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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin

3.2.1. Envases de vidrio para uso farmacutico

3.2. ENVASES
3.2. Envases ........................................................ 3.2.1. 3.2.2. Envases de vidrio para uso farmacutico ............................................ Envases y cierres de plstico para uso farmacutico ........................... 289 289 293 3.2.6. 294 295 3.2.8. 3.2.9. 3.2.5. para sangre humana y hemoderivados ................................................ Envases estriles de poli(cloruro de vinilo) plastificado para sangre humana que contiene una disolucin anticoagulante ........................ Equipos para gransfusin de sangre y hemoderivados ............................ Jeringas estriles de plstico de un solo uso .......................................... Cierres de goma para envases destinados a preparaciones acuosas de administracin parental, a polvos y a polvos liofilizados ....................... 297
3. Envases

298 299 300

3.2.2.1. Envases de plstico destinados a disoluciones acuosas para perfusin parental ................................. 3.2.3. 3.2.4. Envases estriles de plstico para sangre humana y hemoderivados .. Envases vacos y estriles de poli(cloruro de vinilo) plastificado

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3.2. ENVASES
Un envase para uso farmacutico es un artculo que contiene o que est destinado a contener un producto y que est, o puede estar, en contacto directo con el mismo. El cierre forma parte del envase. El envase (ver 1.3 Normas Generales) est concebido para permitir la extraccin del contenido de forma apropiada al uso al que est destinado. El envase protege el contenido del ambiente en un grado variable segn cul sea la naturaleza del producto y los riesgos a los que se expone, y tambin limita la prdida de los componentes. El envase no debe ejercer ninguna accin fsica o qumica sobre el producto que pueda alterar su calidad ms all de los lmites aceptados por las prescripciones oficiales. Envase unidosis. Un envase unidosis es un envase que contiene una cantidad de preparacin destinada a ser utilizada una nica vez, en su totalidad o en parte. Envase multidosis. Un envase multidosis contiene una cantidad de la preparacin suficiente para suministrar al menos dos dosis de la misma. Envase bien cerrado. Un envase bien cerrado protege su contenido de la contaminacin por materias extraas slidas o lquidas, as como de la prdida de contenido en condiciones normales de manejo, conservacin, almacenamiento y transporte. Envase hermtico. Un envase hermtico es impermeable a los slidos, a los lquidos y a los gases en condiciones normales de manejo, conservacin, almacenamiento y transporte. Si el envase est destinado a ser abierto ms de una vez, debe estar diseado de manera que recupere su hermeticidad cada vez que se vuelva a cerrar. Envase sellado. Un envase sellado es un envase cerrado por fusin del material que constituye el envase. Envase con cierre inviolable. Un envase con cierre inviolable es un envase cerrado provisto de un dispositivo especial que revela inequvocamente que ha sido abierto. Envase con cierre a prueba de nios. Un envase provisto de un cierre que previene ser abierto por los nios.

3.2.1. ENVASES DE VIDRIO PARA USO FARMACUTICO


Los envases de vidrio para uso farmacutico son artculos de vidrio destinados a entrar en contacto directo con las preparaciones farmacuticas. Existen diferentes tipos de envases de vidrio, como los que se sealan a continuacin: Ampollas. Son envases de vidrio de paredes finas en los que el cerrado, despus del llenado, se obtiene por fusin del vidrio. El contenido se extrae en una sola vez, previa ruptura de la envoltura de vidrio. Frascos, viales, jeringas y carpulas. Son envases de paredes ms o menos gruesas, cuyo cierre es de vidrio o de otro material, por ejemplo materiales plsticos o elastmeros. El contenido se extrae en una o varias veces. Envases para contener sangre humana y hemoderivados. Son envases cilndricos, de paredes ms o menos gruesas, de vidrio neutro, transparente e incoloro y de una capacidad variable. Calidad del vidrio. Vidrio incoloro. del visible. Vidrio muy transparente en el espectro

Vidrio coloreado. Vidrio que se colorea por la adicin de pequeas cantidades de xidos metlicos, escogidos en funcin de la absorbancia espectral deseada. Vidrio neutro o borosilicatado. El vidrio neutro es un vidrio borosilicatado que contiene cantidades importantes de xido de boro, xidos de aluminio o de xidos alcalinotrreos. Debido a su composicin, este vidrio posee una elevada resistencia a la hidrlisis y una fuerte resistencia a los cambios trmicos bruscos. Vidrio de silicato de sodio. Es un vidrio silicatado que contiene xidos de metales alcalinos, principalmente xido de sodio, y xidos de metales alcalinotrreos, principalmente xido de calcio. Debido a su composicin, este vidrio presenta una resistencia moderada frente a la hidrlisis.

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3.2.1. Envases de vidrio para uso farmacutico


La estabilidad qumica de los envases de vidrio para uso farmacutico se expresa por la resistencia hidroltica. Se entiende por resistencia hidroltica la ofrecida por el vidrio a la cesin de sustancias minerales solubles en agua, en condiciones determinadas de contacto entre la superficie interior del envase o el polvo del vidrio y el agua. La resistencia hidroltica se evala valorando la alcalinidad de la disolucin.
3. Envases

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tratamiento externo debe ser adecuado para que no se contamine la superficie interna del envase. A excepcin de los envases de vidrio del tipo I, los envases de vidrio para preparaciones farmacuticas no deben volver a utilizarse. Los envases destinados a contener sangre humana y hemoderivados no deben utilizarse de nuevo en ningn caso. Los envases de vidrio para uso farmacutico satisfacen el ensayo o ensayos apropiados de resistencia hidroltica. En aquellos envases de vidrio que presenten elementos fabricados con un material diferente del vidrio, los ensayos se aplican nicamente a la parte de vidrio. ENSAYOS Para definir la calidad de un envase de vidrio en funcin del uso previsto, son necesarios uno o ms de los ensayos descritos a continuacin. RESISTENCIA HIDROLTICA Equipo y reactivos. Un mortero, un pistilo (ver Figura 3.2.1-1) y un martillo de acero templado magntico. Un juego de tres tamices constituido por una tela de mallas cuadradas, de acero inoxidable, montada sobre un marco del mismo metal. El juego de los tres tamices comprende los modelos siguientes: a) tamiz n. 710, b) tamiz n. 425, c) tamiz n. 250, Un imn permanente. Frascos y tapas envejecidos de vidrio neutro, es decir, frascos y tapas ya utilizados para este ensayo o bien frascos que han sido llenados con agua R y mantenidos en un autoclave, a 121 C, durante al menos 1 h. Hojas de metal inerte (por ejemplo, aluminio). Un autoclave que permita mantener una temperatura de 121 1 C, equipado con un termmetro, un manmetro, un grifo de purga y un cestillo con capacidad suficiente para colocar, por encima del nivel del agua, el nmero de envases necesarios para el ensayo. Una estufa que permita mantener una temperatura de 110 5 C. Una balanza que permita realizar pesadas de hasta 500 g con una precisin de 0,005 g. Agua exenta de dixido de carbono R. Disolucin de rojo de metilo R. cido clorhdrico 0,01 M. Acetona R. Una mezcla de 1 volumen de cido fluorhdrico R y 9 volmenes de cido clorhdrico R.

En funcin de su resistencia hidroltica, los envases de vidrio se clasifican de la siguiente manera: Vidrio de tipo I Vidrio neutro, cuya elevada resistencia hidroltica se debe a la composicin qumica del mismo. Vidrio que normalmente es de silicato de sodio, cuya elevada resistencia hidroltica resulta de un tratamiento apropiado de su superficie.

Vidrio de tipo II

Vidrio de tipo III Vidrio que usualmente es de silicato de sodio y tiene una resistencia hidroltica media. Vidrio de tipo IV Vidrio que normalmente es de silicato de sodio y tiene una dbil resistencia hidroltica. Los siguientes apartados en cursiva constituyen recomendaciones referentes al tipo de envase de vidrio que se puede utilizar para los diferentes tipos de preparaciones farmacuticas. El fabricante de un producto farmacutico es el responsable de garantizar la compatibilidad del envase elegido con la preparacin que contiene. Los envases de vidrio del tipo I son adecuados para preparaciones de uso parenteral y no parenteral, as como para sangre humana y hemoderivados. Los envases de vidrio del tipo II son adecuados, en general, para preparaciones acuosas de uso parenteral, tanto cidas como neutras. Los envases de vidrio del tipo III son adecuados para preparaciones no acuosas de uso parenteral, para polvos de uso parenteral y para preparaciones de uso no parenteral. Los envases de vidrio del tipo IV son adecuados, en general, para preparaciones slidas y ciertas preparaciones lquidas o semislidas de uso no parenteral. Siempre es posible utilizar envases de una resistencia hidroltica superior a la recomendada para una preparacin determinada. Los envases de vidrio, coloreado o no, pueden utilizarse para preparaciones no parenterales. Los envases de vidrio incoloro se utilizan, generalmente, para las preparaciones de uso parenteral, salvo en los casos de preparaciones sensibles a la luz, cuyos envases pueden ser coloreados. Se recomienda que todos los envases de vidrio para preparaciones lquidas y para polvos de uso parenteral permitan el examen visual de su contenido. La superficie interna de los envases de vidrio puede someterse a diversos tratamientos para mejorar su resistencia hidroltica, para conferirle propiedades hidrofbicas, etc. La superficie externa tambin puede tratarse, por ejemplo, para reducir la friccin y aumentar la resistencia a la abrasin. El

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del agua R de la cubeta. Cerrar el aparato y efectuar las operaciones siguientes : calentar el autoclave a 100 C y permitir que el vapor escape por la vlvula de purga durante 10 min, elevar la temperatura de 100 C a 121 C en 20 min,
3. Envases

mantener la temperatura de 121 1 C durante 60 min, reducir la temperatura de 121 C a 100 C en 40 min, purgando para evitar la formacin de vaco. Con las precauciones pertinentes, retirar los envases del autoclave y enfriarlos bajo un chorro de agua corriente. Efectuar la valoracin en la hora siguiente a la retirada de los envases del autoclave. Reunir los lquidos de ensayo procedentes del conjunto de los envases tratados y mezclar. Introducir el volumen indicado (Tabla 3.2.1.-1) en un matraz cnico. En otro matraz cnico idntico, introducir el mismo volumen de agua R. Adicionar disolucin de rojo de metilo R a cada matraz cnico, a razn de 0,05 ml por cada 25 ml de lquido. Valorar el blanco con cido clorhdrico 0,01 M. A continuacin, valorar el lquido problema con el mismo cido, hasta que el color del viraje sea idntico al obtenido en la valoracin del blanco. Restar el valor obtenido en la valoracin del blanco del obtenido en la valoracin del lquido problema. Expresar los resultados en mililitros de cido clorhdrico 0,01 M por 100 ml. Lmites. Los resultados obtenidos no sobrepasan los lmites indicados en la Tabla 3.2.1.-2.
Figura 3.2.1-1.Equipo del mtodo para vidrio pulverizado. Dimensiones en milmetros Tabla 3.2.1.-2.Valores lmites de la resistencia hidroltica del vidrio Volumen de llenado del envase en ml Volumen en ml de HCl 0,01 M para 100 ml de lquido problema Envases de vidrio Tipos I y II Hasta 1 Superior a Superior a Superior a Superior a Superior a Superior a Superior a Superior a Superior a 1 2 5 10 20 50 100 200 500 y hasta 2 y hasta 5 y hasta 10 y hasta 20 y hasta 50 y hasta 100 y hasta 200 y hasta 500 2,0 1,8 1,3 1,0 0,80 0,60 0,50 0,40 0,30 0,20 Tipo III 20,0 17,6 13,2 10,2 8,1 6,1 4,8 3,8 2,9 2,2

Volumen de llenado. El volumen de llenado es el volumen de agua necesario en los envases para efectuar el ensayo. Para los frascos y envases, este volumen es del 90 por ciento de su capacidad medida al ras. Para las ampollas, el agua debe alcanzar el nivel del hombro. A. Ensayo de resistencia hidroltica de superficie El ensayo se efecta con envases nuevos (no utilizados). El nmero de envases a examinar y los volmenes de lquido necesarios en el ensayo final se indican en la Tabla 3.2.1.-1.
Tabla 3.2.1.-1.Nmero de envases y volmenes del lquido de ensayo Volumen de llenado expresado en mililitros Hasta 3 Superior a 3 y hasta 30 Superior a 30 Nmero de envases al menos 10 al menos 5 al menos 3 Volumen del lquido de ensayo a valorar, expresado en mililitros 25,0 50,0 100,0

Mtodo. Enjuagar cuidadosamente, tres veces como mnimo, cada envase con agua R justo antes del ensayo; dejar escurrir y despus llenar los envases con agua R hasta el volumen de llenado. Tapar los frascos con cristalizadores (o vidrios de reloj) de vidrio neutro o con hojas de aluminio previamente lavadas con agua R. Cerrar las ampollas por fusin del vidrio. Colocar los envases sobre el cestillo del autoclave, de forma que queden por encima del nivel

B. Ensayo para la determinacin de la resistencia hidroltica en vidrio pulverizado Mtodo. Lavar los envases destinados al ensayo con agua R y secarlos en la estufa. Triturar groseramente con el martillo aproximadamente 100 g de vidrio procedente de tres envases como mnimo; la dimensin mayor de los fragmentos obtenidos no sobrepasa los 25 mm. Introducir una parte de la muestra en el mortero, insertar el pistilo y golpear una sola vez, fuertemente, con el martillo. Pasar el contenido del mortero a travs del tamiz superior (a) del juego. Repetir la operacin cuantas veces sea necesario hasta tratar la totalidad de la muestra. Pasar rpidamente por los tamices y recoger los fragmentos que quedan sobre los tamices (a) y (b). Someter estos fragmentos a una nueva trituracin. Repetir la operacin hasta que slo queden sobre el tamiz (a) 20 g de vidrio aproximadamente. Rechazar esta fraccin, as como

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3.2.1. Envases de vidrio para uso farmacutico


la que ha pasado a travs del tamiz (c). Seguidamente, someter el juego de tamices a una agitacin manual o mecnica durante 5 min. Conservar para el ensayo la fraccin de polvo de vidrio que ha pasado el tamiz (b) y que es retenida por el tamiz (c). Eliminar mediante un imn las partculas metlicas que pueda contener el polvo. A continuacin, introducir aproximadamente 22 g del polvo de vidrio en un matraz cnico y lavarlo con 60 ml de acetona R, agitar y decantar el lquido sobrenadante. Repetir esta operacin 5 veces. Extender el polvo de vidrio sobre un cristalizador, dejar que la acetona se evapore y secar en la estufa a 110 C durante 20 min. Despus dejar enfriar. Introducir 20,00 g de la muestra de polvo de vidrio en un matraz cnico de 250 ml. Aadir 100 ml de agua R y pesar el conjunto. En un matraz cnico idntico al anterior, introducir 100 ml de agua R, que servirn para el ensayo en blanco, y pesar el conjunto. Cubrir los envases con cristalizadores de vidrio neutro o con hojas de aluminio lavadas con agua R. Comprobar la disposicin uniforme del polvo de vidrio sobre el fondo del matraz cnico. Introducir los matraces cnicos en el autoclave y mantenerlos a una temperatura de 121 C durante 30 min, siguiendo el mtodo descrito anteriormente para el ensayo de la resistencia hidroltica de superficie. Despus de enfriar, destapar los matraces cnicos, secarlos cuidadosamente y llevarlos a sus pesos originales respectivos por adicin de agua R. Valoracin. En un matraz cnico, introducir 50,0 ml (correspondientes a l0,0 g de polvo de vidrio) del lquido sobrenadante transparente. En un matraz cnico idntico, introducir 50 ml de agua R para realizar un ensayo en blanco. Aadir a cada matraz cnico 0,1 ml de disolucin de rojo de metilo R. Valorar el blanco con cido clorhdrico 0,01 M y a continuacin valorar el lquido problema con el mismo cido, hasta que la coloracin del viraje sea idntica a la obtenida en la valoracin del blanco. Restar el valor obtenido en la valoracin del blanco del obtenido en la valoracin del lquido problema. Expresar los resultados en mililitros de cido clorhdrico 0,01 M por 10,0 g de vidrio. Lmites. Los valores mximos caractersticos de los vidrios del tipo I no son superiores a 2,0 ml, los de los vidrios de los tipos II o III no son superiores a 17,0 ml y los de los vidrios del tipo IV no son superiores a 30,0 ml de cido clorhdrico 0,01 M. C. Ensayo para la determinacin de la resistencia hidroltica en la superficie de envases tratados El nmero de envases a examinar y los volmenes de lquido problema necesarios se indican en la Tabla 3.2.1.-1. Mtodo. Lavar los envases dos veces con agua; despus llenarlos completamente con la mezcla de cido fluorhdrico R y de cido clorhdrico R y dejar en reposo durante 10 min. Vaciar los envases y enjuagarlos cuidadosamente, 5 veces consecutivas, con agua R. Justo antes del ensayo, lavar una vez ms con agua R. A continuacin, someter los envases as preparados a un tratamiento idntico al ensayo A, realizado para la determinacin de la resistencia hidroltica de superficie. Distincin entre envases de vidrio de los tipos I y II Los resultados obtenidos en el ensayo C se comparan con los resultados obtenidos en el ensayo A y su significacin viene dada en la Tabla 3.2.1.-3.

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Tabla 3.2.1.-3.Distincin entre los vidrios de tipo I y II Tipo I Tipo II

Los valores encontrados son prxi- Los valores encontrados sobrepamos a los de la resistencia hidrol- san ampliamente a los de la resistica del vidrio Tipo I. tencia hidroltica. Se aproximan a los valores del vidrio Tipo III.

3. Envases

ARSNICO El ensayo se aplica a los envases de vidrio destinados a contener preparaciones acuosas para administracin parenteral.

Figura 3.2.1.-2.Aparato para el ensayo del arsnico

Equipo. El aparato (ver Figura 3.2.1.-2) consta de un generador de arseniuro de hidrgeno (A) equipado con un depurador (C) y un tubo absorbente (E); las juntas (B) y (D) entre los diferentes elementos son de forma cnica estndar o bien de forma de rtula de vidrio esmerilado. No obstante, se puede emplear todo aquel aparato que sea apropiado y conforme a las caractersticas descritas. Disolucin problema. En el envase del generador, introducir 35 ml del lquido preparado segn las indicaciones del ensayo A de resistencia hidroltica de superficie, que proceden del envase de vidrio destinado a preparaciones acuosas para uso parenteral. Si se trata de envases de menor capacidad, introducir 35 ml del lquido resultante de la reunin de los contenidos de varios envases preparados de la misma forma. Disolucin de referencia. Tomar 3,5 ml de disolucin patrn de arsnico (1 ppm As) R, completar hasta 35 ml con agua R y transferir al envase del generador. Mtodo. Tratar la disolucin de referencia y la disolucin problema en la mismas condiciones, de la forma siguiente: mezclar 20 ml de una disolucin de 350 g/l de cido sulfrico R, 2 ml de disolucin de ioduro de potasio R, 0,5 ml de disolucin de cloruro de estao(II) R y 1 ml de 2-propanol R. Dejar en reposo durante 30 minutos. Rellenar el depurador (C) con 2 tapones de algodn de acetato de plomo R, dejando un espacio de 2 mm entre los 2 tapones. Lubrificar las juntas (B) y (D) con una grasa apropiada y acoplar el depurador al tubo absorbente (E). Introducir

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3,0 ml de una disolucin de dietilditiocarbamato de plata R de 5 g/l en piridina anhidra R en el tubo absorbente. Aadir 3,0 g de zinc R en granalla (710) a la mezcla en el matraz cnico, acoplar inmediatamente el depurador y colocar el envase del generador ( A) en un bao de agua, manteniendo una temperatura de 25 3 C. Dejar que el desprendimiento de hidrgeno y la evolucin del color se prolonguen durante 45 min, agitando el matraz cnico suavemente cada 10 min. Separar el tubo absorbente de los elementos del generador y del depurador y trasvasar la disolucin a un tubo para ensayos comparativos ( 2.1.5 ). La coloracin roja de la disolucin problema no es ms intensa que la de la disolucin de referencia. La evaluacin puede realizarse igualmente utilizando un espectrofotmetro o un colormetro, con la disolucin de dietilditiocarbamato de plata como testigo. Realizar la lectura entre 535 nm y 540 nm, utilizando una cubeta de 1 cm de espesor. La disolucin problema no contiene ms de 0,1 ppm de arsnico (As). TRANSMISIN DE LA LUZ A TRAVS DE LOS ENVASES DE VIDRIO COLOREADO QUE PROTEGEN DE LA LUZ Preparacin de la muestra. Romper los envases de vidrio, o bien cortarlos con una sierra circular provista de una rueda abrasiva hmeda, de carborundo o diamante. Seleccionar los fragmentos que representen el espesor medio de la pared y ajustarlos para adaptarlos al espectrofotmetro. Si la muestra es demasiado pequea para cubrir la abertura del portamuestras, tapar la porcin libre con un papel opaco o una cinta, a condicin de que la longitud de la muestra sea superior a la de la rendija. Antes de montar la muestra en el soporte, lavarla, enjuagarla y secarla con un pao. Montar la muestra con la ayuda de cera o de cualquier otro mtodo adecuado, evitando dejar huellas dactilares u otras marcas. Mtodo. Colocar la porcin de vidrio en el espectrofotmetro con su eje cilndrico paralelo a la rendija, de tal forma que el rayo luminoso sea perpendicular a la superficie de la seccin y que las prdidas debidas a la reflexin de la luz sean mnimas. Medir la transmitancia de la seccin, frente al aire, en la regin espectral de 290 a 450 nm, continuamente o a intervalos de 20 nm. Lmites. La transmisin de la luz observada en los envases de vidrio coloreado, destinados a preparaciones de uso no parenteral, no sobrepasa el 10 por ciento a cualquier longitud de onda dentro del intervalo de 290 a 450 nm, sin tener en cuenta el tipo de vidrio ni la capacidad del envase. La transmisin de la luz observada en los artculos de vidrio coloreado para preparaciones parenterales no sobrepasa los lmites establecidos en la tabla 3.2.1.-4.
Tabla 3.2.1.-4.Lmites de transmisin de la luz a travs de los envases de vidrio coloreado de los Tipos I, II y III Porcentaje mximo de transmisin de la luz a cualquier longitud de onda entre 290 nm y 450 nm Volumen nominal en mililitros Hasta 1 Superior a 1 Superior a 2 Superior a 5 Superior a 10 Superior a 20 y hasta 2 y hasta 5 y hasta 10 y hasta 20 Artculos sellados a la llama 50 45 40 35 30 15 Artculos con cierres 25 20 15 13 12 10

3.2.2. Envases y cierres de plstico para uso...


ENVASES PARA SANGRE HUMANA Y HEMODERIVADOS Resistencia a los choques trmicos Los envases no deben romperse, estallar o quebrarse cuando:
3. Envases

a) se introducen vacos en un autoclave y la temperatura se aumenta hasta 140 C en 30 min aproximadamente y se mantiene a esta temperatura durante 30 min; b) se introducen vacos en una estufa, cuya temperatura aumenta gradualmente hasta unos 250 C en 30 min y se mantiene a esta temperatura durante 1 h; c) se llenan al 70 por ciento de su capacidad con una disolucin de cloruro de sodio R de 9 g/l y se enfran progresivamente al aire hasta -20 C, para a continuacin mantenerlos a esta temperatura durante 24 h. Los envases deben satisfacer el ensayo de resistencia a la centrifugacin, una vez restablecida la temperatura ambiente; d) se someten a una modificacin brusca de la temperatura, introduciendo los envases llenos de agua del grifo, sucesivamente en dos baos mara con una diferencia de temperatura de al menos 40 C. Resistencia a la centrifugacin Llenar el envase con agua R hasta alcanzar la capacidad mxima graduada e introducirlo en una centrfuga apropiada. Equilibrar la centrfuga y llevarla hasta una velocidad de 2.000 g en al menos 1 min. El envase resiste como mnimo durante 30 min. ETIQUETADO El etiquetado de los envases para sangre humana y hemoderivados est conforme con las prescripciones generales internacionales y nacionales existentes sobre la materia.

3.2.2. ENVASES Y CIERRES DE PLSTICO PARA USO FARMACUTICO


El envase de plstico para uso farmacutico es un artculo de materia plstica que contiene o que est destinado a contener un producto farmacutico y que est, o puede estar, en contacto directo con el mismo. El cierre forma parte del envase. Los materiales que constituyen los envases y cierres para uso farmacutico constan de uno o varios polmeros y, eventualmente, de ciertos aditivos. Estos materiales no contienen en su composicin ninguna sustancia que pueda ser extrada por el contenido del envase en proporciones que representen para este ltimo una alteracin de su eficacia o de su estabilidad o un incremento de su toxicidad. Los polmeros ms empleados son: el polietileno (con o sin aditivos), el polipropileno, el poli(cloruro de vinilo), el poli(tereftalato de etileno) y poli(etileno-acetato de vinilo). La naturaleza de los aditivos y su proporcin estn en funcin del tipo de polmero utilizado, del procedimiento de

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3.2.2.1. Envases de plstico destinados a


transformacin del mismo en el envase y del uso al que se destina dicho envase. Los aditivos pueden ser antioxidantes, estabilizadores, plastificantes, lubrificantes, colorantes y agentes de refuerzo mecnicos. Las sustancias antiestticas y los agentes para desmoldar slo pueden emplearse en los envases destinados a preparaciones de uso oral o de uso externo previa autorizacin. En la frmula tipo de cada material que se encuentra descrito en la Farmacopea se indican aditivos aceptables. Pueden utilizarse otros aditivos siempre que hayan sido aprobados, en cada caso, por al Autoridad competente habilitada para autorizar la comercializacin de la preparacin en cuestin. Para escoger un envase de plstico apropiado es necesario conocer su formulacin completa, incluidos todos los productos aadidos durante la fabricacin del envase, para evaluar los posibles riesgos. El envase de plstico seleccionado para una preparacin dada debera estar constituido de manera que: los ingredientes de la preparacin que contiene no sean adsorbidos sobre la superficie del material plstico ni migren, en un grado significativo, al interior de la pared o a travs de la misma, el material plstico no ceda al producto farmacutico contenido en el envase ninguna sustancia en cantidad suficiente para afectar la estabilidad de la preparacin o que represente un riesgo de toxicidad. A partir del material o materiales seleccionados, que satisfagan estos criterios, se fabrica segn un procedimiento definido una muestra tipo de envases, idnticos entre ellos, que se someten a un ensayo prctico en condiciones que reproducen las del uso al que estn destinados, incluyendo la esterilizacin en los casos pertinentes. Para confirmar la compatibilidad entre el envase y el contenido y para asegurar que no se producen cambios que perjudiquen la calidad de la preparacin se llevan a cabo varios ensayos, como la verificacin de la ausencia de cualquier cambio en las caractersticas fsicas, la evaluacin de las posibles prdidas o incrementos debidos a la permeabilidad del envase, el examen de la modificacin del pH, la evaluacin de los cambios que pudiesen producirse por accin de la luz, ensayos qumicos y, en los casos apropiados, ensayos biolgicos. El mtodo de fabricacin permite asegurar la reproducibilidad de la futura fabricacin a granel y las condiciones de manufactura se escogen de forma que se evite toda posibilidad de contaminacin con otros plsticos o sus subproductos. El fabricante del producto deber asegurarse de que el envase es conforme a la muestra-tipo en todos sus aspectos. Para que los resultados del ensayo llevado a cabo sobre la muestra-tipo mantengan su validez, es importante que: no se introduzca ningn cambio en la composicin del material, tal y como se defini para la muestra-tipo, no se realice ningn cambio en las condiciones de fabricacin definidas para la muestra-tipo. Es preciso evitar particularmente cualquier modificacin de la temperatura a la que est sometido el material plstico durante su transformacin o durante cualquier operacin posterior, como la esterilizacin, los residuos no se utilicen de nuevo.

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El reciclaje de los materiales sobrantes de una fabricacin, cuya naturaleza y proporciones estn bien definidas, puede autorizarse tras la validacin correspondiente. Con la salvedad del cumplimiento de los ensayos de compatibilidad necesarios en cada caso particular del envase y contenido, los materiales descritos en la Farmacopea se reconocen como aptos para los objetivos especficos indicados, tal y como se ha definido anteriormente.

3. Envases

3.2.2.1. ENVASES DE PLSTICO DESTINADOS A DISOLUCIONES ACUOSAS PARA PERFUSIN PARENTERAL


DEFINICIN Los envases de plstico destinados a disoluciones acuosas para perfusin parenteral estn fabricados a partir de uno o varios polmeros, acompaados, en su caso, de ciertos aditivos. Los envases descritos en esta seccin no son necesariamente adecuados para el acondicionamiento de emulsiones. Los polmeros empleados con mayor frecuencia son el polietileno, el polipropileno y el poli(cloruro de vinilo). Las especificaciones de esta seccin deben interpretarse en funcin del captulo Envases y cierres de plstico para uso farmacutico (3.2.2). Los envases pueden presentarse como bolsas o frascos. Tienen un lugar apropiado para sus conexin al equipo de perfusin, de forma que quede garantizada la seguridad de la unin. Pueden disponer de un dispositivo que permita una inyeccin extempornea durante su empleo. Generalmente, estn dotados de un sistema de suspensin capaz de soportar la tensin a la que estn sometidos durante su empleo. Los envases deben resistir las condiciones de esterilizacin a las que sern sometidos. El diseo del envase y el mtodo de esterilizacin se escogen de manera que garanticen la esterilizacin de todas las partes del envase que puedan entrar en contacto con la disolucin de perfusin parenteral. Despus del cierre, los envases son impermeables a los microorganismos. Los envases estn diseados de manera que despus de su llenado no deben deteriorarse por una congelacin accidental que pudiere ocurrir durante el transporte de la preparacin final. Salvo excepcin justificada y autorizada, los envases son y permanecen suficientemente transparentes para permitir en todo momento el examen del contenido. Los envases vacos no presentan defectos que puedan ocasionar fugas, y los envases llenos y cerrados no presentan fugas. Para una conservacin satisfactoria de ciertas preparaciones es necesario disponer el envase en un embalaje protector. En este caso conviene proceder a la evaluacin preliminar de las condiciones de conservacin utilizando el envase en su embalaje. ENSAYOS Disolucin S. Utilizar la disolucin S antes de transcurridas 4 h desde su preparacin. Llenar el envase con agua R hasta su capacidad nominal y cerrarlo, si es posible, en las condiciones habituales de cerrado o, en caso contrario, tapar-

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lo mediante una hoja de aluminio puro. Calentar el envase en autoclave, de modo que la temperatura de 121 2 C se alcance en 20 min a 30 min y se mantenga durante 30 min. Si el calentamiento a 121 C ocasiona el deterioro del envase, calentar a 100 C durante 2 h. Disolucin en blanco. Preparar una disolucin en blanco calentando agua R en un matraz de vidrio borosilicatado tapado con una hoja de aluminio puro, a la temperatura y durante el tiempo descritos en la preparacin de la disolucin S. Aspecto de la disolucin. La disolucin S es lmpida (2.2.1) e incolora (2.2.2, Mtodo II). Acidez o alcalinidad. A un volumen de disolucin S correspondiente al 4 por ciento de la capacidad nominal del envase, aadir 0,1 ml de disolucin de fenolftalena R. La disolucin es incolora. Aadir 0,4 ml de hidrxido de sodio 0,01 M. La disolucin presenta una coloracin rosa. Aadir 0,8 ml de cido clorhdrico 0,01 M y 0,1 ml de disolucin de rojo de metilo R. La disolucin adquiere una coloracin rojo-naranja o roja. Absorbancia (2.2.25). Determinar la absorbancia de la disolucin S de 230 nm a 360 nm empleando la disolucin en blanco (ver disolucin S) como lquido de compensacin. La absorbancia no es superior a 0,20 en ningn punto del espectro. Sustancias reductoras. A 20,0 ml de disolucin S, aadir 1 ml de cido sulfrico diluido R y 20,0 ml de permanganato de potasio 0,002 M. Llevar a ebullicin durante 3 min. Enfriar inmediatamente. Aadir 1 g de ioduro de potasio R y, sin demora, valorar con tiosulfato de sodio 0,01 M, empleando 0,25 ml de disolucin de almidn R como indicador. Efectuar una valoracin empleando 20,0 ml de disolucin en blanco. La diferencia entre los volmenes utilizados en las dos valoraciones no es superior a 1,5 ml. Transparencia. En el envase utilizado para la preparacin de la disolucin S, introducir un volumen igual a su capacidad nominal de suspensin madre de opalescencia (2.2.1) diluida 1 a 200 para los envases de polietileno o de polipropileno y 1 a 400 para los dems envases. La turbidez de la suspensin observada a travs de las paredes del envase es perceptible en comparacin con un envase similar lleno de agua R. ETIQUETADO La etiqueta que acompaa a un lote de envases vacos indica: el nombre y direccin del fabricante, un nmero de lote que permita conocer los antecedentes del envase y el material plstico que lo compone.

3.2.3. Envases estriles de plstico para sangre


con aditivos si es necesario. La composicin y las condiciones de fabricacin de los envases son registradas por las Autoridades competentes, segn la legislacin nacional y los acuerdos internacionales sobre la materia. Cuando la composicin de los materiales que constituyen las diferentes partes del envase corresponde a monografas establecidas, su calidad debe ser controlada segn los mtodos indicados en esas monografas (vase 3.1. Materiales utilizados en la fabricacin de envases). Pueden utilizarse materiales diferentes a los descritos en la Farmacopea siempre que su composicin sea aprobada por las Autoridades nacionales y que los envases fabricados con ellos cumplan los requisitos prescritos en el presente texto. En condiciones normales de utilizacin, los envases no deben ceder monmeros u otras sustancias en cantidades que puedan ser nocivas o entraar modificaciones anormales de la sangre. Los envases pueden contener disoluciones anticoagulantes, segn el uso a que estn destinados, y deben suministrarse estriles. Cada envase est provisto de las conexiones adecuadas para su uso. Puede tener uno o varios compartimentos en este caso el envase de recogida est conectado por uno o varios tubos a una o varias bolsas secundarias, de modo que permita la separacin de los componentes sanguneos en un sistema cerrado. Las conexiones son del tamao y forma adecuados para permitir la conexin del envase al equipo de transfusin sangunea. Las cubiertas de proteccin colocadas en la aguja de toma de sangre y en las conexiones deben asegurar que se mantiene la esterilidad. Deben ser fcilmente eliminables pero inviolables. La capacidad de los envases debe estar en relacin con la capacidad nominal prescrita por las Autoridades nacionales y con el volumen adecuado de disolucin anticoagulante. La forma de los envases debe ser tal que una vez llenos puedan ser centrifugados. Se entiende por capacidad nominal el volumen de sangre a recoger en el envase. Los envases estn provistos de un dispositivo adecuado para su suspensin o fijacin que no dificulte la recogida, conservacin, manipulacin o administracin de la sangre. Los envases estn contenidos en un embalaje protector sellado. CARACTERSTICAS El envase es lo bastante transparente para permitir el adecuado examen visual de su contenido, antes y despus de la recogida de sangre, y es suficientemente flexible para ofrecer la mnima resistencia durante su llenado y vaciado en las condiciones normales de uso. El envase no contiene ms de 5 ml de aire. ENSAYOS Disolucin S1. Llenar el envase con 100 ml de una disolucin estril y apirgena de cloruro de sodio R con 9 g/l. Cerrar el envase y calentar en autoclave de modo que la temperatura del lquido se mantenga a 110 C durante 30 min.

3.2.3. ENVASES ESTRILES DE PLSTICO PARA SANGRE HUMANA Y HEMODERIVADOS


Los envases, o bolsas de plstico, para la recogida, conservacin, manipulacin y administracin de la sangre y sus componentes se fabrican a partir de uno o ms polmeros,

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas

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3.2.3. Envases estriles de plstico para sangre


Si el envase a examinar contiene disolucin anticoagulante, vaciarlo previamente y lavar el envase con 250 ml de agua para preparaciones inyectables R a 20 1 C, rechazando los lquidos de lavado. Disolucin S2. Introducir en el envase un volumen de agua para preparaciones inyectables R correspondiente al volumen de disolucin anticoagulante declarado. Cerrar el envase y calentar en autoclave de modo que la temperatura del lquido se mantenga a 110 C durante 30 min. Despus de enfriar, llenar el envase con agua para preparaciones inyectables R hasta su capacidad nominal. Si el envase a examinar contiene una disolucin anticoagulante, vaciarlo primero y lavar como se indic anteriormente. Resistencia a la centrifugacin. Introducir en el envase un volumen de agua, acidificada por la adicin de 1 ml de cido clorhdrico diluido R, igual a su capacidad nominal. Envolver el envase con papel absorbente impregnado con disolucin de azul de bromofenol R1 diluida 1 a 5, o con otro indicador adecuado, y despus secado. Centrifugar a 5.000 g durante 10 min. No se produce ninguna fuga, revelada por el papel indicador, ni ninguna distorsin permanente. Resistencia a la traccin. Introducir en el envase un volumen de agua R, acidificada por la adicin de 1 ml de cido clorhdrico diluido R, igual a su capacidad nominal. Suspender el envase por el dispositivo de sujecin situado en el extremo opuesto al tubo de extraccin de sangre y aplicar, en la direccin del eje de este tubo, una fuerza instantnea de 20 N (2,05 kilogramos fuerza). Mantener la traccin durante 5 s. Repetir el ensayo, aplicando la fuerza a cada una de las conexiones de llenado y vaciado. No se produce ninguna ruptura o deterioro. Estanqueidad. Colocar el envase que ha sido sometido al ensayo de resistencia a la traccin entre dos placas recubiertas de papel absorbente impregnado con disolucin de azul de bromofenol R1 diluido 1 a 5, o con otro indicador adecuado, y despus seco. Aplicar, progresivamente, una fuerza a las placas a fin de comprimir el envase de modo que su presin interna (es decir, la diferencia entre la presin aplicada y la presin atmosfrica) alcance los 67 kPa en 1 min. Mantener la presin durante 10 min. No se detecta ninguna fuga, revelada por el papel indicador, en cualquier punto de unin (conexiones, juntas, etc.). Permeabilidad al vapor. En el caso de un envase que contenga una disolucin anticoagulante, llenarlo con un volumen de disolucin de cloruro de sodio R de 9 g/l igual al volumen de sangre al que est destinado el envase. En el caso de un envase vaco, llenarlo con la misma mezcla de disolucin anticoagulante y disolucin de cloruro de sodio. Cerrar el envase, pesarlo y mantenerlo durante 21 das a 5 1 C en una atmsfera con una humedad relativa de 50 5 por ciento. Al final de este perodo la prdida de masa no es superior al 1 por ciento. Vaciado por presin. Llenar el envase con un volumen de agua R a 5 1 C igual a su capacidad nominal. Unir a una de las conexiones un dispositivo de transfusin sin la cnula intravenosa. Comprimir el envase de modo que durante el vaciado se mantenga una presin interna (es decir, la diferencia entre la presin aplicada y la presin

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atmosfrica) de 40 kPa. El envase se vaca en menos de 2 min. Velocidad de llenado. Conectar el envase, por medio del tubo de toma de muestra provisto de la aguja, a un depsito que contiene una disolucin adecuada con una viscosidad igual a la de la sangre, tal como una disolucin de sacarosa R de 335 g/l, a 37 C. Mantener la presin interna del depsito (diferencia entre la presin aplicada y la presin atmosfrica) a 9,3 kPa, estando al mismo nivel la base del mismo y la parte superior del envase. El volumen del lquido recogido en el envase despus de 8 min no es inferior a su capacidad nominal. Resistencia a las variaciones de temperatura. Colocar el envase en una cmara adecuada con una temperatura inicial de 20 C a 23 C. Enfriar rpidamente en un congelador a -80 C y mantenerlo a esta temperatura durante 24 h. Elevar la temperatura a 50 C y mantenerla durante 12 h. Dejar enfriar a temperatura ambiente. El envase satisface los ensayos descritos anteriormente de resistencia a la centrifugacin, resistencia a la traccin, estanqueidad, permeabilidad al vapor, vaciado por presin y velocidad de llenado. Transparencia. Introducir en el envase vaco un volumen igual a su capacidad nominal de la suspensin primaria de opalescencia (2.2.1), diluida de modo que su absorbancia (2.2.25) a 640 nm sea de 0,37 a 0,43 (dilucin 1 a 16 aproximadamente). Observando a travs de las paredes de la bolsa, la turbidez de la suspensin es perceptible, comparando con un envase similar lleno de agua R. Sustancias extrables. Realizar ensayos segn mtodos destinados a simular, en lo posible, las condiciones de contacto que se producen entre el envase y su contenido durante el uso. Segn la naturaleza de los materiales constituyentes, las condiciones de contacto y los ensayos a realizar en los eluidos se indican en las prescripciones particulares para cada tipo de envase. Efectos hemolticos en sistemas tamponados. Disolucin tampn primaria. Disolver 90,0 g de cloruro de sodio R, 34,6 g de hidrogenofosfato de disodio R y 2,43 g de dihidrogenofosfato de sodio R en agua R y diluir hasta 1000 ml con el mismo disolvente. Disolucin tampn A0. A 30,0 ml de disolucin tampn primaria, aadir 10,0 ml de agua R. Disolucin tampn B0. A 30,0 ml de disolucin tampn primaria, aadir 20,0 ml de agua R. Disolucin tampn C0. A 15,0 ml de disolucin tampn primaria, aadir 85,0 ml de agua R. En tres tubos de centrifugacin, introducir respectivamente, 1,4 ml de disolucin S2. Aadir al tubo I 0,1 ml de disolucin tampn A0, al tubo II 0,1 ml de disolucin tampn B0 y al tubo III 0,1 ml de disolucin tampn C0. Agregar a cada tubo 0,02 ml de sangre humana fresca heparinizada, mezclar bien y calentar en bao de agua a 30 1 C durante 40 min. Utilizar sangre recogida tres horas antes como mximo o sangre recogida en disolucin anticoagulante citrato-fosfato-glucosa (CPD) 24 h antes como mximo.

3. Envases

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Preparar tres disoluciones conteniendo, respectivamente: 3,0 ml de disolucin tampn A0 y 12,0 ml de agua R (disolucin A1). 4,0 ml de disolucin tampn B0 y 11,0 ml de agua R (disolucin B1). 4,75 ml de disolucin tampn C0 y 10,25 ml de agua R (disolucin C1). Aadir a los tubos I, II y III, respectivamente, 1,5 ml de disolucin A1, 1.5 ml de disolucin B1 y 1,5 ml de disolucin C1. Al mismo tiempo y del mismo modo, preparar otros tres tubos en los que la disolucin S2 se sustituye por agua R. Centrifugar simultneamente los tubos a examinar y los tubos de control, en la misma centrifuga horizontal, exactamente a 2.500 g y durante 5 min. Despus de la centrifugacin, medir las absorbancias de los lquidos (2.2.25) a 540 nm, utilizando la disolucin tampn primaria como lquido de compensacin. Calcular el ndice hemoltico, en tanto por ciento, a partir de la expresin: Aexp 100 A100 A100 = absorbancia del tubo III, Aexp = absorbancia de los tubos I y II, respectivamente, y del tubo de control correspondiente. La disolucin en el tubo I da un ndice hemoltico no mayor del 10 por ciento, y el ndice hemoltico de la disolucin en el tubo II no difiere en ms del 10 por ciento del ndice del tubo de control correspondiente. Esterilidad (2.6.1). Los envases satisfacen el ensayo de esterilidad. Introducir aspticamente en el envase 100 ml de una disolucin estril de cloruro de sodio R de 9 g/l y agitar el envase para que las superficies internas se humedezcan completamente. Filtrar el contenido a travs de un filtro de membrana y colocar la membrana en un medio de cultivo adecuado, tal como se prescribe en el ensayo de esterilidad. Pirgenos (2.6.8). La disolucin S1 satisface el ensayo de pirgenos. Inyectar a cada conejo 10 ml de la disolucin por kilogramo de masa corporal. Toxicidad anormal (2.6.9). La disolucin S1 satisface el ensayo de toxicidad anormal. Inyectar a cada ratn 0,5 ml de la disolucin. ACONDICIONAMIENTO Los envases estn acondicionados en un embalaje protector. En el momento de abrir el embalaje protector el envase no presenta indicios de crecimiento de microorganismos o de fugas. El embalaje protector es lo bastante slido como para resistir una manipulacin normal. El embalaje protector est sellado de tal manera que no pueda ser abierto y vuelto a cerrar sin evidenciar la rotura del sellado. ETIQUETADO El etiquetado es conforme a las normas nacionales y los acuerdos internacionales sobre la materia.

3.2.4. Envases vacos y estriles de poli(cloruro


La etiqueta indica, en particular: el nombre y la direccin del fabricante, el nmero del lote, que permita conocer los antecedentes del envase y del material de plstico que lo compone. Una parte de la etiqueta se reserva para: la indicacin del grupo sanguneo, el nmero de referencia y cualquier otra informacin requerida por la normativa nacional o los acuerdos internacionales. Se reserva un espacio vaco para la colocacin de etiquetas complementarias. La etiqueta del embalaje protector del envase, visible a travs del embalaje, indica: la fecha de caducidad, que el envase, una vez retirado su embalaje protector, debe ser utilizado antes de 10 das. La tinta o cualquier otra sustancia utilizada para imprimir las etiquetas o inscripciones no debe difundir en el material plstico del envase y debe permanecer legible hasta el momento de utilizacin.
3. Envases

3.2.4. ENVASES VACOS Y ESTRILES DE POLI(CLORURO DE VINILO) PLASTIFICADO PARA SANGRE HUMANA Y HEMODERIVADOS
A no ser que se autorice lo contrario, tal como se describe para Envases estriles de plstico para sangre humana y hemoderivados (3.2.3), la naturaleza y composicin del material utilizado para producir los envases satisfacen los requerimientos exigidos para Materiales basados en poli(cloruro de vinilo) plastificado para envases destinados a contener sangre humana, hemoderivados y disoluciones acuosas para perfusin intravenosa (3.1.1). ENSAYOS El envase satisface los ensayos prescritos en Envases estriles de plstico para sangre humana y hemoderivados (3.2.3), as como los siguientes ensayos de deteccin de materiales extrables. Disolucin de referencia. Calentar agua para preparaciones inyectables R en autoclave a 110 C durante 30 min en el interior de un matraz de vidrio borosilicatado. Sustancias oxidables. Inmediatamente despus de preparar la disolucin S2 (3.2.3), transferir a un matraz de vidrio borosilicatado un volumen de la misma que corresponda al 8 por ciento de la capacidad nominal del envase a controlar. Simultneamente, preparar un blanco utilizando un volumen igual de la disolucin de referencia, recientemente preparada, que se transfiere a otro matraz de vidrio borosilicatado. Aadir 20,0 ml de permanganato de potasio 0,002 M y 1 ml de cido sulfrico diluido R a cada una de las disoluciones anteriores. Dejar en reposo, al abrigo de la luz, durante

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3.2.5. Envases estriles de poli(cloruro de vinilo)


15 min. Aadir 0,1 g de ioduro de potasio R a cada disolucin. Dejar en reposo al abrigo de la luz durante 5 min y valorar inmediatamente con tiosulfato de sodio 0,01 M, empleando 0,25 ml de disolucin de almidn R como indicador. La diferencia entre las valoraciones de ambas disoluciones no es mayor de 2,0 ml. Acidez o alcalinidad. Aadir 0,1 ml de disolucin de fenolftalena R a un volumen de disolucin S2 equivalente al 4 por ciento de la capacidad nominal del envase a controlar. La disolucin permanece incolora. Aadir 0,4 ml de hidrxido de sodio 0,01 M. La disolucin toma color rosa. Aadir 0,8 ml de cido clorhdrico 0,01 M y 0,1 ml de disolucin de rojo de metilo R. La disolucin adquiere color rojo anaranjado o rojo. Cloruros (2.4.4). 15 ml de disolucin S2 satisfacen el ensayo lmite de cloruros (0,4 ppm). Preparar el patrn mezclando 1,2 ml de disolucin patrn de cloruros (5 ppm Cl) R con 13,8 ml de agua R. Amonio (2.4.1). Diluir con agua R 5 ml de disolucin S2, hasta 14 ml. Esta disolucin satisface el ensayo lmite de amonio (2 ppm). Residuo por evaporacin. Evaporar a sequedad 100 ml de disolucin S2, en un vaso de vidrio borosilicatado de capacidad apropiada, precalentado a 105 C. Evaporar a sequedad, en las mismas condiciones, 100 ml de la disolucin de referencia (ensayo control). Desecar las muestras hasta masa constante, a temperatura entre 100 C y 105 C. El residuo procedente de la disolucin S2 no pesa ms de 3 mg por encima del control. Absorbancia (2.2.25). Medir la absorbancia de la disolucin S2, a longitudes de onda entre 230 nm y 360 nm, empleando la disolucin de referencia como lquido de compensacin. En el intervalo de longitudes de onda entre 230 nm y 250 nm, la absorbancia no es superior a 0,30. Entre las longitudes de onda 251 nm y 360 nm, la absorbancia no es superior a 0,10. Ftalato de bis (2-etilhexilo) extrable. Utilizar como disolvente de extraccin alcohol R diluido con agua R hasta una densidad (2.2.5) de 0,9389 a 0,9395, medida con un picnmetro. Disolucin primaria. Disolver 0,100 g de ftalato de bis(2etilhexilo) R en el disolvente de extraccin y diluir hasta 100,0 ml con el mismo disolvente. Disoluciones de referencia. (a) Diluir 20,0 ml de la disolucin primaria hasta 100,0 ml con el disolvente de extraccin. (b) Diluir 10,0 ml de la disolucin primaria hasta 100,0 ml con el disolvente de extraccin. (c) Diluir 5,0 ml de la disolucin primaria hasta 100,0 ml con el disolvente de extraccin. (d) Diluir 2,0 ml de la disolucin primaria hasta 100,0 ml con el disolvente de extraccin. (e) Diluir 1,0 ml de la disolucin primaria hasta 100,0 ml con el disolvente de extraccin. Medir las absorbancias mximas (2.2.25) de las disoluciones patrn a 272 nm, empleando el disolvente de extraccin como lquido de compensacin, y representar la curva de
3. Envases

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absorbancias frente a concentraciones de ftalato de bis(2etilhexilo) R. Procedimiento de extraccin. Utilizando tubuladura de donante de sangre, as como aguja y adaptador, introducir en el envase a controlar, vaco, un volumen igual a la mitad de la capacidad nominal del envase del disolvente de extraccin, precalentado a 37 C en un matraz bien cerrado. Eliminar el aire del envase, cerrando a continuacin la tubuladura. Colocar el envase en posicin horizontal en un bao de agua mantenido a 37 1 C, durante 60 1 min, sin agitar. Sacar el envase del bao de agua, invirtindolo suavemente diez veces y transfiriendo el contenido a un matraz de vidrio. Medir inmediatamente la absorbancia mxima a 272 nm, utilizando el disolvente como lquido de compensacin. Utilizando la curva de calibracin, determinar la concentracin de ftalato de bis(2-etilhexilo) R en miligramos por 100 ml de extracto. La concentracin no debe exceder de: 10 mg por 100 ml para envases de volumen nominal mayor de 300 ml pero menor de 500 ml; 13 mg por 100 ml. para envases de volumen nominal mayor de 150 ml pero menor de 300 ml; 14 mg por 100 ml. para envases de volumen nominal hasta 150 ml. EMPAQUETADO Vase Envases estriles de plstico para sangre humana y hemoderivados (3.2.3). ETIQUETADO Vase Envases estriles de plstico para sangre humana y hemoderivados (3.2.3).

3.2.5. ENVASES ESTRILES DE POLI(CLORURO DE VINILO) PLASTIFICADO PARA SANGRE HUMANA QUE CONTIENE UNA DISOLUCIN ANTICOAGULANTE
Los envases estriles de plstico que contiene una disolucin anticoagulante cumplen la monografa Disoluciones anticoagulantes y de conservacin de sangre humana (209) y se utilizan para la recogida, conservacin y administracin de sangre. Antes de su llenado, satisfacen la descripcin y las caractersticas indicadas en Envases vacos y estriles de poli(cloruro de vinilo) plastificado para sangre humana y hemoderivados (3.2.4). Excepto en los casos autorizados, definidos en Envases estriles de plstico para sangre humana y hemoderivados (3.2.3), la naturaleza y composicin del material que constituye el envase cumplen las prescripciones dadas para Materiales basados en poli(cloruro de vinilo) plastificado para envases destinados a contener sangre humana, hemoderivados y disoluciones acuosas para perfusin intravenosa (3.1.1).

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ENSAYOS El envase cumple los ensayos prescritos en Envases estriles de plstico para sangre humana y hemoderivados (3.2.3), as como los ensayos siguientes de medida del volumen de disolucin anticoagulante y de deteccin de sustancias extrables. Volumen de disolucin anticoagulante. Vaciar el envase, recogiendo la disolucin anticoagulante en una probeta. El volumen no debe diferir en ms del 10 por ciento del volumen declarado. Examen espectrofotomtrico (2.2.25). Medir la absorbancia de la disolucin anticoagulante, extrada del envase, entre 250 nm y 350 nm, utilizando como lquido de compensacin una disolucin anticoagulante de igual composicin y que no haya estado en contacto con el material plstico. La absorbancia en el mximo a 280 nm no es superior a 0,5. Ftalato de bis(2-etilhexilo) extrable. Eliminar cuidadosamente la disolucin anticoagulante a travs del tubo flexible de transferencia. Utilizando un embudo acoplado al tubo, llenar totalmente el envase con agua R y dejar en contacto durante 1 min, presionando suavemente el envase. Despus vaciarlo completamente. Repetir este aclarado. El envase, vaciado y aclarado de este modo, cumple el ensayo prescrito en Envases vacos y estriles de poli(cloruro de vinilo) plastificado para sangre humana y hemoderivados (3.2.4). EMPAQUETADO Y ETIQUETADO Vase Envases estriles de plstico para sangre humana y hemoderivados (3.2.3).

3.2.6. Equipos para transfusin de sangre y


ENSAYO Efectuar los ensayos sobre los equipos esterilizados. Disolucin S. Instalar un sistema de circulacin en circuito cerrado con tres equipos y un envase de vidrio borosilicatado de 300 ml. Mantener la temperatura del lquido en el envase a 37 1 C mediante un dispositivo apropiado. Hacer circular, en el sentido utilizado para la transfusin, 250 ml de agua para preparaciones inyectables R, a un flujo de 1 litro por hora durante 2 h (por ejemplo, mediante una bomba peristltica provista de una tubuladura de elastmero de silicona apropiada, de longitud mnima). Recoger la totalidad de la disolucin y dejar que se enfre. Aspecto de la disolucin. La disolucin S es lmpida (2.2.1) e incolora (2.2.2, Mtodo II). Acidez o alcalinidad. A 25 ml de disolucin S, aadir 0,15 ml de disolucin de indicadores BRP R; el viraje a azul del indicador no necesita ms de 0,5 ml de hidrxido de sodio 0,01 M. A 25 ml de la disolucin S, aadir 0,2 ml de disolucin de anaranjado de metilo R; el punto de viraje del indicador no necesita ms de 0,5 ml de cido clorhdrico 0,01 M. Absorbancia (2.2.25). Determinar la absorbancia de la disolucin S desde 230 nm a 250 nm. La absorbancia no es superior a 0,30. Determinar la absorbancia de la disolucin S desde 251 nm a 360 nm. La absorbancia no es superior a 0,15. xido de etileno. (2.2.28). Operar por cromatografa de gases

La cromatografa puede llevarse a cabo utilizando: una columna de acero inoxidable de una longitud de 1,5 m y un dimetro interior de 6,4 mm, rellena de tierra de diatomeas silanizada para cromatografa de gases R, impregnada de macrogol 1.500 R (3 g por 10 g), helio para cromatografa R como gas portador, a un caudal de 20 ml/min, un detector de ionizacin de llama, manteniendo la temperatura de la columna a 40 C, la del inyector a 100 C y la del detector a 150 C. Comprobar la ausencia de picos que interfieran con el del xido de etileno, efectuando el ensayo con un equipo para transfusin no esterilizado o bien con un sistema cromatogrfico diferente como el siguiente: una columna de acero inoxidable de una longitud de 3 m y un dimetro interior de 3,2 mm, rellena de tierra de diatomeas silanizada para cromatografa de gases R, impregnada de triscianoetoxipropano R (2 g por 10 g), helio para cromatografa R como gas portador, a un caudal de 20 ml/min, un detector de ionizacin de llama, manteniendo la temperatura de la columna a 60 C, la del inyector a 100 C y la del detector a 150 C. Disolucin de xido de etileno. Preparar bajo campana de extraccin. En un frasco de 50 ml, introducir 50,0 ml de dimetilacetamida R, tapar, encartar y pesar el conjunto con una precisin de 0,1 mg. Llenar una jeringa de polietileno o polipropileno de 50 ml con xido de etileno R gaseoso.

3.2.6. EQUIPOS PARA TRANSFUSIN DE SANGRE Y HEMODERIVADOS


Los equipos para transfusin de sangre y hemoderivados estn compuestos por un tubo principal de material plstico al que se hallan fijados los dispositivos que permiten el empleo, de forma apropiada, del equipo para transfusin. Los equipos estn constituidos por un perforador, un filtro de sangre, una cmara cuentagotas, un dispositivo que permite limitar el flujo, un cono Luer y, generalmente, una zona para la inyeccin extempornea. Cuando los equipos se utilizan en envases que exigen una toma de aire filtrado, sta puede hallarse incorporada al perforador o constituir un dispositivo separado. La cmara del filtro de sangre, la cmara cuentagotas y el tubo principal son transparentes. El diseo del equipo y el tipo de material elegido son tales que garanticen la ausencia de efectos hemolticos. Los equipos responden a las caractersticas dimensionales y funcionales usuales. Todas las partes del equipo que puedan estar en contacto con la sangre y hemoderivados son estriles y apirgenas. Cada equipo se presenta en un embalaje protector individual que garantice la esterilidad. Los equipos no deben reesterilizarse ni reutilizarse. Los equipos para transfusin de sangre y hemoderivados se fabrican segn las buenas prcticas de fabricacin para los artculos mdicos y conforme a las reglamentaciones nacionales.

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3. Envases

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3.2.8. Jeringas estriles de plstico de un solo uso


Dejar el gas en contacto con la jeringa durante aproximadamente 3 min; vaciar la jeringa y llenarla de nuevo con 50 ml de xido de etileno R gaseoso. Adaptar a la jeringa una aguja hipodrmica y llevar el volumen de gas contenido en la jeringa de 50 ml a 25 ml; inyectar, lentamente, estos 25 ml de xido de etileno en el frasco, agitando ligeramente y evitando todo contacto entre la aguja y el lquido. Pesar de nuevo el frasco: el aumento de masa est comprendido entre 45 mg y 60 mg y permite deducir la concentracin exacta de la disolucin (1 g por litro, aproximadamente). Ensayo. Pesar el equipo sin su embalaje, cortarlo en trozos de 1 cm de lado como mximo e introducir los fragmentos en un frasco de 250 a 500 ml que contenga 150 ml de dimetilacetamida R. Cerrar el frasco con un tapn apropiado y encastarlo. Colocar el frasco en una estufa a 70 1 C durante 16 h. Tomar 1 ml del gas caliente contenido en el frasco e inyectarlo en la columna. Mediante la curva de calibrado y a partir de la altura del pico obtenido, calcular la masa del xido de etileno contenido en el frasco. Curva de calibrado. En una serie de 7 frascos idnticos al utilizado en el ensayo y que contengan cada uno 150 ml de dimetilacetamida R, introducir, respectivamente: 0 ml 0,05 ml - 0,10 ml - 0,20 ml - 0,50 ml - 1,00 ml y 2,00 ml de disolucin de xido de etileno, es decir, aproximadamente 0 g - 50 g - 100 g - 200 g - 500 g - 1.000 g y 2.000 g de xido de etileno. Tapar, encastar y colocar los frascos en una estufa a 70 1 C durante 16 h. Inyectar en la columna 1 ml del gas caliente contenido en cada uno de los frascos y construir la curva de calibrado a partir de las alturas de los picos y de la masa de xido de etileno contenida en cada frasco. Si la etiqueta indica que se ha utilizado xido de etileno para la esterilizacin, el contenido en xido de etileno del equipo, determinado por el mtodo descrito anteriormente, no es superior a 10 ppm. Sustancias reductoras. Realizar el ensayo antes de transcurridas 4 h desde la preparacin de la disolucin S. A 20,0 ml de disolucin S, aadir 1 ml de cido sulfrico diluido R y 20,0 ml de permanganato de potasio 0,002 M. Llevar a ebullicin durante 3 min y enfriar inmediatamente. Aadir 1 g de ioduro de potasio R y valorar con tiosulfato de sodio 0,01 M en presencia de 0,25 ml de disolucin de almidn R. Efectuar un ensayo en blanco con 20 ml de agua para preparaciones inyectables R. La diferencia entre los volmenes utilizados en las dos valoraciones no es superior a 2,0 ml. Flujo. Hacer pasar a travs de un equipo completo, con el regulador de flujo totalmente abierto, 50 ml de una disolucin con un viscosidad de 3 mPa.s (3 cP) (por ejemplo, una disolucin de macrogol 4.000 R de 33 g/l a una temperatura de 20 C), manteniendo una diferencia de nivel de 1 m entre el tapn del frasco y el cono portaagujas del equipo. El tiempo de vertido de 50 ml de la disolucin no es superior a 90 s. Partculas extraas. A travs del orificio de entrada, llenar el equipo con una disolucin de laurilsulfato de sodio R de 0,1 g/l, previamente filtrada sobre vidrio fritado (16) y llevada a 37 C. Recoger el lquido dejando que fluya por el orificio de salida. Examinado en condiciones adecuadas de visibilidad, el lquido es lmpido y est prcticamente exento de partculas o filamentos visibles. (En lo que se refiere a este ensayo, se acepta que las partculas y los filamentos de dimetro igual o superior a 50 m son visibles a simple vista).

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Resistencia a la presin. Cerrar hermticamente los extremos del equipo y el eventual dispositivo de toma de aire. Conectar el equipo a un sistema de aire comprimido provisto de un regulador de presin. Sumergir el equipo en un envase con agua a 20-23 C. Establecer, progresivamente, una sobrepresin de aire de l00 kPa (1 bar) y mantenerla durante 1 min. No escapa ninguna burbuja de aire del equipo. Transparencia. Como suspensin de referencia, utilizar la suspensin madre de opalescencia (2.2.1), diluida 1 a 8 en el caso de equipos de dimetro exterior inferior a 5 mm y diluida 1 a 16 en el caso de equipos de dimetro exterior igual o superior a 5 mm. Hacer circular la suspensin de referencia por el equipo. Comparar con un equipo del mismo lote lleno de agua R. La opalescencia y la presencia de burbujas son visibles. Residuo de evaporacin. Evaporar a sequedad en un bao de agua 50,0 ml de disolucin S y desecar en estufa a 100-105 C, hasta masa constante. Efectuar un ensayo en blanco con 50,0 ml de agua para preparaciones inyectables R. La diferencia entre la masa de cada residuo no es superior a 1,5 mg. Esterilidad (2.6.1). Los equipos satisfacen el ensayo de esterilidad. Si el equipo est declarado estril nicamente en el interior, hacer pasar 50 ml de disolucin tampn peptonada de cloruro de sodio a pH 7,0 (2.6.12) a travs del equipo y utilizar la disolucin para efectuar el ensayo de esterilidad, por el mtodo de filtracin de membrana. Si el equipo est declarado estril interna y externamente, abrir el embalaje con las precauciones de asepsia necesarias y a continuacin: para la tcnica de siembra directa, introducir el equipo o sus trozos en un envase apropiado, que contenga el medio de cultivo en cantidad suficiente para que la inmersin sea completa, para la tcnica de filtracin por membrana, introducir el equipo o sus trozos en un envase apropiado, que contenga la disolucin tampn peptonada de cloruro de sodio a pH 7,0 (2.6.12) en cantidad suficiente para permitir un lavado total por agitacin durante 10 min. Pirgenos (2.6.8). Tomar 5 equipos, unirlos entre ellos y hacer pasar por el conjunto, a un flujo que no supere los 10 ml por minuto, 250 ml de una disolucin estril y apirgena de cloruro de sodio R de 9 g/l. Recoger aspticamente esta disolucin en un envase exento de sustancias pirgenas. La disolucin satisface el ensayo de pirgenos. Inyectar 10 ml por kilogramo de masa corporal de conejo. ETIQUETADO La etiqueta indica claramente, en los casos apropiados, que se ha utilizado xido de etileno para la esterilizacin.

3. Envases

3.2.8. JERINGAS ESTRILES DE PLSTICO DE UN SOLO USO


Las jeringas estriles de plstico de un solo uso son accesorios mdicos destinados a un empleo extemporneo para la administracin de preparaciones inyectables. Se suministran estriles y apirgenas. En ningn caso deben sufrir una

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re-esterilizacin ni ser reutilizadas. Estn formadas por un cilindro de jeringa y un mbolo que puede llevar una junta de elastmero. Pueden estar provistas de una aguja, soldada o no al conjunto. Cada jeringa se presenta con una proteccin individual que garantiza su esterilidad. El cilindro de la jeringa debe ser suficientemente transparente para permitir la lectura, sin dificultad, del volumen a administrar y la deteccin de burbujas de aire y de partculas extraas. Los materiales plsticos y los materiales a base de elastmero, que constituyen el cilindro y el mbolo, deben satisfacer las exigencias de la monografa correspondiente o las exigencias de la Autoridad competente. Los materiales utilizados con ms frecuencia son el polipropileno y el polietileno. Las jeringas responden a las caractersticas dimensionales y funcionales usuales. Para facilitar el funcionamiento de la jeringa se puede incorporar aceite de silicona (3.1.8) en las paredes internas del cilindro. No queda ningn excedente del mismo que pueda contaminar el contenido en el momento de la inyeccin. Las tintas, las colas y los adhesivos utilizados para el marcado y, eventualmente, para el ensamblaje de la jeringa o de su embalaje no migran a travs de la pared. ENSAYOS Disolucin S. Preparar la disolucin evitando la contaminacin por partculas extraas. Tomar un nmero suficiente de jeringas para obtener 50 ml de disolucin. Llenar con agua para preparaciones inyectables R cada jeringa hasta su volumen nominal y mantenerlas a 37 C durante 24 h. Reunir los contenidos de las jeringas en un envase de vidrio borosilicatado. Aspecto de la disolucin. La disolucin S es lmpida (2.2.1) e incolora (2.2.2, Mtodo II) y est prcticamente exenta de partculas extraas slidas. Acidez o alcalinidad. A 20 ml de disolucin S, aadir 0,1 ml de disolucin de azul de bromotimol R1. El viraje del indicador al azul o al amarillo no necesita ms de 0,3 ml de hidrxido de sodio 0,01 M o de cido clorhdrico 0,01 M. Absorbancia (2.2.25). Medir la absorbancia de la disolucin S entre 220 nm y 360 nm. La absorbancia no es superior a 0,40. xido de etileno. (2.2.28). Operar por cromatografa de gases

3.2.8. Jeringas estriles de plstico de un solo uso


esterilizado o bien con un sistema cromatogrfico diferente como el siguiente: una columna de acero inoxidable de una longitud de 3 m y un dimetro interior de 3,2 mm, rellena de tierra de diatomeas silanizada para cromatografa de gases R, impregnada de triscianoetoxipropano R (2 g por 10 g),
3. Envases

helio para cromatografa R como gas portador, a un caudal de 20 ml/min, un detector de ionizacin de llama, manteniendo la temperatura de la columna a 60 C, la del inyector a 100 C y la del detector a 150 C. Disolucin de xido de etileno. Preparar baja campana de extraccin. En un frasco de 50 ml, introducir 50,0 ml de dimetilacetamida R, tapar, encastar y pesar el conjunto con una precisin de 0,1 mg. Llenar una jeringa de polietileno o polipropileno de 50 ml con xido de etileno R gaseoso. Dejar el gas en contacto con la jeringa durante aproximadamente 3 min; vaciar la jeringa y llenarla de nuevo con 50 ml de xido de etileno R gaseoso. Adaptar a la jeringa una aguja hipodrmica y llevar el volumen de gas contenido en la jeringa de 50 ml a 25 ml; inyectar, lentamente, estos 25 ml de xido de etileno en el frasco, agitando ligeramente y evitando todo contacto entre la aguja y el lquido. Pesar de nuevo el frasco: el aumento de masa est comprendido entre 45 mg y 60 mg y permite deducir la concentracin exacta de la disolucin (1 g por litro, aproximadamente). Curva de calibrado. En una serie de 7 frascos idnticos al utilizado en el ensayo y que contengan cada uno 150 ml de dimetilacetamida R, introducir, respectivamente: 0 ml 0,05 ml - 0,10 ml - 0,20 ml - 0,50 ml - 1,00 ml y 2,00 ml de disolucin de xido de etileno, es decir, aproximadamente 0 g - 50 g - 100 g - 200 g - 500 g - 1.000 g y 2.000 g de xido de etileno. Tapar, encastar y colocar los frascos en una estufa a 70 1 C durante 16 h. Inyectar en la columna 1 ml del gas caliente contenido en cada uno de los frascos y construir la curva de calibrado a partir de las alturas de los picos y de la masa de xido de etileno contenida en cada frasco. Ensayo. Pesar la jeringa sin su embalaje, cortarla en trozos de 1 cm de lado como mximo e introducir los fragmentos en un frasco de 250 a 500 ml que contenga 150 ml de dimetilacetamida R. Cerrar el frasco con un tapn apropiado y encastarlo. Colocar el frasco en una estufa a 70 1 C durante 16 h. Tomar 1 ml del gas caliente contenido en el frasco e inyectarlo en la columna. Mediante la curva de calibrado y a partir de la altura del pico obtenido, calcular la masa del xido de etileno contenido en el frasco. Si la etiqueta indica que se ha utilizado xido de etileno para la esterilizacin, el contenido en xido de etileno del equipo, determinado por el mtodo descrito anteriormente, no es superior a 10 ppm. Aceite de silicona. Calcular la superficie interior de una jeringa en centmetros cuadrados, mediante la siguiente expresin:
2V..h

La cromatografa puede llevarse a cabo utilizando: una columna de acero inoxidable de una longitud de 1,5 m y un dimetro interior de 6,4 mm, rellena de tierra de diatomeas silanizada para cromatografa de gases R, impregnada de macrogol 1.500 R (3 g por 10 g), helio para cromatografa R como gas portador, a un caudal de 20 ml/min, un detector de ionizacin de llama, manteniendo la temperatura de la columna a 40 C, la del inyector a 100 C y la del detector a 150 C. Comprobar la ausencia de picos que interfieran con el del xido de etileno, efectuando el ensayo con un equipo para transfusin no

V = volumen nominal de la jeringa en centmetros cbicos, h = altura en centmetros de la graduacin.

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3.2.9. Cierres de goma para envases destinados


Tomar un nmero suficiente de jeringas para obtener una superficie interior total de 100 cm2 a 200 cm2. Aspirar en cada jeringa un volumen de cloruro de metileno R correspondiente a la mitad del volumen nominal y completar al volumen nominal con aire. Lavar la superficie interior correspondiente al volumen nominal con el disolvente, invirtiendo la jeringa 10 veces sucesivas, tapando el cono de fijacin de la aguja con un dedo recubierto de un plstico inerte al cloruro de metileno. Reunir los extractos de cada jeringa en una cpsula tarada y repetir la operacin. Evaporar e1 cloruro de metileno en un bao de agua. Secar a 100-105 C durante 1 h. Pesar el residuo. La masa del residuo no es superior a 0,25 mg por centmetro cuadrado de superficie interior. Examinar el residuo por espectrofotometra de absorcin en el infrarrojo (2.2.24). El espectro presenta las bandas de absorcin tpicas del aceite de silicona a 805 cm-1, a 1020 cm-1, a 1095 cm-1, a 1260 cm-1 y a 2960 cm-1. Sustancias reductoras. A 20,0 ml de disolucin S, aadir 2 ml de cido sulfrico R y 20,0 ml de permanganato de potasio 0,002 M. Llevar a ebullicin durante 3 min y enfriar inmediatamente. Aadir 1 g de ioduro de potasio R y valorar inmediatamente con tiosulfato de sodio 0,01 M en presencia de 0,25 ml de disolucin de almidn R. Efectuar un ensayo en blanco con 20,0 ml de agua para preparaciones inyectables R. La diferencia entre los volmenes utilizados en las dos valoraciones no es superior a 3,0 ml. Transparencia. Tomar 2 jeringas. Llenar una de ellas con agua R (referencia) y la otra con una dilucin 1 a 10 de la suspensin madre de opalescencia (2.2.1). Dejar en reposo la suspensin madre de opalescencia a 20 2 C durante 24 h antes de su empleo. Examinar a simple vista a la luz difusa sobre fondo negro. La opalescencia de la suspensin es visible en comparacin con la referencia. Esterilidad (2.6.1). Las jeringas declaradas estriles en su totalidad deben satisfacer el ensayo de esterilidad siguiente. En condiciones de asepsia, abrir el embalaje, sacar la jeringa, separar sus componentes y colocar cada uno de ellos en un envase apropiado, que contenga una cantidad suficiente de medio lquido que permita la inmersin completa. Efectuar el ensayo utilizando los dos medios recomendados (2.6.1). Las jeringas declaradas estriles nicamente en su interior deben satisfacer el ensayo de esterilidad siguiente: Utilizar 50 ml del medio de inoculacin para cada jeringa sometida a examen. En condiciones de asepsia, sacar el protector de la aguja y sumergir la aguja en el medio de cultivo. Lavar la jeringa 5 veces, accionando el mbolo en todo su recorrido. Pirgenos (2.6.8). Las jeringas cuyo volumen nominal es igual o superior a 15 ml satisfacen el ensayo de pirgenos. Llenar, como mnimo, 3 jeringas hasta su volumen nominal con una disolucin apirgena de cloruro de sodio R de 9 g/l y mantenerlas a 37 C durante 2 h. Reunir, en condiciones de asepsia, las disoluciones en un envase exento de pirgenos y efectuar el ensayo inmediatamente. Inyectar a cada conejo 10 ml de la disolucin por kilogramo de masa corporal.

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ETIQUETADO La etiqueta del paquete indica: el nmero de lote, una descripcin de la jeringa, que la jeringa es de un solo uso. La etiqueta del paquete exterior indica: el mtodo de esterilizacin, que la jeringa es estril en su totalidad o solamente en su interior, el nombre del fabricante, que la jeringa no debe ser utilizada si el embalaje est daado o si se ha eliminado el protector de esterilidad.

3. Envases

3.2.9. CIERRES DE GOMA PARA ENVASES DESTINADOS A PREPARACIONES ACUOSAS DE ADMINISTRACIN PARENTERAL, A POLVOS Y A POLVOS LIOFILIZADOS
Los cierres de goma para envases destinados a preparaciones acuosas de uso parenteral, a polvos y a polvos liofilizados estn constituidos por materiales obtenidos por vulcanizacin (reticulacin), en presencia de aditivos adecuados, de sustancias orgnicas macromoleculares (elastmeros). Las especificaciones se aplican igualmente en caso de cierres para envases que contengan polvos o productos liofilizados para ser disueltos, extemporneamente, en agua. Estas normas no se aplican a los cierres de elastmero de silicona (que se tratan en 3.1.9 Elastmero de silicona para cierres y tubos) ni a los cierres estratificados ni a los cierres laqueados. Los elastmeros se preparan a partir de sustancias naturales o sintticas por polimerizacin, poliadicin o policondensacin. La naturaleza de los componentes principales y la de los distintos aditivos (por ejemplo, agentes de vulcanizacin, aceleradores, estabilizadores, pigmentos) depende de las propiedades que deba poseer el producto acabado. Los cierres de goma pueden clasificarse en dos tipos: los cierres de tipo I responden a exigencias ms estrictas y se utilizan de forma preferente; los cierres de tipo II poseen caractersticas mecnicas apropiadas para usos especiales (perforaciones mltiples, etc.) y no pueden satisfacer exigencias tan estrictas como las de la primera categora en razn de su composicin qumica. Cuando los cierres han sido seleccionados para una preparacin particular, cumplen que: los componentes de la preparacin en contacto con el cierre no sean adsorbidos en su superficie ni migren a su interior ni a su travs en cantidad suficiente para alterar la preparacin, el cierre no ceda a la preparacin sustancias en cantidad suficiente para afectar su estabilidad o que conlleven riesgo de toxicidad.

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Los cierres deben ser compatibles con la preparacin para la que se utilizan durante todo su perodo de validez. El fabricante de la preparacin debe obtener del proveedor la garanta de que la composicin del cierre no vara y de que es idntica a la del cierre utilizado en los ensayos de compatibilidad. Cuando el proveedor informa al fabricante de posibles cambios en la composicin, deben repetirse parcial o totalmente los ensayos de compatibilidad en funcin del tipo de modificaciones efectuadas. Los cierres se lavan y pueden esterilizarse antes de su uso. CARACTERSTICAS Los cierres de goma son elsticos, translcidos u opacos, sin coloracin caracterstica, la cual depende de los aditivos utilizados. Son prcticamente insolubles en tetrahidrofurano, disolvente en el que, sin embargo, se puede producir un hinchamiento reversible considerable. Son homogneos y prcticamente exentos de rebabas y de inclusiones accidentales (por ejemplo fibras, partculas extraas, residuos de goma). Esta especificacin no prev una identificacin del tipo de goma empleado en el cierre. La identificacin que se da ms adelante es apropiada para diferenciar los cierres con elastmero de los cierres hechos con otras materias no elsticas, pero no distingue entre los diferentes tipos de goma. Se pueden efectuar otros controles de identidad a fin de averiguar las diferencias en un lote en relacin a los cierres en los que se hicieron los ensayos de compatibilidad. Para este objetivo pueden utilizarse uno o varios de los mtodos analticos siguientes: determinacin de la densidad relativa, determinacin de las cenizas sulfricas, determinacin del contenido de azufre, cromatografa en capa fina efectuada a partir de un extracto, espectrofotometra de absorcin en el ultravioleta de un extracto y espectrofotometra de absorcin en el infrarrojo del producto de pirlisis. IDENTIFICACIN A. La elasticidad es tal que una banda del material de aproximadamente 1 mm2 a 5 mm2 de seccin se puede estirar manualmente hasta un mnimo del doble de su longitud inicial. Estirada durante 1 min hasta el doble de su longitud, la banda vuelve en menos de 30 s a menos de 1,2 veces su longitud inicial. B. Calentar de 1 g a 2 g en un tubo de ensayo resistente al calor, directamente a la llama, hasta secar la muestra y continuar calentando hasta que se condensen los vapores del pirolizado cerca del extremo superior del tubo de ensayo. Depositar unas cuantas gotas del pirolizado sobre un disco de bromuro de potasio y examinar por espectrofotometra de absorcin en el infrarrojo (2.2.24), comparndolo con el espectro obtenido con la muestra tipo. C. Las cenizas totales (2.4.16) alcanzan un valor de + 10 por ciento del resultado de la muestra tipo. ENSAYOS Las muestras a analizar pueden lavarse y esterilizarse antes de su uso. Disolucin S. En un envase de vidrio apropiado, colocar un nmero de cierres enteros correspondiente a una superfi-

3.2.9. Cierres de goma para envases destinados


cie total de aproximadamente l00 cm2 y cubrirlos con agua para preparaciones inyectables R. Llevar a ebullicin durante 5 min y posteriormente lavar 5 veces con agua para preparaciones inyectables R fra. En un matraz (vidrio tipo I (3.2.1) de boca ancha, introducir los cierres lavados, aadir 200 ml de agua para preparaciones inyectables R y pesar. Cubrir la boca del matraz con un vaso de vidrio borosilicatado y calentar en autoclave, de forma que se alcance la temperatura de 121 2 C entre 20 min y 30 min y mantener esta temperatura durante 30 min. Enfriar a temperatura ambiente en aproximadamente 30 min. Completar hasta la masa inicial con agua para preparaciones inyectables R. Agitar y separar inmediatamente por decantacin la disolucin de los tapones de goma. Agitar la disolucin S antes de cada ensayo. Blanco. Preparar un blanco en las mismas condiciones con 200 ml de agua para preparaciones inyectables R. Aspecto de la disolucin. En el caso de cierres del tipo I la disolucin S no presenta mayor opalescencia que la suspensin de referencia II, mientras que en el caso de cierres del tipo II la disolucin S no presenta mayor opalescencia que la suspensin de referencia III (2.2.1). La disolucin S no presenta una coloracin ms intensa que la disolucin de referencia AV5 (2.2.2, Mtodo II). Acidez o alcalinidad. A 20 ml de la disolucin S, aadir 0,1 ml de disolucin de azul de bromotimol R1. El viraje del indicador al azul o al amarillo no necesita ms de 0,3 ml de hidrxido de sodio 0,01 M o de 0,8 ml de cido clorhdrico 0,01 M, respectivamente. Absorbancia. Realizar el ensayo antes de transcurridas 5 h desde la preparacin de la disolucin S. Filtrar la disolucin S a travs de una membrana filtrante de porosidad cercana a 0,45 m, rechazando los primeros mililitros. Medir la absorbancia (2.2.25) del filtrado a longitudes de onda de 220 nm a 360 nm, utilizando como lquido de compensacin el blanco (ver disolucin S). A estas longitudes de onda la absorbancia no es superior a 0,2 para los cierres del tipo I o a 4,0 para los cierres del tipo II. En caso necesario, diluir el filtrado antes de la medida de la absorbancia y corregir el resultado de la dilucin. Sustancias reductoras. Realizar el ensayo antes de transcurridas 4 h desde la preparacin de la disolucin S. A 20,0 ml de la disolucin S, aadir 1 ml de cido sulfrico diluido R y 20,0 ml de permanganato de potasio 0,002 M. Calentar a ebullicin durante 3 min. Enfriar y aadir 1 g de ioduro de potasio R. Valorar inmediatamente con tiosulfato de sodio 0,01 M en presencia, como indicador, de 0,25 ml de disolucin de almidn R. Efectuar una valoracin utilizando 20,0 ml del blanco. La diferencia entre los volmenes utilizados en las 2 valoraciones no es superior a 3,0 ml para los cierres del tipo I ni a 7,0 ml para los cierres del tipo II. Amonio (2.4.1): como mximo 2 ppm. Diluir 5 ml de la disolucin S hasta 14 ml con agua R. La disolucin satisface el ensayo lmite A. Zinc extrable: como mximo 5 g de Zn extrable por mililitro de la disolucin S. Espectrofotometra de absorcin atmica (2.2.23, Mtodo I).

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas

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3.2.9. Cierres de goma para envases destinados


Disolucin problema. Diluir 10,0 ml de la disolucin S hasta 100 ml con cido clorhdrico 0,1 M. Disoluciones de referencia. Preparar las disoluciones de referencia utilizando disolucin patrn de zinc (10 ppm Zn) R diluida con cido clorhdrico 0,1 M. Fuente: lmpara de zinc de ctodo hueco.
3. Envases

REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin


y lubricada, de bisel largo (1) (ngulo de bisel 12 2) y de un dimetro exterior de 0,8 mm; mantener la aguja perpendicular a la superficie durante la perforacin. La fuerza necesaria, determinada con una precisin de 0,25 N (25 gramos fuerza), no debe ser superior a 10 N (l kg fuerza) para cada cierre. Fragmentacin. En el caso de cierres destinados a ser perforados por una aguja hipodrmica, realizar el ensayo siguiente. Si los cierres estn destinados a preparaciones acuosas, colocar, en cada uno de doce frascos limpios, un volumen de agua R correspondiente al volumen nominal menos 4 ml, cerrar los frascos con los cierres sometidos a examen, colocar una cpsula en cada frasco, encastrarla y dejar en reposo durante l6 h. Si los cierres estn destinados a preparaciones secas, cerrar doce frascos limpios con los cierres sometidos a examen. Mediante una jeringa limpia, provista de una aguja hipodrmica lubricada, de bisel largo (1) (ngulo de bisel 12 2) y de un dimetro exterior de 0,8 mm, inyectar en un frasco 1 ml de agua R y retirar 1 ml de aire; repetir esta operacin 4 veces para cada cierre, en un lugar diferente cada vez. Utilizar una aguja nueva para cada cierre y comprobar que la aguja no se haya despuntado durante el ensayo. Filtrar el lquido de los frascos a travs de una membrana filtrante de porosidad cercana a 0,5 m y contar los fragmentos de goma visibles a simple vista. El nmero total de fragmentos no es superior a 5. En lo que concierne a este lmite, se supone que los fragmentos de un dimetro igual o superior a 50 m son visibles a simple vista; en caso de duda o de litigio examinar los fragmentos al microscopio para verificar su naturaleza y dimensiones. Autoobturacin. En el caso de cierres destinados a ser utilizados en envases multidosis, realizar el ensayo siguiente. Llenar con agua R hasta su volumen nominal 10 frascos apropiados y cerrarlos mediante los tapones sometidos a examen. Colocar una cpsula en cada frasco y encastrarla. Perforar cada cierre en 10 sitios diferentes, mediante una aguja hipodrmica nueva, de un dimetro exterior de 0,8 mm. Sumergir los frascos en posicin vertical en una disolucin de 1 g/l de azul de metileno R y reducir la presin exterior en 27 kPa durante 10 min. Restablecer la presin atmosfrica y mantener los frascos en inmersin durante 30 min. Lavar los frascos exteriormente. Ningn frasco debe contener trazas de la disolucin coloreada.
(1)

Longitud de onda:

213,9 nm.

Llama: aire-acetileno. Metales pesados extrables (2.4.8). ppm. Como mximo 2

La disolucin S satisface el ensayo lmite A. Preparar la disolucin patrn con disolucin patrn de plomo (2 ppm Pb) R. Residuo de evaporacin. Evaporar hasta sequedad, en un bao de agua, 50,0 ml de la disolucin S y desecar a 100105 C. El peso del residuo no es superior a 2,0 mg para los cierres de goma del tipo I ni a 4,0 mg para los cierres de goma del tipo II. Sulfuros voltiles. En un matraz cnico de l00 ml, introducir los cierres, cortados si es necesario con una superficie total de 20 1 cm2 y aadir 50 ml de una disolucin de 20 g/l de cido ctrico R. Colocar un papel de acetato de plomo R en la boca del matraz y mantenerlo en posicin mediante una cpsula de pesada invertida. Calentar en autoclave a 121 2 C durante 30 min. Si aparece una mancha negra en el papel, sta no es ms intensa que la que se obtiene a partir de un patrn preparado simultneamente y en las mismas condiciones, con 0,154 mg de sulfuro de sodio R y 50 ml de una disolucin de 20 g/l de cido ctrico R. Para los ensayos de Perforacin, Fragmentacin y Autoobturacin utilizar los cierres tratados como se ha descrito para la preparacin de la disolucin S y dejar que se sequen. Ensayo de perforacin. En el caso de cierres destinados a ser perforados por una aguja hipodrmica, realizar el ensayo siguiente. Llenar con agua R hasta su volumen nominal 10 frascos apropiados y cerrarlos con los cierres sometidos a examen; colocar una cpsula en cada frasco y encastrarla. Perforar cada cierre mediante una aguja hipodrmica nueva

Vase ISO 7864, Agujas hipodrmicas estriles no reutilizables.

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