Telmero

Un cromosoma (izquierda) y un telmero (a la derecha).

Los telmeros (del griego telos, "final" y meros, "parte") son los extremos de los cromosomas. Son regiones de ADN no codificante, altamente repetitivas, cuya funcin principal es la estabilidad estructural de los cromosomas en las clulas eucariotas, la divisin celular y el tiempo de vida de las estirpes celulares. Adems estn involucradas en enfermedades tan importantes como el cncer. En los organismos procariotas, los cromosomas son circulares y no poseen telmeros.

ndice

[ocultar] 1 Descubri miento de los telmeros 2 Consider aciones generales 3 Envejeci miento y carcinogn esis 3.1 La replicacin de los cromosom as lineales plantea un problema 4 La telomerasa (TERT) 5 Algunas secuencias conocidas de telmeros 6 Vase tambin 7 Citas 8 Referenc ias 9 Enlaces externos

[editar]Descubrimiento de los telmeros

Los telmeros fueron descubiertos por Hermann Joseph Muller durante la dcada de los aos 30, que junto a Barbara McClintock recibieron el Premio Nobel. Desde entonces, se ha avanzado mucho en el conocimiento de los telmeros, gracias a las tcnicas de gentica molecular. Proponan que los telmeros, situados en los extremos de los cromosomas, tenan la funcin de prevenir que stos se fusionaran al ponerse en contacto por sus extremos, lo que producira consecuencias desastrosas para las clulas. Los cientficos Elizabeth H. Blackburn, Carol W. Greider y Jack W. Szostak son reconocidos con el Premio Nobel de medicina en 2009 por la descripcin molecular de los telmeros, la demostracin de su conservacin evolutiva y el descubrimiento de la telomerasa, enzima central de la maquinaria celular para la sntesis del telmero, logrando un muy consistente modelo que explica el 'problema de la terminacin de la replicacin' (end-replication problem) y el mecanismo molecular de proteccin de los extremos cromosomales.

[editar]Consideraciones generales
En un cromosoma existen dos tipos de ADN: el ADN codificante, que constituye los genes, es decir, porciones del cromosoma donde se encuentra la informacin que codifica lasprotenas y los cidos ribonucleicos ribosomales, disperso entre una gran cantidad de ADN no codificante. Entre el ADN no codificante se encuentran el que forma el centrmero y los telmeros de los cromosomas. El centrmero es una porcin alargada de ADN que permite que la molcula del ADN se fije al huso mittico durante la fase M del ciclo celular. Por su parte, los telmeros juegan un importante papel en la vida de las clulas ya que mantienen la integridad de las terminaciones de los cromosomas impidiendo que se enmaraen y adhieran unos con otros, ayudan a que los cromosomas homlogos se emparejen y entrecrucen durante la profase de la meiosis. Los telmeros humanos y murinos[cita requerida] contienen hasta 2.000 veces repetida la secuencia 5' TTAGGG 3': 5'...TTAGGG TTAGGG TTAGGG TTAGGG TTAGGG TTAGGG..3' 3'...AATCCC AATCCC AATCCC AATCCC AATCCC AATCCC..5'

[editar]Envejecimiento y carcinognesis
Algunas teoras del envejecimiento y de la carcinognesis se basan en que los telmeros son como los relojes o temporizadores de la clula, ya que marcan el nmero dedivisiones celulares, hasta que la clula muere. Los fundamentos de estas teoras son: El ADN contenido en los telmeros no se replica completamente durante la duplicacin del ADN, ya que los enzimas ADN polimerasa solo pueden trabajar en direccin 5'->3'. Para una de las dos hebras (conductora) esto no supone problema, pero para poder duplicar simultneamente la hebra retrasada (que se presenta en direccin 3'->5') deben formarse los fragmentos de Okazaki. El inicio de cada segmento est constituido por un primer de ARN. Estos son finalmente sustituidos por ADN, sin embargo, el primer del extremo 5' de la hebra no puede ser completado, ya que se requerira trabajar en direccin 3'->5'. Como consecuencia, el telmero que se va haciendo cada vez ms y ms corto en cada replicacin. Los telmeros, en la mayora de las especies animales y vegetales y en los microorganismos, estn constituidos por subunidades cortas de nucletidos generalmente ricos entimina (T) y guanina (G). En el hombre la secuencia de cada una de estas subunidades es TTAGGG. El nmero de repeticiones es variable segn las distintas clulas de un mismo individuo; sin embargo el promedio de repeticiones suele ser constante para cada especie. En el hombre se calcula que alcanza aproximadamente las 2.000 repeticiones. Segn Consulosky Slater.[cita requerida] La telomerasa es una enzima formada por un complejo protena-cido ribonucleico con actividad transcripatasa inversa (es decir, puede sintetizar ADN a partir de una secuencia de ARN que ella misma porta), que es producida en clulas germinales embrionarias que permite el alargamiento de los telmeros. La telomerasa es reprimida en las clulas somticas maduras despus del nacimiento, lo que producen un acortamiento del telmero despus de cada divisin celular. Cuando la longitud del telmero alcanza cierto lmite, se interrumpen las mitosis quedando las clulas en el estadio G0 (G Cero) de su ciclo celular. El desgaste del telmero en el transcurso de ciclos celulares, impide su funcin protectora del cromosoma, con lo que ste se vuelve inestable, se fusiona o se pierde. Las clulas que presentan estos defectos, no slo son incapaces de duplicarse, sino que dejan de ser viables y se activan los procesos de apoptosis o muerte celular programada. Muchas clulas cancerosas reactivan la actividad de telomerasa, favoreciendo la proliferacin de un clon maligno. Se estn estudiando frmacos que inhiben la telomerasa y as detener el crecimiento de las clulas malignas, por lo que podra ser una nueva diana teraputica del cncer[cita requerida]. Especialistas del Centro Nacional de Investigaciones Oncolgicas (CNIO), han desarrollado un tratamiento que acta sobre los genes que, aplicado en animales adultos, una nica vez, consigue de manera segura alargar la vida media de los individuos. Este tipo de investigaciones obligaba a

modificar permanentemente los genes de los animales desde lafase embrionaria. Sin embargo, la terapia gnica desarrollada por el CNIO para combatir el envejecimiento ha sido probada en ratones adultos de uno y dos aos, y tuvo un efecto"rejuvenecedor" sobre ellos. El procedimiento consiste en tratar modificar la carga gentica de un virus cuyo ADN ha sido modificado; sus genes se sustituyen por uno de los genes ms importantes para el envejecimiento de las especies tratadas: el que codifica la enzima telomerasa. La telomerasa frena este efecto, reconstruye los telmeros y corrige el reloj biolgico de la clula. El virus con el ADN tratado e inoculado en el animal acta como un vehculo que deposita el gen de la telomerasa en las clulas. 1

[editar]La replicacin de los cromosomas lineales plantea un problema

La ADN polimerasa slo puede fabricar nuevas hebras de ADN cuando se mueve a lo largo de la cadena molde en la direccin 5' 3'. Esto no plantea ningn problema para la cadena 5' 3' de un cromosoma, dado que la polimerasa se puede mover libre e ininterrumpidamente desde del origen de la replicacin hasta el final del cromosoma o hasta que encuentra una seal de terminacin. No ocurre lo mismo cuando la hebra molde es la 3 5' cuya replicacin debe ser forzosamente discontinua. Cuando la horquilla de replicacin se ha abierto lo suficiente, la ADN-polimerasa sintetiza un fragmento del ADN complementario en el sentido contrario. Ms tarde, estos fragmentos de ADN (llamadosfragmentos de Okazaki) sern empalmados mediante una ligasa. Sin embargo, los requerimientos moleculares del proceso son tales que el final 5' de la cadena hija de cada ADN nuevo no se puede completar, acortndose el telmero. Se estima que cada telmero humano pierde unas 100 pares de bases de ADN telomrico en cada replicacin. Esto representa unos 16 fragmentos TTAGGG. Teniendo en cuenta el nmero inicial de estas secuencias, al cabo de unas 125 divisiones mitticas, el telmero se ha perdido completamente La pregunta es: es debido a esto que en las clulas somticas, despus de un nmero determinado de divisiones, la clula muere? Los experimentos de Hayflick mostraron que las clulas normales (no cancerosas) no crecen in vitro de forma indefinida pese a suministrarle todos los nutrientes y factores de crecimiento necesarios. Las clulas obtenidas de recin nacidos cultivadas in vitro experimentan unas 100 divisiones, mientras que clulas obtenidas de sujetos mayores, solo se dividen unas 20 a 24 veces.2 Es esto debido a los telmeros que representan como un reloj que determina la longevidad de las clulas? A favor de esta hiptesis est el hecho de que algunas clulas son inmortales, como las clulas germinales, las clulas eucariotas unicelulares (como el Paramecium) o algunas clulas tumorales. En todas ellas existe una enzima, denominada telomerasa que despus de cada divisin reinstaura la integridad de los telmeros.

[editar]La telomerasa (TERT)

Es una transcriptasa inversa que sintetiza ADN a partir de un molde de ARN. Se trata de una ribonucleoprotena que contiene en su molcula la secuencia AAUCCC capaz de crear e insertar los fragmentos TTAGGG que se pierden en cada divisin. En 1998, Bodnar y col introdujeron en dos tipos de clulas humanas normales, telomerasa-negativas, el gen que codifica la telomerasa. En contraste con las clulas normales que mostraban senescencia y un acortamiento de los telmeros, los clones expresando la TERT mostraron telmeros elongados, se dividan vigorosamente y mostraron una reduccin de la beta-galactosidasa, un biomarcador de la senescencia. Las clulas transformadas para expresar la TERT mostraron un cariotipo normal y su longevidad ha superado la normal en ms de 20 divisiones. Muchas clulas cancerosas derivan de clulas somticas, y se ha comprobado la presencia de telomerasa en el 75-80% de las lneas tumorales. Esto no quiere decir que la telomerasa induzca el cncer. Es ms, Kathleen Collins de la Universidad de Berkeley en Califormia[cita requerida] encontr que enfermos con una enfermedad congnita muy poco frecuente, la disqueratosis congnita, tenan niveles de telomerasa anornalmente bajos, muriendo no

obstante en muchos casos de cncer gastrointestinal. A pesar de esta incongruencia, se sabe que la agresividad de las clulas tumorales est relacionada con sus niveles de telomerasa y que niveles altos de esta enzima son indicativos de la malignidad del tumor. Recientemente la FDA ha autorizado dos estudios clnicos con telomerasa, uno de ellos encaminado a obtener un mejor diagnstico del cncer cervical y el otro para evaluar un frmaco contra la leucemia mieloide. [cita requerida] En Japn, se est siendo utilizado en nios con neuroblastoma 4S. Al parecer estos nios tienen un cncer metastsico, pero los tumores son telomerasa negativos y aproximadamente el 80% llegan a una remisin espontnea una vez que el tumor ha sido eliminado quirrgicamente. El estudio identifica los que son telomerasa-positivos, de manera que puedan ser tratados de una manera ms agresiva.[cita requerida]

[editar]Algunas secuencias conocidas de telmeros

Algunas secuencias conocidas de telmeros Secuencia del telmero (Direccin 5'a Grupo Organismo 3' hasta el fin) Tetrahymena, Glaucoma TTGGGG Protozoos ciliados Paramecium TTGGG(T/G) Oxytricha, Stylonychia, Euplotes TTTTGGGG Protozoos apicomplejos Plasmodium TTAGGG(T/C) Plantas superiores Arabidopsis thaliana TTTAGGG Algas verdes Chlamydomonas TTTTAGGG Protozoos cinetoplstidos Trypanosoma, Crithidia TTAGGG Physarum, Didymium TTAGGG Mohos del fango Dictyostelium AG(1-8) Hongos filamentosos Neurospora crassa TTAGGG Vertebrados Humanos, ratn, Xenopus TTAGGG Ascridos Ascaris lumbricoides TTAGGC Insectos Bombyx mori TTAGG Levaduras aisladas Schizosaccharomyces pombe TTAC(A)(C)G(1-8) TGTGGGTGTGGTG (de copias de ARN) Saccharomyces cerevisiae Candida glabrata Candida albicans Candida tropicalis Candida maltosa Candida guillermondii Candida pseudotropicalis Kluyveromyces lactis or G(2-3)(TG)(1-6)T (consenso) GGGGTCTGGGTGCTG GGTGTACGGATGTCTAACTTCTT GGTGTA[C/A]GGATGTCACGATCAT T GGTGTACGGATGCAGACTCGCTT GGTGTAC GGTGTACGGATTTGATTAGTTATGT GGTGTACGGATTTGATTAGGTATGT

Levaduras agregadas

[editar]