CENADIM

Centro Nacional de Documentacin e Informacin de Medicamentos

Boletn Informativo - DIGEMID

Bioequ iv ale ncia: equiv ivale alen Sistem ad e cl asif icaci n de cla ifi caci istema biofarm acuti ca armacuti acutica
Los medicamentos, ya sean innovadores o genricos (hoy denominados de fuentes mltiples o multifuentes), deben ser eficaces, de calidad y seguros. Garantizar la calidad de los medicamentos implica un sistema integral, continuo y sostenible de inspeccin, vigilancia y control.
Sera inapropiado expresar que solo con bioequivalencia se est garantizando la calidad de los medicamentos. Sin embargo, existe controversia internacional sobre una supuesta calidad diferencial entre los medicamentos genricos e innovadores, y de esta manera hay quienes sostienen que deben exigirse pruebas de bioequivalencia a todos los productos genricos para garantizar su calidad, olvidando que antes que pruebas de bioequivalencia, debe exigirse a los fabricantes contar con un sistema integral de calidad y que no todos los medicamentos genricos necesitan pruebas de bioequivalencia. Para contribuir al entendimiento de la pertinencia de realizar estudios de bioequivalencia, es necesario conocer algunas definiciones y criterios tenidos en cuenta para los medicamentos que deben de seguir este tipo de estudios como los que pueden estar exceptuados del mismo. A. Bioequivalencia (BE): De acuerdo a la definicin de la OPS 1, la bioequivalencia es la ausencia de una diferencia significativa en la tasa y el grado en que el principio activo (o la fraccin activa) en equivalentes farmacuticos o alternativas farmacuticas est disponible en el sitio de la accin del frmaco cuando se administra a la misma dosis molar en condiciones similares en un estudio apropiadamente diseado. Dicho en otros trminos, es la biodisponibilidad comparada entre dos productos, uno de prueba (test) y un producto de referencia para el cual la eficacia y seguridad ya han sido demostradas. B. Biodisponibilidad (BD): De acuerdo a la OPS1 la biodisponibilidad es entendida como velocidad y cantidad con que un principio activo, liberado de una forma farmacutica, alcanza el sitio de accin. Dado que determinar la concentracin en el sitio de accin es prcticamente imposible y que se considera que las concentraciones sanguneas se encuentran en equilibrio con las concentraciones en el o los sitios de accin tambin se define como la velocidad y cantidad con la cual el principio activo es absorbido desde la forma farmacutica y se encuentra disponible en forma inalterado en la circulacin general. C. Cuando son necesarios los estudios de bioequivalencia? Segn el Comit de Expertos de la OMS en especificaciones para las preparaciones farmacuticas2 se han establecido algunos criterios para identificar que
Organizacin Panamericana de la Salud, Red Panamericana para la Armonizacin de la Reglamentacin Farmacutica. Criterios cientficos para los ensayos de bioequivalencia (in vivo e in vitro), las bioexenciones y las estrategias para su implementacin, Documento en revisin. Repblica Dominicana, Marzo 2005. Disponible en: http://www.paho.org/spanish/ad/ths/ev/ bedocumentocientificoborradorespanol.pdf 2 World Health Organization, Anexo 9 Productos farmacuticos de Fuentes mltiples (genricos): directrices sobre los requisitos de registro para establecer el carcter intercambiable. En: WHO Technical Report Series N 863. Ginebra; 1996. pp. 130-177.
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Contenido

Bioequivalencia (tema de discusin): Sistema de clasificacin biofarmacutica Institucionales: Reporte Anual de Alertas DIGEMID Estudios de Medicamentos Utiliz. de

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Ao 1.Edicin 2. Abril 2006

medicamentos requieren estudios de bioequivalencia, los mismos que se resumen a continuacin. C.1. Productos farmacuticos que requieren la prueba de bioequivalencia: a. Los productos farmacuticos orales de liberacin inmediata con accin sistmica cuando se dan uno o ms de los siguientes criterios: (i) Indicado para condiciones graves que requieren respuesta teraputica definida. (ii) Un margen teraputico/margen de seguridad estrecho; fuerte pendiente de la curva dosis-respuesta. (iii) Comportamiento farmacocintico complicado por una absorcin un intervalo de absorcin variable o incompleto, comportamiento farmacocintica no lineal, eliminacin presistmica/ metabolismo elevado de primer paso alto (>70%); (iv) Propiedades fisicoqumicas desfavorables, por ejemplo, escasa solubilidad, inestabilidad, modificaciones metaestables, escasa permeabilidad; (v) Pruebas documentadas de problemas de biodisponibilidad relacionados con el medicamento mismo o con frmacos de estructura qumica o formulacin semejante; (vi) Razn elevada de los excipientes respecto a los principios activos. b. Los productos farmacuticos que no son orales ni parenterales y se han concebido para actuar mediante absorcin sistmica (como parches transdrmicos, supositorios, etc.). c. Los productos farmacuticos de liberacin sostenida y otros tipos de liberacin modificada concebidos para actuar mediante absorcin sistmica. d. Los productos de combinacin fija con accin sistmica. e. Los productos farmacuticos que no son soluciones ni sirven para uso sistmico (para aplicacin oral, nasal, ocular, drmico, rectal, vaginal, etc.) y estn concebidos para actuar sin absorcin sistmica.

En los casos (a) a (d) las mediciones de concentraciones plasmticas con el tiempo (bioequivalencia) son normalmente prueba suficiente para la eficacia y la seguridad. En el caso (e) el concepto de bioequivalencia no es apropiado y se requieren estudios comparativos clnicos o farmacodinmicos para probar la equivalencia. Para asegurar la equivalencia entre productos, se requieren estudios in-vivo, sin embargo, existen excepciones a ellos, denominadas bioexepciones y por tanto en determinadas circunstancias, la BE y la BD del producto se puede documentar utilizando enfoques in vitro. Existen casos en que los estudios de bioequivalencia no son necesarios, los cuales se encuentran detallados en: Who, Thecnical Report. Series N 863. Sistema de Clasificacin Biofarmacutica (SCB): Nuevo Paradigma El SCB fue introducido en 1995 y desde entonces su impacto sobre la prctica regulatoria se ha ido incrementando. El SCB es un marco cientfico para clasificar a los principios activos en base de su solubilidad acuosa y su permeabilidad intestinal, considerando tres factores: disolucin, solubilidad y permeabilidad intestinal que gobiernan la velocidad y cantidad de absorcin del principio activo desde una forma farmacutica slida oral de liberacin inmediata. Adicionalmente, las formas farmacuticas slidas orales de liberacin inmediata pueden clasificarse de acuerdo a que presenten rpida, muy rpida o lenta velocidad de disolucin. Cuando se cumplen determinados criterios, el SCB puede ser usado como una herramienta para justificar la demostracin de equivalencia mediante estudios in-vitro (bioexepciones). Aquellas especialidades medicinales slidas orales de liberacin inmediata (> 85% liberados en 30 min) que pertenecen a la Clase I estn exceptuadas de realizar estudios de equivalencia en humanos; en estos casos, la demostracin de equivalencia entre el producto multifuente ( e q u i v a l e n t e farmacutico) y el producto de referencia o comparador, siempre que no contengan excipientes que afecten la absorcin de la droga, se basa solamente en un estudio de disolucin in vitro.

Criterios del sistema de clasificacin biofarmacutica

Disolucin rpida -cuando el 85% o ms de la cantidad de frmaco establecida en la etiqueta se disuelve durante 30 min usando el aparato I de la USP a 100rpm. S olubilidad alta- cuando la dosis ms alta del frmaco es soluble en 250 ml o menos de medio acuoso en la gama de pH 1-7.5. Per meabilidad alta - cuando ermeabilidad el grado de absorcin del frmaco en humanos es ms del 90% de la dosis administrada determinada usando un estudio de balance de masas en ausencia de inestabilidad gastrointestinal. Disolucin rpida asegura que la disolucin in vivo no sea la etapa determinante.

Disolucin
(Frmaco)

Solubilidad
(Frmaco)

S olubilidad alta alta- asegura que la solubilidad no sea la etapa determinante de la disolucin y por tanto el paso determinante de la absorcin. Per meabilidad alta asegura ermeabilidad que el frmaco es completamente absorbido durante el tiempo de trnsito limitado a travs del tracto gastrointestinal.

Permeabilidad
(Frmaco)

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Tabla1. Clasificacin de las drogas de acuerdo al SCB

Clase I II III IV Solubilidad Alta Baja Alta Baja Permeabilidad Alta Alta Baja Baja

Recientemente la OMS3,4, dentro de su propuesta preliminar, ha propuesto extender la bioexepcin a: - Los productos que contengan drogas de Clase II si el producto multifuente se disuelve rpidamente (85% o ms en pH 6.8 en 30 mn. o menos) y si el perfil de disolucin es similar al producto comparador a pH 1.2, 4.5 y 6.8 - Los productos de Clase III , si el producto multifuente y comparador son rpidamente disueltos (85% o ms en 15 min o menos a pH 1.2, 4.5 y 6.8) si aseguran determinados criterios de disolucin. Aquellas drogas que presentan baja solubilidad y baja permeabilidad, pertenecen a la clase IV y no se encuentran exceptuadas de la realizacin de estudios de equivalencia in-vivo. De acuerdo a la clasificacin biofarmacutica de la OMS se tienen algunos ejemplos de medicamentos
Ejemplos de Clase I
Acido acetilsaliclico Alopurinol Amoxicilina Acido ascbico

Garantizar la calidad de los medicamentos implica un sistema integral, continuo y sostenible de inspeccin, vigilancia y control. Sera incompleto pensar que solo con bioequivalencia se est garantizando la calidad de estos.

de la Lista de medicamentos Esenciales, distribuidos en las cuatro clases biofarmacuticas (ver cuadro). Dentro de las recomendaciones que brindan el grupo de trabajo PARF y de la OMS a los pases, se sugiere que cada pas pueda emplear estos criterios y esta clasificacin para el establecimientos o mejora de sus legislaciones sobre medicamentos en el aspecto de la biodisponibilidad y la bioequivalencia, a fin de que estos estudios sean empleados efectivamente y en los casos necesarios.

Carbonato de Litio * Cloroquina Estavudina Fluconazol

Lamivudina Levonorgestrel Primaquina Proguanil

Prometazina ** Propranolol Warfarina * Zidovudina

Ejemplos de Clase II
Carbamazepina ** Dapsona ** Griseofulvina ** Ibuprofeno Nevirapina ** Nifedipino ** Nitrofurantoina ** Fenitoina sdica * Praziquantrel ** Rifampicina ** Trimetropim ** Verapamilo **

Ejemplos de Clase III

Abacavir Aciclovir Atenolol Cloranfenicol * Clorpromazina Cloxacilina Didanosina Hidroclorotiazida Levotiroxina * Metildopa Metoclopramida Neostigmina

Ejemplos de Clase IV
Albendazol ** Azitromicina ** Cefixime ** * Indice teraputico estrecho
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Efavirenz ** Furosemida ** Glibenclamida **

Mebendazol Mefloquina ** Nelfinavir **

Ritonavir ** Saquinavir ** Indinavir **

** No Bioexepcin

World Health Organization. Proposal to Waive in vivo Bioequivalence Requirements for the WHO Model List of Essential Medicines Immediate Release, Solid Oral Dosage Forms. Disponible en: http://www.who.int/medicines/services/expertcommittees/pharmprep/ QAS04_109Rev1_Waive_invivo_bioequiv.pdf 4 World Health Organization. Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration Requirements to Establish Interchangeability Draft Revision. Disponible en: http://www.who.int/medicines/services/expertcommittees/pharmprep/ QAS04_093Rev4_final.pdf. Fuente: WHO. Proposal to Waive in vivo Bioequivalence Requirements for the WHO Model List of Essential Medicines Immediate Release, Solid Oral Dosage Forms. Disponible en: http://www.who.int/medicines/services/expertcommittees/pharmprep/QAS04_109Rev1_Waive_invivo_bioequiv.pdf

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Alertas DIGEMID del 2005

En el 2005 la Direccin General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) han publicado 48 Alertas sobre problemas con medicamentos. en cuenta la aceptabilidad social del riesgo en funcin del beneficio que procura, si bien otros factores diversos suelen entrar en juego cuando la informacin disponible es insuficiente o dudosa, se pueden Cuadro 1. Comunicacin del Riesgo Alertas tomar diversas medidas, que van desde nicamente DIGEMID 1997 - 2005 informar del nuevo riesgo (Restriccin de 31 indicaciones; Introduccin de contraindicaciones, etc.), hasta la retirada inmediata del medicamento del mercado, por riesgo inaceptable en cualquier 22 situacin.
14 10 10 6 5 2 0 0 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 1 0 1 4 0 8 6 4 4 7 4 5 6 6 3 4 5 11 8 9

35 30 25

Nro. Alertas

20 15

Aos
Problemas de seguridad Falsificaciones Problemas crticos de calidad

Las Alertas de DIGEMID son comunicaciones dirigidas a profesionales de la salud, instituciones y pblico en general, que tienen por objetivo prevenir, controlar y minimizar los riesgos1 que pueden ocasionar los medicamentos. Las alertas abordan tres aspectos fundamentales: Falsificacin de productos farmacuticos, problemas crticos de calidad y de Problemas de seguridad. Desde el ao 1997 la DIGEMID empieza la difusin de las alertas sobre productos farmacuticos, habindose publicado hasta el 2005 un total de 181 alertas (ver cuadro 1, grfico 1), siendo en este ltimo

Los medicamentos confieren beneficios a la salud de la poblacin cuando son usados adecuadamente y son el pilar de cualquier sistema de salud pblica. Esta responsabilidad es compartida entre el comercializador del medicamento, la autoridad reguladora y la sociedad en general, por esto, la Poltica Nacional de Medicamentos, en su lineamiento de Regulacin y calidad de medicamentos, tiene como objetivo garantizar la seguridad, eficacia y calidad, de todos los medicamentos que se comercializan en el mercado nacional, mediante el fortalecimiento de la autoridad reguladora. En este contexto, los responsables de la autorizacin (DIGEMID) y de la comercializacin (empresas farmacuticas) del medicamento, son los encargados de tomar las medidas necesarias para reducir el riesgo que pueda presentar su uso. La decisin de adoptar una medida reguladora no es fcil, es necesario tener

Cuadro 2. Comunicacin del Riesgo Alertas DIGEMID 2005

N Alertas
Problemas de seguridad Problemas crticos de calidad Falsificaciones

Porcentaje
16.67 18.75 64.58 100 %

8 9 31 48

TOTAL

ao el de mayor publicacin de alertas.A continuacin veremos algunos detalles de los reportes del ao 2005.

Cuadro Nro. 1 Comunicacin del Riesgo Alertas DIGEMID 1997 2005

Aos Motivo
Problemas de seguridad Problemas crticos de calidad Falsificaciones

1997 2 1 3

1998 6 1 7

1999 4 8 12

2000 6 4 4 14

2001 7 4 22 33

2002 5 6 6 17

2003 3 4 10 17

2004 5 11 14 30

2005 8 9 31 48

Total 46 38 97 181

Fuente: http://www.minsa.gob.pe/infodigemid
1 Riesgo. En epidemiologa se denomina riesgo a la probabilidad de un acontecimiento (un dao, por ejemplo) tras la exposicin a un determinado agente. La farmacovigilancia a ayudado significativamente a identificar los problemas de seguridad sobre medicamentos durante la comercializacin de los mismos.

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Alertas con Problemas de Seguridad: En el ao describen diferencias saltantes entre los productos 2005 se emitieron ocho alertas, destacndose el originales y los productos falsificados, con la finalidad retiro de cuatro productos del mercado nacional: de que el consumidor o dispensador pueda Bextra, Proxal y Valdecox (valdecoxib)2 y Hexavac (vacuna contra difteria, ttanos, Cuadro 3. Formas Farmacuticas Falsificadas tos ferina, poliomielitis, hepatits B e en alertas DIGEMID 2005 infecciones invasivas causadas por Oral Parenteral Haemophilus influenza tipo B)3. As mismo, hubo cinco alertas que comunicaron la Productos Tab . Grag. Cap. Jarabe V.I. / V.E. ab. inclusin de informacin sobre: reacciones Observados adversas, contraindicaciones y errores en 14 Total 30 10 2 3 1 la prescripcin y/o dispensacin por similitud en el nombre en los insertos de diferenciarlos. Estos productos falsificados que fueron medicamentos4 . Alertas con Problemas crticos de calidad: A encontrados en el mercado al ser analizados por el lo largo del ao 2005 se emitieron nueve alertas de Centro Nacional de Control de Calidad del Instituto este tipo, que corresponden a 31 productos Nacional de Salud (INS) dieron como resultados farmacuticos observados, distribuidos de la siguiente adulteracin en el principio activo, principalmente manera: 19 productos de origen nacional y 12 en las formas parenterales. (Ver cuadro 3). productos importados. Como medida correctiva se orden el retiro inmediato de los lotes de estos La DIGEMID con el fin de alertar a la comunidad seguir emitiendo estas alertas en resguardo de la productos del mercado. salud de la poblacin. Para ver el detalle de cada una Alertas de Falsificacin: Durante el ao 2005 se de las alertas y ampliar informacin en el tema, se han emitido 31 alertas relacionadas a falsificaciones puede recurrir a la siguiente direccin electrnica: de 30 productos farmacuticos, en las cuales se http://www.digemid.minsa.gob.pe/alertas/index.htm
Alerta N 16 y 17 Fecha Abril 2005 Alerta N 33 Fecha Noviembre 2005 4 Para tener mayor informacin y detalle de las alertas emitidas por DIGEMID, se puede visitar la siguiente direccin en Internet http:// www.digemid.minsa.gob.pe/alertas
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Estu dios d e Utiliz aci n d e Estud de Utilizaci aci de me nt os (EU M) Par Me dica te I Med came ment ntos (EUM) arte
La creacin de la primera Lista de Medicamentos Esenciales, establecida por la OMS en 1977, nace con la intencin de listar los medicamentos esenciales que permitan satisfacer las necesidades de salud prioritarias de una poblacin, introduciendo as la expresin uso racional de los medicamentos, llevando al lgico razonamiento que si hay un uso racional, entonces hay un uso irracional de los medicamentos, calificado por diversos autores como uso inadecuado, o mal uso. En este sentido, existen problemas en la utilizacin de medicamentos, y es necesario saber cuando ocurre este uso inapropiado con la finalidad de poder disear una intervencin para poder corregirlo. Los Estudios de Utilizacin de Medicamentos (EUM) brindan esta informacin requerida, por lo que la OMS los ha definido como estudios que tienen como objetivo de anlisis: la comercializacin, distribucin, prescripcin y uso de medicamentos en una sociedad, con acento especial sobre las consecuencias mdicas, sociales y econmicas resultantes. Esta definicin es muy amplia y prcticamente abarca la evaluacin de todos los procesos de la cadena del medicamento, desde el registro del medicamento hasta su empleo por el usuario. Sin embargo, habitualmente no se incluyen como estudios de utilizacin de medicamentos los trabajos centrados especficamente en los efectos indeseados (farmacovigilancia) ni los estudios controlados sobre eficacia (ensayos clnicos) de los frmacos Clasificacin de los Estudios de Utilizacin de Medicamentos Los EUM pueden clasificarse de diversas maneras en funcin de si su objetivo es obtener informacin cuantitativa (cantidad de medicamento vendido, prescrito, dispensado o consumido) o cualitativa (calidad teraputica del medicamento vendido, prescrito, dispensado o consumido). Los EUM en funcin del elemento principal que pretenden describir se clasifican en: 1. Estudios de la oferta y del consumo: describen los medicamentos que se utilizan y en que cantidad.

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Hechos saltantes de los EUM

1962 Speirs en Escocia y Smithhells en Liverpool tratan de establecer una correlacin entre la focomelia y la ingesta de la Talidomida a travs de recetas mdicas. 1966 1967, Engel y Siderius en Holanda analizan la utilizacin de antibiticos en seis pases europeos. 1969 La OMS organiza en Oslo un simposium sobre la utilizacin de medicamentos, formando un grupo de expertos para el seguimiento del uso de medicamentos. Esto condujo a la formacin del DURG (Drug Utilization Research Group). 1970 Ginebra, se pretende alcanzar un sistema de clasificacin de medicamentos y una unidad de medida que exprese la utilizacin de los mismos. 1975 El grupo noruego NMD (Norwegian Medicinal Depot) publica la lista de Dosis Definidas para los medicamentos registrados en Noruega, empleando un sistema de clasificacin de medicamentos, que luego paso a ser el ATC (Anatomical Therapeutic Chemical). El Grupo DURG establece las Dosis Diarias Definidas (DDD). 1977 la OMS define le concepto de Estudios de Utilizacin de medicamentos. 1982 En Espaa se comienzan a realizar trabajos haciendo uso de las Dosis Diarias Definidas.

4. Estudios sobre la pauta teraputica (o esquema teraputico): describen las caractersticas de utilizacin prctica de los medicamentos (dosis, duracin del tratamiento, cumplimiento de la pauta, monitorizacin del tratamiento, etc.). 5. Estudios de factores que condicionan los hbitos de utilizacin (prescripcin, dispensacin, automedicacin, etc.): describen caractersticas de los prescriptores, de los dispensadores, de los pacientes o de otros elementos vinculados con los medicamentos y su relacin con los hbitos de utilizacin de los mismos. 6. Estudios de consecuencias prcticas de la utilizacin : describen beneficios, efectos indeseados o costos reales del tratamiento farmacolgico; tambin pueden describir su relacin con las caractersticas de la utilizacin de los medicamentos. Segn algunos autores existe un sptimo grupo, los Estudios de Intervencin, los que surgen cuando los EUM se disean especficamente para valorar el resultado de una intervencin, la que puede ser reguladora o educativa. Los estudios de utilizacin de medicamentos requiere para garantizar la calidad y la comparabilidad de los mismos: a) una clasificacin adecuada de los medicamentos o las especialidades farmacuticas y; b) unos parmetros de medida cuantitativos adecuados. Las herramientas e instrumentos empleados para clasificar y medir sern tratados en el siguiente boletn de DIGEMID.

2. Estudios prescripcinindicacin: describen las indicaciones en las que se utiliza un determinado medicamento o grupo de medicamentos. 3. Estudios indicacinprescripcin: describen los medicamentos utilizados en una determinada indicacin o grupo de indicaciones.

Preguntas que pueden encontrar respuesta mediante los EUM: 1. Se estn utilizando medicamentos inadecuados? 2. Se est utilizando un tratamiento insuficiente? 3. Se est utilizando excesivamente un tratamiento? 4. Se estn utilizando excesivamente o insuficientemente ciertos medicamentos en comparacin con sus alternativas? 5. Es adecuada la utilizacin de los medicamentos elegidos, respecto al esquema teraputico?

Fuente: J. Altamiras. Farmacoepidemiologas y estudios de utilizacin de medicamentos. Rev. Farmacia Hospitalaria Ministerios de Salud Los estudios de utilizacin de medicamentos orientados a la identificacin de problemas en el uso de antimicrobianos. Reunin Tcnica DIGEMID 5 y 6 de Octubre 2005, Lima Per. Vallano A. Estudios de Utilizacin de Medicamentos. Fundaci Institut Catal de Farmacologa. Servicio de Farmacologa Clnica. Hospital Universitari Vall dHebron. Universitat Autnoma de Barcelona. Figueras A., Vallano A., Narvez E. Estudios de Utilizacin de medicamentos Manual Prctico, Ministerio de Salud, Repblica de Nicaragua, Junio 2003 World Health Organization, Introduction to Drug Utilization Research. Oslo, Norway, 2003.

El boletn Informativo DIGEMID es una publicacin trimestral de difusin libre en formato electrnico, que est destinado a los profesionales de salud, con el fin de informar y contribuir a promover el Uso Racional de Medicamentos.
Boletn Informativo DIGEMID>>> Directora General: Dra. Rosa Amelia Villar Lpez; Director Ejecutivo de DAUM: Dr. Victor Alejandro Dongo Zegarra; Director Ejecutivo de DAS: Dr. Anibal Daz Robles; Director Ejecutivo de DCVS: Dr. Gustavo Bravo Orellana; Coordinacin: Jefe de Equipo de Farmacoepidemiologa: Dra, Silvia lvarez Martell; Jefa del CENADIM: Dra. Sofia Salas Pumacayo; Redaccin: Centro Nacional de Documentacin e Informacin de Medicamentos.

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