Sebastin Lavanderos B.

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PNCREAS EXOCRINO Y GLNDULAS SALIVALES

VISIN GENERAL DE LA F ISIOLOGA DE LAS GLNDULAS EXOCRINAS
EL PNCREAS Y LAS GLNDULAS SALIVALES PRINCIPALES SON GLNDULAS COMPUESTAS EXOCRINAS
El pncreas exocrino y las glndulas salivales principales son glndulas exocrinas compuestas rganos secretores especializados que tienen un sistema de conductos ramificado a travs del cual liberan sus productos de secrecin. La funcin principal de estas glndulas exocrinas es ayudar en la digestin de la comida. La saliva producida por las glndulas salivales lubrica la comida ingerida e inician la digestin del almidn. El jugo pancretico, rico en HCO3- y enzimas digestivas neutraliza los contenidos cidos gstricos que entran al intestino delgado, y completa la digestin intraluminal de los carbohidratos, protenas y grasas ingeridas. Cada una de estas glndulas est bajo control neural y humoral que genera una respuesta secretora coordinada cuando nos alimentamos. Morfolgicamente, el pncreas y las glndulas salivales se dividen en lbulos, cada uno de los cuales es una divisin del parnquima drenado por un conducto intralobular singular. Grupos de lbulos separados por tejido conectivo son drenados por conductos interlobulares ms grandes, que vacan hacia un conducto principal, que conecta la glndula entera con el lumen del tracto GI. Dentro de los lbulos estn las estructuras funcionales microscpicas de la glndula. Cada unidad secretora est compuesta de un acino y un pequeo conducto intercalar. El acino es una agrupacin de 15 a 100 clulas acinares que sintetizan y secretan protenas al lumen de la estructura epitelial. En el pncreas, estas secretan ~20 cimgenos (precursores enzimticos inactivos) y enzimas distintas. En las glndulas salivales, los productos proteicos principales de las clulas acinares son la -amilasa, mucinas y protenas ricas en prolina. Las clulas acinares tanto del pncreas y glndulas salivales secretan un fluido parecido al plasma que acompaa a las protenas secretoras. La secrecin acinar completa final se conoce como secrecin primaria. Cada lumen acinar est conectado con el final proximal de un conducto intercalado. A distal, estos se van uniendo para formar conductos cada vez ms grandes que al final forman el conducto intralobular que drena al lbulo completo. Estos ductos proveen la va de salida para la secrecin primaria, pero esta es modificada por las clulas epiteliales que limitan los conductos, que cambian la composicin de fluidos y electrolitos de la secrecin primaria. De esta 1 manera, la secrecin exocrina final representa el producto combinado de dos poblaciones celulares distintas, la clula acinar y la del conducto. Adems de los conductos y acinos, las glndulas exocrinas estn ricamente inervadas e irrigadas. Fibras postganglinicas simpticas y parasimpticas contribuyen a la inervacin autnoma que regula la secrecin a travs de la liberacin de NTs colinrgicos, adrenrgicos y peptdicos, que se unen a receptores en las clulas acinares y del conducto. Vas centrales y reflejos participan en la regulacin neural de la secrecin exocrina. Los nervios autnomos tambin llevan fibras del dolor aferentes que son activadas por la inflamacin glandular y trauma. La vasculatura no solo lleva oxgeno y nutrientes, sino tambin lleva hormonas que regulan la secrecin.

LAS CLULAS ACINARES SON CLULAS ESPECIALIZADAS

QUE SINTETIZAN PROTENAS

Las clulas acinares, como las del pncreas y glndulas salivares, son clulas epiteliales polarizadas que se especializan en la produccin y exportacin de grandes cantidades de protenas. Entonces, tiene un retculo endoplasmtico (RE) muy extenso. Sin embargo, su caracterstica ms significativa es la abundancia de grnulos de secrecin electrodensos en el polo apical de la clula. Estos son pools de almacenamiento de las protenas de secrecin, listos para liberar sus contenidos despus de la estimulacin de la clula por agentes neurohumorales. Los grnulos de secrecin de las clulas acinares pancreticas contienen una mezcla de cimgenos y enzimas requeridos para la digestin. Los grnulos secretores de las clulas acinares salivales tienen -amilasa (en la partida) o mucinas (en las sublinguales). Los grnulos secretores en el pncreas se ven uniformes, mientras que en las glndulas salivales tienen condensaciones focales conocidas como esfrulas. La exocitosis, proceso mediante el cual los grnulos secretores liberan sus contenidos, es una serie compleja de eventos que involucran el movimiento de los grnulos a la membrana apical, fusin de los grnulos con la membrana, y liberacin de sus contenidos al lumen acinar. La secrecin es gatillada por hormonas o actividad neural. Al inicio de esta, el rea de la membrana plasmtica apical aumenta unas 30 veces. Despus, la activacin de una va endoctica lleva a la recuperacin de las membranas de los grnulos secretores para reciclarlas, lo que hace que el rea de la membrana apical disminuya y vuelva a su valor normal. Entonces, durante el estado estacionario de la secrecin, las membranas de

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grnulos secretores son simultneamente llevadas y sacadas de la membrana apical. El citoesqueleto de la clula acinar es importante para regular la exocitosis. La actina tiene que ver con la llegada de los grnulos secretores a la regin apical de la clula, y adems una barrera de actina le impide unirse a la membrana plasmtica. Bajo estimulacin se desarma y permite la exocitosis. La fusin de los grnulos con la membrana probablemente requiere adems la interaccin de protenas en las membranas plasmticas del grnulo y la apical, adems de factores citoslicos.

LAS CLULAS DE LOS CONDUCTOS SON CLULAS

EPITELIALES ESPECIALIZADAS EN EL TRANSPORTE DE FLUIDOS Y ELECTROLITOS

Las clulas de los conductos pancreticos y salivales son clulas epiteliales polarizadas especializadas en el transporte de electrolitos a travs de distintos dominios apicales y basolaterales. stas contienen transportadores especficos y muchas mitocondrias para proveer la energa necesaria para el transporte activo. La maquinaria sinttica de las clulas de los conductos son en general mucho menos desarrollada que la de las clulas acinares.

Estas clulas exhiben una heterogeneidad morfolgica considerable a lo largo del rbol ductal. En la unin entre las clulas ductales y las acinares en el pncreas se encuentran pequeas clulas epiteliales cuboidales, las clulas centroacinares. Estas expresan altos niveles de anhidridasa carbnica y tienen un rol en la secrecin de HCO3-. Las clulas epiteliales de la parte ms proximal del conducto (intercaladas) son escamosas o cuboidales bajas, tienen muchas mitocondrias y tienden a carecer de vesculas citoplasmticas. Esto sugiere que su funcin principal es el transporte de fluidos y electrolitos. Hacia distal, las clulas se vuelven ms cuboidales y columnares, y contienen ms vesculas citoplsmicas y grnulos, lo que nos sugiere que estas clulas son capaces de transportar fluidos y electrolitos y adems secretar protenas. Estudios funcionales indican que los tipos de solutos y protenas transportadas dentro de las clulas ductales difieren dependiendo de la localizacin de la clula en el rbol ductal. El transporte de iones en las clulas ductales es regulado por estmulos neurohumorales que actan por receptores en la membrana basolateral. El movimiento de electrolitos puede aumentar por la activacin de protenas transportadoras especficas o 2

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va aumento del nmero de transportadores en la membrana plasmtica.

bifsica podra reflejar la presencia de receptores de alta y baja afinidad y se relaciona con la patognesis de la pancreatitis aguda.

LAS CLULAS CALICIFORMES PRODUCEN MUCINA EN LAS GLNDULAS EXOCRINAS

Adems de las clulas acinares y ductales, las glndulas exocrinas contienen un nmero variable de clulas caliciformes, que secretan glicoprotenas de alto peso molecular conocidas como mucinas. Cuando se hidratan, estas forman moco. El moco tiene varias funciones, entre las cuales destacan la lubricacin, hidratacin y la proteccin mecnica de clulas epiteliales de superficie. Tambin tienen un rol inmune, al unirse a patgenos e interactuando con clulas inmunes competentes. Esto ayuda a prevenir infecciones. En el pncreas, las clulas caliciformes secretoras de mucina se encuentran entre las clulas epiteliales que limitan los conductos grandes y distales. Estas pueden llegar a ser el 25% de las clulas epiteliales del conducto pancretico principal en algunas especies En las glndulas salivales, estas se ven en los conductos grandes distales, aunque en menos cantidad que en el pncreas. Sin embargo, en las glndulas salivales, la mucina es secretada tambin por las clulas acinares.

LA SECRECIN REGULADA DE PROTENAS POR LAS

CLULAS ACINARES PANCRETICAS ES MEDIADA A TRAVS DE LA COLECISTOQUININA Y RECEPTORES MUSCARNICOS

Aunque se han encontrado al menos 12 receptores distintos en la membrana de la clula acinar pancretica, los ms importantes en la regulacin de la secrecin de protenas son los receptores de CCK y los muscarnicos de ACh. Estos dos son muy similares. Ambos estn unidos a protena Gq, y usan la va de transduccin de seal de PLC/Ca+2, y ambos aumentan la secrecin de enzimas en la clula acinar. Existen 2 receptores de CCK muy ligados entre s, que se distinguen por su estructura, afinidad a ligandos y distribucin en tejidos. Ambos son activados por CCK o gastrina, pero a distinta afinidad. El receptor CCKA tiene mayor afinidad por la CCK que por la gastrina, y el CCKB tiene ms menos la misma afinidad por las 2. Los receptores de CCK pueden existir en estados de alta y baja afinidad. Bajas concentraciones de CCK (picomolar) activan las formas de alta afinidad de los receptores de CCK y estimulan la secrecin. Concentraciones suprafisiolgicas (10 a 100 veces mayores) de CCK activan las formas de baja afinidad del receptor e inhiben la secrecin. Estos distintos estados de afinidad usan patrones de sealizacin distintos. Es probable que en condiciones fisiolgicas slo los estados de alta afinidad de los receptores de CCK o muscarnicos se encuentren activados. La estimulacin de los estados de baja afinidad por concentraciones suprafisiolgicas de CCK o ACh no slo inhibe la secrecin enzimtica sino tambin podra daar a la clula acinar (Pancreatitis Aguda). El receptor muscarnico de la clula acinar es probablemente del tipo M3. Se localiza en la membrana basolateral de la clula. Tambin se encuentran muchos otros receptores en la clula acinar, como para GRP, SS y VIP, CGRP, insulina y secretina. Aunque podran tener un papel en la regulacin de la secrecin, sus roles no han sido identificados con claridad. La activacin de receptores que estimulan vas de transduccin de seal distintas podra llevar a una respuesta secretora estimulada. La estimulacin simultnea del receptor CCK de alta afinidad (que acta va [Ca+2]i) y del receptor VIP (que acta va cAMP) genera un efecto cooperativo en la secrecin. De manera alternativa, las clulas acinares previamente estimuladas podran entrar a un periodo refractario temporal debido a la estimulacin subsecuente, fenmeno que se conoce como desensibilizacin. 3

LA CLULA ACINAR DEL PNCREAS

LA CLULA ACUNAR SECRETA PROTENAS DIGESTIVAS EN
RESPUESTA A LA ESTIMULACIN

La amilasa es secretada en su forma completamente activa, por lo que se usa como marcador de secrecin de las clulas acinares pancreticas cuando se estudia su secrecin a nivel celular. Cuando las clulas acinares se encuentran sin estimulacin, secretan bajos niveles de protenas digestivas a travs de una va de secrecin constitutiva. Las clulas acinares estimuladas por agentes neurohumorales secretan protenas a travs de una va regulada. La secrecin regulada de los acinos y lbulos in vitro se detecta a los 5 minutos de estimulacin y es dependiente de energa. Durante un periodo de estimulacin de 30 a 60 minutos las clulas acinares secretan de 5 a 10 veces ms amilasa que va liberacin constitutiva. Sin embargo, secretan slo de un 10 a 20% de sus reservas en grnulos. Aumentan la sntesis proteica para llenarlas luego. La clula acinar tiene 2 patrones de secrecin regulada: monofsica y bifsica. Un agonista que genere una relacin dosis-respuesta monofsica (como el GRP) causa una secrecin que alcanza un nivel mximo que no baja con concentraciones ms altas del agente. Al revs, un secretagogo que genere una relacin dosis-respuesta bifsica (como la CCK y el carbacol) hace que la secrecin alcance un nivel mximo que disminuye subsecuentemente con concentraciones ms altas del agente. Esta respuesta

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EL CA+2 ES EL SEGUNDO MENSAJERO PRINCIPAL PARA LA

SECRECIN DE PROTENAS POR LAS CLULAS ACINARES PANCRETICAS

CA+2
En estado de descanso, la [Ca+2]i oscila lentamente. En presencia de concentraciones mximas estimulatorias de CCK o ACh, la frecuencia de las oscilaciones aumenta, pero se notan pequeos cambios en su amplitud. Se requiere este aumento en la frecuencia de las oscilaciones de la [Ca+2]i para que se secreten protenas. Concentraciones supramximas (hiperestimulantes) de CCK o ACh generan un gran spike (espiga) sbito de [Ca+2]i y eliminan las oscilaciones adicionales. Este spike es el que se asocia a la inhibicin de la secrecin que parece ser mediada por la ruptura de los componentes citoesquelticos que se requieren para la secrecin.

La estimulacin de los receptores de CCK y muscarnicos en las clulas acinares llevan a la generacin de seales similares de Ca+2 y la activacin de protena quinasas dependientes de calmodulina y miembros de la familia de PKCs. La activacin de los receptores de secretina o VIP hacen que aumente la [cAMP]i y por tanto activan a la PKA. Estos segundos mensajeros probablemente activan protena fosfatasas, as como otras quinasas que no salen en la figura a continuacin. Los blancos de las quinasas y fosfatasas activadas en la clula pancretica acinar son desconocidos. Algunos regulan la secrecin, otros median la sntesis proteica, crecimiento, transformacin y muerte celular.

ADEMS DE LAS PROTENAS, LA CLULA PANCRETICA

TAMBIN SECRETA UN FLUIDO SIMILAR AL PLASMA CGMP

La estimulacin fisiolgica de la clula acinar por CCK o ACh genera un aumento rpido y prominente en los niveles de [cGMP]i. Este aumento se ha asociado al metabolismo del NO. La inhibicin de la NO sintasa bloquea el aumento en la [cGMP]i despus de la estimulacin por secretagogos. Hay evidencia que sugiere que el cGMP tiene que ver con la regulacin de la entrada de Ca+2 y su almacenamiento en la clula acinar.
CAMP

La secretina, VIP y CCK aumentan la produccin de cAMP y por tanto activan a la PKA en las clulas acinares pancreticas. Bajas concentraciones de CCK causan estimulaciones transitorias de la PKA, mientras que concentraciones suprafisiolgicas de CCK causan un aumento en la [cAMP]i mucho ms prominente y prolongado que hace que aumente ms la PKA. La ACh, sin embargo, tiene un efecto muy pequeo (si es que tiene) en la va de sealizacin del cAMP.

Adems de las protenas, las clulas acinares pancreticas secretan un fluido isotnico similar al plasma, rico en NaCl, que hidrata el material denso rico en protenas que secretan las clulas acinares. El proceso fundamental de transporte para esto es la secrecin de Cl- por la membrana apical. Para que ocurra el movimiento transcelular (del plasma al lumen) de Cl-. Este se debe mover hacia la clula atravesando la membrana basolateral. Esto ocurre por un cotransportador Na/K/Cl. La bomba Na-K genera el gradiente de Na+ que energiza el cotransportador Na/K/Cl. El K+ que entra a travs de la bomba Na-K y del cotransportador Na/K/Cl sale a travs de canales de K+, que hay en la membrana basolateral. Entonces, necesitamos la bomba, el cotransportador y los canales para sostener la absorcin basolateral de Cl- a la clula acinar. El aumento en la [Cl-]i producido por la absorcin basolateral de este ion conduce la secrecin de Clbajo su gradiente electroqumico a travs de canales en la membrana apical. A medida que el voltaje transepitelial se va haciendo ms negativo en el lumen, el Na+ se mueve a travs de la va paracelular selectiva para cationes (i.e. tight junctions) para unirse al Cl- que ha sido secretado hacia el lumen. Tambin se mueve agua por esta va paracelular, 4

EFECTORES
Los efectores ms importantes de los segundos mensajeros intracelulares son las protena quinasas.

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adems de las AQP en las membranas tanto basolateral como apical. De esta manera, el efecto neto de estos procesos de transporte acinar es la produccin de un fluido isotnico rico en NaCl que es el ~25% de la secrecin total de fluido pancretico. De la misma manera que la secrecin de protena por las clulas acinares, la secrecin de fluido y electrolitos es estimulada por secretagogos que aumentan la [Ca+2]i.

intercambiador Na-H y (3) la bomba de H+. La clula del conducto pancretico secreta un ~75% del total de secrecin de fluido pancretica.

LA SECRETINA (A TRAVS DE CAMP) Y ACH (A TRAVS +2 DE CA ) ESTIMULAN LA SECRECIN DE HCO3 POR EL

CONDUCTO PANCRETICO

LA CLULA DEL CONDUCTO PANCRETICO

LA CLULA DEL CONDUCTO PANCRETICO SECRETA NAHCO3 ISOTNICO
La funcin fisiolgica principal de las clulas del conducto pancretico es secretar un fluido rico en HCO3- que alcaliniza e hidrata las secreciones primarias ricas en protena de la clula acinar. En paso apical de la secrecin transepitelial de HCO3- es mediado en parte por un intercambiador Cl-HCO3, que manda HCO3- intracelular al lumen del conducto. Debe haber Cl- en el lumen para que este transporte pueda ocurrir. Aunque hay un poco de Cl- en las secreciones primarias de la clula acinar, canales aninicos en la membrana apical de la clula del conducto proveen el Cl- adicional para el lumen en un proceso llamado reciclaje de Cl-. El ms importante de estos es el CFTR (Transregulador de la conductancia de membrana de Fibrosis Qustica), un canal de Clactivado por cAMP presente en las membranas apicales de las clulas de los conductos pancreticos. Los canales apicales de Cl- tambin pueden servir directamente como conductos para el movimiento de HCO3- desde la clula ductal hacia el lumen. El HCO3- intracelular que sale de la clula del conducto a travs de la membrana apical viene de 2 vas. La primera es la absorcin directa de HCO3- a travs de un cotransportador electrognico Na/HCO3 (NBCe1). El segundo mecanismo es la generacin intracelular de HCO3- a partir de CO2 y OH-, catalizado por la anhidridasa carbnica. El OH- de esta reaccin viene junto a H+ del H2O. De esta manera, se acumula H+ que debe ser sacado de la clula por la membrana basolateral. Esto ocurre por intercambio Na-H o una bomba de H+ ATP-dependiente. Las clulas de los conductos pancreticos tienen vesculas cidas intracelulares (que presumiblemente contienen bombas vacuolares de H+) que se movilizan a la membrana basolateral despus de la estimulacin por secretina, que es un potente secretagogo. De hecho, las bombas de H+ se encuentran en su mayor actividad en condiciones de estimulacin neurohumoral. Entonces, 3 transportadores basolaterales proveen directa o indirectamente el HCO3- intracelular que las clulas de los conductos pancreticos requieren para secrecin: (1) el cotransportador electrognico Na/HCO3, (2) el 6

Cuando son estimularas, las clulas epiteliales del conducto pancretico secretan una solucin isotnica de NaHCO3. Estas clulas tienen receptores para secretina, ACh, GRP (que estimulan la secrecin de HCO3-) y sustancia P (que la inhibe). Hay evidencia de actividad moduladora de la CCK sobre la secrecin, pero no se han identificado receptores. La secretina es el regulador humoral ms importante de la secrecin ductal de HCO3-. La activacin de su receptor estimula a la adenil ciclasa, lo que aumenta la [cAMP]i, que activa la PKA. Se ha observado que bajas concentraciones de secretina que no aumentan mediblemente la [cAMP]i pueden estimular la secrecin de HCO3-. Esto sugiere que la respuesta a secretina podra ser mediada por (1) pequeos aumentos imposibles de medir en el cAMP total en la clula, (2) aumentos de cAMP localizados en pequeos compartimentos intracelulares, o (3) activacin de vas de segundos mensajeros alternativas. La secretina acta estimulando el canal de Cl- CFTR apical y el cotransportador basolateral Na/HCO3, sin afectar al intercambiador Na-H. La secrecin de HCO3- tambin es regulada por el sistema parasimptico, a travs de ACh, que aumenta la [Ca+2]i y activa protena quinasas dependientes de Ca+2 (como la PKC y quinasas dependientes de calmodulina) en la clula del conducto pancretico. La ACh es inhibida por atropina, lo que nos sugiere que este NT est actuando a travs de receptores muscarnicos en la clula del conducto pancretico. Aunque la secrecin ductular tambin es estimulada por GRP, no se sabe cmo, pero se sabe que no es por [Ca+2]i ni [cAMP]i. En ratas, la secrecin ductular basal y estimulada de HCO3- es inhibida por sustancia P. El segundo mensajero que media esto es desconocido, y logra inhibir la secrecin sin importar qu secretagogo la estimule, por lo que se piensa que probablemente acta distal al sitio donde se generan los segundos mensajeros, por ejemplo inhibiendo el intercambiador Cl-HCO3.

LOS CANALES DE CLORURO APICALES DE MEMBRANA SON

SITIOS IMPORTANTES DE REGULACIN NEUROHUMORAL

Se han identificado como protenas efectoras de las quinasas y fosfatasas activadas por los mecanismos neurohumorales que regulan a las clulas del conducto pancretico a los canales apicales de Cl-, los canales basolaterales de K+ y el cotransportador

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Na/HCO3. El canal CFTR tiene dominios de unin de nucletidos que controlan su apertura y cierre, adems de un dominio regulatorio con mltiples sitios de fosforilacin para la PKA y PKC. Los agentes neurohumorales que controlan la secrecin de fluidos y electrolitos por las clulas del conducto pancretico actan aqu. De esta manera, el canal CFTR de Cl- es regulado por ATP va 2 mecanismos: interaccin con los dominios de unin a nucletidos y fosforilacin de protenas. En clulas del conducto pancretico de ratas, los canales sensibles a Ca+2 de K+ basolaterales parecen ser los blancos de la estimulacin neurohumoral. Cosas que activen la va del cAMP estimulan la fosforilacin por PKA, promoviendo la respuesta de estos canales al [Ca+2]i y aumentando su probabilidad de estar abiertos.

La GP2 es una protena que ha sido implicada en la regulacin de la endocitosis. Bajo ciertas circunstancias puede formar agregados proteicos en el jugo pancretico junto a la litostatina, que pueden obstruir el lumen de los acinos en pacientes con fibrosis qustica y pancreatitis crnica. La protena asociada a la pancreatitis es una protena que est presente en bajas concentraciones en estado normal, sin embargo, sus niveles aumentan cientos de veces en las fases tempranas de un dao pancretico. Esta protena es un agente bacteriosttico que podra ayudar a prevenir la infeccin pancretica en el combate de la pancreatitis. El jugo pancretico es rico tambin en Ca+2 y HCO3-. Las concentraciones de calcio estn en el rango de los milimolares, y podran ser necesarias para inducir la agregacin de protenas secretoras y dirigirlas hacia la va secretora. El bicarbonato secretado por las clulas del conducto pancretico neutraliza las secreciones cidas gstricas que entran al duodeno y le permite a las enzimas digestivas funcionar apropiadamente. Tambin facilita la solubilizacin micelar de lpidos y el funcionamiento de las clulas mucosales. El [HCO3-] en el jugo pancretico aumenta con la tasa de secrecin de este. A medida que la glndula es estimulada y el flujo aumenta, el intercambio de Cl- por HCO3- en el jugo pancretico a travs de la membrana apical de las clulas ductales produce un producto de secrecin que es ms alcalino (pH ~8,1) y tiene menos [Cl-]. Las concentraciones de Na+ o K+, sin embargo, no son alteradas significativamente por cambios en el flujo.

LAS CLULAS DEL CONDUCTO PANCRETICO TAMBIN

PUEDEN SECRETAR GLICOPROTENAS

Aunque la funcin principal de las clulas del conducto pancretico es secretar HCO3- y agua, estas clulas pueden tambin sintetizar y secretar varias glicoprotenas de alto peso molecular, que no se acumulan en grnulos de secrecin, sino que ms bien parece que se estn continuamente sintetizando y secretando de pequeas vesculas citoplsmicas. La secretina aumenta la secrecin de glicoprotenas, a travs de la estimulacin de su sntesis y no de su transporte o exocitosis per s. Estas protenas podran proteger en contra del dao a las clulas mucosales inducido por proteasas.

COMPOSICIN , FUNCIN Y CONTROL DE LA SECRECIN PANCRETICA

EL JUGO PANCRETICO ES UNA SECRECIN ALCALINA
RICA EN PROTENAS

Los humanos producen ~1,5 L/da de fluido pancretico. El pncreas tiene las tasas de sntesis y secrecin de protenas ms altas del cuerpo. Cada da, el pncreas manda de 15 a 100 g de protenas hacia el intestino delgado. El nivel de secrecin pancretica se determina por un balance entre estimulacin e inhibicin de la secrecin. El pncreas humano secreta ms de 20 protenas, que en su mayora son cimgenos (precursores de enzimas digestivas) o enzimas digestivas activas. Las protenas secretadas responsables de la digestin se pueden clasificar de acurdo a sus sustratos en: proteasas, que hidrolizan protenas, amilasas, que digieren carbohidratos, lipasas y fosfolipasas, que rompen lpidos y nucleasas que digieren cidos nucleicos. La funcin de otras protenas (como la GP2, litostatina y protena asociada a la pancreatitis) no han sido bien definidas an. 7

EN EL ESTADO DE AYUNO, LOS NIVELES DE ENZIMAS PANCRETICAS SECRETADAS OSCILAN EN NIVELES BAJOS
La secrecin pancretica es regulada en los estados de ayuno y de alimentacin. En condiciones basales, el pncreas libera niveles bajos de enzimas pancreticas. Sin embargo, al comer, la secrecin

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pancretica aumenta secuencialmente de 5 a 20 veces los niveles basales. Los sistemas que regulan la secrecin parecen ser redundantes. Como otros rganos del tracto GI superior, el pncreas tiene una tasa de secrecin basal (en reposo), aun cuando no se est comiendo o digiriendo algo. Durante este periodo interdigestivo (ayuno), las secreciones pancreticas varan cclicamente, lo que corresponde a cambios cclicos en la motilidad del intestino delgado. La secrecin pancretica es mnima en la fase I de motilidad intestinal en fase quieta, en la fase II la motilidad duodenal aumenta, y la secrecin pancretica tambin. Durante el periodo interdigestivo, la secrecin enzimtica es mxima cuando la motilidad intestinal (MMCs) es mxima. Sin embargo, esta tasa de secrecin interdigestiva es slo un 10 a 20% de la estimulada por comidas. Las fases peak de la actividad motora intestinal y secretora pancretica son seguidas de un periodo de disminucin (fase IV). Las tasas de secrecin de fluidos y electrolitos durante la fase interdigestiva son usualmente menos de un 5% que los niveles mximos. El patrn cclico de la secrecin interdigestiva pancretica es mediada por mecanismos intrnsecos y extrnsecos. El mecanismo predominante de regulacin pancretica es va el sistema parasimptico. La CCK y las vas adrenrgicas tambin tienen un rol. La CCK parece estimular la secrecin enzimtica en las fases I y II. Al revs, el tono -adrenrgico basal parece suprimir la secrecin pancretica interdigestiva. El rol del SNA es de regulacin de la secrecin basal pancretica.

factor de liberacin de CCK disponible para dirigir la liberacin de CCK y por tanto secrecin pancretica. La CCK acta en la clula acinar por vas directas e indirectas. Estimula directamente la secrecin enzimtica va un receptor CCKA en la clula acinar y podra estimular indirectamente la secrecin enzimtica activando el sistema nervioso parasimptico. La estimulacin vagal lleva la secrecin pancretica a niveles cercanos al mximo. La atropina reduce la secrecin de enzimas y HCO 3durante la fase intestinal de una comida, y tambin inhibe la secrecin en respuesta a estimulacin por niveles fisiolgicos de CCK exgeno. Esto sugiere que la CCK de alguna manera estimula la va parasimptica, que, a su vez, estimula los receptores muscarnicos en la clula acinar. Como la CCK, el GRP tambin podra ser un regulador fisiolgico de la secrecin de enzimas pancreticas. La estimulacin con GRP induce la secrecin enzimtica. El GRP parece venir de las terminaciones nerviosas vagales. La secretina es el estimulador humoral ms potente de la secrecin de fluidos y HCO3- por el pncreas. Es liberada desde clulas neuroendocrinas tipo S en la mucosa del intestino delgado en respuesta a la acidificacin duodenal (pH < 4,5) y en una extensin menor a los cidos biliares y lpidos. La secretina acta junto a CCK, ACh y otros agentes para estimular la secrecin de HCO3-. Adems de las hormonas de origen intestinal, la insulina y otras hormonas secretadas por los islotes de Langerhans dentro del pncreas podran tambin influenciar la secrecin pancretica exocrina. El flujo sanguneo desde los islotes pancreticos posibilitara esto, al exponer a las clulas pancreticas acinares a altsimas concentraciones de hormonas de los islotes. Un resultado de este arreglo podra ser que la insulina modifique la composicin de las enzimas digestivas dentro de la clula acinar y aumente los niveles relativos de amilasa.

LA CCK DE LAS CLULAS I DUODENALES ESTIMULA LA SECRECIN ENZIMTICA POR LOS ACINOS, Y LA SECRETINA DE LAS CLULAS S ESTIMULA LA SECRECIN DE HCO3 Y FLUIDO POR LOS CONDUCTOS
La CCK es importante regulando la secrecin pancretica. Es liberada por las clulas I duodenales y acta en las clulas acinares pancreticas aumentando la secrecin de protenas. En respuesta a una comida, los niveles de CCK plasmticos aumentan de 5 a 10 veces en 10 a 30 minutos. Los lpidos son el secretagogo ms potente de CCK. Tambin los productos de la digestin de protenas, carbohidratos y cido, pero en menor extensin. Los factores de liberacin de CCK son pptidos liberados por las clulas mucosales del duodeno o secretadas por el pncreas que estimulan la secrecin de CCK. El nivel de estos factores refleja un balance entre las cantidades relativas de nutrientes y enzimas digestivas presentes en el lumen intestinal, as que el nivel de factores refleja el medio digestivo del duodeno. El nivel relativo de protenas vs. proteasas en el intestino delgado determina la cantidad de 8

COMER GATILLA LAS FASES CEFLICA, GSTRICA E INTESTINAL DE LA SECRECIN PANCRETICA, MEDIADAS
POR UNA COMPLEJA RED DE INTERACCIONES NEUROHUMORALES

El periodo digestivo ha sido dividido en 3 fases, basndose en el sitio donde la comida acta para estimular la secrecin pancretica. Estas fases son secuenciales y actan de manera coordinada.

FASE CEFLICA
Durante esta fase el sentir, saborear y oler comida usualmente genera un pequeo incremento en la secrecin de fluidos y electrolitos, pero un efecto prominente en la secrecin de enzimas ( 25-50% en

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relacin al mximo evocado por CCK endgena). Esta fase es corta y se disipa rpidamente al remover la comida, y es mediada por aferencias y eferencias vagales, esta ltima va ACh que estimula receptores muscarnicos en las clulas acinares.

FASE GSTRICA
En la fase gstrica, la presencia de comida en el estmago modula la secrecin pancretica va: (1) liberacin de hormonas, (2) estimulacin de vas neurales, y (3) modificando el pH y disponibilidad de nutrientes en la parte proximal del intestino delgado. La presencia de pptidos y aminocidos estimula la liberacin de gastrina (clulas G antrales y duodeno proximal), que actan en los receptores de gastrina/CCKB y a menor extensin los de CCKA, que no estn presentes en algunas especies. La importancia de la regulacin por gastrina no est clara, y aunque la presencia de comida en el estmago afecta a la secrecin pancretica, el rol ms importante del quimo en el control de la secrecin pancretica es despus de que los contenidos gstricos entran al intestino delgado.

Algunos cidos grasos tambin estimulan la secrecin de HCO3- pancretica, y reducen la secrecin de cido gstrico y retrasan el vaciamiento gstrico, por lo que podran tener un rol importante en modular las condiciones de pH en la parte proximal del intestino delgado. El rompimiento de protenas genera intermediarios con efectos estimulantes. Los aminocidos no esenciales tienen poco efecto en la secrecin de protenas, mientras que algunos aminocidos esenciales estimulan la secrecin (fenilalanina, valina y metionina), y los pptidos que los contienen tambin. % Secrecin Enzimtica Mxima Vas Vagales 25% Va Regulatoria

Fase Ceflica

Estimulante

Ver Oler Saborear Masticar Gstrica Digestin Gastrina? Intestinal Aminocidos c. Grasos H+

FASE INTESTINAL
En esta fase, el quimo que entra a la regin proximal del intestino delgado estimula una gran respuesta secretora pancretica por 3 mecanismos principales: 1. El cido gstrico que entra al duodeno y en menor extensin los cidos biliares y lpidos estimulan a las clulas S duodenales para que liberen secretina, que estimula a las clulas del conducto pancretico para que liberen HCO3- y fluidos. Los lpidos y pptidos y aminocidos a menor extensin, estimulan a las clulas I duodenales para que liberen CCK, que estimula a las clulas acinares para que liberen enzimas digestivas. El mismo estmulo que estimula a las clulas I tambin activa un reflejo vagovagal enteroheptico que estimula las clulas acinares.

2.

Vagal10-20% colinrgico CCK 50-80% Secretina Reflejos Enteropancreticos La potencia relativa de los distintos nutrientes en la estimulacin de la secrecin es inversamente proporcional a las reservas pancreticas de enzimas digestivas, de esta manera, slo una pequea porcin de amilasa se libera para digerir carbohidratos, pero se liberan fracciones mayores de lipasa pancretica para digerir eficientemente la grasa en la mayora de las comidas. El pncreas exocrino tiene la habilidad de responder a cambios a largo plazo en la composicin de la dieta modulando las reservas de enzimas pancreticas. De esta manera, dietas altas en carbohidratos pueden llevar a un incremento relativo en el contenido pancretico de amilasa.

3.

EL PNCREAS GRANDES RESERVAS DE ENZIMAS DIGESTIVAS PARA LOS CARBOHIDRATOS Y PROTENAS, NO AS PARA LOS LPIDOS
El pncreas exocrino guarda ms enzimas que las requeridas para digerir una comida. La mayor reserva es la de enzimas requeridas para digestin de carbohidratos y protenas. Las reservas enzimticas para digestin de lpidos (especialmente para la hidrlisis de triglicridos) son ms limitadas. Estudios indican que empieza a ocurrir mal digestin de grasas luego de la remocin de un 80-90% del pncreas, observacin con implicancia clnica importante que indican que individuos pueden tolerar grandes resecciones de pncreas por tumores sin el riesgo de desarrollar mal digestin o diabetes posoperativa. Si ocurre mal digestin de grasas o diabetes es un indicador de destruccin masiva del pncreas.

El patrn de secrecin enzimtica depende de los contenidos de la comida. Una comida lquida gatilla una respuesta ~60% del mximo. Una slida gatilla una respuesta ms prolongada, y una comida rica en caloras gatilla la respuesta ms potente. La qumica de los nutrientes tambin afecta la secrecin. Los carbohidratos tienen poco efecto en la secrecin, mientras que los lpidos son potentes estimuladores de la secrecin de enzimas pancretica. Un dato importante, los triglicridos no estimulan la secrecin pancretica, sus productos de hidrlisis (monoglicridos y cidos grasos libres) s.

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LA GRASA EN LA PARTE DISTAL DEL INTESTINO INHIBE LA SECRECIN PANCRETICA

Una vez que se ha alcanzado la estimulacin mxima, la secrecin pancretica comienza a caer despus de varias horas. Los sistemas de regulacin devuelven gradualmente la secrecin al estado basal (interdigestivo). Los mecanismos regulatorios de esto no se encuentran tan bien caracterizados como los que estimulan la secrecin, pero se sabe que la presencia de grasa en el final distal del intestino delgado reduce la secrecin pancretica en la mayora de los animales incluido el humano. Esta inhibicin podra estar mediada por pptido YY (PYY) que podra suprimir la secrecin pancretica al actuar en vas neurales inhibitorias as como disminuyendo el flujo sanguneo pancretico. La somatostatina (sobre todo SS-28), liberada de las clulas D 10

intestinales, y el glucagn (liberado de las clulas de los islotes pancreticos), tambin podran ser factores que devuelvan la secrecin pancretica a su estado interdigestivo despus de comer.

DISTINTOS MECANISMOS PROTEGEN AL PNCREAS DE SER AUTODIGERIDO

La activacin prematura de las enzimas pancreticas dentro de las clulas acinares podra llevar a la autodigestin y tener un papel en el inicio de la pancreatitis. Para prevenir esto, existen mecanismos que previenen la activacin enzimtica prematura. Primero, las protenas digestivas estn almacenadas en los grnulos secretores como cimgenos, que slo se activan despus de entrar el intestino delgado. Aqu, la enzima intestinal enteroquinasa convierte el tripsingeno a tripsina, que inicia la conversin del resto de cimgenos a sus formas activas. Segundo,

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las membranas de los grnulos secretores son impermeables a protenas. Tercero, inhibidores enzimticos como el inhibidor pancretico de tripsina se encuentran empaquetados conjuntamente en el grnulo secretor. Cuarto, la condensacin de lo cimgenos, el bajo pH y las condiciones inicas dentro de la va secretora podran limitar la actividad enzimtica al no ofrecer un microambiente ptimo para su funcin. Quinto, las enzimas que se activan prematuramente son degradadas por otras enzimas o secretadas antes de que causen daos. La degradacin de enzimas activadas prematuramente podra estar mediada por otras enzimas presentes dentro del grnulo secretor o al mezclar los contenidos del grnulo secretor con enzimas lisosomales que podran degradar a las enzimas activas. 3 mecanismos hacen que las proteasas digestivas se mezclen con enzimas lisosomales: (1) las enzimas lisosomales podran estas empaquetadas en conjunto dentro del grnulo secretor, (2) los grnulos podran fusionarse selectivamente con lisosomas, o (3) los grnulos podran ser absorbidos por los lisosomas. La falla de uno de estos mecanismos resulta en activacin prematura de las enzimas e inicia la pancreatitis.

altamente glicosiladas, y estn en los grnulos secretores acinares y son liberados por exocitosis.

VAS NEURALES COLINRGICAS Y ADRENRGICAS SON

LOS ACTIVADORES FISIOLGICOS MS IMPORTANTES DE LA SECRECIN REGULADA POR LAS CLULAS ACINARES SALIVALES

En diferencia al pncreas, en donde la estimulacin humoral es importante en estimular la secrecin, las glndulas salivales son controladas mayoritariamente por el SNA. Los principales agonistas de la secrecin salival acinar son la ACh y la NE, liberadas de terminaciones nerviosas simpticas y parasimpticas. El receptor colinrgico en la clula salival acinar es del tipo M3 subtipo glandular. Los adrenrgicos son del subtipo y . Otros receptores que se han identificado son los de sustancia P (NK1), VIP, purinrgicos (P2z), neurotensina, prostaglandinas y factores de crecimiento epidermal (EGF). Hay algunos de estos receptores que se encuentran ms en las clulas del conducto que en las clulas acinares. Tambin difieren entre especies. Por esto es difcil establecer exactamente la regulacin de las glndulas, pero es razonable decir que los NTs colinrgicos y adrenrgicos estimulan la exocitosis.

TANTO EL CAMP COMO EL CA+2 MEDIAN LA SECRECIN

SALIVAL ACINAR

LA CLULA ACINAR SALIVAL

DISTINTAS CLULAS ACINARES SALIVALES SECRETAN
DISTINTAS PROTENAS

La estructura organizacional de las glndulas salivales es similar a la del pncreas, las unidades acinares secretoras drenan a conductos progresivamente ms grandes. No como el pncreas, la distribucin celular es ms heterognea y contiene 2 poblaciones distintas de clulas acinares que sintetizan y secretan distintos productos proteicos. Las clulas acinares de la glndula partida secreta un producto seroso con abundancia de -amilasa. Muchas clulas acinares de las glndulas sublinguales secretan un producto mucoso compuesto principalmente de glicoprotenas mucina. La morfologa de estas dos poblaciones celulares difiere tambin. La glndula submandibular contiene clulas acinares serosas y mucosas. En los humanos, a diferencia de otras especies, se entremezclan unidades mucosas y serosas acinares. Aparte de la -amilasa y las glicoprotenas mucina las clulas acinares salivales secretan tambin protenas ricas en prolina, que como las mucinas estn Va Autnoma Parasimptica Neurotransmisor ACh Sustancia P -Adrenrgico -Adrenrgico Receptor

La secrecin de protenas por la clula acinar salival y pancretica se asocia a aumentos en la [cAMP]i y en la [Ca+2]i. La activacin del cAMP a travs del receptor -adrenrgico es el estimulante ms potente de la secrecin de amilasa en la partida de rata. La activacin de la va por Ca+2 a travs de los receptores -adrenrgicos, muscarnicos y de sustancia P tambin estimula la liberacin de amilasa por la partida. Aumentos en la [Ca+2]i causan la activacin va protena G de la PLC, lo que lleva a la generacin de IP3 y DAG. El IP3 hace que se libere Ca+2 desde los reservorios internos y esto estimula protena quinasas dependientes de Ca+2 como la PKC y la calmodulina quinasa, mientras que el DAG activa directamente la PKC. El ATP liberado en conjunto con la NE activa un receptor P2z, que es un receptor canal que permite que entre Ca+2 y por tanto [Ca+2]i. La secrecin de fluidos y electrolitos es la segunda funcin de las clulas acinares y salivales. La secrecin primaria es isotnica resultante de la absorcin basolateral de Cl- va cotransportadores Va Ca+2 Ca+2 Ca+2 cAMP Respuesta (Secrecin de) Fluido > Protenas Fluido > Protenas Fluido > Protenas Protenas > Fluido

Muscarnico M3 Taquiquinina NK-1 -Adrenrgico -Adrenrgico 11

Simptica

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Na/K/Cl en conjunto con bombas Na-K y canales basolaterales de K+. La secrecin de Cl- y agua al lumen es mediada por canales apicales de Cl- y AQP. El Na+ y algo de agua llegan al lumen por va paracelular. Las clulas acinares de algunas especies expresan tambin anhidridasa carbnica e intercambiadores paralelos Cl-HCO3 y Na-H basolaterales, lo que sugiere que otras vas podran contribuir tambin a la secrecin primaria. La estimulacin de la secrecin de fluidos y electrolitos por las clulas acinares salivales es mediada en su mayora por estimulacin colinrgica y -adrenrgica. La sustancia P va su propio receptor tambin produce cambios en la conductancia. Estos efectos son mediados por aumentos en la [Ca+2]i, que afecta a los canales apicales de Cl- y K+ va fosforilacin por quinasas Ca+2-dep que podran afectar la probabilidad de que los canales estn abiertos y de esta forma aumentar la conductancia.

LA CLULA DEL CONDUCTO S ALIVAL

LAS CLULAS DEL CONDUCTO SALIVAL PRODUCEN UN FLUIDO HIPOTNICO POBRE EN NACL Y RICO EN KHCO3
El conducto modifica la composicin de la secrecin primaria, que es isotnica como el plasma, a travs de mecanismos de transporte activo. Su actividad se ve reflejada en las invaginaciones de membrana y abundantes mitocondrias, que le dan un aspecto estriado a las clulas ductales. En general, se absorbe Na+ y Cl-, y en menor extensin se secreta K+ y HCO3-. Ya que el epitelio no es muy permeable al agua, el lumen se vuelve hipotnico. La reabsorcin de Na+ ocurre en 2 pasos. Primero, el canal de Na+ epitelial apical (ENaC) hace que el Na+ entre a la clula. Despus, la bomba Na-K basolateral saca este Na+. La reabsorcin de Cl a travs de la membrana apical tambin ocurre en dos pasos. La entrada de Cl- ocurre por un intercambiador Cl-HCO3. Los canales apicales de Cl-, incluyendo el canal CFTR que reciclan este Clabsorbido por el intercambiador Cl-HCO3. Las clulas ductales tambin tienen canales basolaterales de Clque proveen una va de salida para el Cl-. La secrecin de HCO3- ocurre a travs del intercambiador Cl-HCO3 apical. Esto depende de un CFTR funcional, confirmando el acoplamiento del CFTR al intercambiador Cl-HCO3. La secrecin de K+ ocurre a travs de la absorcin basolateral de K+ a travs de la bomba Na-K. El mecanismo de la salida de K+ apical no se ha establecido bien, pero podra ser por int. K-H.
-

LA ESTIMULACIN PARASIMPTICA DISMINUYE LA + ABSORCIN DE NA , MIENTRAS QUE LA ALDOSTERONA + AUMENTA LA ABSORCIN DE NA POR LAS CLULAS
DUCTALES

La regulacin de los procesos de transporte se entiende menos en las glndulas salivales que en el pncreas. En una salival intacta, la ACh por va parasimptica es la principal estimulacin de la secrecin. En la clula ductal, agonistas colinrgicos que actan va receptores colinrgicos aumentan la [Ca+2]i y presumiblemente activan vas de regulacin dependientes de Ca+2. Los efectores de esta va no se conocen. El rol de las clulas ductales en la produccin incrementada de saliva se refleja en una absorcin de NaCl menor ms que una secrecin aumentada de KHCO3. Los efectos especficos de la estimulacin adrenrgica en el transporte de la clula ductal no son claros. Sin embargo, la activacin -adr [cAMP]i y activa el canal CFTR de Cl-. La funcin de las clulas del conducto salival son reguladas tambin por las hormonas circulantes. El mineralocorticoide aldosterona estimula la absorcin de NaCl y secrecin de K+. Si bien no se ha examinado bien su rol en las clulas del conducto salival, la aldosterona en otros epitelios absorbentes de Na+ (como el rin y el colon) estimula el transporte de Na+ aumentando la actividad del ENaC y la bomba NaK. Estas clulas tambin podran tener receptores para neuropptidos como el VIP.

LAS CLULAS DEL CONDUCTO SALIVAL TAMBIN

SECRETAN Y ABSORBEN PROTENAS

Las clulas ductales manejan protenas de 3 maneras distintas. Las sintetizan y secretan hacia el lumen, sangre o las reabsorben desde el lumen. 12

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Las clulas ductales epiteliales intralobulares en las submandibulares de roedores sintetizan varias protenas que se almacenan en grnulos intralobulares y se secretan en respuesta a estmulos neurohumorales. Las protenas ms abundantes sintetizadas para secrecin por estas clulas son el EGF, NGF y kalicrena. Las clulas ductales salivales tambin podran sintetizar, guardar y secretar algunas enzimas digestivas, como la -amilasa y ribonucleasas. La estimulacin -adrenrgica produce la liberacin de los grnulos, lo que nos indica que la secrecin proteica por las clulas ductales podra estar regulada por la divisin simptica del SNA. Aunque algunos pptidos reguladores se han detectado en las clulas ductales salivales, no hay evidencia que indique que estos se guardan en grnulos o se secretan al lumen. Adems, las clulas ductales sintetizan receptores polimricos de IgA, responsables por la endocitosis basolateral de IgA, y tambin sintetizan un componente secretor que facilita la liberacin apical de IgA. Estas clulas ductales tambin pueden remover sustancias orgnicas desde el lumen ductal (como la ferritina). Adems, se ha detectado que estas clulas expresan receptores de transferrina, lo que indica que podra ocurrir endocitosis regulada en estas clulas.

crecimiento, pptidos regulatorios y proteasas vasoactivas como la kalicrena y renina. Las funciones principales de la saliva son prevenir la deshidratacin de la mucosa oral y proveer lubricacin para la masticacin y tragado de la comida ingerida. El sentido del gusto y del olor en menor extensin dependen de un suministro adecuado de saliva. Tambin es importante para mantener una higiene oral adecuada. Y, aunque la amilasa es un constituyente importante de la saliva, esta no parece ser esencial para la digestin efectiva de carbohidratos en la presencia de un pncreas que est funcionando normal. Lo mismo pasa con la lipasa lingual.

A FLUJOS BAJOS, LA SALIVA ES HIPOTNICA Y RICA EN K+, MIENTRAS QUE A FLUJOS MAYORES, SU COMPOSICIN SE
PARECE MS A LA DEL PLASMA

COMPOSICIN , FUNCIN Y CONTROL DE LA SECRECIN SALIVAL

DEPENDIENDO DE LA COMPOSICIN PROTEICA, LA SECRECIN SALIVAL PUEDE SER SEROSA, SEROMUCOSA O
MUCOSA

La composicin de la saliva vara de glndula en glndula y de especie en especie. La secrecin primaria de las clulas acinares en reposo son similares al plasma en su composicin. La nica diferencia es que tienen ms [K+]. En la mayora de las especies la estimulacin no altera significativamente la funcin de transporte celular ni la composicin de la secrecin primaria. La filtracin de las tight junctions entre clulas acinares contribuye a la formacin de un producto de secrecin similar al plasma. La composicin de la saliva primaria es modificada subsecuentemente por procesos de transporte en la clula ductal. A tasas de secrecin bajas (basales), Na+ y Cl- son absorbidos y K+ es secretado por las clulas ductales de la mayora de las glndulas salivales. Esto genera una saliva rica en K+ hipotnica en reposo. A tasas de secrecin mayores, la composicin del producto de secrecin final comienza a acercarse a la secrecin primaria parecida al plasma. La saliva humana es siempre hipotnica, y la [K+] salival es siempre mayor que la plasmtica. En humanos el flujo aumentado alcaliniza la saliva y aumenta su [HCO3-]. Esto neutraliza el cido gstrico que normalmente vuelve al esfago.

La mayora de la saliva (~90%) es producida por las glndulas salivales principales, que son la partida, sublingual y submandibular. El 10% restante viene de numerosas glndulas menores distribuidas en toda la submucosa de la cavidad oral. Cada glndula salival produce un tipo distinto de secrecin, que puede ser serosa, seromucosa o mucosa, los cuales se diferencian por su cantidad de glicoprotenas. En los humanos, la partida es serosa, la sublingual y submandibular es seromucosa y las salivales menores producen una secrecin mucosa. Las secreciones serosas son ricas en -amilasa, y las mucosas en mucina. Sin embargo, las protenas ms abundantes en la saliva de la partida y submandibular son protenas ricas en prolina (1/3 del total es prolina). Estas tienen propiedades antimicrobiales, contribuyen a la lubricacin de la comida ingerida y estimulan la integridad de los dientes va interacciones con el Ca+2 y el hidroxiapatito. La saliva tambin tiene cantidades menores de lipasas, nucleasas, lisozimas, peroxidasas, lactoferrina, IgA secretora, factores de 13

LA ESTIMULACIN PARASIMPTICA AUMENTA LA

SECRECIN DE SALIVA

Los humanos producen ~1,5 L/da de saliva. En condiciones basales, las glndulas salivales producen saliva a una velocidad de ~0,5 mL/min, y baja mucho cuando se duerme. Despus de estimulacin, la velocidad aumenta hasta 10 veces. Aunque las glndulas responden a agonistas colinrgicos y adrenrgicos, en condiciones fisiolgicas es importante la regulacin parasimptica.

CONTROL PARASIMPTICO
Se origina en el ncleo salivatorio de la mdula oblongada. Entradas locales y centrales al ncleo

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salivatorio regulan las seales parasimpticas. El sabor y estmulos tctiles de la lengua son transmitidos a la mdula oblongada que puede excitar a la secrecin salival. Impulsos centrales gatillados por la visin y olor de la comida tambin excitan el ncleo salivatorio e inducen la salivacin antes de la ingestin de comida. Fibras preganglinicas parasimpticas viajan por el PC VII al ganglio submandibular, desde donde las fibras postganglinicas llegan a las glndulas sublinguales y submandibulares. Las fibras preganglinicas parasimpticas tambin viajan en el PC IX hacia el ganglio tico, desde donde fibras postganglinicas van hacia las partidas. Adems, algunas fibras parasimpticas alcanzan su destino final a travs de la rama bucal del PC V hacia las partidas, o a travs de las ramas linguales del PC V a las sublinguales y submandibulares. Estas estimulan directamente las glndulas salivales con ACh. La disrupcin de esta inervacin resulta en atrofia glandular.

CONTROL SIMPTICO
Las glndulas salivales son tambin inervadas por el sistema simptico, a travs de los ganglios cervicales superiores, que viajan junto a los vvs sanguneos hasta las glndulas salivales. La estimulacin simptica aumenta el flujo de saliva, pero su interrupcin no tiene efectos mayores. Esta es el estimulador principal de las clulas mioepiteliales, que disminuyen la resistencia al flujo de los ductos intercalados, y por tanto facilitan el flujo de secrecin de la saliva. Tambin puede tener un control indirecto modificando el flujo sanguneo a la glndula, aunque no es importante. Igual es el caso con el VIP y sustancia P. Los mineralocorticoides producen saliva con menos Na+ y ms K+.

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