidemia propinica) y favorecer el catabolismo muscular. Eso ltimo libera tambin los aa que el paciente no puede metabolizar. Los requerimientos individuales de aminocidos son difciles de determinar, pues se pueden con-

El objetivo es intentar prevenir toda situacin de riesgo de descompensacin (infecciones intercurrentes, fiebre, vacunaciones, ayuno prolongado, ciruga) y tratar enrgicamente al nio en su domicilio cuando aparezcan los primeros sntomas: 1. Antitrmicos (incluir medidas fsicas si es preciso). 2. Tratamiento antibitico del proceso de base si lo requiere. 3. Si vmitos, administrar antiemticos. 4. Valorar cetonuria en la leucinosis (puede indicar descompensacin). 5. Eliminar o reducir a la mitad las protenas de alto valor biolgico que pudiera estar consumiendo (carne, pescado, huevos, leche, yogur) durante 24 horas. Si buena evolucin reintroducir progresivamente en tres das: 1/3-2/3-3/3. 6. Mantener la ingesta de la frmula especial prescrita. 7. Vigilar el estado de conciencia con frecuencia. 8. Aumentar carnitina al doble (si lo precisa por su enfermedad) hasta la finalizacin del cuadro. 9. Mantener o eliminar la ingesta de aminocidos (dependiendo de la enfermedad). 10. Tratamiento con metronidazol (20 mg/kg/da) como descontaminante intestinal en la acidemia propinica. 11. Administrar caloras suficientes (azcares y grasas) para evitar el catabolismo. Por ejemplo: 100 kcal/kg mediante mediante mdulos nutricionales:

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seguir un crecimiento y un desarrollo ptimos bajo una amplia gama de ingestas. Las recomendaciones proteicas usadas ms ampliamente son las de la FAO/OMS. Aumentar la ingesta calrica para conseguir un ahorro proteico mximo y evitar que las protenas se empleen como fuente energtica. Por ello, tambin resulta importante evitar los ayunos prolongados. Las necesidades energticas se cubrirn con alimentos naturales de bajo o nulo contenido proteico (margarina, aceite, mermelada), con alimentos especiales de bajo contenido proteico (pastas italianas, arroz, galletas, cereales, pan, sucedneo de leche, sucedneo de huevo) que tambin ayudan a la diversificacin de la dieta y con los mdulos nutricionales (polmeros de glucosa y/o grasa). Aumentar la proporcin de las protenas de alto valor biolgico para mejorar el crecimiento (hasta un 70% del total proteico si es posible). En una dieta baja en protenas, la fuente terica de stas debe ser principalmente de alto valor biolgico, pero muchas veces esto no es posible, pues se puede proporcionar una mayor cantidad de alimentos, y de mayor contenido calrico por gramo de protena, si se utilizan alimentos con protenas de bajo valor biolgico. Por ello, es importante asegurarse de que la dieta sea lo ms variada posible (patatas, cereales, pasta, arroz...), para que exista un aporte adecuado de todos los aminocidos esenciales, y la sntesis proteica no se vea limitada. Vigilar los posibles efectos secundarios ligados a una ingesta proteica permanentemente limitada, sobre todo el dficit de determinadas vitaminas (B12, niacina y cido flico), de oligoelementos (calcio, zinc, hierro y selenio) y de PUFAS. Puede ser necesario suplementarlos. Complementar, cuando sea necesario, el aporte proteico con preparados especiales para cada enfermedad, que contienen todos los aminocidos esenciales excepto aqul o aqullos cuya la va metablica est afectada. Son de utilidad sobre todo durante el periodo de lactancia precoz, cuando los requerimientos de protenas por kg de peso son mximos, y una dieta restringida en prote-

nas naturales puede no llegar a cubrir las necesidades de nitrgeno. MENSAJES PARA RECORDAR 1. Se debe intentar prevenir toda situacin de riesgo de descompensacin. 2. La familia debe conocer los signos de descompensacin e iniciar el tratamiento de la misma. 3. Una sospecha de descompensacin severa es una emergencia. 4. El tratamiento nutricional, a largo plazo, se basa en la restriccin proteica y el mantenimiento de las caloras adecuadas. 5. La optimizacin de los resultados se logra con un diagnstico precoz, un control continuo y de por vida y el tratamiento multidisciplinar de un equipo formado por pediatras y mdicos de adultos especialistas en enfermedades metablicas, neurlogos, bioqumicos, dietistas y psiclogos.

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