Neuroplasticidad y Neuro-rehabilitacin en la Encefalopata Hipxico-Isqumica. Un Modelo Fisiopatolgico y una nueva concepcin en la Neurorestauracin. igarcia@infomed.sld.cu" target=_blank>Dr. Israel J. Garca Guirado.

Especialista de Segundo Grado en Fisiologa Normal y Patolgica Profesor Principal de Fisiologa Mdica

Introduccin. La Neuroplasticidad. La creencia genera una actitud que no deja de reforzar esta idea: se considera intil hacer algo, por lo tanto, no se hace nada. Como es frecuente que en estas condiciones no se produzca nada (o casi nada), se apoya aquella opinin y se considera intil emprender nuevas posibilidades. As se expres Brailowsky en 1992 (1), al referirse al hecho de que la mayora de los mdicos (incluidos a los propios neurlogos), an consideraban y crean que algunas lesiones cerebrales son estticas e inmutables. Han resultado profticas las espectativas del eminente Santiago Ramn y Cajal (2), que haba sentenciado inicialmente a la neurona a su noreproduccin, cuando expres: Espero que en el futuro la ciencia demuestre que esta situacin no es rgida e inflexible, y establezca que las conexiones entre neuronas pueden modificarse, restablecindose las vas nerviosas afectadas por un dao tisular En el ltimo cuarto del siglo XX, las investigaciones de las Neurociencias parecen inclinar la balanza definitivamente a llenar una esperanza de recuperacin segura de ciertas lesiones del Sistema Nervioso (SN), a medida que comprendemos mejor los mecanismos fisiolgicos de una de sus propiedades esenciales, conocida como Plasticidad Neuronal o Neuroplasticidad. (4) Los mecanismos Neuroplsticos son desencadenados por una variedad de estmulos naturales o artificiales, que pueden diferir cuantitativa o cualitativamente entre s y que aparecen en el medio interno o externo del organismo vivo. Tales estmulos, generan cambios estructurales que se expresan a todos los niveles de organizacin jerrquica del SN, mediados por la existencia de una comunicacin biolgica intra y entre los diferentes niveles. Trojan (3) apunta en sus conclusiones sobre el tema que: Las manifestaciones de plasticidad tienen, probablemente, la misma base, independientemente de la causa que la ha activado, o de la regin del cerebro donde se ha producido. De acuerdo con el momento y las circunstancias en que se expresan los efectos de la Neuroplasticidad sobre la organizacin anatomofuncional del SN, estos pueden resultar en cambios positivos o negativos en diferentes instantes de la vida de un organismo. As, en contraposicin con la degeneracin y la muerte celular que aparecen en una lesin del SN, estarn los procesos de restauracin y regeneracin, los cuales son tambin procesos de Neuroplasticidad. Si fuesemos a conceptualizar un Programa Acelerado de Rehabilitacin o Restauracin Neurolgica siguiendo la definicin de Trojan (3), ste consistir en un grupo de mtodos y procedimientos, integralmente organizados, que lograran, de forma rpida, minimizar o revertir los posibles cambios negativos de la Neuroplasticidad de Reparacin, en cambios positivos ante el dao neurolgico, potenciando al mximo la reparacin de las secuelas neurolgicas. Las nuevas concepciones actuales sobre la Neuroplasticidad, como una propiedad multipotencial del tejido nervioso, y los conocimientos alcanzados sobre sus mecanismos fisiolgicos y sus bases moleculares, nos muestran que: el tejido nervioso no es, ni an despus de estar severamente lesionado, un tejido esttico, por el contrario, es un tejido absolutamente dinmico, en un proceso continuo de remodelacin, tanto sinptica como celular, a lo largo de toda la vida del organismo. Actualmente, el desarrollo de la neurofarmacologa, hace evidente que la

Plasticidad del tejido nervioso, es susceptible de ser modificada y modulada por la intervencin mdica, en cualquier edad y probablemente hasta despus de transcurrido cualquier tiempo de evolucin de la lesin. Todo lo cual implica que para el nuevo milenio la ventana teraputica neurorrestaurativa se abrir amplia y notablemente, por lo que necesariamente: ... debemos pronunciarnos por un cambio radical en la concepcin de la estrategia a seguir en la Neurorrehabilitacin de los pacientes con secuelas neurolgicas severas, producto de una lesin del SNC. (5) Este trabajo esta dirigido a proponer, un Modelo Fisiopatolgico de la Encefalopatia Isqumica Hipxica, como base terica para establecer una posible estrategia de Neurorehabilitacin Acelerada, en aquellos pacientes portadores de secuelas neurolgicas severas, a consecuencia de Lesiones del SNC de tipo Hipxico Isqumica, y que dan lugar, al diagnstico infeliz de Lesin Esttica del Sistema Nervioso o de Parlisis Cerebral Irreversible. Lesin Isqumica en el SNC. A la magnitud de la reaccin del SN frente a cualquier lesin, se le han atribuido mltiples factores (1)(6), que pudieran agruparse como: El Tipo y la Intensidad de la lesin. La Edad del organismo y su estado de salud general. El Tiempo transcurrido desde que se produjo la lesin. La Regin del SN donde se produce la lesin. El Tipo de Tejido nervioso afectado. Si se produce axotoma, la distancia de la axotoma en relacin con el soma neuronal. La Existencia de fibras nerviosas colaterales. El estado de la Circulacin Sangunea Regional. La Presencia de glas en la vecindad de la lesin. Los Efectos trficos de las clulas vecinas. Se pueden mencionar adicionalmente otros factores, como las condiciones metablicas de la zona lesionada, la fortaleza de los sistemas antioxidantes, la eficiencia de los sistemas transportadores del Ca++ intracelular, el predominio de inhibidores de las proteasas y la presencia de abundantes Factores Neurotrficos (22), as como, la concentracin del Hierro (83)(84), Oxido Ntrico (89)(90) y Zinc (88), sobre todo en el caso de lesiones isqumicas. Despus de producirse una lesin aguda al SNC, como el caso del Trauma Crneo Enceflico, las Lesiones Vasculares Isqumicas y la Asfixia, se producen una serie de eventos que tienen como denominador comn un efecto Hipxico Tisular de mayor o menor intensidad (1), y un grado variable de compromiso de las condiciones hemodinmicas y del Flujo Sanguneo Cerebral (FSC) (14) Tempranamente en la ltima dcada del siglo XX, los estudios imagenolgicos por Tomografa de Emisin Simple de Fotones (SPECT) (9), la Espectroscopia por Resonancia Magntica Nuclear (MRS) (10) y la Tomografa de Emisin de positrones (PET) (11)(12), correlacionada esta ltima con la Tomografa Computarizada (13), nos han mostrado que en cualquier tipo de lesin traumtica o isqumica del SNC, se pueden diferenciar en el encfalo tres tipos de reas patolgicas: 1.El Primer tipo de rea correspondiente al efecto directo del dao, se caracteriza por lesin celular irreversible y muerte celular inmediata. 2.El Segundo tipo de rea, de mucho mayor tamao que la primera y regularmente perifrica a esta, se caracteriza por lesiones de tipo reversibles, y se conoce coo una Zona de Penumbra. 3.El Tercer tipo de rea, regularmente distante de la primera, se produce por desaferentacin con esta, y se caracteriza por conservar su funcin relativamente disminuida o en un estado de shock funcional, conocido como estado de Diasquisis. Lesin Isqumica, Flujo Sanguneo y Metabolismo Tisular. Despus de una lesin Hipxico-Isqumica, en las primeras 6 a 9 horas se reporta que en el 100% de los pacientes hay una disminucin del FSC, donde el rea de Penumbra, estara perfundida por debajo de los 20 ml/100 g/ min y por encima de los 10 ml/100 g/ min, considerado este ltimo, como el umbral de supervivencia celular. Sin embargo, estas condiciones pueden resultar cambiantes de acuerdo al desarrollo de los eventos en la lesin isqumica, pues en la propia fase aguda puede producirse un FSC disminuido conocido

como reperfusin de miseria o relativa de lujo, o un FSC normal o relativamente aumentado, conocido como reperfusin absoluta de lujo. (15) (16)(17) La reperfusin de miseria o relativa de lujo, se ha interpretado (22), como un mecanismo de autorregulacin, a travs del hecho de que ante una cada del FSC, no hay afectacin del metabolismo de activacin (18), equivalente a un 60% de la carga energtica del tejido afectado, an cuando las neuronas responden con un aumento de la extraccin de oxgeno y glucosa. (14) As, el mantenimiento de esta condicin de FSC disminuido se ha considerado (22), como la causa determinante de una depresin metablica tisular que transcurre con un fallo del transporte electrnico mitocondrial, la aparicin de un metabolismo anaerobio de la glucosa y una posterior disminucin de la extraccin de oxgeno y glucosa, con la consecuente cada de la tasa metablica general del tejido nervioso afectado. (19)(20) Si se producen incrementos posteriores del FSC hasta su normalidad, no se observan incrementos del metabolismo, lo cual coloca al tejido en la condicin de una reperfusin absoluta de lujo (21), de modo que una disminucin del FSC, no necesariamente convierte al rea de Penumbra en un rea oligoisqumica. Esto ha sido interpretado de dos maneras diferentes, esta la consideracin de que la disminucin inicial del FSC es la causa de esa respuesta hipometablica adaptativa del tejido nervioso (22), y tambin puede considerarse que estas variaciones del FSC, son una consecuencia posterior del estado hipometablico del tejido implicado, a causa de una desaferentacin, o por la presencia de una muerte celular secundaria, (14) Como ninguna clula puede sobrevivir a un estado de Isquemia-Hipxica prolongada, slo habr una posible supervivencia en las zonas donde se restablezcan las condiciones de reperfusin. Ya despus de las 48 horas del accidente isqumico-hipxico, los estudios con PET, reconocen que en general, esta reperfusin alcanza tanto a las zonas de necrosis, como a las zonas de Penumbra (23), donde ocurre un incremento de la fraccin de extraccin de oxgeno, distribuyndose en regiones que muestran una tasa metablica de oxgeno, desde valores por debajo de 1,7 ml/ 100 g/ min, hasta valores por encima de 2,5 ml/ 100 g/ min. (15) En el curso de un episodio isqumico-hipxico, se ha planteado (22), la idea atractiva de que debe existir una correlacin funcional evidente entre la disminucin de la actividad metablica y la disminucin del FSC, no como un mecanismo autodestructivo del SN, sino como un mecanismo de defensa, dado que las neuronas podran entrar en un estado metablico cuasi-basal, antes de que sobrevengan daos estructurales irreversibles, ya que en ese estado, estaran en condiciones de ser menos vulnerables a diferentes sustancias, entre ellas, al propio oxgeno, de manera que la vasoconstriccin funcionara como una barrera protectiva en la zona de Penumbra. Por otra parte, se ha considerado (14), que el anlisis de los factores hemorreolgicos en el rea de Penumbra, demuestra que el rasgo prominente del deterioro microvascular de esta rea, no se resume a una simple isquemia, sino a una compleja reaccin microvascular, donde se dan varios fenmenos hemorreolgicos y microhemodinmicos, entre los que se encuentran dos principales: Una distribucin limitada de los Hemates y del Plasma, con acumulacin de los glbulos rojos en la periferia del rea de Penumbra y una consecuente disminucin del Hematocrito en su interior. Un patrn de perfusin irregular en forma de comida de polillas, con reas de hiperemia reactiva, yuxtapuestas con reas hipoperfundidas. Estos microeventos hemorreolgicos y hemodinmicos, pudieran estar afectando el transporte de oxgeno y nutrientes, as como, la eliminacin de los desechos tisulares, de modo que podran contribuir a perpetuar en el tiempo ese estado de lesin post-isqumica, causada por la alteracin de la permeabilidad y reactividad vascular debido a la lesin hipxica endotelial. Pero habra que considerar tambin, que bajo esas circunstancias, al provocar un cierto aislamiento vascular de la zona, se evita que ocurran cambios en la concentracin de los iones in situ, respecto al resto del organismo lo cual se parecera ms a un mecanismo homeorrxico conservador para el tejido con posibilidades de recuperacin posterior. Por otra parte, la hiperemia transitoria inmediata a la reperfusin, se ha relacionado con una apertura de la barrera hematoenceflica por accin de los radicales libres del oxgeno (24), as como, que durante las primeras 72 horas del evento isqumico-hipxico, se produce una elevacin de las

Interleucinas 1 y 6, las cuales estimulan la migracin y adhesin de neutrfilos (25) como mediadores del edema cerebral (26), contribuyendo a ese aislamiento de la zona de lesin. En relacin con el FSC, est finalmente el hecho conocido de que en el curso de la reperfusin post-isqumica, adems de la liberacin de los radicales libres de oxgeno y de la formacin del edema, se produce una liberacin de aminocidos excitatorios, una sobrecarga de Ca++ intracelular y muerte celular directa, as como, apoptsica. (27) Es interesante sealar, que estos hechos tambin han sido considerados como parte de un mecanismo homeorrxico del SN, donde la apoptosis eliminara a aquellas clulas que han sufrido daos bioqumicos severos a consecuencias de la hipoxia, sacrificndolas en funcin de la recuperacin del resto del sistema, lo cual presupone un beneficio posterior de aquellas clulas del rea de Penumbra que an despus de la lesin, no han rebasado el lmite de los cambios irreversibles. (22) En la isquemia cerebral, la actividad funcional, monitoreada a travs los estudios de la actividad electroencefalogrfica (EEG), no se correlaciona con la lesin estructural o el edema cerebral detectado por TC. (28), ni con la disminucin en el FSC, sin embargo se correlaciona bastante bien con las alteraciones del metabolismo cerebral. (29)(30) El EEG se muestra con un predominio de actividad lenta Theta y/o Delta y una disminucin de actividad Alfa y Beta, donde pueden o no aparecer zonas de focalizacin de descargas paroxsticas. (30)(31) La aparicin de un aplanamiento del EEG estara asociada con una disminucin de la demanda de oxgeno en la zona de Penumbra, donde el estado de depresin metablica neuronal, mantendra anulada la transmisin sinptica, en un rgimen de economa energtica homeosttica que garantice el equilibrio inico y la polaridad de la membrana, dando lugar al fenmeno conocido como el efecto barbitrico de la isquemia. (32) Lesin Isqumica e Hipoxia Tisular El dao comn de estas lesiones es la Hipoxia Tisular, la cual en la fase inicial provoca, en los tejidos afectados directamente por ella, una cascada de eventos que finalizan en la necrosis celular, de la siguiente manera: (33)(34) (6) 1.La Hipoxia induce mayormente en las neuronas glutamargicas, un descenso en el Potencial de Membrana en Reposo (PMR), en parte por alteraciones de la conductancia al K+. 2.A consecuencia del descenso del PMR, se produce una facilitacin y una apertura de los canales de voltaje Na+/dependiente del tipo II, con un aumento en la descarga de los potenciales de Accin (PA) y la consecuente despolarizacin de las terminales axnicas presinpticas 3.Se abren los canales de Ca++ de tipo P y Q en las terminales presinpticas de las abundantes terminaciones glutamargicas y aparece una liberacin masiva de Glutamato (GLU) por exocitosis. A partir de aqu, se hace responsable al GLU, como el elemento exocitotxico (33), desencadenante de una entrada masiva de Ca++ en la clula. Sin embargo, el fenmeno no resulta tan simple, pues existen, al menos seis tipos de receptores detectados para el GLU, de los cuales tres son ionotropos (6) y los otros tres restantes son metabotropos, subdivididos en ocho subtipos. (35) Los tres receptores ionotropos forman canales inicos, que poseen un sitio activo especfico para la accin del GLU: (6)(36) Los receptores tipo AMPA, reciben su nombre de las siglas provenientes del nombre de un agonista que compite por su sitio activo, el Alfa-amino-3hidroxi-5-Metil-4-isoxazol del Acido Propinico. Estos tipos de receptores son sensibles adems al cido Kanico, por lo que se les conoce a ambos, tambin como receptores AMPA/ Kainato. Ambos tipos de receptores, en presencia del GLU inducen una corriente inica no especfica para los cationes, en general (Na+, K+ y Ca++), pero fundamentalmente para el Na+, creando una zona de despolarizacin de la membrana postsinptica cercana al receptor NMDA. El receptor NMDA, recibe su nombre de las siglas provenientes del nombre de un agonista que compite por su sitio activo, el N-Metil-D-Aspartato. Este receptor, inicialmente se encuentra bloqueado por la presencia de Mg++, debido a la atraccin del Mg++ por la carga negativa interna de un ligando del canal inico. Pero al despolarizarse la membrana por la accin del GLU sobre los receptores AMPA, la negatividad del interior del canal disminuye, lo cual

mueve al Mg++ de su posicin bloqueadora y el NMDA que es mucho ms permeable al Ca++ que al Na+, permite la entrada de Ca++ por el canal, potencindose la misma con la presencia de Glicina (D-serina), para la cual posee un ligando, lo cual da lugar a una mayor apertura del canal inico. Finalmente posee un ligando tambin para las poliaminas. Estos tres tipos de receptores ionotrpicos, tambin son conocidos como receptores del Quiscualato (QQ), que es el ligando que se une al Glutamato. (37) El mecanismo que se muestra a continuacin en la figura es el que ha consolidado la idea del papel del GLU en los eventos endocitotxicos posthipxicos, hacindolo responsable de una entrada masiva de Ca++ al interior de la clula. (33) Esta entrada masiva de Ca++ en las clulas hipxicas, pone en marcha la activacin de una cascada de reacciones intracelulares: 1.Aumenta inicialmente el influjo de Ca++ intramitocondrial (39), lo cual contribuye a la formacin excesiva de radicales libres, la funcin mitocondrial se va incapacitando por la falta de O2 y el nivel de ATP cae, afectndose las bombas metablicas. 2.El Ca++ intracelular, activa las fosfolipasas (PLC, PLA2 y PLD), las de tipo proteolticas, como la calpana, las cinasas y la xido ntrico sintetasa. 3.Las fosfolipasas, originan mensajeros de diversas categoras y funciones, tales como el inositol trifosfato, el diacilglicerol, el cido araquidnico como precursor de prostaglandinas, leucotrienos y otros eicosanoides activos. 4.La calpana, por ejemplo, actuar sobre mltiples substratos, las cinasas que tienen una elevada actividad fosforilante y la xido ntrico sintetasa (64), aumentar ms la produccin de xido ntrico y por consiguiente, la produccin de radicales libres. 5.Aumentan mucho las concentraciones citoplasmticas de los radicales libres, aportados en parte por la Mitocondria (39) y aparece una peroxidacin de los lpidos de la membrana. Las alteraciones neuroqumicas terminan por producir hinchazn de las estructuras neuronales, disolucin de los organelos intracelulares, fracturas de membranas externas con expulsin del contenido interno y reacciones inflamatorias. (1)(6) Los receptores metabotrpicos del GLU, por otra parte, se encuentran distribuidos, tanto en la membrana pre, como postsinptica y se caracterizan por un acoplamiento del GLU a travs de la Protena G, la cual posee siete regiones de alta afinidad. Se dividen en tres tipos I, II y III, de acuerdo a la homologa de la secuencia de sus aminocidos, asimismo se han identificado ocho subtipos. Este tipo de receptor del GLU podra tener diferentes formas de participacin en los eventos hipxicos mediados por el GLU y el Ca++, porque tales receptores muestran un rango muy variado de efectos electrofisiolgicos. Dentro de los ms estudiados (35) est el efecto inhibitorio rpido que tiene sobre los canales presinpticos de Ca++ voltaje dependiente de tipo N y L, mediado por la accin directa de la Protena G, aunque tambin ha sido reportado (38) que en la corteza frontoparietal tambin ejerce un efecto inhibitorio sobre los canales presinpticos de calcio tipo P/Q. Sin embargo, los canales de K+ son por excelencia el blanco de accin de los receptores metabotropos del GLU: El tipo I al activarse y mediado por la Protena G, inhibe a los canales presinpticos de K+ que provocan una corriente lenta de K hacia afuera, dependiente de Ca++ (IK (AHP)), lo cual conduce a una reduccin de la acomodacin de la descarga de la espiga de despolarizacin. Inhibe adems a los canales presinpticos de K+ que provocan la corriente inicial de repolarizacin, del Potencial de Accin, y contribuyen inicialmente a la hiperpolarizacin posterior de la membrana (IK (M)), su inhibicin retarda el inicio del proceso de repolarizacin. Finalmente inhibe igualmente a los canales presinpticos de K+ que provocan la corriente de fuga en la repolarizacin, del Potencial de Accin (IK (leak)), retardando el proceso de repolarizacin mismo. Las neuronas normalmente en el Tlamo y en la Neocorteza producen en dos formas los Potenciales de Accin, en forma de descargas rtmicas o de simples espigas. El subsecuente bloqueo de estos tres canales de K+, da lugar a alteraciones en el modo de aparicin de los Potenciales de Accin en ambas formas de descargas a causa de la despolarizacin celular inducida. Finalmente se ha reportado tambin en las

neuronas reticulares talmicas la activacin del IK (leak)) por el receptor metabotropo tipo I. El tipo II al activarse y mediado por un segundo mensajero, es capaz de activar los canales voltaje dependiente de alta conductancia del K+, dependientes de las elevadas [Ca++], o canales BK (IK (C)), provocando una corriente de salida de K+ de gran amplitud, que provoca una hiperpolarizacin de la membrana. Algunos receptores metabotropos del GLU activan tambin la conductancia de los canales intermedios o simples de K+, dependientes de Ca++ (IK (Ca)) y los pequeos canales de K+, tambin Ca++ dependientes (SK), al parecer por un mecanismo ligado a la Protena G. La activacin de los receptores metabotropos del GLU del tipo I, mediados por la protena G, provocan tambin en algunas neuronas un aumento postsinptico de la eficacia de corrientes intercambiadoras Na+ / Ca++ o la activacin de canales cationes no especficos provocando una corriente de entrada de Na+ y Ca++ al interior de la clula y una lenta despolarizacin de la membrana, lo cual se ha asociado con su importante contribucin a la citotoxicidad hipxica. (6)(35) La activacin de los receptores metabotropos II y III, ha sido prominente en la modulacin de la transmisin presinptica del neurotransmisor excitador, al parecer por un control inhibitorio de la misma. Se considera (35), que este proceso puede ser por tres vas: 1.La oclusin de los canales presinpticos de Ca++. 2.Una activacin de los canales presinpticos de K+. 3.Una inhibicin directa del proceso de exocitosis. La activacin de los receptores metabotropos del GLU, esta relacionada con ciertos aspectos de la Potenciacin a Largo Plazo (LTP), al parecer por efectos no mediados por el receptor NMDA y en relacin con la activacin de un interruptor molecular o con una disminucin del umbral para su induccin en la membrana postsinptica. Por el contrario hay fuertes evidencias que estos receptores (tipo I y II de acuerdo a su distribucin regional en el SNC), inducen una Depresin a Largo Plazo (LTD), a travs de la activacin de la Protena Kinasa C (PKC), como su mayor mensajero intracelular en esta induccin. Por lo que se implican igualmente en los procesos de Neuroplasticidad. Sobre los receptores NMDA, la activacin de los receptores metabotrpicos del GLU, tiene dos acciones diferentes, una inhibicin reversible que parece estar mediada por una accin limitada a la membrana y una potenciacin de corta y larga duracin a travs de la activacin de la PKC. Fenmeno que igualmente los compromete en el proceso citotxico de la hipoxia. Los receptores metabotrpicos del GLU, pueden estar localizados tanto en el soma, como en la terminal axnica de las interneuronas inhibitorias, la activacin del tipo I en el soma provoca un incremento de la excitacin de las interneuronas, pero la activacin del tipo I de los axones resulta en una inhibicin de la liberacin del transmisor. Es interesante sealar que la activacin de estos receptores induce actividad oscilatoria en las interneuronas del Hipocampo, la Neocorteza y el Septum y su activacin patolgica se ha vinculado a las descargas epilpticas. (35)(6) La Muerte Celular y sus consecuencias Una vez concluido el episodio de muerte celular directa por la hipoxia, en el sitio de la necrosis neuronal, se crea una cavidad, que es invadida por clulas gliales y fibroblastos, formando una cicatriz glial. Esta cicatriz glial, se considera clsicamente (1) como la manifestacin ms visible y duradera que pueda observarse del dao y se produce a consecuencia de las reacciones gliales que se suceden a la necrosis celular, en un orden bastante preciso: 1.Hipertrofia y Migracin Astroctica hacia las zonas ms desaferentadas por la lesin (entre las 24 a 72 horas), a consecuencia de la Fagocitosis de las terminaciones nerviosas que estn a punto de degenerar. 2.Multiplicacin de las Microglas al final de las primeras 24 horas. Su nmero se incrementa notablemente en el curso de las primeras 72 horas. 3.En una segunda fase, hay Migracin de las Microglas hacia las zonas de la lesin, donde se incorporan con los Astrocitos al proceso de Fagocitosis. Los Astrocitos tiene un aparato metablico mejor adaptado a las condiciones del metabolismo anaerobio, por lo que son menos susceptibles a los daos de la hipoxia y se conoce que stos proliferan ante un dao cerebral y contribuyen al equilibrio de las [H+], [K+] y [Ca++], as como de los

aminocidos excitatorios. (40) por otra parte se ha planteado que los Astrocitos pudieran contribuir a extender la muerte apoptsica (41) o que resultan en un sistema protector endgeno que no se ha reconocido universalmente como tal, de modo que la gliosis reactiva arriba descrita y la cicatriz glial, pueden estar siendo interpretadas errneamente como ndice de dao o manifestaciones indeseables post-isquemia. (22) En el rea de Penumbra la Depresin Propagada, el edema y los fenmenos microhemodinmicos, pueden contribuir a una extensin del dao, las neuronas vecinas a la lesin que no han muerto, comienzan a degenerar y aparece lo que se conoce como la muerte celular secundaria. Este proceso de muerte, puede desencadenarse en las neuronas que aunque no sufran directamente la lesin, se encuentran sinpticamente relacionadas ya sea presinptica o postsinpticamente, lo cual puede trascender hasta varias sinapsis distantes, dentro del circuito neural lesionado. (1) As se ha hecho clsica la distincin entre la muerte neuronal por necrosis y la muerte programada o apoptosis. (6) En las neuronas donde el dao de la lesin provoca axotoma, se produce el fenmeno de Cromatlisis del cuerpo celular, descrito por Nilss desde 1894 y que puede comenzar dentro de las primeras 24 horas y persistir durante semanas, si la neurona no logra regenerar sus terminaciones destruidas. Este proceso de Cromatlisis, forma parte de un conjunto de cambios adaptativos que le permiten a la neurona iniciar la reparacin de las partes daadas. Regularmente el metabolismo celular se incrementa al mximo, aumentan las concentraciones de RNA intracelular y la sntesis proteica. (1), como se ha reportado (41), para las interneuronas del rea de penumbra en la corteza cerebral, despus del proceso isqumico agudo, donde se afecta la regulacin del GABA y una semana ms tarde, aparece un incremento de la activacin de los genes relacionados con la sntesis de las dos subunidades alfa del receptor GABAA. La muerte apoptsica en modelos experimentales de lesiones isqumicas, aparece a partir de las 24 horas del insulto hipxico en el foco de infarto (43) y muestra cierta selectividad por las neuronas del hipocampo (44), en lesiones isqumicas incompletas la apoptosis alcanza su pico mximo a los 7 das, despus decrece progresivamente (45)(46) Este proceso de muerte programada, incluso en regiones donde el flujo sanguneo es normal, se ha considerado que representa la ejecucin de un programa gentico que sacrifica a las clulas que sufrieron alteraciones metablicas extremas, lo cual supone un beneficio directo a las clulas con posibilidades de recuperacin. (22) La muerte celular por apoptosis (6) se diferencia de la muerte por necrosis en que: No hay hinchazn celular, por el contrario, se produce una retraccin de la clula. La membrana celular se mantiene intacta, presentando un aspecto de tipo globoso, como el de una burbuja. La cromatina nuclear se condensa y despus se fracciona por la accin de las endonucleasas que atacan al DNA. La clula no estalla, es secuestrada antignicamente por Microglas. La respuesta inflamatoria es mnima o esta ausente. El proceso de la apoptosis en la isquemia, se considera (51) que est en buena medida programado y requiere de la puesta en marcha de una cascada de reacciones especficas que activan genes, cuya expresin conduce a la autodestruccin del material nuclear, observndose: Divisin de ADN en fragmentos de oligonucleosomas. La activacin temprana de endonucleasas. La condensacin del cromatina y formacin de cuerpos de apoptosis La activacin de protenas asociadas a la apoptosis Tambin se ha propuesto la existencia de un grupo de factores antiapoptsicos y pro-apoptsicos intracelulares: (6)(73)(74) Anti-apoptsicos: El sistema de la familia Bcl-2, constituido por la Bcl-2, BclxL, Bcl-W, A-1 y mcl-1. Tales elementos inhiben al Apaf-1 y son probablemente estimulados, por la presencia del Factor de Crecimiento neuronal. Pro-apoptsicos: El Bax, Bad, Bak, Bik, Hrk y Mtd/Bok. Tales elementos estimulan el Apaf-1 y son inhibidos por la presencia del Factor de Crecimiento neuronal. La Mitocondria se encuentra bajo la accin equilibrada de los factores anti y

pro-apoptsicos, Este equilibrio, mantiene inactivo el Apaf-1, pero cuando las membranas mitocondriales cambian su permeabilidad por razones externas o internas, el balance del equilibrio se rompe y se activa el Apaf-1. El Apaf-1 es un factor activador de las procaspasas, las cuales bajo su accin se convierten en caspasas activas, las cuales activan a las endonucleasas y se produce la ruptura del DNA. Existe adems un grupo de ligandos especficos, capaces de activar sitios receptores de membrana, conocidos como del dominio de muerte, que directamente activan al Apaf-1 y desencadenan el proceso apoptsico. (6) (7) Es decir, que se pudiera inducir el fenmeno de la apoptosis, por una variedad de seales activadoras relacionadas con la Homeostasis tanto intra, como extracelular, tales como: Prdida o disminucin de una seal necesaria para la supervivencia, como por ejemplo, el Factor de Crecimiento. Produccin excesiva de radicales libres. Incremento masivo del Ca++ intracelular disminucin del Ca++ extracelular. Presencia de compuestos neurotxicos, como el GLU. Induccin de factores de transcripcin que facilitan la expresin de genes transcriptores de protenas neurotxicas. Dentro del dao hipxico en la zona de Penumbra hay una poblacin de tejido que se encuentra en hipofuncin a consecuencia de los mecanismos de defensa en relacin con el FSC, as como tambin existen zonas de tejido con hipofuncin a causa de una desaferentacin transinptica (Diasquisis) Tanto el tejido de la Penumbra (14), como el de la Diasquisis, son potencialmente reversibles (47) o susceptibles de una muerte apoptsica (48), si las condiciones homeostsicas del medio empeoran, o no existen los elementos nutritivos para revertir el proceso de hipometabolismo. Resulta lgico pensar que frente a un dao cerebral, donde se pierde tejido neuronal irrecuperable, el SN, si consigue restaurar sus condiciones metablicas adecuadas, tender de inmediato, a autorregular sus funciones perdidas o afectadas a travs de sus posibilidades de remodelacin dinmica, tanto funcional como estructural y aparecer entonces la expresin plena de la Neuroplasticidad. La Encefalopata Hipxica Isqumica. Entre la variedad de Lesiones del SNC de tipo Isqumico-Hipxica la de peor pronstico de rehabilitacin de sus secuelas, resulta ser la Encefalopata Hipxica Isqumica (EHI), debido a la intensidad y la magnitud del fenmeno hipxico de la Isquemia Transitoria, el cual compromete globalmente a todo el encfalo. (49)(50) La EHI, tiene como Etiopatogenia bsica la agresin que provoca sobre el SNC, una asfixia de carcter sistmico. Los ejemplos de las causas ms comunes son la asfixia perinatal, el paro cardiorrespiratorio y la asfixia del ahogado. (6) El efecto destructivo de la asfixia, depende del tiempo de duracin de la misma y del estado metablico previo del Encfalo. Hay diferentes modelos de estudio experimentales con animales del fenmeno isqumico global del encfalo, uno de los ms usado en ratas es el de la oclusin de los 4 vasos, donde se coagulan ambas arterias vertebrales y se ocluyen transitoriamente ambas arterias cartidas (45)(52)(53)(56)(57)(58), otros modelos en ratas ocluyen temporalmente slo ambas cartidas (54)(60)(61), McBean (62) en un estudio comparativo de estos modelos en roedores concluye que el modelo de las cartidas es ms cercano a las condiciones naturales de la isquemia global. En monos (55), se han ocluido temporalmente las ocho arterias principales (bilateralmente la cartida comn, la cartida interna y externa, y la vertebral) Igualmente se ha ensayado tambin modelos de hipoxia global en cerdos recin nacidos (63), sometindolos a atmsferas hipxicas. Es interesante sealar, que practicamente, en casi la totalidad de estos estudios, el parmetro electrofisiolgico que define la condicin hipxica es la aparicin de un EEG isoelctrico. La duracin mxima de la isquemia vascular en la mayor parte de los modelos mencionados, oscila entre los 5 y los15 minutos, mostrndose lesiones selectivas de diferentes regiones del cerebro. Dentro de las ms frecuentemente sealadas estn las siguientes: Neuronas piramidales de las regiones CA1 del Hipocampo. (53)(54)(55)(56) (57)(58)(59)(60) Neuronas piramidales de las regiones CA3 del Hipocampo. (57)(59) Neuronas piramidales de las regiones CA4 del Hipocampo. (59)

Neuronas medianas del Striatum. (6)(60)(67)(76) Neuronas de las capas 3, 5 y 6 de la Corteza Cerebral (53)(55)(76), preferentemente del cerebro anterior. (59) En el modelo de oclusin de 4 vasos, en ratas se caracterizaron los cambios temporales en el selectivamente vulnerable campo CA1 del Hipocampo. La muerte celular comenz a las 6 h post-isquemia y continu hasta la desintegracin total de las clulas piramidales algunos das despus. El cambio ms temprano observado (a las 6 h) fue un modesto incremento en la duracin y amplitud de los potenciales evocados (PE) registrados en CA1 que persisti inalterado hasta las 16 h post-isquemia. Tres efectos llegaron a ser detectables dentro de las primeras 24 horas, post-isquemia en CA1: Un aumento en concentraciones de calpana inducida por la degradacin de la espectrina; Un refuerzo de la tincin de plata en las neuronas piramidales profundas de CA1, que slo ti pobremente el estratum radiatum. Una disminucin en la amplitud y duracin de los PE a los estmulos aferentes. Tanto la concentracin de calpana inducida por la degradacin de espectrina, como la intensidad de la tincin de plata progresivamente aumentaron a un mximo a los cuatro das, mientras la amplitud y duracin de los PE cayeron a un nivel muy bajo entre las 24 y 48 h. Finalmente las perturbaciones de la tincin de Nissl fueron evidentes a las 48 h, con desaparicin casi completa a los cinco das post-isquemia. Demostrndose una temprana y cerrada relacin temporal entre la proteolisis calpanica, los daos subcelulares en las clulas piramidales y la prdida de sus funciones que sigue a la isquemia global, previamente a la muerte celular. (58) En modelos experimentales con ratas sometidas a una isquemia global de 10 min, despus de los 7 das, histolgicamente se observa un proceso de muerte celular entre moderado y severo para las capas III, V y VI de la corteza cerebral y las neuronas hipocmpicas en CA1. El dao que se aprecia consiste en degeneracin neuronal, acompaada de necrosis con picnosis y cariorrexis nuclear, as como una marcada proliferacin glial. (53) As mismo, un estudio de los depsitos de Protena Precursora BetaAmieloide (betaAPP), revel diez semanas despus, la presencia de depsitos granulares en el sector CA1 del Hipocampo (desde la segunda semana), regiones con clulas muertas por necrosis en el Striatum y el Tlamo tambin con depsitos granulares de betaAPP. Sin embargo, la neocorteza, que no revel dao neuronal manifiesto, present un incremento notable de inmunorreactividad betaAPP desde las dos primeras semanas caracterizado por la aparicin de grandes depsitos granulares ovoideos de betaAPP de baja densidad y entre la cuarta y dcima semana se detectaron grandes depsitos redondos y ovalados de betaAPP, principalmente en las cortezas temporal y piriforme. (60) Los cambios ultraestructurales en la corteza cerebelosa revelaron a la semana, signos de restauracin de la poblacin de uniones sinpticas maduras con un incremento en el nmero de las uniones inmaduras. (61) La isquemia global de 20 min en estos modelos de ratas, demostr que a los 4 y 21 das despus, las interneuronas de la zona CA1 del Hipocampo (las grandes clulas en canasta cercanas al Striatum piramidal y las pequeas clulas en canasta cercanas al alveus), resultaron invulnerables a la hipoxia prolongada. (56) Despus de una isquemia global de 30 min, en las ratas aparece necrosis en las clulas piramidales de la zona CA3 del Hipocampo con marcada infiltracin glial, despus del tercer da de la hipoxia. (57), a la semana los estudios histolgicos mostraron que las zonas daadas fueron la Regin Paramediana del Hipocampo, el Sector Hipocmpico CA1, y la Parte Dorsolateral del Striatum, seguida por los Colculos Inferiores, la Sustancia Negra, la Corteza Frontal, y el Tlamo, que slo fue moderadamente daado; un dao ligero se apreci igualmente en las neuronas cerebelosas de Purkinje, el Sector Hipocmpico CA4, los Cuerpos Geniculados Mediales, y el Sector Hipocmpico CA3. La autorradiografa con Ca45++ confirm los mismos sitios, con excepcin de la Corteza Frontal. (59) En monos (55), la isquemia entre 1 y 4 min, slo provoc 5 das despus un ligero aumento de la infiltracin glial en el Striatum y en las capas III, V y VI de la corteza, sin embargo la isquemia entre 8 min y hasta los 18 min, produjo a los 5 das, solamente dao neuronal en la regin CA1 del Hipocampo, que no se extendi a otras regiones. Lo cual fue interpretado como una isquemia

moderada En estudios post-mortem del lbulo temporal de 58 pacientes que haban sufrido una lesin hipxica global, se emple la immunoreactividad neuronal y glial a la apoE y se encontr que el grado de dao neuronal en los casos de isquemia global fue significativo en todos los sectores del Hipocampo (CA1, CA2, CA3/CA4, Facia dentada) y en la Neocorteza comparados con un grupo control.(65) La expresin inmunopositiva de la COX-2 para el tejido glial, fue amplia en las zonas de necrosis isqumica de la corteza cerebral, encontrndose numerosas microglias en algunas reas. En el centro de la necrosis la ms elevada expresin de COX-2 se detect en macrfagos, polimorfonucleares y leucocitos, mientras que en las zonas marginales a la necrosis haba astrocitos hipertrficos con respuesta al COX-2 inmunopositiva, al igual que en la pared de los vasos sanguneos de las zonas de necrosis y en las meninges. (66) En un modelo experimental con ratas sometidas a una isquemia global de 10 min, se observ que las neuronas del Striatum, estaban significativamente diminuidas y una proliferacin reactiva de las microglias, desde la primera semana. Por el contrario los astrocitos tuvieron su pico de reactividad a las 2 semanas, lo cual habla a favor de un papel ms protectivo en el insulto hipxico. En el sector CA1 del Hipocampo, se aprecia un decrecimiento de las neuronas en la primera semana del insulto, junto a un incremento de las microglias, el cual se normaliza a las dos semanas, mientras que los astrocitos aumentaron entre la primera y la segunda semana. Finalmente aparecieron disrupciones del endotelio vascular dentro de las reas afectadas por la isquemia. (67) Por otra parte, usando tcnicas de inmunorreactividad y marcaje final in situ, en un modelo de isquemia global transitoria similar al anteriormente descrito, se demostr un incremento significativo de la reactividad de las glas el primer da del insulto isqumico en la Corteza y el Tlamo. La mayora de las glas eran oligodendrocitos, aunque se observaron tambin reacciones provenientes de microglias y astrocitos, demostrndose que la oligodendroglia muere rpidamente despus de una isquemia global breve, y llega a ser ms sensible a la hipoxia, que las propias neuronas. (68)(82) Hacia la Construccin de un Modelo Fisiopatolgico en la EHI. Estos resultados obtenidos en diferentes modelos de isquemia global en animales de experimentacin y en el hombre, nos muestran que las zonas del Hipocampo, el Striatum y la Corteza Cerebral especialmente la Frontal, son primariamente el blanco del insulto isqumico global. Lo interesante aqu es el hecho de que estas estructuras son las mismas que estn normalmente relacionadas con los procesos de adquisicin y procesamiento de la informacin nueva, constituyendo los eslabones esenciales de los procesos de aprendizaje y memoria, tanto en sus aspectos cognoscitivos, emocionales, como motores. Y esto tiene lgica, dado que en estas regiones precisamente estn los procesos neurales ms inmaduros, ms jvenes y de mayor demanda de oxgeno, para cubrir las necesidades metablicas crecientes en un tejido de nueva formacin. Por lo tanto, en el momento de la alarma isqumica, estas estructuras tienen su consumo de oxgeno y su metabolismo elevado y ante una seal de peligro hipxico para el encfalo como ste demanda de estrategias de accin inminentes tanto cognoscitivas, como emocionales y motoras, rastrear en la memoria de reciente adquisicin estas nuevas posibles estrategias e incrementar ms el consumo de oxgeno de estas regiones. Por el contrario, cuando ya el cerebro tiene experiencia de insultos isqumicos anteriores, resiste mucho ms al insulto nuevo, porque no requiere de este rastreode nuevas estrategias y se protege mejor. Todo parece indicar que las primeras clulas que detectan una reduccin en el Flujo Sanguneo o del O2, son las neuronas reticulares espinales, de tipo excitatorias simpticas y sensibles a la [O2] en sangre, situadas en la mdula rostral ventrolateral (RVLM) La excitacin de estas clulas, desencadena en segundos los componentes vasculares sistmicos del reflejo de la conservacin de oxgeno (o de inmersin), incrementando profundamente el FSC sin modificar el flujo sanguneo dependiente del consumo de glucosa, brindando as O2 rpida y eficientemente al cerebro. Por otra parte estn las Proyecciones del Ncleo Fastigii del Cerebelo (NF), cuya respuesta est dada por la excitacin de sus neuronas intrnsecas y no

parece depender del RVLM. Su excitacin provoca un Reflejo Neuroprotectivo ante la isquemia reduciendo la excitabilidad de las neuronas corticales y la immunorreactividad de la microcirculacin cerebral, esta respuesta del NF puede perdurar hasta 2 semanas, y es la nica que puede condicionarse por estimulacin elctrica, previamente a una isquemia global transitoria, puesto que el RVLM no brinda esa proteccin (69)(70) Pudiera ser que las neuronas de las regiones ms vulnerables al insulto isqumico no fueran an susceptibles de ser protegidas por estos reflejos que se desencadenan ante la isquemia a corto y largo plazo, simplemente porque en estas regiones, dadas sus funciones, constantemente se est produciendo una remodelacin del tejido nervioso (fenmenos de Neuroplasticidad reactiva), con lo cual el FSC y el consumo de O2 deben ser mayores, de manera que: Los procesos de remodelacin vascular, al igual que los nerviosos, tambin estarn aumentados, entonces los vasos en neoformacin en esas regiones pudieran an no disponer de cantidades suficientes de receptores funcionalmente aptos, para poder responder adecuadamente ante el nivel de concentracin de las sustancias neuromoduladoras o neurotransmisoras que se liberan, por el circuito del RVLM y del NF y no se pueda modular el flujo local como en otras regiones. La propia dinmica de las transformaciones morfofuncionales de los procesos de Neuroplasticidad Reactiva, que se estn produciendo en esas neuronas, las hacen relativamente refractarias a los moduladores protectores y como mantienen relativamente un elevado consumo de oxgeno, en unas condiciones de hipoxia, no pueden autoprotegerse de las alteraciones en la permeabilidad de la membrana al GLU y entonces inevitablemente estn condenadas a la cascada de eventos citotxicos, mediados por la entrada masiva de Ca++. La Muerte celular en la EHI La entrada masiva del Calcio al interior de las clulas piramidales del rea CA1 hipocmpica, inicia una cascada enzimtica que da lugar a la muerte celular por necrosis. (59) resultando el Ca++ como el catin malo de esta historia. Sin embargo, en la dcada de los aos 80 del siglo XX, se hablaba de la existencia de una paradoja del Ca++, ya que deba esperarse una disminucin del mismo en el espacio extracelular despus de una lesin isqumica, pero esta disminucin no se produca en la magnitud esperada y tres horas despus de la isquemia las concentraciones totales de calcio extracelular, se duplicaban, sugirindose que ste se encontraba enlazado con algn elemento, entonces fue cuandoYoung (77) propuso la hiptesis del fosfato, que converta al calcio en un ion menos malo. De acuerdo a la hiptesis de Young, se considera que como producto resultante de la peroxidacin de los fosfolpidos de membrana iniciada por la entrada del Ca++, se generaban cantidades masivas de compuestos de fosfato, lo cual explicara (78) la asociacin que los patlogos han hecho durante aos entre las reas de lesin y necrosis de origen vascular, y la presencia de sales insolubles de fosfato clcico en forma de Hidroxiapatita. (CaPO4H) Young (77) propuso que estos compuestos de fosfato resultantes de la peroxidacin se liberaran al espacio extracelular, aumentando sus concentraciones y sus probabilidades de enlaces irreversibles con el calcio inico, esta asociacin qumica de sales clcicas de fosfato, provocaran una disminucin en las concentraciones disponibles del Ca++, crendose una zona adyacente a la clula lesionada, que brindaba una proteccin a sus clulas vecinas de una entrada masiva del Calcio en forma inica. Considerando que, las concentraciones de Ca++ en la zona hipxica no deberan aumentar mucho por la va del flujo sanguneo, debido a la barrera de contencin que provoca el edema local reducindo el espacio extracelular y aadindo el efecto tampn del fosfato, quedaba argumentado el efecto pardjico, de la existencia de mucho calcio con poco calcio inico (malo), sealado por Young. En el rea CA1 del hipocampo, se ha constatado recientemente (80), que a los 2 minutos de iniciarse la isquemia, el Ca++ intracelular comienza a incrementarse y sigue aumentando hasta la reperfusin, a partir de ese momento comienza a disminuir hasta que a los 15 min. , el Ca++ intracelular se encontraba en sus valores prehipxicos. Por otra parte, se constat (81), que el Potencial de Membrana y el Ca++ extracelular decrecieron rpidamente en las neuronas en el curso de la

induccin de una isquemia global, pero en el tejido glial, por el contrario el Ca++ extracelular se increment entre los 20 y 30 minutos, y no regres a sus valores normales hasta una hora despus de haberse iniciado la isquemia global, hacindolo de una manera muy lenta. Estas variaciones en la [Ca++] extracelular han sido consideradas como la seal mediadora de un Mecanismo Homeorrxico regulador de la muerte celular, dentro del propio foco isqumico. La disminucin de la [Ca++] extracelular constituira la seal de disparo para desencadenar la muerte por apoptosis, mientras que las elevadas concentraciones estaran en relacin con la muerte por necrosis (22) Interesantemente, en las clulas gliales este fenmeno se manifiesta con una dinmica muy lenta, desfasndose del comportamiento de las neuronas, como se describi anteriormente. Al considerar propiamente el comportamiento de esta entrada masiva de Ca+ + a escala intracelular, se ha planteado que las mitocondrias son capaces de asimilar grandes concentraciones de Ca++ y formar, por una parte, sales de CaPO4H (79) y por otra, aumentar notablemente la produccin de radicales libres, al punto de que al bloquear la accin secuestradora de Ca++ intracelular de las mismas, la excitoxicidad mostrada por este in, disminuye dramticamente (39), lo cual mantiene a la mitocondria en el centro del fenmeno citotxico de la isquemia. Aparte del Ca++ hay dos iones ms que se han relacionado con la extensin de la toxicidad posthipxica, uno de ellos es el Zinc y el otro el Hierro. El Zinc es un elemento esencial, tanto cataltico como estructural, de muchas protenas, as como un primer mensajero liberado durante la actividad neural desde muchas sinapsis excitatorias centrales. Hay evidencias crecientes, que sugieren que el Zinc puede ser tambin uno de los elementos claves como mediador y modulador de la muerte neuronal asociada con la isquemia global. (88) En un modelo de isquemia global con induccin de acidosis por exceso de glucosa como elemento potenciador de la catlisis oxidativa, se ha demostrado que los niveles de Hierro total y de Hierro de bajo peso molecular (LMWI), se incrementan con la isquemia cerebral global en las neuronas de la corteza cerebral, el cerebelo, el hipocampo, el Caudado, y el cerebro medio en condiciones de glicemia normal. Sin embargo la exacerbacin de la acidosis isqumica por la administracin de glucosa no increment el Hierro tisular, y slo produjo una gran elevacin de la fraccin del LMWI en las neuronas corticales. (83) Esta vinculacin de la toxicidad del hierro en la isquemia puede estar dada, adems de por su accin oxidante propia como in, tambin por su efecto directo sobre el cuerpo estriado, donde se ha reportado (84), que eleva la liberacin de Dopamina, la cual en exceso se relaciona (85)(86), con un mayor dao neuronal, aparejado de un incremento del Ca++ en el Cuerpo Estriado. Al parecer este hecho esta vinculado (87) a la actividad de los receptores Dopaminrgicos D-2. Finalmente se ha propuesto (6), que la accin sinrgica Dopamina-Hierro es potencialmente ms oxidativa que la de ambos compuestos por separado. En la EHI, dentro de la fase aguda del insulto hipxico se describen (6) dos perodos bsicos asociados con dos tipos de muerte neuronal y glial: I)Un perodo de muerte celular que transcurre durante las primeras 2 horas del accidente hipxico, y que est en relacin directa con la magnitud y duracin de la asfixia, considerado bsicamente, un patrn de muerte por necrosis celular. II)Un segundo perodo de muerte que se desarrolla entre las 2 y las 12 horas despus del accidente asfxico y que puede durar varios das, coincidiendo con un perodo de vasodilatacin y liberacin de sustancias endotxicas. Este es considerado esencialmente, un patrn de muerte celular por apoptosis. Se tiene el criterio generalizado que en la EHI coexisten ambos tipos de muerte neuronal y glial (72), pero el dao mayor estar dado por los procesos de tipo apoptsicos (7)(8), en funcin de la duracin de la asfixia. Si la asfixia es muy prolongada, el dao inicial conducir a una mayor necrosis celular y posteriormente a una muerte apoptsica progresiva mayor, si la asfixia es de corta duracin los daos por necrosis sern mnimos y el dao mayor vendr dado por la muerte apoptsica. (6)(51)(71) Sin embargo, un estudio reciente (75) con microscopa electrnica en modelos experimentales de isquemia global en animales, que permiti evaluar minuciosamente la estructura interna de las clulas que mueren o

estn en proceso de muerte, revel esencialmente un panorama de necrosis y no de apoptosis, en la muerte neuronal (an en las clulas que haban muerto 2 meses despus de la isquemia), y aunque se aprecian organelos dilatados y vacuolas intranucleares precediendo a la necrosis, no obstante, la morfologa no puede determinar los cambios bioqumicos de los eventos programados (apoptsicos), antes de la necrosis misma. A partir del cese relativo de la primera gran muerte apoptsica, el resto de la mayor parte del encfalo entra en un estado de Penumbra y Diasquisis, que puede perdurar, horas, semanas, meses o aos en dependencia esencialmente de la lesin, la condicin metablica y la edad del encfalo. Estas condiciones de hipometabolismo, imponen que los fenmenos neuroplsticos transcurran muy dilatadamente en el tiempo, lo cual puede considerarse como parte de un Mecanismo de Autorregulacin Homeorrxico Protectivo frente al insulto isqumico global, teniendo en cuenta que el mismo neurotransmisor (GLU) que particip en el desencadenamiento de la la lesin hipxica, es el que participa en los procesos de neuroplasticidad adaptativa durante la adquisicin de nuevo aprendizaje. Evaluacin y seguimiento de la Lesin Hipxica Tratando de obtener elementos que permitan desde la fase aguda hacer pronsticos evolutivos, se ha usado dentro de las tcnicas electrofisiolgicas el EEG (91)(92), tanto en los modelos experimentales en animales (93)(94), como en nios, para evaluar el curso evolutivo de la EHI y emitir un pronstico de la evolucin funcional del cerebro daado por la hipoxia. (95) (96)(97) Se han hecho otras mediciones como la espectroscopia con Resonancia Magntica Nuclear (1H), que ha permitido estudiar estructuralmente el dao cerebral a travs del dficit de N-acetilaspartato, como un marcador neuronal para distinguir la severidad del dao, igualmente se han establecido ndices pronsticos de acuerdo a como evolucione la disminucin de la creatinina total y el aumento del lactato y la relacin glutamina/glutamato (98) Los mejores resultados se obtienen cuando se combinan las imgenes por Resonancia Magntica (RM) con los datos obtenidos cualitativa y cuantitativamente con la espectroscopia por RM (99)(100) imagEn la fase crnica de la EHI, la SPECT, nos da una perspectiva diagnstica de tipo metablico-estructural del cerebro daado. (9)(101)(102) (103) Vase en la figura un seguimiento evolutivo por SPECT de un caso clnico tratado durante 3 aos con un Programa Experimental basado en el Modelo Fisiopatolgico que se expone. Si se correlacionan las tcnicas electrofisiolgicas con las imagenolgicas del tipo de la SPECT u otras se debe tener una idea pronstica de la evolucin de la EHI y esperar los cambios conductuales en el curso de la rehabilitacin de las secuelas que deja este insulto isqumico en los pacientes que lo sobreviven. Los portadores de la EHI, adems de las secuelas neurolgicas (49)(50)(104), poseen secuelas en la esfera cognoscitiva (105)(106) lo cual est acorde con el tipo de lesiones que se han sealado. La Nueva Concepcin de la Neurorrehabilitacin en la EIH Pero no todo es dramtico en esta historia, los estudios sobre la Neuroplasticidad, indican que despus de un insulto hipxico global hay signos de reparacin, la presencia de esteroles libres en las glas (107), los cambios en la fosforilacin de la protena cida fibrilar glial (108), el aumento en las neuronas del rea CAI del Hipocampo de la expresin de la protena ciclina-H (109) y la neurognesis en el Giro Dentado en cerebros de animales adultos (110), y recientemente confirmado en humanos (111), refuerzan cada da ms el hecho de que la potencialidad de restauracin del cerebro pudiera ser mucho ms efectiva de lo que se supona, si pudieramos estimularla y controlarla adecuadamente. El conocimiento que ya se ha alcanzado sobre los mecanismos que intervienen en la hipoxia global del encfalo es ya lo suficientemente amplio, como para tener un enfoque positivo sobre la posible intervencin teraputica en la aceleracin y promocin de la Neuroplasticidad de Reparacin, en el cerebro dando por la hipxia. Si tenemos en consideracin estos conocimientos, inevitablemente nuestra concepcin del funcionamiento del cerebro daado por la hipxia cambiar y nos conducir a proyectar estrategias nuevas y diferentes, en el ordenamiento y la forma de aplicacin de las tcnicas de rehabilitacin disponibles actualmente para las secuelas de la EHI, introduciendo nuevas formas de terapia, que permitan en cada caso particular, elaborar un

programa de rehabilitacin ms integral, que acelere y estimule los procesos de Neuroplasticidad. Una premisa indispensable es que se requiere cambiar definitivamente el enfoque de la restauracin y rehabilitacin neurolgica actual, e introducir tres concepciones bsicas en la estrategia de la Neurorrehabilitacin: Primero. Debe eliminarse el viejo concepto de que poseemos un cerebro extremadamente vulnerable e indefenso, con dbiles mecanismos de defensa ante los insultos isqumicos, que exhibe un comportamiento convaleciente, ms bien esttico, como si apenas tratara de conservar lo poco que le qued. Debe introducirse una concepcin ms acorde a estos tiempos, donde el cerebro se considere un rgano dinmico en su esencia, con recursos multipotenciales de neuroplasticidad inherentes a su propia naturaleza, que a lo largo de toda su vida, va desde la remodelacin sinptica hasta la gnesis de nuevo tejido nervioso a partir de reservas de clulas multipotenciales, tal y como consecuentemente le corresponde por ser el sustrato anatomofuncional de las funciones del aprendizaje, la memoria y la conciencia misma del ser. Segundo. Se requiere de un tiempo mnimo necesario para la Neurorrestauracin, de los casos con daos neurolgicos severos que se mide en trminos de aos y no de das o semanas, conscientes de que los mecanismos de Neuroplasticidad de Reparacin del Sistema Nervioso, requieren de un tiempo necesario para expresarse en cambios conductuales, an cuando se est bajo la influencia de una intervencin teraputica adecuada. Por cuanto el cerebro daado necesita de TIEMPO en la reconstruccin de su compleja trama de circuitos afectados, hay que resintetizar nuevas estructuras celulares, remodelar otras y rehacer algunas funciones perdidas, lo cual implica un reaprendizaje, que se adquiere normalmente en un proceso de aos durante la niez. Tercero. En la estrategia de neurorrestauracin, el nfasis se pone inicialmente en la estimulacin metablica y el tratamiento directo del SNC daado, con terapias de rehabilitacin fsica conservadoras de los sistemas funcionales perifricos, hasta lograr un buen nivel de recuperacin anatomofuncional del cerebro daado, el cual nos va a conducir a un punto de viraje, a partir del cual las condiciones metablicas y funcionales permiten la consolidacin del aprendizaje motor y cognoscitivo, paso esencial para que se alcance el mximo nivel de validismo con expresin conductual de independencia. Si introducimos en la Restauracin Neurolgica estos conceptos, entonces a partir del desarrollo tecnolgico de la ciencia actual, podran organizarse Programas de Rehabilitacin de las secuelas de la EIH, que en su Integralidad incluyan: 1.Plazos de tiempo tan largos como 5 aos, con etapas de intervencin bien definidas por parmetros de evidencias electrofisiolgicas, imagenolgicas y conductuales. 2.Mtodos de estimulacin metablica que reviertan controladamente la condicin hipometablica de las Zonas de Penumbra y Diasquisis. 3.La necesidad de incorporar los elementos esenciales, que requiere la nutricin de un cerebro en fase reconstructiva. 4.Una estrategia farmacolgica rigurosamente seleccionada, que sea dinmica, de sostn y moduladora de los procesos distnicos y espsticos que necesariamente se van a producir, ya sea por el dao o por el proceso mismo de la reparacin neuroplstica. 5.Una estrategia de estimulacin multisensorial dinmica, que potencie la recuperacin metablica y la convierta en funcional. 6.Una terapia fsica adecuada en forma dinmica a las evidencias evolutivas que se van obteniendo en el tiempo de la rehabilitacin. 7.Una rehabilitacin motora y cognoscitiva concebida para una restauracin ideal total de las funciones daadas, aplicando mtodos de reaprendizaje no convencionales, esenciales en la consolidacin definitiva de las funciones readquiridas Si esto se lograra, entonces para el caso de los pacientes portadores de las secuelas neurolgicas de la EIH, al finalizar su Programa Neurorrestaurativo, los estaremos integrando a la sociedad, no como discapacitados, sino como recapacitados, cuya diferencia con sus congneres slo ser el desfasaje de tiempo empleado en su restablecimiento. Tal vez desaparecern de los libros y manuales actuales, los diagnsticos condenatorios de Lesin Esttica del SNC y Parlisis Cerebral en la EHI,

los cuales quedarn como una leyenda histrica en los anales mdicos de las bibliotecas de las Neurociencias del futuro, porque en realidad no hay, ni habr algo esttico o paralizado en un cerebro daado por la hipxia. BIBLIOGRAFA 1.Brailowsky Simn, Stein Donald G., Will Bruno El Cerebro AveriadoEd. Fondo de Cultura Econmica S.A. Mexico. 1992. 2.Alvarez Gonzalez, L. Reparacin Cerebral. Mitos, realidades y perspectivas. Avances Mdicos de Cuba. Ao VI No. 17 / 1999. 3.Trojan S, Pokorny J. Theoretical and clinical significance of neuroplasticity. Bratisl Lek Listy; 98(12): 667 -73. Dec 1997. 4.Garca Guirado IJ. Neuroplasticidad. Rev Neurol (in press) 5.Bach de Rita Paul, declaracin pblica a la comunidad cientfica durante su Conferencia Magistral Plasticidad cerebral y rehabilitacin que dio inicio al XVIII Congreso de la Asociacin Mdica Latinoamericana de Rehabilitacin, celebrado en la Ciudad de la Habana, Cuba, el 26 de octubre de 1999 6.Flrez Beledo J. Teraputica neuroprotectora Medicine; 7(99): 4517-4632. 1998. 7.Cheng Y, Deshmukh M, D'Costa A, Demaro JA, Gidday JM, Shah A, Sun Y, Jacquin, MF, Johnson EM, and Holtzman DM. Caspase inhibitor affords neuroprotection with delayed administration in a rat model of neonatal hypoxic-ischemic brain injury. J Clin Invest 101(9): 1992-9 May 1; 1998. 8.Krajewski S, Krajewska M, Ellerby LM, Welsh K, Xie Z, Deveraux QL, Salvesen GS, Bredesen DE, Rosenthal RE, Fiskum G, and Reed JC. Release of caspase-9 from mitochondria during neuronal apoptosis and cerebral ischemia. Proc Natl Acad Sci U S A 1999 May 11;96(10):5752-7 9.Fayad PB and Brass LM.Single photon emission computed tomography in cerebrovascular diseases. Stroke 1991. 10.Kreis R, Arcinue E, Ernst T, Shonk TK, Flores R, and Ross BD Hypoxic encephalopathy after near-drowning studied by quantitative 1H-magnetic resonance spectroscopy. J Clin Invest; 97(5): 1142-1154, Mar 1, 1996 11.Baron JC. PET in ischemic stroke. In Henry JM, Morh JP, Eds. Stroke, Pathophysiology, Diagnosis and Management. 2 Ed. New York: Churchill Livingstone; 1992. 12.Astrup J, Symon L, Branston NM, and Lassen NA. Cortical evoked potential and extracellular K+ and H+ at critical levels of brain ischemia. Stroke 8: 51. Jan-Feb; 1977 13.Marchal G, Beaudouin V, Rioux P, de la Sayette V, Le Doze F, Viader F, Derlon JM, and Baron JC. Prolonged persistence of substantial volumes of potentially viable brain tissue after stroke: a correlative PET-CT study with voxel-based data analisys Stroke 27: 599-606. Oct 1996 14.Snchez-Chvez J.J. El rea de penumbra Rev Neurol 1999; 28 (8): 810-816 15.Baron JC, Bousser MG, Comar D, Soussaline F, and Castaigne P. Noninvasive tomographic study of cerebral blood flow and oxygen metabolism in vivo: potentials, limitations and clinical applications in cerebral ischemic disorders. Eur Neurol 20(3): 273-84.