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Enferm Infecc Microbiol Clin. 2009;27(1):4452

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n Me dica Continuada Formacio

n de los antimicrobianos$ Mecanismos de accio

nez-Mart nez Jorge Calvo y Luis Mart
a, Hospital Universitario Marque s de Valdecilla, Santander, Espan a Servicio de Microbiolog

N D E L A R T INFORMACIO ICULO

R E S U M E N

culo: Historia del art Recibido el 4 de noviembre de 2008 Aceptado el 6 de noviembre de 2008 Palabras clave: Antimicrobianos n Mecanismo de accio Pared cellular smica Membrana citopla ntesis proteica S ADN as metabo licas V

s cl nico. Los mecanismos Hay una amplia diversidad de familias y grupos de antimicrobianos de intere por los que los compuestos con actividad antibacteriana inhiben el crecimiento o causan la muerte de las bacterias son muy variados, y dependen de las dianas afectadas. a de las bacterias, ausente en ce lulas La pared celular (una estructura singular de la inmensa mayor ntesis (fosfomicina, cicloserina) o el transporte de sus eucariotas) puede verse afectada en la s micos, glucope pti n estructural (b-lacta precursores (bacitracina, mureidomicinas), o en su organizacio smica son las polimixinas y la dos). Los principales derivados que afectan a la membrana citopla ntesis proteica puede bloquearse por una amplia variedad estructural de compuestos daptomicina. La s n (mupirocina), iniciacio n (oxazolidinonas, que afectan a algunas de las fases de este proceso: activacio sidos), jacio n del complejo aminoa cido-ARNt al ribosoma (tetraciclinas, glicilciclinas) o aminogluco n (anfenicoles, lincosamidas, macro lidos, ceto lidos, estreptograminas o a cido fus dico). El elongacio cidos nucleicos puede verse afectado en la ARN polimerasa dependiente de ADN metabolismo de los a (rifamicinas) o en el proceso de enrollamiento/desenrollamiento del ADN (quinolonas); algunos compuestos afectan directamente al ADN (nitroimidazoles, nitrofuranos). El trimetoprim y las n) son los representantes de los antimicrobianos sulfamidas (con frecuencia usados en combinacio as metabo licas de la bacteria. Algunos compuestos, aun siendo incapaces de inhibir o que bloquean las v n matar las bacterias, pueden bloquear sus mecanismos de resistencia, por lo que usados en combinacio n de estos u ltimos; de este grupo de sustancias so lo se con otros antimicrobianos potencian la accio nica algunos inhibidores de b-lactamasas. emplean en cl a, S.L. Todos los derechos reservados. & 2008 Elsevier Espan

Antimicrobial mechanisms of action

A B S T R A C T

Keywords: Antimicrobial agents Mechanism of action Cell wall Cytoplasmic membrane Protein synthesis DNA Metabolic pathways

A large number of families and groups of antimicrobial agents are of clinical interest. The mechanisms by which compounds with antibacterial activity inhibit growth or cause bacterial death are varied and depend on the affected targets. The bacterial cell walla unique structure in most bacteria that is absent in eukaryotic cellscan be affected in several ways: at different stages of synthesis (fosfomycin, cycloserine) or transport (bacitracin, mureidomycins) of its metabolic precursors, or by a direct action on its structural organization (b-lactams, glycopeptides). The main drugs affecting the cytoplasmic membrane are polymyxins and daptomycin. Protein synthesis can be blocked by a large variety of compounds that affect any of the phases of this process, including activation (mupirocin), initiation (oxazolidinones, aminoglycosides), binding of the tRNA amino acid complex to ribosomes (tetracyclines, glycylcyclines) and elongation (amphenicols, lincosamides, macrolides, ketolides, streptogramins, fusidic acid). The metabolism of nucleic acids can be altered at the DNA-dependent RNA polymerase or in the process of DNA coiling (quinolones); some compounds affect DNA directly (nitroimidazoles, nitrofurans). Trimethoprim and sulfamides (often used in combination) are examples of antimicrobial agents that block bacterial metabolic pathways. Some compounds are unable to inhibit or kill bacteria in

Autor para correspondencia.

n acreditada por el SEAFORMEC. Consultar preguntas de cada art culo en: http://www.elsevier.es/eimc/formaction Note: Sectio

nico: lmartinez@humv.es (L. Mart nez-Mart nez). Correo electro a, S.L. Todos los derechos reservados. 0213-005X/$ - see front matter & 2008 Elsevier Espan doi:10.1016/j.eimc.2008.11.001

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themselves, but can block bacterial mechanisms of resistance, enhancing the activity of other antimicrobials administered in combination. Among this group of agents, only certain b-lactamase inhibitors are currently in clinical use. a, S.L. All rights reserved. & 2008 Elsevier Espan

n Introduccio El descubrimiento de la penicilina en 19291 y su posterior n en cl nica supuso una verdadera revolucio n en el introduccio a infecciosa. Desde entonces, se han tratamiento de la patolog ctica cl nica decenas de familias de antiincorporado a la pra sitos y microbianos, con actividad frente a bacterias, hongos, para culo se abordara n los aspectos microbiolo gicos virus. En este art n de los compuestos con actividad del mecanismo de accio antibacteriana. n de la pared celular, la pra ctica totalidad del resto Con excepcio n en de las dianas de los antimicrobianos se encuentran tambie lulas eucariotas. Las diferencias estructurales entre las bacterias ce lulas superiores hacen que la anidad de los antiy las ce s cl nico por las dianas procario ticas sea microbianos de intere logas eucariotas, disminumucho mayor que por las de sus homo el riesgo de efectos adversos. La principales diferencias yendo as lulas bacterianas y las eucariotas incluyen en las entre las ce nico cromosoma en la bacteria, primeras2: a) existencia de un u rodeado de membrana nuclear y se halla en contacto que no esta directo con el citoplasma (por tanto, muy accesible a los ticos que actu an sobre la s ntesis de ADN); b) presencia antibio de ribosomas del tipo 70S, y c) presencia de una pared celular con peptidoglicano (excepto en Mycoplasma spp.), estructura que conere forma y rigidez a la bacteria. Para que los antimicrobianos alcancen su diana deben atravesar la cubierta bacteriana, salvo cuando la diana es la propia envoltura externa de los gramnegativos. Las bacterias gramnegativas ofrecen mayor resistencia que las grampositivas a la entrada de antimicrobianos, pues poseen una membrana celular externa, que rodea la capa de peptidoglucano. Esa dica que, a diferencia de las membrana es una bicapa de lip rido, y desempen a un membranas eucariotas, contiene lipolisaca importante papel de barrera frente a determinados antimicrobia mero de prote nas, que nos3. En la misma existen un gran nu representan en torno al 40% de su peso total, entre las cuales se nas trime ricas o monome ricas que encuentran las porinas, prote los que permiten el acceso al forman conductos o poros hidro s de estos poros difunden de forma pasiva peptidoglucano. A trave culas hidrof licas (menores de 600 Da), pero se as mole pequen ptidos impide el paso de otras mayores, por ejemplo los glucope ticos ma s (peso molecular 41.000 Da). Por el contrario, los antibio s de la bicapa lip dica, y algunos lipolicos difunden a trave a. En las utilizan un mecanismo de transporte con gasto de energ bacterias grampositivas, que carecen de membrana externa, se mite de exclusio n es de 100 kDa, mucho mayor que estima que el l a de los antimicrobianos. o de la mayor el taman Ya en el interior del microorganismo los antimicrobianos lisis o su transformacio n en un producto deben evitar su hidro inactivo y reconocer de forma efectiva una diana antes de que n sistema de expulsio n lo lance de nuevo fuera de la bacteria. algu Desde el punto de vista molecular, los antimicrobianos de uso nico ejercen su accio n en algunas de las siguientes estructuras o cl ntesis de la pared bactefunciones bacterianas: inhibiendo la s smica, riana, alterando la integridad de la membrana citopla ntesis proteica o bloqueando la s ntesis o las impidiendo la s cidos nucleicos. Hay tambie n otros antimicrobianos funciones de a n es proteger otros compuestos de las enzimas cuya funcio

ticas bacterianas, como es el caso de los inhibidores de hidrol b-lactamasas4,5. Atendiendo a su efecto antibacteriano, los antimicrobianos se han clasicado tradicionalmente en bactericidas (ejercen una n letal para la bacteria) o bacteriosta ticos (so lo inhiben accio mites de ambos transitoriamente el crecimiento bacteriano). Los l conceptos se consideran en la actualidad un tanto difusos, como mero de EIMC6. Cada grupo de antibio ticos ya se recoge en otro nu a preferentemente de una forma u otra, aunque un mismo actu tico puede comportarse como bactericida o bacteriosta tico, antibio n que alcance en la diana, o de su dependiendo de la concentracio anidad por la diana de un determinado microorganismo. En an inhigeneral, son bactericidas los antimicrobianos que actu ntesis de la pared, alterando la membrana citopla sbiendo la s mica o interriendo con algunos aspectos del metabolismo del ticos los que inhiben la s ntesis proteica, ADN, y bacteriosta sidos. excepto los aminogluco n y estructura qu mica, los Atendiendo a su mecanismo de accio s cl nico y sus principales grupos de antimicrobianos de intere principales representantes se recogen en la tabla 1.

ntesis de la pared bacteriana Antimicrobianos que inhiben la s gica de la La pared celular protege la integridad anatomosiolo n osmo tica interna (mayor en las bacteria y soporta su gran presio bacterias grampositivas). La ausencia de esta estructura condicioa la destruccio n del microorganismo, inducida por el elevado nar gradiente de osmolaridad que suele existir entre el medio y el ticos que inhiben la s ntesis de citoplasma bacteriano7. Los antibio n que la bacteria se halle la pared necesitan para ejercer su accio n bactericida requieren que en crecimiento activo, y para su accio nico o el medio en que se encuentre la bacteria sea isoto nico, lo que favorece el estallido celular cuando la pared hipoto s activos sobre celular se pierde o se desestructura. Suelen ser ma las bacterias grampositivas por su mayor riqueza en peptidoglu xicos por actuar selectivamente en cano. En general, son poco to presente en las ce lulas humanas. una estructura que no esta ntesis de la pared celular se desarrolla en 3 etapas, sobre La s cada una de las cuales pueden actuar diferentes compuestos: la smica, donde se sintetizan los precursores del etapa citopla s de la membrana citopla speptidoglucano; el transporte a trave n nal de la estructura del peptidoglucano, mica, y la organizacio s externa de la pared. que se desarrolla en la parte ma smica Inhibidores de la fase citopla En el citoplasma bacteriano se sintetizan los precursores del peptidoglucano a partir de diferentes elementos: uridindifosfato cido fosfoenolpiru vico, uridinN-acetil-glucosamina (UDP-NAG), a cido trifosfato (UTP) y NADH, a partir de los cuales se forma el a mico (UDP-NAM). Despue s se unen uridindifosfato-N-acetilmura car una cadena de aminoa cidos (frecuentemente 5) en la al azu ltimos que se alternan las formas L y D y en la que los dos u ptido D-alanin-D-alanina. conforman el dipe ntesis de precursores de peptidoglucano En esta etapa de s an la fosfomicina y la cicloserina. actu

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Tabla 1 stos Principales grupos de antimicrobianos y representantes de e n Mecanismo de accio n de la s ntesis de la pared bacteriana Inhibicio Grupos micos b-lacta Penicilinas Antimicrobianos representativos Naturales: penicilina G, penicilina V Resistentes a penicilinasas: cloxacilina, oxacilina, meticilina Aminopenicilinas: ampicilina, amoxicilina Carboxipenicilinas: carbenicilina, ticarcilina Ureidopenicilinas: piperacilina, mezlocilina n: cefazolina, cefalotina 1.a generacio n: cefuroxima, cefoxitinaa, cefoteta na, 2.a generacio cefaclor, cefamandol n: cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima, 3.a generacio cexima, cefpodoxima n: cefepima, cefpiroma 4.a generacio Aztreonam Imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem Vancomicina, teicoplanina Bacitracina Cicloserina Fosfomicina Polimixina B, polimixina E (colistina) Daptomicina Tirocidinas Gramicidinas dico Acido fus Gentamicina, tobramicina, amicacina, netilmicina Cloranfenicol, Tiamfenicol Quinupristina-Dalfopristina Clindamicina, lincomicina tomos carbono: eritromicina, claritromicina, 14 a roxitromicina tomos carbono: azitromicina (aza lidos) 15 a tomos carbono: espiramicina, josamicina, midecamicina 16 a lidos: telitromicina Ceto Mupirocina Linezolid Tetraciclina, doxiciclina, minociclina Tigeciclina n: a cido nalid xico, a cido pipem dico 1.a generacio n: noroxacino 2.a generacio n: ciprooxacino, levooxacino 3.a generacio n: moxioxacino, gemioxacino 4.a generacio Rifampicina Metronidazol, ornidazol, tinidazol na, furazolidona Nitrofuranto Cotrimoxazol

Cefalosporinas

Monobactams Carbapenems ptidos Glucope Bacitracina Isoxazolidinonas ptidos Fosfonope Polimixinas tidos Lipope foros Iono Formadores poros dico Acido fus sidos Aminogluco Anfenicoles Estreptograminas Lincosamidas lidos Macro

n de la membrana citopla smica Alteracio

n de la s ntesis proteica Inhibicio

n del metabolismo o la estructura de los Alteracio cidos nucleicos a

Mupirocina Oxazolidinonas Tetraciclinas Glicilciclinas Quinolonas

ntesis de factores metabo licos Bloqueo de la s Inhibidores de b-lactamasas

Rifamicinas Nitroimidazoles Nitrofuranos Sulfonamidas, Diaminopirimidinas

Trimetoprima sulfametoxazol nico, sulbactam, tazobactam Acido clavula

a n se deben incluir en el grupo especial de cefamicinas, por las diferencias en su espectro de actividad con respecto Algunos autores consideran que cefoxitina y cefoteta n cla sicas. al de las cefalosporinas de segunda generacio

a inhibiendo la piruviltransferasa, enzima 1. Fosfomicina. Actu n del fosfoenolpiruvato a la mole cula de causante de la adicio n se UDP-NAG para formar el precursor UDP-NAM. Esta reaccio logo estructural del inhibe porque la fosfomicina, que es un ana fosfoenolpiruvato, se une covalentemente con la enzima. La fosfomicina atraviesa la membrana externa mediante las porinas; o taman o pasa la barrera de peptidoglicano sin debido a su pequen smica a dicultad y nalmente atraviesa la membrana citopla s de sistemas de transporte activo, uno de los cuales es de trave n inducible, que se favorece en presencia de glucosa-6expresio fosfato. Por eso, a los medios o discos para estudiar la sensibilidad adirse glucosa-6-fosfato8. de las bacterias a la fosfomicina debe an tico de amplio espectro que incluye bacilos Es un antibio gramnegativos y grampositivos y Staphylococcus spp. (excepto S. saprophyticus y S. capitis). a sobre la base de su analog a estructural con 2. Cicloserina. Actu la D-alanina, inhibiendo competitivamente la actividad de la L-alanina-racemasa (transforma L-ala en D-ala) y la D-alaninmeros de D-ala). Por su elevada D-alanina-sintetasa (forma d

lo se usa como fa rmaco antimicobacteriano de toxicidad so nea. segunda l

Inhibidores de la fase de transporte de precursores smica, un En esta fase, que se desarrolla en la membrana citopla dico tomara a su cargo el precursor formado en transportador lip atravesar la membrana citopla smica. Se el citoplasma y lo hara pido de 55 a tomos de carbono, el undecapretrata de un fosfol n en la membrana citopla smica, termina de nilfosfato. Tambie n de una mole cula de formarse el precursor mediante la adicio tomo C1 del a cido N-acetilglucosamina, que se enlaza al a mico, forma ndose as un pol mero lineal de peptidoglucano mura tido. Una vez constituido por unidades de NAG y NAM-pentape rido-pentape ptido es transferido que este precursor disaca a un lugar aceptor en la pared preexistente, el transportador queda pirofosforilado y se separa, y debe presentar una n para convertirse en su forma monofosfato activa, defosforilacio

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que puede transportar ya nuevos precursores a la capa de peptidoglucano. Bacitracina Este antimicrobiano se une al transportador y bloquea su n, e impide que pueda utilizarse de nuevo en el defosforilacio meros lineales de disaca rido-pentape ptido a transporte de los pol s de la membrana citopla smica, hasta la pared en formacio n. trave tico es activo contra cocos grampositivos (excepto Este antibio estreptococos del grupo B), Neisseria spp. y de forma variable C. difcile. Mureidomicinas Son un nuevo grupo de antimicrobianos producidos por a estructural con el Streptomyces avidivirens, que por su analog rido pentape ptido, se unen competitivamente con precursor disaca dico, bloqueando el transporte de los el transportador lip s de la membrana citopla smica. No existen precursores a trave nico. derivados de uso cl n estructural del peptidoglucano Inhibidores de la organizacio En esta etapa, los precursores de peptidoglucano se ensamblan con la ayuda de enzimas situados en su supercie conocidos como nas jadoras de penicilina (penicillin binding proteins prote n los glucope ptidos y los [PBP]). En esta etapa tienen su accio micos. b-lacta ptidos Glucope ptidos (vancomicina y teicoplanina) actu an en un Los glucope micos. Impiden la transferencia del paso previo al de los b-lacta rido pentape ptido, unido al transportador lip dico de la disaca smica, al aceptor de la pared celular. Esto se membrana citopla debe a que estos compuestos recubren el extremo D-alanin-D rido-pentape ptido, evitando as la accio n de las alanina del disaca glucosiltransferasas y transpeptidasas, y en consecuencia evitando n del peptidoglucano9. la elongacio culas impide su paso a trave s de o de estas mole El gran taman lo la pared de las bacterias gramnegativas, de forma que so resultan activas frente a grampositivos (incluyendo con gran frecuencia cepas multirresistentes). Aunque son bactericidas lo tienen actividad bacteriosta tica frente a Staphylococcus spp., so frente a Enterococcus spp. micos b-lacta s numeroso y de mayor uso en cl nica. Representan el grupo ma mico en su Su nombre deriva de la presencia de un anillo lacta geno en posicio n b con respecto a un estructura, con un ox geno. En funcio n de los radicales que se unen a este anillo se nitro s importantes son: distinguen varios subgrupos, de los que los ma penicilinas, cefalosporinas, monobactamas y carbapenemas10. micos son compuestos bactericidas que inhiben las Los b-lacta ntesis del peptidoglucano, en la que fases nales de la s intervienen activamente las ya citadas encimas PBP. Las PBP tienen actividad transpeptidasa, transglucosilasa y carboxipetidasa, por lo que pueden entrelazar los componentes del peptido micos bloquean estas enzimas porque el glucano11. Los b-lacta mico tiene una estructura espacial similar a la del anillo b-lacta residuo acil-D-alanin-D-alanina de las cadenas del peptidoglicano, que es el sustrato natural de las PBP. Las bacterias poseen varias PBP, cuyas funciones dieren unas n, las consecuencias de su bloqueo tambie n de otras. Por esta razo an como transpeptidasas son distintas. Las PBP-1a y PBP-1b actu n, y su bloqueo provoca la formacio n de causantes de la elongacio pidamente se lisan. La PBP-2 determina la esferoplastos que ra

n da lugar a formas ovoideas que forma bacteriana, y su inhibicio cilmente. La PBP-3 interviene en la divisio n bacteriana, se lisan fa n de formas lamentosas sin y su bloqueo provoca la aparicio septos. Las PBP-4, PBP-5 y PBP-6 tienen actividad carboxipeptidasa, n del quinto aminoa cido del pentae intervienen en la liberacio ptido, necesaria para la polimerizacio n del peptidoglucano. pe n, hay diferencias en Pese a tener el mismo mecanismo de accio micos, y ello se debe la actividad de los diferentes b-lacta n de los principalmente a 3 factores: rapidez en la difusio ticos al espacio peripla smico, resistencia a las b-lactamaantibio n activa y sas, capacidad para escapar a los sistemas de expulsio , un b-lacta mico que anidad variable por las distintas PBP. As pidamente, tenga una gran estabilidad frente a las difunda ra n y tenga b-lactamasas, no sea sustrato de las bombas de expulsio s cr ticas, sera un antibio tico de una alta anidad por las PBP ma gran actividad como es el caso de las cefalosporinas de cuarta n y los carbape nemes. generacio n bactericida de los b-lacta micos no esta relacionada La accio n de la s ntesis de peptidoglucano directamente con la inhibicio tico), sino con la impidiendo su crecimiento (efecto bacteriosta n de un sistema de enzimas l ticos (autolisinas) que, a la activacio n implicadas en la degradacio n del inversa de las PBP, esta en continua renovacio n, peptidoglucano12. El peptidoglucano esta ntesis (PBP) resultante del equilibrio entre los procesos de s lisis (autolisinas a bajo nivel de actividad); la rotura de este e hidro n de los b-lacta micos (inhibicio n de las PBP equilibrio por la accio n de las autolisinas) provoca la muerte bacteriana. y activacio Las bacterias que carecen de autolisinas son inhibidas pero no nica, se destruidas, por lo que se dice que son tolerantes. En cl meno de tolerancia como la necesidad de una dene el feno n al menos 32 veces mayor a la CMI para que un concentracio antimicrobiano destruya una cepa bacteriana13. micos abarca las bacterias grampoEl espectro de los b-lacta sitivos, gramnegativas y espiroquetas. No son activos frente a micoplasmas por carecer de pared celular, ni frente a bacterias intracelulares como Chlamydia spp. y Rickettsia spp.

Antimicrobianos que bloquean mecanismos de resistencia s importantes son los inhibidores de b-lactamasas de Los ma cido clavula nico, sulbactam y tazobactam14. serina, que incluyen a n antibacteriana intr nseca de Carecen (habitualmente) de accio nica, pero se unen irreversiblemente a verdadera importancia cl n a los antibio ticos algunas b-lactamasas, protegiendo de su accio micos. El sulbactam, adema s, es activo frente a b-lacta A. baumannii. Aunque se conocen sustancias que bloquean in vitro las n activa o las enzimas modicadoras de bombas de expulsio sidos, ninguna de ellas ha podido introducirse en aminogluco utica. terape

ticos activos en la membrana citopla smica Antibio smica es vital para todas las ce lulas, ya La membrana citopla n y que interviene activamente en los procesos de difusio n del transporte activo, y de esta forma controla la composicio medio interno celular. Las sustancias que alteran esta estructura modican la permeabilidad, y provocan la salida de iones potasio, elementos esenciales para la vida bacteriana, o la entrada de otros que a altas concentraciones alteran el metabolismo bacteriano normal. an en esta estructura se comporLos antimicrobianos que actu tan como bactericidas, incluso en bacterias en reposo, y pueden

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lulas humanas, al compartir tener alta toxicidad sobre las ce smica. algunos componentes de la membrana citopla tidos, los A este grupo pertenecen las polimixinas, los lipope ticos polie nicos (activos frente a hongos) y 2 grupos de antibio s cl nico (iono foros y formadores de poros). escaso intere Polimixinas ticos polipept dicos, c clicos y policatio nicos, con Son antibio cido graso unido al pe ptido y se comportan como una cadena de a nicos. Tiene una parte hidrof lica (el pe ptido) con detergentes catio n electrosta tica se une a la alta carga positiva que por atraccio supercie de la membrana, cuya carga neta es negativa. Por otro lico (la cadena lateral de a cido graso) por lado, el extremo lipof bicas se une a los fosfol pidos de la interacciones hidrofo membrana. Como resultado se desorganiza la estructura de la rdida de membrana y aumenta su permeabilidad, con la pe pidos en metabolitos esenciales15. La mayor presencia de fosfol stas sean la membrana de las bacterias gramnegativas hace que e s sensibles que las grampositivas a la accio n de estos agentes. ma Son activos exclusivamente frente a bacilos gramnegativos aerobios, incluidos P. aeruginosa y A. baumannii multirresistentes. No son activos frente a microorganismos anaerobios, Proteus spp., Providencia spp., Serratia spp., Neisseria spp. y B. cepacia. Daptomicina ptido c clico de reciente introducLa daptomicina es un lipope n en cl nica que posee una gran actividad frente a bacterias cio a en la membrana citopla smica de las grampositivas. Actu lula, y se produce una bacterias grampositivas, sin entrar en la ce pida despolarizacio n de la membrana con alteracio n del ra ctrico y salida de iones potasio exterior. Como potencial ele ntesis proteica consecuencia de ello, se produce un bloqueo de la s cidos nucleicos, que provoca la muerte bacteriana16. La y de a cula c clica pept dica (parte hidrodaptomicina es una gran mole lica), al que se une una cadena lateral de a cido graso (parte f lica). Se sabe que su actividad antibacteriana depende de la lipof ptima a las concentraciones presencia de iones de calcio que es o normales presentes en suero (50 mg/l). Probablemente, el calcio n de la parte lipof lica de la mole cula de favorece la unio smica, donde la estructura daptomicina a la membrana citopla cambios conformacionales que de la daptomicina presentara su insercio n en la membrana citopla smica. La unio n provocara culas en la membrana forma canales por los que de varias mole n los iones potasio. El resultado es una potente actividad saldra tico. bactericida, con efecto postantibio Su espectro antimicrobiano se reduce a las bacterias grampositivas, ya que no puede atravesar la pared de los gramnegativos. foros y formadores de poros Iono foros son antibio ticos polipept dicos c clicos como la Los iono valinomicina o las tirocidinas A y B. Estos compuestos tiene una bica en el exterior e estructura circular peculiar, es hidrofo lica o polar en el interior. Los iono foros incorporan cationes hidrof monovalentes en su interior, y les permite cruzar la bicapa dica. La penetracio n elevada de potasio altera el potencial lip ctrico y el gradiente qu mico existente en la membrana, ele n. alterando su funcio ticos formadores de poros incluyen las gramicidinas, Los antibio foros, son cadenas lineales de que a diferencia de los iono cidos (polipe ptidos ac clicos) con un mecanismo de accio n aminoa culas de gramicidina se acomodan una sobre distinto. Varias mole ndose y formando un tu nel que atraviesa la otra, enrosca

membrana, constituyendo un poro que permite el paso selectivo culas segu n su taman sticas. La gramicidina se o y caracter de mole picas para tratamiento de conjunencuentra en formulaciones to tivitis bacterianas, y resulta efectiva frente a bacterias grampositico potente, y su alta toxicidad lo tivas. Es un agente hemol mico. Adema s se inactiva en suero y descarta para uso siste quidos orga nicos. l

ticos inhibidores de la s ntesis proteica Antibio ntesis proteica es uno de los procesos ma s frecuentemente La s n de los antimicrobianos, y su inhibicio n afectados por la accio selectiva es posible gracias a las diferencias estructurales entre los ribosomas bacterianos y eucariotas. Los ribosomas bacterianos n formados por dos subunidades (30S y 50S), que contienen esta mico (ARNr 16S en la subunidad 30S, y ARNr 5S y ARNr ARN riboso nas llamadas S (small o 23S en la subunidad 50S) y diversas prote a, en la subunidad 30S) o L (large o grande, en la subunidad pequen 50S). En esta estructura diferentes componentes pueden ser n para los antimicrobianos (p. ej., determinados lugares de unio tidos para las oxazolidinonas, algunas prote nas S para las nucleo nas L para el cloranfenicol). tetraciclinas o prote a de los antibio ticos de este grupo tienen actividad La mayor tica, aunque los aminogluco sidos se comportan como bacteriosta n bactericida o bacteriosta tica tambie n va a bactericidas. La accio depender de las concentraciones del antimicrobiano, y del microorganismo afectado. ntesis proteica se desarrolla en diferentes fases17, en las La s an diferentes antimicrobianos, como se explica a cuales actu n. continuacio n Inhibidores de la fase de activacio cidos son transportados a la cadena pept dica en Los aminoa n en el ribosoma, por mole culas de ARN de transferencia formacio n al ARNm codicante de la prote na en (ARNt) que se unira n. Para ello, cada aminoa cido se une con su ARNt formacio co mediante una enzima tambie n espec ca de aminoa ciespec do (aminoacil ARNt sintetasa). En las bacterias, el primer cido de la cadena pept dica es la metionina, es decir, la aminoa ntesis proteica se inicia con la formacio n del complejo s el codo n de iniciacio n AUG formilmetionil-ARNt que reconocera del ARNm (adenosina-uracilo-guanosina). Mupirocina tico bacteriosta tico obtenido de especies de Pseudomonas Antibio spp., que inhibe competitivamente la enzima isoleucil-ARNt cido sintetasa, con lo cual no puede incorporarse el aminoa ptido en formacio n y la s ntesis de prote nas se isoleucina al pe interrumpe18. n es especialmente potente frente a grampositivos, Su accio aunque debido a las altas concentraciones que se alcanzan en piel n to pica, puede tener tambie n y mucosa nasal tras su aplicacio alguna actividad frente a microorganismos gramnegativos. Se usa pico de infecciones fundamentalmente en el tratamiento to neas o para erradicacio n del estado de portador de S. aureus. cuta ntesis proteica Inhibidores del inicio de la s n espec co para la jacio n del El ARNm dispone de un codo cido formilmetionina. Ambos se unen en ARNt que porta el aminoa la subunidad 30S, y posteriormente a la subunidad 50S, y n de la s ntesis de prote nas. constituye el complejo de iniciacio En este complejo hay 2 sitios activos, el locus A, en el que se jan

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ptido en los aminoacil-ARNt, y el locus P, donde se engarza el pe n y donde se ubicara el formilmetionil-ARNt que inicia la formacio dica. En esta fase de inicio de la s ntesis actu an las cadena pept sidos. oxazolidinonas y los aminogluco Oxazolidinonas ltimas familias de antimicrobianos Representan una de las u ctica cl nica. Son compuestos obtenidos incorporadas a la pra ntesis, y su representante en uso es el linezolid19. Las por s ntesis proteica e impiden la formacio n oxazolidinonas inhiben la s n 70S, formado por formilmetionil-ARNt, del complejo de iniciacio nas y las subunidades riboso micos 30S y ARNm, diversas prote mica 50S, en el centro 50S. El linezolid se ja a la subunidad riboso mico 23S (dominio V), peptidiltransferasa dentro del ARN riboso el punto de unio n del formilmetionil-ARNt y evita, distorsiona as n del complejo de iniciacio n. Esta familia de por tanto, la formacio ticos tiene un mecanismo de accio n singular, y al actuar en antibio una diana distinta no hay resistencia cruzada con otros anti ticos que tambie n inhiben la s ntesis proteica. bio tico frente a bacterias grampositivas El linezolid es bacteriosta (incluidas cepas multirresistentes de S. aureus y Enterococcus spp.) ctica totalidad de las bacterias y carece de actividad frente a la pra gramnegativas. sidos Aminogluco Son compuestos naturales obtenidos de actinomicetos del ticos derivados de ellos. Poseen un suelo o productos semisinte cares. anillo aminociclitol al que se unen diferentes azu n de los aminogluco sidos Aunque la diana primaria de actuacio en los ribosomas y sus procesos de s ntesis proteica, su esta actividad sobre las bacterias no se entiende sin conocer los menos que se producen en la membrana. Los aminogluco sifeno culas muy cargadas positivamente, lo que les permite dos son mole n de las cargas concentrarse en torno a las bacterias por atraccio negativas de la supercie bacteriana, aportadas por los grupos pidos de la membrana externa de las fosfatos de los fosfol cidos teio icos unidos al bacterias gramnegativas y de los a peptidoglucano de las grampositivas. En consecuencia, desplazan culas de los iones de magnesio y calcio que se enlazan a las mole ridos adyacentes; este proceso desestructura la memlipopolisaca sidos. Una vez brana externa y permite al paso de los aminogluco cilmente la barrera de peptidoglucano (grampositivos y pasada fa gramnegativos), vuelve a concentrarse en torno a la membrana smica. La difusio n a trave s de esta membrana ocurre en 2 citopla pida; ambas dependienfases: una inicial lenta y otra posterior ra a generada por el transporte de electrones que tes de la energ n de sistemas enzima ticos del metabolismo implica la participacio ctrico a ambos lados de la aerobio, que crea un gradiente ele membrana20. Este hecho explica la inecacia de estos compuestos frente a microorganismos anaerobios. La presencia de iones de magnesio y calcio en el medio y las situaciones que disminuyen el cido, ambiente anaerobio o potencial transmembrana (pH a n del aminogluco sidos al hiperosmolaridad), reducen la difusio interior de la bacteria y aumentan las CIM de forma importante. sidos han empezado a actuar en los Una vez que los aminogluco ribosomas, comienzan a producirse muchos errores en la lectura n como resultado prote nas ano malas que se del ARNm, que dara n a la membrana, deteriorando su integridad y acelerando la unira n de ma s mole culas de aminogluco sido (fase ra pida). En difusio sidos alcanza los consecuencia, una gran cantidad de aminogluco ribosomas, que llegan a bloquearse, y se detienen irreversiblentesis de prote nas. mente la s sidos tienen su accio n princiEn el ribosoma, los aminogluco palmente en la subunidad 30S, donde se unen a diferentes nas S y al ARN 16S. Bloquean la actividad normal del prote

n, impiden el inicio de la s ntesis y provocan complejo de iniciacio n una lectura erro nea del ARNm. tambie sidos tienen un efecto bactericida dependiente Los aminogluco n y poseen un importante efecto postantibio de su concentracio n de la bacteria a estos tico21, es decir que una breve exposicio n de su crecimiento, aun cuando compuestos induce una supresio el antimicrobiano no alcance ya concentraciones que inhiban o mero maten al microorganismo. Son activos frente a un amplio nu de especies bacterianas, especialmente frente a microorganismos gramnegativos aerobios. n del aminoacil-ARNt al ribososma Inhibidores de la jacio ntesis proteica, el proceso continu a con la Una vez iniciada la s n de nuevos aminoa cidos al locus A, donde reconoincorporacio n los codones internos del ARNm a trave s de los nucleo tidos cera cido. Esta fase se complementarios del ARNt que porta el aminoa ticos bacteriosta ticos como las tetracive bloqueada por antibio clinas y sus derivadas, las glicilciclinas. Tetraciclinas culas naturales o semisinte ticas con un nu cleo Son mole hidronaftaceno, que contiene cuatro anillos fundidos al que se n lugar a las diferentes pueden unir distintos radicales que dara tetraciclinas. Penetran en el citoplasma bacteriano por un proceso a y se unen de forma reversible a la dependiente de energ nas S7, S14, S19), bloqueando subunidad 30S del ribosoma (prote el acceso de los complejos aminoacil-ARN-t, e impidiendo la n de la s ntesis proteica22. Estos compuestos pueden continuacio n unirse (aunque menos selectivamente) a los ribosomas tambie lulas humanas y efectuar la misma accio n; sin 80S de las ce cos de la embargo, carecen de los medios de transporte espec membrana bacteriana. s usado es la doxiciclina, y en Espan n a tambie El compuesto ma n disponibles minociclina, oxitetraciclina y tetraciclina. esta ticos de Son el mejor ejemplo de lo que se denomina antibio amplio espectro, con actividad tanto para grampositivos como frente a gramnegativos, pero esta actividad depende de los grados de resistencia observados en cada especie, que son muy variables. n activas frente a micobacterias at picas, rickettsias, Son tambie micoplasmas, clamidias, espiroquetas, Coxiella burnetii y algunos protozoos. Glicilciclinas ticos derivados de las tetraciclinas, de las Son compuestos sinte comercializada la tigeciclina, un derivado de la cuales esta n aunque se minociclina. Poseen el mismo mecanismo de accio unen al ribosoma con una anidad 5 veces superior que la s, las glicilciclinas se jan a la membrana minociclina23. Adema smica y alteran su permeabilidad. citopla La tigeciclina posee el amplio espectro propio de las tetraci s potente e incluso activa contra bacterias con clinas, pero es ma micas resistentes a las mismas, incluyendo modicaciones riboso ptidos, S. aureus resistente a enterococos resistentes a glucope meticilina, S. pneumoniae multirresistentes y diversas bacterias gramnegativas resistentes a otros compuestos. n Inhibidores de la elongacio cido se ha jado al Una vez que el ARNt que porta un aminoa locus A, el centro peptidiltransferasa, situado en la subunidad 50S, n entre el aminoa cido incorporado y el u ltimo cataliza la unio cido del pe ptido en formacio n (locus P), proceso denomiaminoa n, que puede estar bloqueado por el nado transpeptidacio cloranfenicol y las lincosamidas.

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dico, el ARNt jado al locus P se Una vez formado el enlace pept cido correspondiente, quedando libera y se separa de su aminoa n del libre el locus P. Seguidamente se produce la translocacio ndose la subunidad peptidil-ARNt del locus A al locus P, desplaza n a lo largo del ARNm. De esta manera queda libre el 30S un codo locus A, y preparado para recibir un nuevo ARNt con su cido. Este proceso, que conlleva gasto de correspondiente aminoa a, requiere la participacio n clave del factor de elongacio n G, energ cido fus dico. El pe ptido en que puede estar bloqueado por el a n va pasando a trave s de un canal pept dico en la formacio subunidad 50S y emerge por la parte posterior del ribosoma, y ticos del grupo este proceso puede estar bloqueado por los antibio lidos, lincosamidas y estreptograminas del grupo B) y MLSB (macro lidos. La mayor a de los aminogluco sidos tambie n por los ceto n interriendo con la fase de elongacio n pept dica. ejercen su accio n y la Todos los antimicrobianos que inhiben la transpeptidacio n actu an sobre la subunidad riboso mica 50S. translocacio Anfenicoles ticos El cloranfenicol y su derivado, el tiamfenicol, son antibio ticos que bloquean la s ntesis proteica bacteriana bacteriosta ndose reversiblemente a la prote na L16 localizada en la unie na es la que media la jacio n del ARNt a subunidad 50S. Esta prote la enzima peptidiltransferasa, y por tanto, su bloqueo por el n de los enlaces pept dicos. cloranfenicol evita la formacio Tiene un amplio espectro de actividad contra microorganismos grampositivos, gramnegativos y anaerobios. Su espectro incluye a neisserias, Haemophilus spp, clamidias, rickettsias, micoplasmas y espiroquetas. Lincosamidas La principal lincosamida es clindamicina, un derivado semi tico de la lincomicina, que es un aminoa cido unido a un sinte car. Generalmente bacteriosta ticos, pueden ser bacteaminoazu n y del microorganismo ricidas dependiendo de su concentracio considerado. a inhibiendo la s ntesis proteica tras unirse reversibleActu ximo al mente a la subunidad 50S del ribosoma, en un lugar pro lidos, impidiendo la accio n de la del cloranfenicol o los macro peptidiltransferasa24. Es activa frente a bacterias grampositivas, excepto enterococos y microorganismos anaerobios, incluido el grupo de B. fragilis. n es activa frente a algunos protozoos como Plasmodium Tambie lidos y las spp. o Toxoplasma gondii. Al igual que los macro estreptograminas, no son activas frente a enterobacterias, Pseudomonas spp. u otros gramnegativos aerobios, probablemente porque no pueden atravesar la pared bacteriana. lidos y ceto lidos Macro Forman un grupo de antimicrobianos que se caracteriza por la nico macroc clico al que unen uno o presencia de un anillo lacto cares. La eritromicina fue el primer macro lido utilizado varios azu nica, a partir del cual se introdujeron modicaciones en su en cl mica que dieron lugar a derivados semisinte ticos estructura qu ticas aunque, salvo excepcon mejores propiedades farmacocine as en su actividad antimicrobiana. ciones, no presentaban mejor mero de elementos contenidos en el anillo, se Dependiendo del nu lidos de 14 a tomos de carbono como clasican en: macro lidos de eritromicina, claritromicina, roxitromicina. etc.; macro tomos de carbono como la azitromicina, en la que se incorpora 15 a tomo de nitro genos entre los carbonos 9 y 10 que da lugar a un a lido; macro lidos de 16 una estructura nueva conocida como aza

tomos de carbono como espiramicina, josamicina, midecamicina, a lidos, como la telitromicina, son un grupo nuevo de etc. Los ceto ticos derivados de la eritomicina, en los que el azu car unido antibio nico. al carbono 3 se sustituye con un grupo ceto Se unen de forma reversible al dominio V del centro peptidiltransferasa, en el ARNr 23S de la subunidad 50S del el proceso de elongacio n de la s ntesis ribosoma, interriendo as s los ceto lidos interacciona tambie n con el proteica. Adema lidos dominio II del ARNr 23S por lo que la anidad de los ceto lidos. por el ribosoma es mucho mayor que el resto de los macro n se situ an en el oricio de entrada al tu nel Estos lugares de unio mico por donde sale la prote na en formacio n, de manera riboso lidos o los ceto lidos, se bloquea este canal, que al unirse los macro ricamente el crecimiento del pe ptido25. Tambie n impidiendo este lidos, una inhibicio n de la formacio n de se ha descrito en los ceto los ribosomas 50S al evitar el ensamblaje de los ARNr 5S y 23S con nas, con lo que se impide el inicio de la s ntesis26. las riboprote ticos, aunque Son generalmente considerados como bacteriosta culo pueden mostrar a altas concentraciones y con un bajo ino n bactericida especialmente en Streptococcus spp. accio Son activos frente a bacterias grampositivas (incluyendo actinomicetos e incluso micobacterias), Bordetella pertussis, Haemophilus ducreyi, Moraxella spp, Neisseria spp., Campylobacter spp., Helicobacter pylori (claritromicina), treponemas, borrelias, Legionella spp., micoplasmas, clamidias y ricketsias. La azitromicina es algo menos activa que la eritromicina frente a s activa frente a microorganismos grampositivos, pero es ma gramnegativos. Apenas son activos frente a enterobacterias y tiles (sobre todo, azitromicina) P. aeruginosa, aunque parecen ser u nicas por para el tratamiento de infecciones respiratorias cro P. aeruginosa, tal vez por propiedades antiinamatorias o n de la s ntesis de alginato, inmunomoduladores o por inhibicio componente de los biolms. Estreptograminas n llamadas sinerginas, forman un grupo de antimicroTambie bianos con un estructura compleja constituida por una macro ptido c clico lactona (estreptogramina grupo A) y un polipe an sine rgi(estreptogramina grupo B)27. Ambos compuestos actu n de la camente de forma bactericida, bloqueando la accio peptidiltransferasa en diferentes puntos. Su principal represen n quinupristina-dalfopristina en proporcio n tante es la asociacio 3:7, con actividad fundamentalmente frente a bacterias grampo n frente a algunas bacterias sitivas (excepto E. faecalis) y tambie fastidiosas (Moraxella spp., Neisseria spp., Mycoplasma spp., L. pneumophila) y algunos anaerobios (Prevotella y Porphyromonas spp.). Las estreptograminas A (dalfopristina) se unen al ARNr 23S (subunidad 50S), y modican la estructura terciaria de ciertas nas riboso micas, de manera que aumenta la anidad por las prote estreptograminas del grupo B (quinupristina). Este hecho explica n bactericida cuando actu an juntos, ya que por separado su accio lo bacteriosta ticos. son so cido fus dico A tico de estructura esteroide que se une al Es un antibio n formado por el factor de complejo causante de la translocacio n G, GDP y el ribosoma. Al unirse al complejo, lo elongacio n del factor de elongacio n G para estabiliza e impide la liberacio n. una nueva translocacio tico o bactericida segu n la Puede comportarse como bacteriosta n y el microorganismo. Es de espectro reducido a los concentracio microorganismos grampositivos como S. aureus, S. epidermidis, n puede Clostridium spp. y Corynebacterium spp., aunque tambie

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ser activo frente a meningococos, gonococos y algunos protozoos como Giardia lamblia y Plasmodium falciparum.

ticos que actu an en el metabolismo o la estructura de los Antibio cidos nucleicos a n para la s ntesis de El genoma bacteriano contiene informacio nas que se transmite a trave s del ARN mensajero producido prote n), y para la s ntesis de a partir del molde de ADN (transcripcio mico que formara parte de los ribosomas bacterianos. ARN riboso n del ADN debe duplicarse (replicacio n) cuando la La informacio n a la descenbacteria se divide, para transmitir esta informacio n y la transcripcio n del ADN se realizan en dencia. La replicacio n de diferentes enzimas y sustratos, varias fases con la participacio s del ADN molde, que constituyen dianas para la accio n de adema ticos. diversos antibio Dentro de este grupo incluimos las rifamicinas y las quinolonas an en enzimas que participan en los procesos de que actu n y replicacio n, y los nitroimidazoles y nitrofuranos transcripcio an directamente sobre el ADN, dan ndolo. Por lo general, a que actu ticos de este grupo no son particularmente selectivos en los antibio n y comportan cierta toxicidad para las ce lulas eucasu accio ticas. La mayor a de los antibio ticos que actu an sobre el ADN rio pidos y normalmente independientes del son bactericidas ra culo y de la fase de crecimiento bacteriano. ino Rifamicinas ntesis de ARN riboso mico y mensajero al bloquear Inhiben la s la subunidad beta de la ARN polimerasa ADN-dependiente bacteriana codicada por el gen rpoB28. Impide el inicio del n, pero carece de efecto antimicrobiano si proceso de transcripcio n ya se ha iniciado. la transcripcio tico de la rifamicina B, es el La rifampicina, derivado semisinte tico representativo de este grupo y tiene actividad antibio bactericida frente a microorganismos grampositivos, Neisseria spp., Chlamydia spp. y Mycobacterium spp. Quinolonas constituido por una doble El cromosoma bacteriano esta s largo que la propia cadena de ADN que es 1.000 veces ma mismo en bacteria, por lo que se encuentra muy plegado sobre s n no es accesible para una forma superenrollada. Esta conguracio n y transcripcio n del ADN que pueda realizarse la replicacio bacteriano, por lo que debe desenrollarse. Las topoisomerasas son las enzimas encargadas del superenrollamiento y desenro como del corte, unio n y separacio n de las llamiento del ADN, as ntesis de ADN y hebras de ADN, necesarias para los procesos de s n del cromosoma a las ce lulas hijas cuando la bacteria de particio n bloqueando las se divide. Las quinolonas ejercen su accio topoisomerasas II (ADN-girasa) y IV29. Ambas son enzimas ricas compuestas por dos subunidades A y 2 subunidades tetrame B, codicadas respectivamente por los genes gyrA y gyrB en el caso de la ADN-girasa, y parC y parE en el caso de la topoisomerasa IV. o corte Las topoisomerasas se acoplan al ADN, provocan un pequen en las hebras de ADN que posteriormente es reparado, y quedan de nuevo libres. Las uoroquinolonas, se unen al ADN roto y a la topoisomerasa formando un complejo ternario quinolona-ADNtopoisomerasa de forma irreversible, impidiendo que el proceso n o replicacio n continu en. de transcripcio n en las topoisomerasas no explica por s sola su Su accio n bactericida, sino que se debe a feno menos potente accio n del secundarios mal conocidos30, entre los que la activacio

n de mutaciones SOS parece desempen ar un sistema de reparacio papel importante. Las quinolonas constituyen en la actualidad, junto a los micos, los antibio ticos de mayor uso. De forma semejante b-lacta a lo que ocurre con las cefalosporinas, las quinolonas se han clasicado en generaciones, atendiendo a su espectro de actividad ticas. Las quinolonas de primera y propiedades farmacocine n (a cido nalid xico) tienen un espectro limitado a bacilos generacio lo se utilizan para infecciones de tracto gramnegativos y so n de un a tomo de u or ha permitido la urinario. La introduccio ntesis de nuevas generaciones (uoroquinolonas) con mejor s tica. Las de segunda generacio n (noroactividad farmacocine s activas frente a gramnegativos, tienen xacino) son mucho ma alguna actividad frente a grampositivos, pero no frente a n (ciprooxacino, levooanaerobios. Las de tercera generacio xacino) tienen mejor actividad frente a grampositivos y organismos ticas permiten su fastidiosos y por sus propiedades farmacocine mico. Finalmente, las de cuarta generacio n (moxiempleo siste oxacino, gemioxacino) son muy activas frente a grampositivos y tienen una buena actividad antianaerobia. Nitroimidazoles Amplio grupo de compuestos de los cuales metronidazol, s conocidos. Estos antibio ticos tinidazol y ornidazol son los ma cilmente en el citoplasma por difusio n pasiva y all el penetran fa lico, que se comporta como aceptor grupo NO2 del anillo imidazo de electrones, se reduce por nitroreductasas bacterianas del ndose radicales nitritos que dan an metabolismo anaerobio, libera n. Tienen actividad frente a Clostridium spp., el ADN por oxidacio microorganismos gramnegativos anaerobios y microorganismos licos (Helicobacter pylori, Campylobacter spp., microaerof Gardnerella vaginalis) y protozoos (tricomonas, giardias, amebas, Balantidium coli). Nitrofuranos na es el antibio tico representativo de este La nitrofuranto ptico urinario. Al igual que los grupo y se usa como antise nitroimidazoles, estos compuestos se reducen en el citoplasma xicos que dan an el ADN por bacteriano para generar derivados to n parecen interferir con un mecanismo no bien conocido. Tambie ntesis proteica bacteriana al unirse al ribosoma 30S la s n-anticodo n. bloqueando el reconocimiento del codo

ntesis de factores metabo licos Bloqueo de la s Para obtener determinados elementos esenciales como los cidos o las bases pu ricas y pirimid nicas de los nucleo tidos, aminoa ntesis de folatos, que algunas bacterias son se requiere la s lulas incapaces de obtener del medio, a diferencia de las ce ntesis de a cido tetrahidrofo lico se obtiene a partir eucariotas. La s cula de pteridina y de a cido paraaminobenzoico de una mole (PABA), y mediante la enzima dihidropteroatosintetasa se forma el cido dihidropteroico. Posteriormente, por adicio n de a cido a mico se forma el a cido dihidrofo lico (a cido fo lico), que gluta cido tetrahireducido por la dihidrofolato reductasa forma el a lico (a cido fol nico). drofo Sulfamidas, diaminopirimidinas logos del a cido paraaminobenzoico, y Las sulfamidas son ana por tanto, compiten por la enzima dihidropteroatosintetasa, la formacio n de a cido dihidropteroico, precursor impidiendo as

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cido fo lico. Estos antibio ticos no afectan a las ce lulas del a cido fo lico de la dieta. De este grupo se humanas, que obtienen a nica, sulfametoxazol (asociado a trimetoprima), sulsousa en cl xazol, suladiazina, sulfacetamida, etc. Las diaminopirimidinas, como la trimetoprima y la pirimetamina, compiten por la enzima dihidrofolatoreductasa que cataliza n de a cido dihidrofo lico en a cido tetrahidrofo lico. El la conversio trimetoprima tiene mucha menos anidad por la dihidrofolatoreductasa humana, que, sin embargo, puede llegar a afectarse con ticas preexidosis altas o en pacientes con alteraciones hema stentes. n de trimetoprima y El cotrimoxazol31 es la combinacio n 1:5, y por tanto, actu a en dos sulfametoxazol en proporcio ntesis de a cido fol nico, pudiendo llegar a tener etapas de la s efecto bactericida por la sinergia ente sus 2 componentes. Otras combinaciones utilizadas son las formadas por pirimetamina y sulfadiazina para el tratamiento de toxoplasmosis, o pirimetamina y sulfadoxina para el paludismo. a Bibliograf
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