Primera Parte Manual

USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
EDITORIAL
Calvin Coolidge, hijo del trigsimo presidente de los Estados Unidos, muri el 7 de julio de 1924. La causa de su muerte fue una septicemia. Una semana antes el joven se haba hecho una herida en el dedo de un pie, al parecer poco significativa, sin embargo est fue la puerta de entrada de una infeccin que se disemin fcilmente en pocos das aprovechando la ausencia de medicamentos que hubiesen contrarestado la virulencia de los grmenes. Uno de los aportes ms significativos en medicina es sin duda el descubrimiento de los antibiticos. En 1928 Fleming estudiando cultivos bacterianos de Staphylococcus aureus en el Hospital St. Mary de Londres , observ que cuando se contaminaban las placas de cultivo con un hongo microscpico del gnero Penicillium (Penicillium notatum) ste inhiba el crecimiento de las bacterias debido a la produccin de una sustancia por parte del Penicillium, a la cual llam penicilina. Naca una nueva arma contra las infecciones. Las bajas cantidades de penicilina que se podan producir eran la gran limitante para el uso generalizado. Se debi pasar a una nueva etapa, la escala industrial en la elaboracin del frmaco. Esto ocurra en los primeros aos de la dcada de los 40. La revolucin de los antibiticos haba comenzado. Antes de este feliz y casual hallazgo, las infecciones daban rienda suelta a su propagacin y ganaban terreno a los esfuerzos teraputicos a base de frmulas magistrales y substancias del ms variado origen que los mdicos prescribin. En 1935 Domagk haba presentado su primera monografa sobre eficacia del Prontosyl la primera sulfamida, la misma que esta vez salvara de una infeccin grave al hijo de otro presidente americano, Franklin Delano Roosvelt . En el ao 1939 se produce un nuevo descubrimiento, Ren Dubos de la Fundacin Rockefeller, investigando los grmenes del suelo, descubre la Tirotricina. Era un producto del metabolismo del Bacillus brevis. Esta droga era extremadamente eficaz, pero muy txica. Solamente se la poda utilizar en tratamientos locales. En los aos siguientes, comenzaron a descubrirse nuevas drogas. En la dcada del 40 estreptomicina, cloranfenicol y clortetraciclina. En la dcada del 50 eritromicina y vancomicina. En la del 60, gentamicina, ampicilina, cefalotina y amikacina. En la del 70, cefalexina, carbenicilina, cefoxitina y cefaclor. En la del 80, cefotaxima, moxalactam, combinacin cido clavulnico-amoxicilina, combinacin imipenem-cilastatina, aztreonam. En los 90 aparecen las fluoroquinolonas, nuevos macrlidos, y nuevas cefalosporinas y agentes antivirales ms efectivos. Luego del 2000 registramos la aparicin de quinolonas de espectro ampliado. Para desconsuelo de los terapeutas, las resistencias bacterianas no tardaron en presentarse, as la Penicilina cuyo uso clnico data de 1943, para el ao 1954 ya se presenta la resistencia clnica, la Estreptomicina
se usa desde 1947 , la resistencia clnica aparece en 1956, la Gentamicina se usa desde 1965 y ya tiene resistencia en 1968, la Vancomicina se aplica desde 1972 y en 1994 ya se reporta resistencias bacterianas. Solo para citar algunos ejemplos. (Ronald et al (1966), Kammer (1982), Davies (1997), OBrien (1997), Soussy (1998), Weidermann & Heisig (1999). El manejo de las infecciones nosocomiales se ha complicado ms debido a la aparicin de agentes patgenos resistentes a los antibiticos. Actualmente, en algunos pases, 50% o ms de estas infecciones son causadas por agentes patgenos resistentes a los antibiticos comunes (2005 Pan American Health and Education Foundation) La lucha contra los grmenes cada da es ms intensa y los desafos en este campo permiten que la investigacin cientfica seria gracias al conocimiento de los mecanismos moleculares de resistencia a antibiticos se haya extendido inmensamente y se ponga a disposicin antibiticos de la ms variada ndole molecular conforme su lugar, modo de accin y espectro de actividad antibacteriana, dando lugar a modificaciones que han permitido el aparecimiento de generaciones secuenciales de antibacterianos con el afn de contrarestar la presencia de grmenes cada vez ms patgenos y resistentes debido a mutaciones generacionales. Un factor contribuyente a la aparicin de resistencias bacterianas es sin duda el uso indiscriminado de los antibiticos y abuso de los mismos. Siendo esta una prctica lastimosamente cada vez ms generalizada, los
organismos mundiales que velan por la salud han demostrado su preocupacin al generar programas y divulgar informacin cientfica relacionada al Uso racional de Antibiticos. Con el afn de contribuir en esta cruzada, este programa pretende divulgar e inculcar el Uso Racional de Antibiticos entre los mdicos del pas, para lo cual hemos diseado una metodologa de entrega de la informacin basada en evidencias clnicas y experiencias de los autores, de tal manera de presentar una herramienta de uso prctico y actualizado con tablas de manejo de fcil interpretacin. Se ha dividido todo el contenido en 12 mdulos que incluyen una evaluacin al final de cada uno, dando la oportunidad para obtener al final un reconocimiento acadmico avalado por la Universidad San Francisco de Quito y con carcter curricular otorgado por la Federacin Mdica Ecuatoriana. La participacin de connotados especialistas mdicos en este programa garantiza la idoneidad y rigurosidad cientfica de la obra que ponemos a la disposicin del H. Cuerpo Mdico con un carcter interactivo e innovador gracias a la presencia de la informtica como nexo para ampliar la informacin, consulta directa con los autores y artculos afines, as como la autoevaluacin del participante. Esperamos que este programa sea del mayor beneficio para todos los profesionales de la salud y sobre todo para el paciente.
Fabin Len Guarderas M.D. Director Mdico Bristol Myers Squibb
AUTORES
DR. BYRON NEZ FREILE Mdico graduado en la Universidad Central del Ecuador. Postgrado de Medicina Interna, Hospital Carlos Andrade Marn. Master en Enfermedades Infecciosas, Universidad Autnoma de Barcelona. Master en Medicina Tropical, Universidad Autnoma de Barcelona. Jefe de Ctedra de Medicina Tropical, Escuela de Medicina, Universidad Central del Ecuador. Profesor del Postgrado de Patologa Clnica-Universidad Central del Ecuador. Mdico Infectlogo del Hospital Carlos Andrade Marn. DR. RAMIRO SALAZAR IRIGOYEN Mdico graduado en la Universidad Central del Ecuador Postgrado en Microbiologa, Mxico D.F. Postgrado en Enfermedades Infecciosas, Brasilia D.F. Profesor principal de Microbiologa y Medicina Tropical, Escuela de Medicina, Universidad Central del Ecuador. Profesor de Microbiologa, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Catlica del Ecuador. Director del Postgrado de Patologa Clnica-Universidad Central del Ecuador. Jefe de Laboratorio Clnico, Hospital Carlos Andrade Marn Quito.
COLABORADORES
D R . R A FAEL CAPUTI OYA G U E Graduado en la Universidad Catlica de Santiago de Guayaquil. Especializacin en Medicina Interna e Infectologa en la Universidad de Emory ( Atlanta, USA ). Certificado por el Board Americano de Medicina Interna e Infectologa. Jefe del Servicio de Infectologa de SOLCA, Guayaquil. Profesor de Postgrado en Medicina Interna de la Universidad de Guayaquil.
D R A . A N A PAULINA CELI DE LA TORRE Mdico Cirujano graduado en la Universidad Central de Quito, Ecuador. Postgrado de Medicina Interna del Hospital Carlos Andrade Marn. Consultor de la Organizacin Panamericana de la Salud para VIH. Asesor Cientfico del Programa Nacional de SIDA Miembro del Comit de Expertos para Latinoamrica y El Caribe en terapia ARV. Mdico Tratante de medicina interna del Hospital Militar de Quito. Coordinador de la Clnica del SIDA del Hospital Militar de Quito. Tutor de Mdicos residentes de medicina interna del HG1.
DR. JHON CUENCA VEGA Mdico Cirujano, Universidad Estatal de Guayaquil. Mdico especialista en Medicina Interna. Mdico especialista en Medicina Crtica y Terapia Intensiva. Director Tcnico del Hospital de Infectologa. Jefe de unidad de Terapia Intensiva del hospital de Infectologa.
DR. LUIS ESCALANTE VANONI Doctor en Medicina, Especialidad: Patlogo Clnico. Director Tcnico del Laboratorio DiSERLAB PUCE. Profesor de Microbiologa y Biologa Molecular en el Postgrado de Patologa Clnica de la Universidad Central del Ecuador. Mdico tratante en el Departamento de Microbiologa del Instituto Nacional de Higiene y Medicina Tropical Leopoldo Izquieta Prez, Quito.
D R A . G R E TA MIO LEON Mdico graduada en la Universidad de Guayaquil en 1980. Postgrado de Pediatra (1982 - 1985) e Infectologa Peditrica en Mxico, DF. (1995-1997). Profesora de Infectologa en Postgrado de Pediatra de la Universidad Catlica Santiago de Guayaquil. Jefe de Servicio de Infectologa del Hospital del Nio Dr. Francisco de Icaza Bustamante, Guayaquil.
D R . J AVIER OCHOA MUOZ Doctor en medicina y ciruga, Universidad de Cuenca, Ecuador. Especialista en enfermedades infecciosas, Facultad de Postgrado en Ciencias de la Salud, Pontificia Universidad Catlica Argentina. Diplomado en Docencia Universitaria en Ciencias de la Salud, Departamento de Postgrado, Universidad de Cuenca.
D R . P L I N I O PA D I L L A G O M E Z Graduado en Medicina y Ciruga en la Universidad de Cuenca Especialista en Infectologa Universidad de Buenos Aires Argentina. Profesor Principal de Infectologa Facultad de Ciencias Medicas Universidad de Cuenca.
D R A . J E A N N E T E Z U R I TA S A L I N A S Doctora graduada de Mdico Cirujano en la Universidad Central del Ecuador. Masterado en Microbiologa Clnica en la Universidad de Londres en London School of Hygiene and Tropical Medicine. Actualmente es delegada del Ecuador a la Asociacin Panamericana de Infectologa (API) y es miembro de la Comisin de Antimicrobianos. Jefe de laboratorio del Hospital Vozandes - Quito.
CONTENIDO
TEMARIO GENERAL PROGRAMA USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS MODULO 1 TEMAS Editorial Currculum de los Autores Metodologa del Programa Contenido Generalidades de Tratamiento Antimicrobiano Tabla de clasificacin de Antibiticos Microbiologa Clnica Bsica Mecanismo de Accin de los Antibiticos Resistencia Bacteriana Epidemiologa de la Resistencia Bacteriana en Ecuador Toma de Muestras Microbiolgicas Interpretacin del Antibiograma Farmacologa Clnica de los Antibiticos Farmacologa Clnica de los Antibiticos en Pediatra Tabla de Microbiologa (resistencia y sensibilidad) Penicilinas Macrlidos Microbiologa respiratoria Infeccin de vas respiratorias altas Neumona comunitaria Cefalosporinas Infeccin de piel y tejidos blandos Neutropenia Febril Tabla de Profilaxis Quirrgica MODULO 6 TEMAS Aminoglucsidos Quinolonas Pielonefritis/ITU Prostatitis Estudio de LCR Infecciones SNC Inhibidores de Betalactamasas Penicilinas Isoxazlicas Infecciones Nosocomiales Endocartidis Bacteriologa Aparato genital Femenino Antibacterianos en Ginecoobstetricia Antibiticos en embarazo Vaginitis Vaginosis EPI Microbiologa intestinal Nitroimidazoles Gastroenteritis Enterocolitis Tifoidea Uso de antibacterianos en enfermedades tropicales Dengue, Malaria, Leptospirosis, Chagas Antimalricos Micosis superficiales y profundas Antimicticos Terapia antimicrobiana secuencial VHI/Sida Adultos VHI/Sida Nios Internet y Enfermedades Infecciosas
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Nota: El orden de las temticas podr estar sujeto a variacin.
G EN ER A L I DA DES DEL TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO

Dr. M.Sc. Byron Nez Freile A pesar del reciente descubrimiento de los antibiticos en el siglo XX, el uso de sustancias naturales con efectos antimicrobianos, se remonta a la antigua China hace 2.500 aos, donde ya se usaba el lodo de los campos de soya para el tratamiento de fornculos y carbnculos, sin olvidar la aplicaciones de vino, mirra y sales minerales, para la curacin de heridas de guerra en la antigua Grecia. No debemos olvidar que la Quina (Cinchona) obtenida en Malacatos (Loja) fue la primera sustancia antimicrobiana -con efecto antiparasitario- que fue usada desde antes de la llegada de los espaoles para el tratamiento de los sndromes febriles, y que cur las crisis paldicas de la esposa del Conde de Chinchn Virrey del Per en 1.638. Debi pasar mucho tiempo, hasta los inicios del siglo XX cuando Ehrlich en 1913 descubre el Salvarsn (dioxidiamino arsenobenzol) para el tratamiento de la sfilis. En 1936 se descubren las sulfamidas, hasta 1.940 en el que Fleming descubre la Penicilina. Los antimicrobianos se hallan dentro de dos grupos farmacolgicos diferentes: las drogas sintticas o quimioterpicos y los antibiticos propiamente dichos. Los primeros son obtenidos en el laboratorio, y los segundos son elaborados por seres vivos ( plantas, hongos, bacterias) a partir de su propio metabolismo. En estos das la separacin entre quimioterpicos y antibiticos es puramente acadmica, ya que en la actualidad la mayor parte de las sustancias se sintetizan totalmente en el laboratorio y otros son derivados semisintticos de sustancias primitivas y exclusivamente naturales. Desde esta perspectiva el uso racional de estas valiosas sustancias, debe ser parte inherente al ejercicio de la teraputica de las enfermedades infecciosas, por lo que nos permitimos realizar las siguientes recomendaciones para su uso adecuado:. 1. INDICACIN DEL TRATAMIENTO ANTIBITICO Se debe indicar el tratamiento antibitico ante la evidencia cierta de que el enfermo es portador de un proceso infeccioso clnica y bacteriolgicamente demostrado; cuyos agentes etiolgicos sean sensibles al efecto de los antimicrobianos y que no pueda curar de manera espontnea. La presencia de un sndrome febril no es sinnimo de la coexistencia de un evento infeccioso, y es debido a este error de apreciacin clnica el gran uso y abuso de la terapia antimicrobiana. La fiebre por lo tanto, es necesaria abordarla con un juicioso criterio clnico, ya que puede ser causada por enfermedades neoplsicas, vasculitis, estados de hipersensibilidad, enfermedades autoinmunes, intoxicaciones, trauma y hasta como efecto secundario de los mismos antibiticos. Ante la sospecha de un proceso febril en el que consideremos la posibilidad del uso de antibiticos debemos preguntarnos: Nos hallamos frente a un evento infeccioso verdadero? Dnde se halla ubicado? Cul microorganismo la produce? Si el mdico, no es capaz de hallar una respuesta adecuada a estas preguntas, se desaconseja el uso de antimicrobianos. En el entorno de la consulta ambulatoria el manejo de las infecciones agudas, es una de las circunstancias en donde hay un uso indiscriminado de antibiticos por parte del facultativo e inducido en muchas ocasiones por parte de los pacientes o sus familiares. Estas son : a. Infecciones R e s p i r a t o r i a s. Las infecciones agudas de vas respiratorias altas como resfriado comn, rinofaringitis y traquoebronquitis son en nuestro medio la primera causa de uso de antimicrobianos, sin considerar que la gran mayora de ellas son causadas por virus que no justifican el uso de los mismos. Todas estas infecciones curan espontneamente y solo justifican tratamiento sintomtico. Debido al mal uso de los antimicrobianos, se atribuye el aparecimiento de cepas patgenas respiratorias resistentes a antibiticos como el neumococo, hemfilos, estreptococos y moraxellas. b . I n f e c c i o n e s I n t e s t i n a l e s. Las infecciones agudas de origen intestinal, en su mayor parte
se hallan causadas por virus en la infancia, y por bacterias en adultos. En la mayor parte de sus presentaciones clnicas son autolimitadas y no justifican el uso de antibiticos a excepcin de las colitis infecciosas. c. I n f e c c i o n e s U r i n a r i a s. Por ltimo, las infecciones agudas del tracto urinario en las que se conoce la presencia comn de ciertos patgenos, justifican tratamiento cortos o dosis nicas de antibiticos. En el ambiente hospitalario de la medicina crtica y de urgencias, en donde si la respuesta adecuada a las tres interrogantes no puede ser definida de manera adecuada, se justifica el uso inmediato y emprico de los antibiticos. Esto sucede en los procesos infecciosos graves en los que se halla en peligro la vida del enfermo como: sepsis, neumona grave, meningitis, infecciones graves de piel y tejidos blandos, etc. 2. ELECCIN DEL ANTIBITICO Luego de haber realizado el diagnstico adecuado de un proceso infeccioso, la eleccin del antibitico, por obvias razones, debe estar orientada hacia la identificacin del agente etiolgico especfico. As, ante la presencia de una meningitis aguda en donde se identifica N. meningitidis en el L.C.R. cuyo antibiograma demuestra sensibilidad a la penicilina, ser ste el antibitico de eleccin. Mas en la mayora de los eventos infecciosos no es sta la realidad, y nos vemos obligados a instaurar un tratamiento antimicrobiano de manera emprica guiados por argumentos clnicos, sindrmicos, serolgicos, de biologa molecular o probabilsticos en relacin al germen causal. Favor ver Ta b l a 1. 3. URGENCIA DEL TRATAMIENTO ANTIBITICO En algunos pacientes, el tratamiento antimicrobiano se elegir de manera emprica, urgente y su administracin debe ser inmediata. En estas circunstancias se deben prescribir antimicrobianos con las siguientes caractersticas: a . Antibiticos bactericidas. b . Eleccin del antibitico o combinacin de los mismos, que nos permitan realizar una cobertura lo ms amplia posible.
c. E l e g i r a n t i b i t i c o s con un perfil farmacocintico y farmacodinmico que permita una mejor biodisponibilidad tisular en el foco de infeccin. d . Utilizacin de la va intravenosa. e. Uso de las dosificaciones ms altas. 4. LOCALIZACIN DEL PROCESO INFECCIOSO Es importante a la hora de elegir un determinado antibitico, definir las caractersticas particulares que un tejido determinado presenta ante la presencia de un evento infeccioso. Son tejidos de difcil acceso para los antimicrobianos : la prstata, el lquido cefaloraqudeo, el sistema nervioso central, las secreciones respiratorias, el tejido seo, las colecciones o abscesos. En las infecciones del sistema nervioso central, tienen buena penetracin el cloranfenicol, metronidazol, rifampicina y las sulfas; en tanto que los betalactmicos como penicilina, aminopenicilinas y cefalosporinas tienen una escasa penetracin, por lo que se aconseja su administracin en dosis muy altas. En las prostatitis, solo los antibiticos con un elevado volumen de distribucin son los recomendados, estos son: las fluoroquinolonas, cotrimoxazol, doxiciclina, azitromicina. En las secreciones respiratorias no debe olvidarse la escasa penetracin de los aminoglucsidos. Ante la presencia de abscesos o colecciones no debemos olvidar ciertas condiciones que alteran la eficacia de los antibiticos: a . M e n o r c o n c e n t r a c i n del antibitico en el absceso. b. Inactivacin del antibitico. ( Betalactamasas, pH. ) c. L a a n o x i a d i s m i n u y e l a p e n e t r a c i n a travs de la pared bacteriana. (quinolonas, macrlidos, aminoglucsidos) d . L a f a s e d e c re c i m i e n t o b a c t e r i a n o, que al hallarse en fase de crecimiento lento, no permite la accin de los betalactmicos. e . L o s a n t i b i t i c o s que presentan alto volumen de distribucin no logran concentraciones teraputicas en el espacio extracelular. f . L a p re s e n c i a d e b i o f i l m s en cogulos, vegetaciones endocrdicas, osteomielitis o prtesis precisan el uso de antibiticos a
concentraciones muy altas. 5. TERAPIA ANTIMICROBIANA COMBINADA En principio, un tratamiento antimicrobiano adecuado, justifica el uso de un antibitico especfico para un germen determinado. Mas la dificultad de un diagnstico microbiolgico rpido y oportuno, aadido a la urgencia de un tratamiento emprico, nos obliga al uso de combinaciones de antibiticos que cubran los probables grmenes causales del proceso infeccioso. En estas circunstancias, no debemos
jams olvidar que la combinacin de antimicrobianos debe sustentarse en la administracin de antibiticos con mecanismos de accin diferentes para cada uno de ellos, a fin de evitar antagonismos que a la postre redundan en un disminucin de la eficacia de la teraputica administrada. Se recomienda la terapia antimicrobiana emprica combinada ante la presencia de determinadas infecciones y frente a determinados microorganismos : a . S e p s i s. En estados spticos de foco desconocido es aconsejable la combinacin de antibiticos que nos permita una cobertura amplia de los probables grmenes causales.
TABLA 1: Eleccin de antibiticos ante un diagnstico clnico pro b a b l e .
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b . I n f e c c i o n e s p o l i m i c ro b i a n a s. Ante la presencia de procesos infecciosos en los que sospechamos la coexistencia de grmenes aerobios y anaerobios como en las infecciones intrabdominales, infecciones postraumticas de piel y tejidos blandos. c. I n f e c c i o n e s causadas por m i c ro o rg a n i s m o s re s i s t e n t e s. En infecciones graves causadas por bacterias multiresistentes como enterococos, estafilococos, seudomonas, acinetobacter o klebsiellas se justifica la combinacin de antimicrobianos. Se recomiendan combinaciones de antibiticos con actividad sinrgica. d . I n f e c c i o n e s c r n i c a s p o r g rm e n e s d e c re c i m i e n t o l e n t o. Como en la tuberculosis, en la que las mutaciones cromosmicas pueden causar recidivas de la enfermedad. Por lo tanto, en esta enfermedad se justifica la combinacin de tres o cuatro antibiticos, en donde puede existir una mutante resistente a isoniazida entre 105 micobacterias, de 106 para rifampicina, o de 105 para etambutol. Dentro de una caverna tuberculosa donde pueden existir 107 micobacterias, la posibilidad de desarrollo de micobacterias resistentes a monoterapia es muy alta. e. Para potenciar la accin a n t i b a c t e r i a n a. Esta condicin se justifica en el manejo de las endocarditis infecciosa, en donde la combinacin de dos antibiticos para el tratamiento de las infecciones por estreptococos, estafilococos o enterococos tienen un efecto sinrgico demostrado tanto in vivo como in vitro. f . E f e c t o i n m u n o m o d u l a d o r. Demostrado en el tratamiento combinado con penicilina ms clindamicina para infecciones graves provocadas por Streptococcus Beta hemoltico del Grupo A, en donde se ha visto, que a parte del efecto sobre la pared bacteriana por la penicilina, el aadir la clindamicina disminuye la produccin de toxinas bacterianas con la subsecuente disminucin de la respuesta inflamatoria y la subsecuente disminucin de la mortalidad. 6. VIAS DE ADMINISTRACIN Ante la presencia de un evento infeccioso es importante definir la va de administracin del antimicrobiano. a . V a I n t r a v e n o s a ( I V ). Es la mejor opcin
para el manejo de las infecciones graves o severas en donde se necesitan niveles sricos altos del antimicrobiano, ya que el aporte del mismo es rpido, en forma activa y en dosis precisas. Tiene el inconveniente de que para su uso se necesita por lo comn: el ingreso del paciente al hospital, la existencia de un acceso venoso, la presencia de una enfermera para su administracin, lo que conlleva a un aumento importante en el gasto, determinado por los factores que anteceden, aadidos al alto costo de las presentaciones parenterales. b . V a I n t r a m u s c u l a r ( I M ). Es una opcin, de mal menor, en relacin a la administracin IV, ya que se mantiene la necesidad de un personal para su administracin y de los altos costos de la presentacin parenteral. Una propuesta en este contexto, es el uso de antibiticos en dosis nicas diarias como la ceftriaxona, teicoplanina, ertapenem y los aminoglucsidos en el manejo ambulatorio de infecciones sistmicas. Tambin es comn en nuestro medio el uso de penicilina procaina, clemizol y benzatnica. c. V a O r a l ( P O ). Es la mejor va de administracin de los antimicrobianos en la consulta ambulatoria, por la consecuente facilidad que ello significa, aadida a la posibilidad de que ciertos antibiticos como levofloxacino, moxifloxacino, azitromicina se pueden administrar cada 24 horas; y los que a la vez, presentan un altsimo porcentaje de biodisponibilidad. Son desventajas de este tipo de administracin los efectos secundario de tipo gastrointestinal, el nmero de dosis diarias y en muchos antibiticos su bajo porcentaje de biodisponibilidad. Ver Ta b l a 2 . d . V a R e c t a l. En nuestro medio, debido a los altos costos de las presentaciones parenterales, en escasas ocasiones se suele administrar el metronidazol por va rectal con un alto porcentaje de biodisponibilidad del mismo. 7. DOSIFICACIN La dosis a administrar, est determinada por la gravedad y el tipo del proceso infeccioso a tratar. As, en las septicemias, bacteriemias, endocarditis o meningococcemias se justifican dosis altas de antimicrobianos con los que se puedan lograr concentraciones sricas superiores a las CIM (Concentraciones Inhibitorias Mnimas) del
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germen causal; en estas circunstancias, ltimos estudios farmacocinticos y farmacodinmicos ponen en evidencia que la administracin de betalactmicos es mejor en perfusin continua venosa que en bolos a intervalos determinados. De igual manera, en el tratamiento de las infecciones del Sistema Nervioso Central, debido a la dificultad que presentan los antibiticos en atravesar la barrera hematoenceflica, se justifica el aumento de las dosis parenterales para lograr niveles del antibitico en el LCR diez veces superior a la CIM. Las infecciones steoarticulares como la osteomielitis, ejemplifica una entidad en la que el uso de dosis mayores de antimicrobianos se vuelve mandatorio, ya que los niveles tisulares del antibitico son muy bajos en relacin a la CIM de los grmenes causales. 8. INTERV ALO DE ADMINISTRACIN Uno de los aspectos ms importantes en la administracin de antibiticos es el intervalo de tiempo entre las dosis. Se ha utilizado como
norma posolgica al tiempo mximo durante el cual persiste el antibitico en la sangre por encima de las concentraciones mnimas inhibitorias de un determinado microorganismo. En condiciones normales estos intervalos pueden ser desde cada 4 horas hasta cada 24 horas. Este amplio rango de tiempo para la administracin de los antibiticos est determinado por: a . V i d a m e d i a d e l a n t i b i t i c o. Definida por el tiempo que necesita el antimicrobiano para disminuir a la mitad de su concentracin mxima. En este contexto, antibiticos como las quinolonas fluoradas, la ceftriaxona o el ertapenem que tienen una vida media larga puedan ser administrados cada 24 horas. b . E f e c t o P o s t - a n t i b i t i c o. Que es la propiedad que tienen algunos antibiticos para seguir impidiendo el crecimiento bacteriano, incluso luego de descender las concentraciones sricas a niveles subinhibitorios. Este principio ha permitido justificar el uso de aminoglucsidos cada 24 horas con la consecuente disminucin de los riesgos de oto y nefrotoxicidad. c. C o n c e n t r a c i o n e s e n e l s i t i o d e i n f e c c i n. Este mecanismo se ha evidenciado en infecciones del tracto respiratorio en donde las concentraciones de los betalactmicos estn directamente relacionadas con el tamao de la dosis administrada. De esta manera las presentaciones DUO (q12h) de aminopenicilinas en altas dosis, solas o combinada con inhibidores de betalactamasas han demostrado su buena eficacia en patologa bronquial. 9. EFECTOS ADVERSOS Los antibiticos, de manera similar a otros frmacos, pueden tener efectos contraproducentes para el husped. a . F e n m e n o s a l rg i c o s. La administracin de antibiticos puede desencadenar shock anafilctico, edema angioneurtico, exantemas, urticaria, fiebre, Stevens Jhonson. Las reacciones alrgicas a la penicilina se resumen en la Ta b l a 3 . b . A p a r a t o d i g e s t i v o. Se presenta nusea, vmito, pirosis, sabor metlico, dolor epigstrico, diarrea y colitis seudomembranosa. c. H e p a t o t x i c o s. Se han descrito hepatitis severa por isoniacida, hepatitis colestsica por
Ta b l a 2 . B i o d i s p o n i b i l i d a d algunos antibiticos orales.
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macrlidos. d . N e f ro t x i c o s. Es muy conocido el efecto nefrotxico de los aminoglucsidos. No se debe olvidar el efecto nefrotxico de la anfotericina, vancomicina, aciclovir y las sulfas. e . H e m a t o l g i c o s. Se pueden afectar todas las series produciendo anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, hemlisis, y alteracin de la coagulacin. Es muy famosa, aunque raro en nuestro medio, la anemia aplsica secundaria al uso de cloranfenicol ya por mecanismo idiosincrtico o dosis dependiente. f . P u l m o n a re s. Neumonitis farmacolgica secundaria al uso crnico de los nitrofuranos. g . E n d o c r i n o l g i c o s. Como la ginecomastia secundario al uso de ketoconazol o al efecto bocigeno por sulfamidas. e . E f e c t o A n t a b u s. Evidenciado por la intolerancia al alcohol con la ingesta de metronidazol o cefalosporinas. 10. USO DE ANTIBITICOS EN SITUACIONES ESPECIALES DEL HUSPED Dentro del tratamiento antimicrobiano es til considerar ciertos factores dependientes del
husped que pueden modificar la eficacia del mismo, estos son: a . L a e d a d. Este factor es determinante de la absorcin de los antibiticos administrados por va oral, ya que en los extremos de la vida, infancia y senectud hay una disminucin del pH gstrico favoreciendo la absorcin de ciertos antibiticos inestables ante la acidez gstrica, como la fenoximetilpenicilina ( Penicilina V) que alcanza mayores niveles de biodisponibilidad en estas circunstancias. A la inversa algunos antifngicos como ketoconazol e itraconazol disminuyen su absorcin, por lo que se recomienda su ingesta junto a alimentos que aumenten la acidez gstrica. b. Insuficiencia re n a l. Los niveles adecuados de funcionalidad renal se hallan disminuidos en prematuros y neonatos, por lo que se recomienda modificar la dosis de los antibiticos que tienen excrecin renal. De la misma manera, el deterioro de la funcin renal es evidente en personas aosas a pesar de presentar niveles de urea y creatinina normales. Bajo estas circunstancias, se aconseja disminuir la dosis de antibiticos que se excretan por va renal, as como aumentar la vigilancia ante el uso de antibiticos con efecto nefrotxico. c. I n s u f i c i e n c i a h e p t i c a. Existe un pequeo nmero de antibiticos que son metabolizados o excretados por va heptica como: cloranfenicol, eritromicina, azitromicina, lincomicina, clindamicina, metronidazol, ketoconazol, itraconazol, fluconazol, los cuales deben ser evitados ante la presencia de insuficiencia hpatocelular. Ante un trastorno de colestasis se aconseja vigilar la dosificacin de ampicilina y ceftriaxona. 11. DURACIN DEL TRATAMIENTO La duracin del tratamiento de las enfermedades infecciosas, ha sido el producto de planteamientos empricos desde su inicio y que a la luz de la medicina moderna se hallan constantemente replantendose en sus tiempos. En la Ta b l a 4, modificada de la Gua Sanford tomamos algunas patologas infecciosas. 12. COSTOS DEL TRATAMIENTO Cuando la eficacia clnica de un determinado tratamiento antimicrobiano se halla garantizada, la posibilidad de un ahorro econmico en el consumo farmacolgico es fundamental y
Tabla 3. Reacciones penicilina.
alrgicas a la
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necesaria de tomar en cuenta en un pas en desarrollo como el nuestro. El conocimiento adecuado de los antibiticos y de su eficacia clnica, nos puede permitir el uso de prescripciones con un costo diferencial de 10 a 1 como el caso de una farigoamigdalitis estreptoccica, donde el uso de penicilina benzatnica genrica, tiene un costo mucho menor al uso de tres dosis de azitromicina de marca con una eficacia clnica similar. Cabe recordar que en el uso de antibiticos genricos, de menor costo, no se debe eximir la exigencia de tener una similar calidad en comparacin a los productos de marca o los innovadores, determinadas en similares rangos de biodisponibilidad y bioequivalencia. De igual manera, el ahorro econmico debe estar sujeto aun menor uso de las presentaciones parenterales por las de tipo oral, de los antibiticos usados para un determinado tratamiento. La secuenciacin de la va IV a la oral de ciprofloxacino, metronidazol, clindamicina, claritromicina, aminopenicilinas + IBL deben ser obligadas cuando las condiciones clnicas lo permitan. En sntesis, la teraputica antimicrobiana puede ser tan eficaz usando de la manera apropiada uno u otro esquema teraputico de comprobada seguridad, buena adherencia, pocos efectos adversos y si es posible de menor costo.
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA British Medical Association. British National Formulary. 2005. March. Norfolk UK. Ed. Page Brous. 2005. Dmaso D. Historia de los antibiticos y Quimioterpicos. En Antibacterianos. D Dmaso. Marketing Pharm. 1990. Madrid. pag 1-12 Drobnic L. Principios generales de la teraputica antibitica. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 639-650 Gilbert D., Moellering R., Sande M. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2004. 34ta Edition. Hyde Park VT. Ed Antimicrobial Therapy Inc. 2004. Juregui L. Principios de terapia antimicrobiana. En Antimicrobianos: Uso teraputico en infectologa clnica. L Juregui. Plural Editores. La paz Bolivia 2002. 25-32 Mensa J., Gatell J.M., Jimnez de Anta M., Prats G. Gua Antimicrobiana 2004. 14ta Edicin. Barcelona.MASSON.2004 Moellering R. Principles of antinfective therapy. En Principles and practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 223-233 Nez B. Terapia Antimicrobiana Secuencial: Intravenoso u Oral?. Boletn Informativo Comit de Infectologa. HCAM. 2004. Septiembre Octubre. Pag 13 Saballs P. Grau S. Efectos adversos e interacciones de los antibiticos. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 661-680.
Ta b l a 4 . D u r a c i n d e t r a t a m i e n t o a n t i m i c ro b i a n o e n u n g ru p o d e e n f e rm e d a d e s i n f e c c i o s a s .
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TABLA DE CLASIFICACION DE ANTIBIOTICOS
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MICROBIOLOGIA CLINICA BASICA

Dr. Ramiro Salazar Irigoyen A pesar de que es conocido que las bacterias existen desde hace miles de aos poblando el universo, no es sino cuando Anthony Van Leewenhoek en el siglo XVII, inventa el microscopio y observa y describe algunos microorganismos a los que llamo animaluela viva, en que podramos hablar del inicio de la microbiologa, ciencia amplia y diversa que incluye el estudio de bacterias, virus, hongos, parsitos, inmunologa y biologa molecular. La bacteria se la describe como un microorganismo unicelular sencillo carente de organelos intracelulares recubiertos de membrana y cuya diferencia fundamental con las clulas de otros animales que constan de ncleos organizados y recubiertos de membrana, denominados eucariotas (eu, que significa verdadero y karion, ncleo), las bacterias se clasifican como procariotas (pro significa antes ). Siendo esta la diferencia principal entre las clulas humanas y las clulas bacterianas existen otras como la envoltura celular, los mecanismos de sntesis proteica, organelos citoplasmticos, estructura de apndices celulares, actividades metablicas y otras. El reconocimiento de estas diferencias entre clulas humanas y bacterianas es de fundamental importancia para ubicar blancos especficos por parte de los antibiticos que respeten las estructuras celulares del husped y encuentren organelos propios de las bacterias, base fundamental de la toxicidad selectiva. Este es el justificativo fundamental para estudiar la estructura celular bacteriana en comparacin con las clulas del husped. ESTRUCTRURA CELULAR En trminos generales, podemos establecer que las clula eucariota del husped humano consta de las siguientes estructuras: ncleo, citoplasma, membrana citoplasmtica, mientras que la clula bacteriana adems de las citadas tiene pared celular, cpsula, flagelos, fimbrias y esporas. EL NUCLEO El ncleo eucariota es la estructura mas importante y constante de todas, encargada de almacenar y transferir informacin gentica; al ser un ncleo verdadero es muy complejo y contiene una serie de micro estructuras como son la envoltura nuclear, cromatina, jugo nuclear, cromosomas entre las ms importantes. Mientras que las clulas bacterianas carecen de todos estos elementos por lo que se les denomina con el trmino de nucleoide o cuerpo nuclear. El nucleoide bacteriano est conformado por una molcula cclica de DNA de doble cadena fuertemente enrollado en un centro de RNA, gracias a la presencia de la enzima girasa. Las funciones de este ncleo son la autorreplicacin y la sntesis proteica. EL CITOPLASMA En las clulas eucariotas el citoplasma constituye un sistema coloidal acuoso, en donde se encuentran una serie de organelos cada uno con funciones especficas: retculo endoplasmtico, complejo de Golgi, mitocondrias, ribosomas, lisosomas, plsticos, etc. A diferencia de las clulas eucariotas, el
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La clula bacteriana Gram + y Gram -. Tomado de Diagnstico Microbiolgico; Koneman E., Qinta Edicin citoplasma procariota no tiene la mayora de estas estructuras, cuyas funciones son encomendadas a la membrana citoplasmtica a travs de enzimas especializadas. Es importante destacar dos estructuras citoplasmticas bacterianas imprescindibles para conocer la antibiticoterapia: los ribosomas que siendo organelos muy similares a los eucariotas difieren en su tamao y la constante de sedimentacin, es as que mientras los ribosomas eucariotas estn constituidos por dos subunidades superpuestas de 60S y 40S, los ribosomas procariotas tienen subunidades de 50S y 30S; posteriormente se establecer como uno de los mecanismos de accin de los aminoglicsidos la selectividad sobre las subunidades procariotas, respetando los ribosomas eucariotas. El otro organelo citoplasmtico procariota de importancia es el p l s m i d o, molcula de DNA estracromosmico que funciona independientemente del cromosoma nuclear en la capacidad de autorreplicacin y sntesis de protenas. Su importancia radica en la sntesis de enzimas especficas que interviene en la resistencia a los antimicrobianos, citando solo a manera de ejemplo la sntesis de p e n i c i l i n a s a o b e t a l a c t a m a s a que degrada a la molcula de penicilina inactivndola sin permitir su accin. MEMBRANA CITOPLASMTICA Al revisar las estructuras de la membrana citoplasmtica o celular de las clulas eucariotas y procariotas, encontramos que existe una gran similitud: doble capa de lpidos, intercalada por protenas y carbohidratos, con apenas la diferencia de que stas ltimas carecen de esteroles. En cambio es notable la diferencia funcional de las dos, mientras la eucariota cumple apenas funciones de aislamiento del medio externo y
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Clula Bacteriana Gram + y Gram -; Tomado de Diagnstico Microbiolgico, Bailey & Scott11 Edicin. permeabilidad a travs de la membrana, la membrana procariota es un complejo funcional que va desde la permeabilidad selectiva, el transporte de electrones, la hidrlisis y anabolismo, el inicio de flagelos y cilios hasta el no permitir ingreso de molculas grandes (algunos antibiticos) a partir del cerramiento de su estructura proteica conocida como p o r i n a s. Podramos resumir entonces que las membranas citoplasmticas eucariota y procariota, son morfolgicamente similares pero funcionalmente diferentes, y esta cualidad no ha permitido el utilizar a esta estructura como blanco especfico de los antimicrobianos ya que atenta contra el principio de la toxicidad selectiva. PARED CELULAR que no interesan a la medicina humana carecen de pared celular; en cambio esta estructura es fundamental para la vida bacteriana, y con la sola excepcin de los micoplasmas todas las dems lo contienen. La pared celular es la responsable que las bacterias se dividan en grampositivas y gramnegativas. P a re d c e l u l a r g r a m p o s i t i v a : su componente principal es el peptidoglicano cuya funcin principal es proporcionarle a la clula una enorme resistencia, en especial hacia la presin osmtica interna. Otros componentes son los cidos teicoicos considerados los antgenos de pared y los polisacridos. Adems, es necesario notar que una gran parte de las bacterias grampositivas, en mucha mayor proporcin que las gramnegativas contienen unas enzimas
Habamos indicado anteriormente que las clulas eucariotas con algunas excepciones
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peptidasas encargadas de conectar entre s las unidades formadoras de capa de petidoglicano (transpeptidasas), o evitar su unin (carboxipeptidasas), que funcionan adems como receptores proteicos, a los cuales se liga selectivamente la molcula de penicilina permitindole su ingreso a la clula inhibiendo la transpeptidacin, por esta razn se les ha denominado p ro t e n a s l i g a d o r a s d e l a p e n i c i l i n a ( P L P ). Esto explica en parte porque la resistencia natural de la mayora de las bacterias gramnegativas a las penicilinas. P a re d celular gramnegativa: adems de peptidoglicano, aunque en mucha menor proporcin las bacterias gramnegativas contiene una serie de estructuras ntimamente ligadas entre s: lipoprotenas, membrana exterior y lipopolisacrido, este ltimo al disociarse constituye la fraccin txica denominada endotoxina. La estructuracin de esta pared constituye un importante impedimento al paso de molculas grandes desde el exterior. Entre la membrana citoplasmtica y la pared celular queda el espacio periplsmico que adems de intervenir en la osmoregualcin es capaz de retener partculas extraas como son las molculas de antibacterianos. Es fcil entender que la pared celular constituye un elemento indispensable en la vida bacteriana y al ser una estructura exclusiva de clula procariota se ha convertido en un blanco ideal a ser atacado por los antibacterianos; excepcionalmente una bacteria puede vivir sin pared celular (naturalmente los micoplasmas) y las formas denominadas protoplastos. CPSULA Es la estructura ms externa de la bacteria constituida generalmente por
mucopolisacridos, su formacin est a cargo de la membrana celular, y cuyas funciones principales constituye el facilitar la adherencia a clulas del husped y dificultar la fagocitosis retardando su identificacin por parte de las clulas inmunitarias. Este elemento no es indispensable para la bacteria a tal punto que muchas especies carecen de l, y consecuentemente pueden vivir sin cpsula y por ende no constituye un blanco apetecido dentro del mecanismo de accin de los antibacterianos. FLAGELOS Apndices filiformes proteicos que nacen de la membrana citoplasmtica y que tienen
Estructura del Flagelo Bacteriano
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como nica funcin reconocida dotarle de movilidad a la bacteria. Su ausencia no implica riesgo vital para la clula y su carencia solo implica la inmovilidad celular; por supuesto, tampoco constituye un blanco antibacteriano. CILIOS Estructuras filiformes ms cortas y ms numerosas que los flagelos, proteicos, se subdividen en dos tipos: los ordinarios que participan en la adherencia a las clulas del huesped, y los pelos sexuales que intervienen en el traslado del material gentico en le c o n j u g a c i n, proceso denominado mediada por plsmidos. Algunas especies bacterianas tanto grampositivas como gramnegativas carecen de este elemento. ESPORAS Es una clula en reposo con una alta resistencia a factores fsicos y qumicos, incluyendo agentes antibacterianos, desinfectantes y antispticos. No es considerada patgena, sino cuando germina, es decir cuando regresa a su estado vegetativo mediante un complejo proceso. Apenas unos pocos gneros bacterianos tienen la capacidad de esporulacin, como son: Bacillus, Clostridium, Esporosarcinas y algunas Ricketsias. MORFOLOGIA DE LAS BACTERIAS
temprana y con elevadas probabilidades de xito. Es por esto que consideramos que se debe recordar algunas formas y agrupaciones caractersticas de las bacterias: Las formas bacterianas esfricas se denomina cocos. Las cilndricas alargadas constituyen los bacilos. Si comparten las dos formas anteriores se les denomina cocobacilos. Las formas curvas, onduladas o helicoidales constituyen los v i b r i o n e s y espirilos. De acuerdo a la disposicin los cocos tienen a agruparse de una manera ms o menos caracterstica lo que hace presumir su identificacin de esta manera: Diplococos: cuando se acumulan en grupos de dos E s t re p t ococos: si se hallan en cadenas largas Estafilocococos: acmulos irregulares. G a f k y a : grupos de cuatros cocos. Los bacilos no tienen una disposicin caracterstica que haga presumir su identificacin, por lo que no es habitual describirlos de esa manera; sin embargo en algunos casos excepcionales su definicin de agrupacin podra de alguna manera ayudar en el diagnstico microbiolgico, si tenemos bacilos grampositivos unidos por sus extremos formando ngulos rectos (letras chinas) podra corresponder a Corynebacterium diphteriae, o bacilos alcohol cido resistentes agrupados en paralelas (cajetilla de cigarrillo) identificados en moco nasal sugerira Mycobacterium leprae FLORA NORMAL DEL CUERPO HUMANO Es necesario recordar que en la mayora
La coloracin gram constituye un mtodo rpido, sencillo y de bajo costo en el diagnstico microbiolgico y mediante este mtodo se reporta los aspectos bsicos observados como son la morfologa, coloracin, forma de agruparse, lo que en la gran mayora de casos nos permite presumir la identidad bacteriana y consecuentemente iniciar una teraputica antibacteriana
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Morfologa Bacteriana de los tejidos del ser humano existen bacterias que constituyen la forma normal, y lejos de ser causa de patogenicidad, ms bien constituyen un mecanismo defensivo para el husped ya que compiten con bacterias del exterior y habitualmente impiden su adherencia, repletan sus nutrientes y terminan por prevalecer en su hbitat natural. Esta flora normal se la adquiere inmediatamente luego del nacimiento y cambia continuamente a lo largo de la vida, en razn de la edad, la nutricin, el ambiente y otros factores. Ocasionalmente, esta flora normal constituye un potencial peligro para el ser humano, por su probabilidad de diseminacin hacia zonas estriles, crecimiento excesivo o en personas inmunodeprimidas incapaces de mantener la ecologa bacteriana. A continuacin estableceremos los organismos que ms comnmente son encontrados en especmenes clnicos sin que constituyan causa de enfermedad, recordando que cualquiera de ellos bajo ciertas condiciones especficas de la persona y/o su entorno ambiental podra tener un potencial patgeno.
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BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA. 1.- Snchez C., Salazar, R.: Tratado de Microbiologa Mdica. 1era ed. Quito. Editorial Nocin. 1997 2.- Jawetz, Melnick y Adelberg. Microbiologa Mdica. 17ava ed. Santa Fe de Bogot, Colombia.1999. 3.- Freeman, B.A.: Tratado de Microbiologa de Burrows. 21ava ed. Mxico,D.F. Interamericana, 1983. 4.- Piatkin, K. y Krivoshein, Yu. Microbiologa, 2da ed. Barcelona. Salvat editores, 1983. 5.- Fuerst, R.: Microbiologa de Frobisher y Fuerst. 14ava ed. Mxico, D.F. Interamericana, 1981.
6.- Symposium. Function and Structure in Microorganisms. Society for General Microbiology. 15th. Symposium. Cambrifge University Press, London. 1965. 7.- Boquet, E. Curso Terico-Prctico sobre Microbiologa Clnica. Acta Bioqumica Clnica Latinoamericana. Suplemento No. 3, 1992 8.- Costerton, J, et al.: Structure and funtion of the cell envelope of gram-negative bacteria. Bacteriol. Rev. 38:87-110, 1974. 9.- Alvarez, J.: Microbiologa Mdica. 2da ed. Mosky/Dogma. Espaa. 1997. 10.- Koneman, E.: Diagnstico Microbiolgico. 3 era ed Buenos Aires-Argentina. Panamericana. 1994 11.- Wolfgangk, J. : Microbiologa de Zinsser. 2da ed. Ed. Panamericana, Buenos Aires-Argentina. 1997.
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E VALUACIN No 1 1. El intervalo de administracin de un antibitico est determinado por lo siguiente, excepto: a. Vida media de antibitico. b. Dosis administrada. c. Concentracin del antibitico en el sitio de infeccin d. Efecto post-antibitico. e. El volumen de distribucin del antibitico 2. De las siguientes cefalosporinas, cual de ellas pertenece a la cuarta generacin? a. Ceftazidima. b. Ceftriaxona. c. Cefotaxima. d. Cefepima. e. Cefuroxima. 3. Actualmente, el intervalo de administracin de los aminoglucsidos con menor efecto nefro y ototxico es: a. Cada 12 horas b. Cada 8 horas c. Cada 24 horas d. Cada 6 horas e. Cada 4 horas 4. De los siguientes antimicrobianos, cul cree usted es el menos recomendado para una terapia secuencial oral? a. Metronidazol b. Ampicilina c. Moxifloxacino d. Fluconazol e. Cotrimoxazol 5. Si trato un evento infeccioso en un paciente con un cncer de vas biliares, puedo recomendar la administracin de ceftriaxona. a. Verdadero b. Falso.
6. Al tratar un evento infeccioso respiratorio con un cetlido, cual de los siguientes macrlidos escogera? a. eritromicina. b. azitromicina. c. espiramicina d. tlitromicina e. claritomicina. 7. Son las infecciones de agudas de vas respiratoria superiores un indicacin necesaria de tratamiento antimicrobiano?. a. Si b. No 8. Un paciente, quien recibe terapia antifmica, presenta un aumento importante de sus aminotransferasas. Cul frmaco aduce ser causal de este efecto adverso? a. Isoniacida b. Rifampicina c. Pirazinamida d. Etambutol 9. En un paciente que se halla con tratamiento a base de itraconazol para una micosis sistmica; el uso de ranitidina aadido a anticidos determina en el antifngico: a. Aumento de su biodisponibilidad. b. Disminucin de su biodisponibilidad c. No determina ningn cambio en su biodisponibilidad 10. En un adolescente en quien presume un diagnstico presuntivo de faringitis estreptoccica, luego de considerar los principios generales de la terapia antimicrobiana. Cul antibitico administrara? a. Azitromicina oral. b. Amoxicilina oral c. Penicilina Benzatnica IM. d. Claritromicina e. Cefalexina oral.
La evaluacin estar activa en la Web hasta el 1 de septiembre, fecha en la que se bloquear el acceso.
Web: www.usfq.edu.ec/ura/index.html
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MECANISMO DE ACCION DE LOS ANTIBIOTICOS

Dr. M.Sc. Byron Nez Freile Los antibiticos a modo general, por el tipo de actividad letal, pueden ser divididos en bactericidas y bacteriostticos. Los antibiticos bactericidas, destruyen a todas las bacterias, y son muy tiles en infecciones graves, que producen septicemias y en los pacientes inmunocomprometidos quienes estn exentos de uno o varios mecanismos de defensa natural. Los antibiticos bacteriostticos inhiben transitoriamente la multiplicacin bacteriana sin llegar a destruirlos, por lo que el husped necesita de un sistema inmunitario en buen estado, para que el mismo logre controlar el proceso infeccioso. Si este proceso fuese incompleto, o el tratamiento antimicrobiano se interrumpiera precozmente, los microorganismos viables podran crear un recidiva infecciosa. Para que un antibitico ejerza su accin frente a un determinado microorganismo, tiene que penetrar en la barrera superficial de la bacteria para luego ir a localizarse en el punto diana de accin del mismo. En este contexto, los mecanismos moleculares que permiten la accin directa de un antibitico sobre la estructura bacteriana son muy complejos y se resumen fundamentalmente a cinco: 1. 2. 3. 4. 5. Inhibicin de la Sntesis de la Pared Celular. Inhibicin de la Sntesis de cidos nucleicos. Inhibidores de la Sntesis proteica. Inactivacin Funcional de la Membrana Citoplasmtica. Inhibicin de las Enzimas Inactivadoras de Antimicrobianos. mecanismos de la biosntesis de la pared celular: a. Inhibicin de la fase citoplasmtica. Actan en el citoplasma bacteriano inhibiendo la sntesis de los precursores del pentapptido N-acetil-murmico. En este proceso acta la fosfomicina, la daptomicina, y la cicloserina. b. Inhibicin de la fase de transporte de precursores. Este mecanismo acta dentro de la membrana citoplasmstica impidiendo la d-fosforilacin de sus precursores. La bacitracina es uno de los antibiticos que actan en esta fase. c. Inhibicin de la organizacin estructural del pptidoglicano. Mediante este mecanismo se bloquea selectivamente la transferencia del polmero lineal a la pared celular existente, interfiriendo la organizacin estructural definitiva del pptidoglicano, evitando su polimerizacin al ligarse a las Proteinas Fijadoras de Penicilina, como lo hacen todos los beta-lactmicos . En tanto que los glucopptidos evitan la polimerizacin del pptidoglicano en la proximidad de la membrana citoplasmtica bacteriana. Favor ver Figura 1. 2.- INHIBICIN DE LA SNTESIS DE ACIDOS NUCLEICOS Los antibiticos que actan en la transcripcin y replicacin del ADN, ejecutan su accin en varias fases de los complejos procesos en los que intervienen enzimas, sustratos activados y un molde de ADN sobre el que se originan cadenas complementarias de ARN o ADN. De esta manera tenemos: a. Inhibidores de la sntesis de precursores. Lo hacen interfiriendo con la sntesis del cido tetrahidroflico con la consecuente inhibicin de la sntesis de las bases pricas y pirimdinicas. Con este mecanismo actan las sulfonamidas y el trimetoprim. Figura 2
1.- INHIBICIN DE LA SNTESIS DE LA PARED CELULAR. Los antibiticos actan inhibiendo cualquiera de los tres
Fig. 1: Inhibicin de la sntesis de la pared celular. NAG: Nacetil-glucasamina; NAM: N-acetil-murmico; PBP: Protena Fijadora de penicilina.
Figura 3. Estructura tridimensional del ADN Girasa

a. Inhibidores de la Activacin. La mupirocina es un bacteriosttico que inhibe la isoleucil-tARN sintetasa. Solo actan en bacterias Gram positivas. b. Inhibidores de la activacin y formacin del Complejo Inicial. Los aminoglucsidos como la estreptomicina se fijan de manera irreversible a la subunidad 30 S del Ribosoma bacteriano. c. Inhibidores de la Fijacin del complejo AmionoacilARN-t al Ribosoma. Por medio de este mecanismo, las tetraciclinas, intervienen con la fijacin del aminoacidil-t-ARN sobre el sitio aceptor A para de esta manera ejercer su efecto bacteriosttico. Tambin interactan en la subunidad 30 S en el extremo de la subunidad ribosmica. d. Inhibidores de la Transpeptidacin. Mediante este mecanismo el antibitico se fija en la subunidad ribosmica 50 S como el cloranfenicol. De la misma manera las lincosamidas inhiben la formacin de enlaces peptdicos fijndose al locus P ribosmico. e. Inhibidores de la Translocacin. Por este mecanismo, los macrlidos actan de manera reversible fijndose a la subunidad ribosmica 50 S. En la Figura 4 se puede apreciar un resumen de los mecanismos inhibidores de la sntesis proteica. 4. INACTIVACIN CITOPLASMTICA FUNCIONAL DE LA MEMBRANA
Figura 2. Sntesis de los precursores de cidos nucleicos y mecanismo de accin de las sulfonamidas y el trimetoprim.
b. Inhibidores de a Replicacin del ADN Bacteriano. Mediante este mecanismo de accin, las quinolonas se fijan con mayor afinidad a la subunidad A de la ADN Girasa o Topoisomerasa II , bloqueando la actividad del complejo ADNGirasa e inhibiendo por lo tanto la sntesis del ADN Bacteriano. Figura 3. c. Inhibidores de la Transcripcin del ADN Bacteriano. Actan inhibiendo el crecimiento bacteriano al bloquear la sntesis del RNA mensajero y ribosmico. Las Rifamicinas como la rifampicina ejercen su accin mediante este mecanismo. d. Inhibidores de la polimerizacin de los cido nucleicos. Mediante este mecanismo, unos antibiticos como la actinomicina D se fijan al ADN impidindole ejercer su funcin como molde; y otros como los nitroimidazoles, alteran la estructura nativa del ADN provocando escisiones, puentes covalentes intercatenarios, o rupturas intracatenarias. 3. INHIBIDORES DE LA SNTESIS PROTEICA Los antibiticos actan en cualquiera de las cuatro fases secuenciales de la sntesis proteica bacteriana:
Los antibiticos de este grupo tiene efecto bactericida, pero no debe olvidarse que tienen gran toxicidad sobre las clulas eucariticas. Actan con diversos mecanismos sobre la membrana citoplasmtica bacteriana: a. Ionforos. La tirocidina que pertenece a este grupo acta incorporando iones y transportndolos a travs de la membrana
MECANISMO DE ACCION DE LOS ANTIBIOTICOS - Dr. Byron Nez Freile
5. INHIBICIN DE ENZIMAS INACTIVADORAS DE ANTIMICROBIANOS Existe un grupo de frmacos que en s mismo no tiene un efecto antibitico, estos son los inhibidores de las beta-lactamasas como el sulbactam, el cido clavulnico y el tazobactam. Estas sustancias actan como molculas suicidas que se fijan a las betalactamasas formadas por las bacterias, actuando de forma competitiva con los beta-lactmicos por su analoga estructural, permitiendo a stos ejercer su mecanismo de accin ligndose a las protenas fijadoras de penicilina (PBP) y de esta manera inhibiendo la formacin de la pared celular. Figura 6.
Figura 4. Mecanismos Inhibidores de la sntesis proteica ribosomal.
creando una elevada penetracin de K con el consecuente potencial elctrico y el gradiente qumico que altera la funcionalidad bacteriana. b. Formadores de Poros. Los antibiticos de este grupo, como la gramicidina, provocan el paso selectivo de molculas a travs del canal abierto por ellos. c. Desestructuracin de la membrana citoplasmtica. Mediante este mecanismo los antifngicos polinicos se fijan a los esteroles de los hongos; y la daptomicina ejerce un efecto sobre la membrana que determina una prdida del K intracelular. Ver Figura 5.
Figura 6. Inhibidores de Beta-lactamasas ligndose a las Beta-lactamasas bacterianas para permitir la accin de los antibiticos beta-lactmicos.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Dmaso D. Historia de los antibiticos y Quimioterpicos. En Antibacterianos. D Dmaso. Marketing Pharm. 1990. Madrid. Pg. 1-12 Garca Lomas J., Navarro D. Gimeno C. Mecanismo de accin de los Antibiticos. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 1-15 Gilbert D., Moellering R., Sande M. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2004. 34ta Edition. Hyde Park VT. Ed Antimicrobial Therapy Inc. 2004. Juregui L. Principios de terapia antimicrobiana. En Antimicrobianos: Uso teraputico en infectologa clnica. L Juregui. Plural Editores. La Paz Bolivia 2002. 25-32 Mensa J., Gatell J.M., Jimnez de Anta M., Prats G. Gua Antimicrobiana 2004. 14ta Edicin. Barcelona. MASSON. 2004. Moellering R. Principles of antinfective therapy. En Principles and practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 223-233
Figura 5. Inactivadores funcionales de la membrana citoplasmtica bacteriana.
RESISTENCIA BACTERIANA
Dra. Jeannete Zurita-Salinas Introduccin La resistencia bacteriana a los agentes antimicrobianos es un problema serio de salud pblica que involucra a todos los pases alrededor del mundo. Inicialmente se consider que afectaba principalmente a los patgenos hospitalarios, lamentablemente la resistencia afecta no slo a estas instituciones sino tambin a otras como guarderas y asilo de ancianos, por lo que la resistencia se ha incrementado en los patgenos de la comunidad. Conocido el problema la industria farmacutica ha realizado muchos esfuerzos para descubrir nuevos agentes pero no han sido tan halagadores los hallazgos, la mayora son derivados de drogas ya conocidas y en realidad en los ltimos veinte aos apenas una nueva familia ha sido descubierta, las oxazolidinonas, unos inhibidores ribosomales, el resto de compuestos son apenas modificaciones de los clsicamente conocidos. Adems que el descubrir nuevos antimicrobianos puede demandar por lo menos unos veinte aos y cada vez, los que logran salir al mercado son ms y ms costosos. Lo ms grave es que una vez puesto el producto en circulacin para uso clnico, la resistencia no tarda en aparecer como lo podemos observar en algunos ejemplos de la Tabla 1. Uno de los mayores impactos que ha tenido la resistencia bacteriana es el econmico. Se estima, por ejemplo que las infecciones con microorganismos resistentes a la penicilina y a la meticilina en los Estados Unidos han determinado que tengan un costo anual de 530 billones de dlares. Estos costos elevados condicionan a que en los pases en vas de desarrollo los antibacterianos sean prcticamente inalcanzables. Uno de los factores que ha contribuido a la emergencia de la resistencia es el incremento del volumen de los agentes antimicrobianos particularmente los antibacterianos que son usados hoy en da en las diferentes industrias. Se estima que entre 35 millones a 50 millones de libras de antibacterianos son producidas anualmente en los USA solamente para uso en medicina humana pero el uso en veterinaria as como en agricultura en una variedad de animales y plantas, alcanza los 4,9 billones de dlares de acuerdo a datos de la OMS. En los aos recientes, tambin se ha considerado como contribuyente a este fenmeno al uso de antimicrobianos en los hogares; varios estudios indican que las bacterias con resistencia a los qumicos utilizados en los productos de limpieza del hogar muestran una disminucin en la sensibilidad a los antibacterianos. Por lo que se enfatiza cada vez ms que el lavado con agua y jabn es suficiente para mantener la higiene y limpieza de los individuos en los hogares. El problema de la resistencia ha sido reconocido como tal desde hace tiempo con una nmero de organizaciones pblicas y privadas que han reclamado por acciones de parte de los organismos de salud como de la comunidad. As la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) por ejemplo ha declarado que el fenmeno de la resistencia es uno de las prioridades en la salud pblica. Pero los esfuerzos por manejar la resistencia antimicrobiana en general son insuficientes frente a la magnitud del problema. Es importante distinguir las diversas formas o mecanismos que un microorganismo tiene para demostrar su resistencia a los antibacterianos. La resistencia bacteriana puede ser intrnseca o adquirida y puede ser analizada desde el punto de vista poblacional, farmacocintico, molecular, farmacodinmico y naturalmente el clnico. La resistencia intrnseca de una bacteria a un antibacteriano se caracteriza por el hecho que es inherente a una especie en particular, estos microorganismos pueden perder los sitios blancos o poseer barreras naturales evitando que el agente antibacteriano acte al no poder alcanzar su objetivo. Es una propiedad innata de la bacteria y pueden estar involucrados uno o varios mecanismos de resistencia. Ejemplos de este tipo de resistencia intrnseca, "natural" o "salvaje" se encuentran en la Tabla 2. El conocer la resistencia intrnseca es til para la identificacin bacteriana y el laboratorio de microbiologa no debe reportar esta resistencia dentro del informe de prueba de susceptibilidad antibacteriana (conocido comnmente como antibiograma).
a Oxacilina o meticilina. Esta ltima no se comercializa en Amrica Latina. b Vancomicina se descubri en 1956, pero debido a su toxicidad y a la presencia de otros antibacterianos menos txicos y costosos su uso fue relegado hasta los aos 80, en que es utilizada como ltimo recurso en las infecciones causadas por Staphylococcus resistentes a oxacilina. Para el ao 1992 el 15% o ms de los S. aureus eran resistentes a oxacilina. Lamentablemente en el 2002 se describieron las primeras cepas resistentes a vancomicina.
Resistencia adquirida es un verdadero cambio en la composicin gentica de la bacteria de tal manera que si un antibacteriano alguna vez tuvo actividad sobre esa bacteria, al adquirir resistencia ste ya no es ms efectivo. Hoy en da, este tipo de resistencia es muy frecuente debido a abuso y uso masivo de los
RESISTENCIA BACTERIANA - Dra. Jeannete Zurita-Salinas
antibacterianos La tolerancia debe ser considerada como un tipo de resistencia adquirida a pesar que el organismo permanece sensible a la droga. Los antibacterianos actan interfiriendo con algn mecanismo del metabolismo del microorganismo, para inhibir su crecimiento (bacteriosttico) o destruirlo (bactericida). En esta continua lucha por la supervivencia, las bacterias han desarrollado mecanismos muy diversos para evitar la accin de estos antibacterianos, los ms frecuentes son cuatro, mediante los cuales las bacterias: 1. Logran limitar la concentracin intracelular del antibacteriano a travs del sistema de eflujo 2. Pueden neutralizar al antibacteriano mediante enzimas
"inactivantes", sta neutralizacin puede ser reversible o irreversible 3. Impiden la penetracin del antibacteriano al alterar los sitios blanco o crear nuevas vas metablicas 4. Alteran la permeabilidad de la membrana celular bacteriana limitando el ingreso del antibacteriano. La bacteria puede utilizar uno de los mecanismos mencionados o puede hacer uso de varios de ellos para ser resistente a un antibacteriano o a varias familias de antibacterianos, en ocasiones es impresionante como con un slo mecanismo que cambie, ste puede conferir resistencia a varios antibacterianos. Ejemplos: - La produccin de una enzima en Pseudomonas aeruginosa puede
a Esta resistencia puede ser superada al asociar con un -lactmico que acte sobre la pared como ampicilina o vancomicina. b Prcticamente todas las Klebsiella pneumoniae (Kpn) producen cromosmica y constitutivamente bajos niveles de esta enzima, es la SHV-1 (clase A de Ambler, grupo 2b de Karen Bush). La presencia de esta enzima confiere resistencia a todo el grupo amino y carboxipenicilinas. Excepcionalmente puede encontrarse un aislamiento de Kpn con sensibilidad intermedia e incluso un muy pequeo nmero de sensibles, pero esto puede deberse a que el bajo nivel de enzima producido no es suficiente para inactivar completamente al antibacteriano. A pesar de esto, un aislamiento de Kph sensible a ampicilina debe ser confirmado en cuanto a su identificacin bioqumica y su sensibilidad debido a que puede tratarse de un error en la identificacin o en la prueba de susceptibilidad. Ponga atencin entonces, en los aislados de Kpn sensibles a ampicilina, amoxicilina, carbenicilina y ticarcilina pues son excepcionales. Esta enzima puede ser inhibida por los inhibidores de -lactamasas como sulbactam y cido clavulnico. c La enzima tipo AMP-C pertenece a la clase C de Ambler, grupo 1 de Karen Bush. En las cepas salvajes o silvestres, esta se expresa en forma inducible. Es reversible y son resistentes a la inhibicin por los inhibidores de -lactamasas como sulbactam, tazobactam y cido clavulnico. Puede haber excepciones con las sulfonas como sulbactam y tazobactam.
conferir resistencia a un aminoglucsido en particular, pero la presencia del mecanismo de impermeabilidad confiere resistencia a toda la familia de aminoglucsidos. La produccin de la enzima -lactamasa de espectro extendido en Klebsiella pneumoniae confiere resistencia a todas las cefalosporinas de primera a cuarta generacin. La presencia de la porina OprD en la Pseudomonas aeruginosa, confiere resistencia a imipenem pero no a meropenem ni ceftazidima. Los mecanismos de impermeabilidad pueden conferir resistencia a aminoglucsidos y a quinolonas en Pseudomonas. La mutacin que causa un cambio en la diana de la pared celular del Staphylococcus aureus debido a la presencia del gen mecA, confiere resistencia no slo a oxacilina sino tambin a todos los -lactmicos includas cefalosporinas e imipenem. La mayora de las -lactamasas de espectro extendido (BLEE) tienen una actividad incrementada en contra de ceftazidima y aztreonam y disminuida en contra de cefotaxima. Si en las lactamasas SHV y TEM se produce la sustitucin de una serina por glicina en el aminocido 238 causa una disminucin de la actividad hidroltica en contra de la ceftazidima pero incrementa la actividad en contra de cefotaxima.
puede arrastrar pegado a l otros genes contiguos del cromosoma o dejar alguno de sus genes en el cromosoma de tal manera que puede producirse un intercambio de genes dentro de la bacteria entre el cromosoma y los plsmidos. El gen que codifica la lactamasa que media la resistencia a penicilina/ampicilina en Staphylococcus aures est localizado en un plsmido, mientras que el gen que codifica la -lactamasa que media la resistencia a ampicilina y ticarcilina en Klebsiella pneumoniae est localizado en el cromosoma. Los plsmidos son molculas circulares de ADN extracromosmico, son portadores de genes no esenciales para la bacteria y se replican independientemente del cromosoma bacteriano. Su tamao es menor al del cromosoma y en una misma bacteria pueden coexistir varios de estos pedazos de ADN extracromosomal. La informacin que codifican los plsmidos no es esencial para la bacteria, aunque su presencia puede suponer ventajas frente a condiciones hostiles. Los plsmidos pueden ser determinantes de patogenicidad si codifican toxinas, o factores de virulencia; hay plsmidos sexuales que codifican los pili que permiten la transferencia de genes cromosmicos y los clsicos plsmidos R (determinantes de resistencia) que codifican enzimas responsables de la resistencia en bacterias Gram negativas a los antibacterianos. Los plsmidos crpticos son denominado as debido a que su funcin an no ha sido establecida. Los plsmidos pueden transferir resistencia entre bacterias Gram negativas y positivas, este evento se consider que era improbable, sin embargo puede ocurrir tanto en el laboratorio como en el intestino de ratones gnotobitico, lo que sugiere que esta transferencia entre bacterias no relacionadas puede ser importante en la naturaleza. Los mecanismos por los que las bacterias pueden adquirir material gentico de otras bacterias o fagos (virus que utilizan bacterias para su desarrollo y reproduccin) son: Transformacin Transduccin Conjugacin Estos mecanismos de diseminacin de los genes de resistencia ocurren fundamentalmente dentro de las mismas especies bacterianas, pero son posibles incluso entre especies bacterianas distintas. As al parecer la resistencia a la ampicilina de las especies Haemophilus influenzae fue adquirida de una Escherichia coli, En qu lugar? En el intestino grueso, donde el nmero de bacterias alcanza la concentracin de 1012-13 y esta superpoblacin bacteriana favorece estos intercambios genticos entre las bacterias. TRANSFORMACIN: consiste en la incorporacin por una bacteria de ADN libre presente en el medio procedente de la lisis de otras bacterias. Este material mvil, muy pequeo de ADN capaz de "saltar" de una bacteria a otra se denomina transposon y puede insertarse por s mismo tanto en el cromosoma bacteriano, como en el ADN plasmdico. Una vez dentro de la bacteria receptora el ADN ha de integrarse en el cromosoma receptor, replicndose y expresndose con ste. Muchos genes de resistencia que son mediados por plsmidos como la produccin de enzimas que bloquean a los antibacterianos -lactmicos, tetraciclinas y aminoglucsidos son organizadas en transposones los cuales pueden tener un rango de huspedes bacterianos mucho mayor que la de los plsmidos Los transposones conjugativos de las bacterias Gram positivas son capaces de transferirse directamente sin la presencia de plsmidos. La transformacin que es la incorporacin directa de ADN libre en las clulas bacterianas, tambin puede ser importante para la evolucin de la resistencia en Neisseria y especies de Streptococcus.
MECANISMOS DE DISEMINACION DE LOS GENES DE RESISTENCIA La bacteria, que es una clula procariota, tiene una sola molcula de ADN enrollada, compacta, est unido a la membrana citoplsmica pues carece de membrana nuclear. En este nico cromosoma bacteriano se encuentran todos los genes que pueden ser de dos tipos: genes estructurales y genes reguladores. Los primeros tienen secuencias de bases que codifican cadenas polipeptdicas o molculas de ADN y los segundos nicamente tienen una funcin reguladora sobre los primeros. De tal manera que los genes reguladores actan activando o deteniendo el trabajo de los genes estructurales de acuerdo con las necesidades de las bacterias. La aparicin de resistencia en un microorganismo suele ser consecuencia de una mutacin, que es un cambio o alteracin en la secuencia de los nucletidos del ADN de la bacteria, no relacionados con la transferencia de material gentico. Una mutacin es irreversible, poco frecuente y afectan a un carcter, es decir el dao que produce es muy especfico. Cuando una bacteria se hace resistente a un antibacteriano, sus descendientes suelen heredar esta caracterstica y con el tiempo esta resistencia se difunde ampliamente entre todas las bacterias de la misma especie. Los antibacterianos no son mutagnicos slo crean presin de seleccin. En otras ocasiones, los microorganismos sin necesidad de que stos sean sus descendientes utilizando mecanismos de transferencia de material gentico, conocido como resistencia transmisible, pueden ser capaces de transmitir la resistencia a la misma especie o a una distinta. Esto se realiza debido a la presencia de plsmidos y transposones. Actualmente se admite que los mecanismos de transferencia de material gentico tienen un papel importantsimo en la diseminacin de resistencia bacteriana a diversos antibacterianos. La transferencia de material gentico se hace a travs de un plsmido al cromosoma y puede ocurrir por un evento simple de recombinacin, proceso facilitado por los transposones o puede hacerse de un plsmido a otro, es lo que se denomina "recombinacin". La cadena de ADN del plsmido se abre y se suelda a la cadena del cromosoma o de otro plsmido que evidentemente aumenta de tamao al incorporar ms material gentico. Los plsmidos integrados en el cromosoma pueden separarse de ste convirtindose de nuevo en plsmidos libres. Cuando un plsmido integrado en el cromosoma de una bacteria abandona ste para convertirse de nuevo en plsmido libre
TRANSDUCCION: transferencia de ADN cromosmico o plasmdico de una bacteria a otra utilizando como vehculo un bacteriofago. Estos se replican dentro de las clulas bacterianas hasta lisar la clula o pueden integrarse en el genoma sin producir la muerte. CONJUGACIN: consiste en el intercambio de material gentico entre dos bacterias (donante y receptora) mediante contacto fsico entre ambas. En bacterias Gram negativas la unin del donante y receptor se efecta mediante los pili conjugativos que posee el donante. Los pili conjugativos son estructuras en forma de tubo hueco que unen al donante con el receptor y a travs de las cuales pasa el material gentico (plsmidos) entre las bacterias. La formacin de estos pili esta codificada por plsmidos. El ejemplo tpico de plsmido que codifica un pili conjugativo es el plsmido F o factor F. Las bacterias donantes tienen este plsmido y se llaman F+; las bacterias receptoras carecen de este plsmido y se llaman F-. Durante la conjugacin el plsmido F se replica en la bacteria donante y una copia pasa de la bacteria donante (F+) a la receptora, que al terminar el proceso habr pasado de ser F- a ser F+. A veces el plsmido F se integra en el cromosoma bacteriano, lo que puede tener como consecuencia que en las siguientes transferencias de plsmido F ste se transfiera acompaado de diversos genes del cromosoma que se pegan al plsmido cuando sale del cromosoma. Cuando esto ocurre, se transfieren conjuntamente con el plsmido F los caracteres codificados por estos genes del cromosoma que se adhirieron al plsmido y se pasaron junto con el de una bacteria a otra. MECANISMOS DE RESISTENCIA DE ACUERDO A LA CLASE DE ANTIBACTERIANO. BETA-LACTAMICOS La resistencia a este grupo de antibacterianos es debida a los siguientes mecanismos: 1) Modificaciones en cantidad y/o calidad de los componentes de la pared celular por ejemplo las PFP (protenas fijadoras de penicilina). Estas protenas se encuentran tanto en bacterias Gram negativas como positivas y son alteradas por mutacin de tal manera que el -lactmico no pueda ligarse a ellas o haya una disminucin en la afinidad por el antibacteriano. Este mecanismo est presente en Streptococcus pneumoniae, Streptococcus beta hemoltico o grupo viridans. Puede ocurrir tambin que estas protenas sean reemplazadas por otras con caractersticas diferentes como en el caso de Staphylococcus resistente a oxacilina o como en el caso de Neisseria gonorrhoeae estas protenas sean producidas en cantidad diferente. 2) Produccin de -lactamasas que hidroliza a las penicilinas. En las bacterias Gram negativas los -lactmicos entran a la clula bacteriana a travs de los canales proteicos porinas, una vez que alcanzan el espacio periplsmico son inactivados por las -lactamasas que destruyen las molculas del -lactmico, antes que tenga la oportunidad de alcanzar su objetivo: las PFP. En cambio en el caso de las bacterias Gram positivas las enzimas -lactamasas son excretadas extracelularmente y destruyen al -lactmico antes que ellos tengan la oportunidad de entrar a la clula bacteriana. Cuando la destruccin de la penicilina hace que disminuya la concentracin por debajo de la concentracin inhibitoria mnima (CIM) la bacteria se reproduce nuevamente. Las bacterias Gram negativas producen una variedad mucho mayor de -lactamasas que las Gram positivas. As, las enterobacterias son capaces de producir las denominadas lactamasas de espectro ampliado transferibles por plsmidos, que producen resistencia a penicilinas y cefalosporinas de primera generacin. Estas enzimas son tambin producidas
en forma comn por Haemophilus influenzae, N. gonorrhoeae, Vibrio cholerae y Pseudomonas aeruginosa. Existen adems otras -lactamasas, las de espectro extendido que confieren resistencia a penicilinas cefalosporinas de primera a cuarta generacin y monobactmicos (aztreonam) y se encuentran en Klebsiella pneumoniae, E. coli, P. aeruginosa; y -lactamasas de produccin inducida como consecuencia de la accin de imipenem, meropenem, cido clavulnico entre otros, como ocurre en cepas de Enterobacter sp, Morganella, P. aeruginosa Serratia spp y algunas especies de Clostridium. 3) Disminucin de la permeabilidad de la membrana externa, mecanismo que ocurre en Gram negativas en las que la penetracin del antibacteriano -lactmico es a travs de canales proteicos porinas; de esta manera la bacteria llega a ser resistente debido a que los -lactmicos deben alcanzar las PFP situados en la membrana interna para poder ejercer su accin. 4) Fenmeno de tolerancia, que ocurre en cepas de cocos Gram positivos (Staphylococcus, Enterococcus, Streptococcus) en que la accin del antibacteriano es slo bacteriosttica, ya que no disminuye despus de un tiempo dado el nmero previsible de organismos viables. CEFALOSPORINAS La resistencia a este grupo de antibacterianos es debida a: 1) la penetracin del antibacteriano es dificultada por los lipopolisacridos y protenas de la pared celular, como se observa en las bacterias Gram negativas, 2) menor afinidad por el antibacteriano de las PFP como en S. aureus, 3) a la produccin de -lactamasas y 4) Otro posible mecanismo de resistencia es la unin en el medio de la cefalosporina con la -lactamasa excretada lo que previene la unin del antibacteriano con la PFP Este grupo, no tiene actividad sobre Listeria monocytogenes, Legionella, Clostridium difficile, Pseudomonas putida, y Enterococccus). La mayor parte de las cefalosporinas son bastante resistentes a la accin enzimtica de -lactamasas segregadas por S. aureus mientras que son ms fcilmente inactivadas en el espacio periplsmico de las bacterias Gram negativas antes de alcanzar su blanco en la membrana interna de la pared celular. La excepcin son algunas cefalosporinas de segunda y tercera generacin que son resistentes a las lactamasas de las bacterias Gram negativas aunque hay tambin especies resistentes a las de tercera generacin como Citrobacter spp., Pseudomonas spp., Enterobacter spp., y Serratia spp. PENICILINAS La resistencia es debida a la produccin de -lactamasas que hidrolizan la unin -lactmica, alteracin de las PFP blanco de la accin del antibacteriano, o por alteracin de la permeabilidad de la pared que evita la penetracin del mismo. CARBAPENEMICOS Similar a la de los otros -lactmicos: falla para atravesar la membrana externa (impermeabilidad), produccin de lactamasas y deficiencia para ligarse a las PFP. AZTREONAM Similar a los carbapenmicos INHIBIDORES DE -LACTAMASAS Los inhibidores son sulbactam, tazobactam y cido clavulnico. La resistencia a la accin de estos inhibidores puede ser 1) intrnseca porque la bacteria produce -lactamasas cromosomales que no son inhibidas como es el caso en Serratia spp, Citrobacter freundii, Enterobacter spp y P. aeruginosa), 2) por hiperproduccin de lactamasa que no es compensada por la accin del sulbactam,
clavulnico o tazobactam, o 3) que la actividad de la -lactamasa sobre el antibacteriano asociado haga que la actividad del mismo sea tan disminuda que no se compensa por la adicin de un inhibidor. Estas dos ltimas se observan en cepas de E.coli y Klebsiella sp. AMINOGLUCOSIDOS La resistencia en este grupo de antibacteriano es debida a: 1) Por produccin de una o varias enzimas inhibidoras (adenilasas, acetiltransferasas, fosforilasas) capaces de modificar el proceso de transporte del antibacteriano a travs de la membrana citoplasmtica. El efecto de las enzimas depender de su afinidad por el aminoglucsido en cuestin. Si la afinidad es grande, la inactivacin del antibacteriano puede producirse an en bajas concentraciones de la enzima. La distribucin geogrfica de la resistencia a esta familia de antibacterianos es variable para sus distintos miembros. As, se encuentra amplia y mundialmente distribuida para la kanamicina y la estreptomicina, pero la resistencia a la amikacina posee una distribucin geogrfica mucho ms restringida. 2) Alteraciones en el transporte del antibacteriano al interior de la clula, como se han descrito E. coli, S. aureus y Salmonella; defectos en la permeabilidad de la pared o en ocasiones por falta de produccin de protenas en la membrana externa, como ocurren naturalmente con bacterias anaerbicas y Streptococcus. 3) Alteraciones en el sitio blanco, en este caso en los ribosomas, como acontecen en cepas de Enterococcus. CLINDAMICINA La resistencia a este antibacteriano es debida a 1) alteraciones en el sitio blanco de la actividad del antibacteriano, el ribosoma, 2) produccin de una enzima que cataliza un componente del antibacteriano como en cepas de Staphylococcus. CLORANFENICOL En ambos grupos bacterianos, Gram positivos y Gram negativos la inactivacin del antibacteriano es debida a la enzima intracelular, la cloranfenicol-acetiltransferasa, Recientemente se ha descrito una resistencia originada en una disminucin de la permeabilidad celular en relacin con cepas de E. coli. GLUCOPEPTIDOS Se origina en una protena (constitutiva de accin cromosmica) que produce resistencia de bajo nivel a vancomicina. En ocasiones es posible que se presente el fenmeno de tolerancia lo que se manifiesta en una menor accin antibacteriana. Por ser incapaces de atravesar la membrana celular no actan sobre los bacilos Gram negativos. Existe tambin resistencia natural a estos antibacterianos en Lactobacillus, Pediococcus y Leuconostoc. La aparicin de cepas resistentes de Enterococcus se debe a: 1) Una alteracin de la pared celular originada en la sntesis de una protena inducida por ambos glucopptidos. Esto se refleja en una menor afinidad de la vancomicina y teicoplanina a los componentes de la pared celular. 2) La protena anmala es inducida slo por la vancomicina, de ah que el microorganismo presente resistencia slo a ese frmaco 3) La protena se sintetiza espontneamente. MACROLIDOS Puede deberse a: 1) Menor permeabilidad de la pared celular al antibacteriano como ocurre en el caso de las enterobacterias, que le confiere una resistencia natural, sin embargo los macrlidos pueden mostrar una baja a moderada actividad frente a este grupo de microorganismos, esto se puede observar en el tracto intestinal donde el pH bsico y la concentracin de la droga muy alta produce un efecto potenciador de la actividad de los macrlidos.
Esto determina que algunas drogas de esta familia se utilicen para decontaminacin o tratamiento de infecciones intestinales causadas por enterobacterias, siendo el ms activo azitromicina que incluso tiene actividad sobre Shigella. 2) Una alteracin en sitio blanco: el ribosoma, como se observa en S. pyogenes. S aureus, S. pneumoniae, C. diphtheria, B. fragilis, C perfringens y especies de Listeria y Legionella. 3) Hidrlisis del antibacteriano por la enzima eritromicina estearasa producida por algunas enterobacterias como E. coli. QUINOLONAS Existe resistencia cruzada entre las diferentes quinolonas. Por ahora se conocen cuatro mecanismos por los cuales las bacterias son resistentes a este grupo, stos son: 1) Mutaciones cromosmicas de la ADN-girasa observadas en S. aureus, E. coli, C jejuni. 2) Alteraciones en el mecanismo de penetracin a travs de las porinas en la membrana externa de los bacilos Gram negativos como en el caso de E. coli y P. aeruginosa. 3) Dificultades en la incorporacin de la droga a la bacteria debido a alteraciones energticas de la membrana citoplsmica como en el caso de E. coli. 4) Incremento del eflujo debido a la accin de una protena transportadora que expulsa la droga fuera de la bacteria, mecanismo observado principalmente en S. aureus. RIFAMPICINA Se origina en mutaciones del blanco constituido por la ARNpolimerasa TRIMETOPRIMA-SULFAMETOXAZOL La resistencia es debida a la produccin de la enzima dihidropteridoato-sintetasa resistente a la unin con la sulfamida. En el caso de trimetoprima, la enzima resistente a la unin es la dihidrofolato-reductasa. La resistencia a la sulfonamida es un ejemplo clsico de una alteracin en la va metablica, pues en caso de no requerir PABA extracelular la bacteria puede tambin utilizar cido flico preformado. TETRACICLINAS Las bacterias Gram negativas a menudo son resistentes a la tetraciclina debido a la presencia de bombas de eflujo. Estas bombas son protena de los canales de porinas que pueden activamente exportar al antibacteriano hacia fuera de la bacteria tan rpido como cuando es transportado activamente o difundido dentro de la clula bacteriana. La resistencia a la tetraciclina es debida a una disminucin en la capacidad de penetrar al interior de la bacteria o a que la bacteria logra exportar el antibacteriano hacia el exterior. -LACTAMASAS El mecanismo de resistencia mas frecuente y diseminado es el de la produccin de enzimas -lactamasas, por lo que requiere ser entendido muy bien para el manejo de los pacientes con infecciones producidas por este tipo de bacterias. Estas enzimas son producidas por las bacterias, para hidrolizar el anillo -lactmico del antibacteriano. La mayora de -lactamasas inactivan a la penicilina o cefalosporinas pero algunas pueden inactivar a ambos antibacterianos. La mayora de bacterias Gram positivas excretan sus -lactamasas as que la droga es inactivada extracelularmente, fuera de la bacteria. A diferencia de las bacterias Gram negativas las -lactamasas permanecen dentro de la bacteria en el espacio periplsmico, capa que queda entre la membrana externa y la membrana citoplasmtica. La produccin de -lactamasas puede estar codificada en el cromosoma, en un plsmido o en un transposn. As la -lactamasas del S. aureus es plasmdica, mientras que la de Klebsiella pneumoniae es cromosomal. Hasta finales de los aos 50 solo se conocan las penicilinasas plasmdicas producidas por S.
aureus, luego en los aos 60 se describieron las -lactamasas plasmdicas que afectaban a las penicilinas y sus derivados adems delas cefalosporinas de primera y segunda generacin. Clasificacin de las -lactamasas: Bsicamente hay dos grandes clasificaciones: la de Karen Bush y la de Ambler. La primera se basa principalmente en el sustrato sobre el que acta una -lactamasa en particular y la actividad que tiene el cido clavulnico sobre la enzima. La otra clasificacin se basa en la estructura molecular de la enzima, por lo que la secuencia de los aminocidos es tomada en cuenta. Las -lactamasas pueden ser inducibles y constitutivas. En el primer caso la produccin es iniciada, o inducida, cuando la bacteria alberga un gen de -lactamasa y es expuesta al antibacteriano lactmico. La accin de la droga sobre la pared bacteriana activa un mecanismo gentico en cascada que inicia la elaboracin de lactamasa. La produccin de enzima puede suspenderse cuando la droga no est presente cerca de la bacteria o a sus alrededores. Por lo tanto para detectar esta enzima en el laboratorio esta debe ser "inducida". Un clsico ejemplo es el colocar una cepa de S. aureus en una caja de agar, colocar un disco de oxacilina e incubar toda la noche. Al siguiente da una muestra es tomada del crecimiento alrededor de la zona de inhibicin del disco de oxacilina (donde la produccin de -lactamasa es inducida) -lactamasa. La constitutiva es aquella enzima que es producida continuamente por la bacteria. Un ejemplo es la produccin de la enzima cromosomal SHV-1, que inactiva a ampicilina y ticarcilina por parte de K. pneumoniae. Los nombres de las -lactamasas derivan de muchos variables, as la enzima TEM, agrupada dentro del grupo 2 de Bush deriva de las iniciales del primer paciente del que fue aislada, l tenia una infeccin por E. coli y se puso este nombre en el ao 1965. Otra enzima del mismo grupo es la SHV, cuyo nombre deriva de variante sulfidrilica (del ingls "sulfhydryl variant"). Una caracterstica principal del grupo 2 de Bush es su inhibicin por el cido clavulnico, el cual se une a las -lactamasas e interfiere con la inactivacin de penicilina y ampicilina. La -lactamasa TEM-1 es la enzima que confiere resistencia de Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Enterococcus spp., Staphylococcus spp y Neisseria gonorroheae y es detectada en el laboratorio mediante la prueba de cefinasa cromognica. En el caso de N. gonorrhoeae una prueba de cefinasa negativa no es indicativa que sea sensible a los -lactmicos pues esta bacteria, puede tener otro mecanismo de resistencia a penicilina como es una alteracin de las PFP, es decir puede haber
cepas no productoras de -lactamasas resistentes a penicilina. Una bacteria que produzca TEM-1 significa que ser resistente a ampicilina amoxicilina carbenicilina mezlocilina penicilina y ticarcilina. La enzima SHV tambin es responsable para la resistencia a ampicilina observada en las Enterobacteriaceae. Este grupo bacteriano produce diferentes tipos de -lactamasas: Clase A, B, C D (de acuerdo ala clasificacin de Amber) -lactamasa de espectro ampliado como TEM-1, TEM-2 SHV-1, lactamasa de espectro extendido como TEM SHV K1 CTX-M, metalolactamasas, -lactamasas tipo ampC que son mediadas por plsmidos y las -lactamasa tipo OXA de acuerdo a la clasificacin de Bush. Tabla 3 Las -lactamasas de espectro ampliado (BLEA) estn agrupadas dentro del grupo 2b de Bush y son de clase A segn Amber, estn bsicamente mediadas por plsmidos y son inhibidas por el cido clavulnico. Cuando una bacteria produce gran cantidad de esta enzima, la resistencia puede alcanzar tambin a cefalotina y cefazolina. Ejemplo TEM-1 es la enzima responsable de la resistencia observada en E. coli a ampicilina, si la produccin es de alto nivel entonces la bacteria ser resistente a ampicilina, cefalotina y cefazolina. -lactamasa de espectro extendido (BLEE) se presentan por mutaciones puntuales en 1 o 2 nuclotidos de la secuencia de los determinantes genticos de las BLEA es decir en los genes que codifican TEM-1, TEM2 y SHV-1. Estn ampliamente distribuidas en E. coli, K. Pneumoniae, B.cepacia, C. ochracea, Citrobacter spp, Enterobacter spp, Morganella morgani, Proteus spp, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp, Serratia marcescens y Shigella dysentariae. Los genes se localizan en plsmidos y transposones y generalmente llevan otros genes de resistencia estos pueden ser para aminoglucsidos o trimetoprima-sulfametoxazole. Las BLEE se caracterizan por hidrolizar todas las penicilinas, todos las cefalosporinas (no las cefamicinas) y aztreonam y son inhibidas por los inhibidores -lactmicos como el cido clavulnico. Ejemplos de BLEE son: TEM, SHV, K1 y CTX-M. Fueron descritas por primera vez en 1982 en Alemania y luego en Francia. Hay un sinnmero de tipos de cada uno, as hay aproximadamente 100 tipo de TEM-BLEE y unos 30 tipos de SHV-BLEE. La enzima K1 se produce en las cepas de Klebsiella oxytoca. Es una enzima que confiere resistencia a ampicilina, pero si es hiperproductora la resistencia puede alcanzar a todas las penicilinas, cefuroxima, aztreonam y ceftriaxona, pero se mantiene sensible a ceftazidima con una CIM a cefotaxima, ligeramente elevada. La
enzima CTX-M es mediada por plsmidos y se encuentra en E. coli, K. pneumoniae y otras enterobacterias. Estos aislados son resistentes a cefotaxima y tienen una reducida actividad a los inhibidores lactmicos. La presin selectiva creada por el empleo de cefalosporinas de 3era generacin, particularmente ceftriaxona, ha sido descrita como uno de los ms importantes factores en la aparicin de BLEE. La mayora de las BLEE en el Cono Sur Americano son cefotaximasas, mientras que la mayora de las BLEE en Norteamrica (EUA, Canad, Mxico) y Norte de Sudamrica (Colombia, Venezuela, Ecuador) son ceftazidimasas. Ms del 50% de las cepas BLEE son resistentes tambin a quinolonas. Las metalo--lactamasas requieren zinc y otros cationes para activarse. Estas enzimas son capaces de hidrolizar a los carbapenmicos (Imipenem, meropenem, ertapenem) y otros -lactmicos, excepto monobactmicos. No son inhibidas por el cido clavulnico y son infrecuentes en el grupo de las enterobacterias, es encontrada en P. aeruginosa y Acinetobacter. Las -lactamasas tipo AmpC, se codifican en el gen ampC localizado en el cromosoma de la mayora de enterobacterias. En este tipo de enzima es importante la cantidad de la produccin, la misma que vara de especie a especie y de cepa a cepa. As especies con bajo nivel de produccin de AmpC--lactamasa (E. coli, Shigella), permanece susceptible a ampicilina y cefalosporinas, mientras que especies que son altamente productoras (E. cloacae y C. freundii) son resistente a ampicilina y cefalosporinas de primera generacin. Esta hiperproduccin les confiere a estas dos especies una resistencia intrnseca, por lo que reportar una prueba de susceptibilidad (antibiograma) en estos dos grupos bacterianos, es incorrecto. Esta enzima adems depende de si puede ser inducida o no, as los niveles de AmpC producida por una bacteria dada, es incrementada por exposicin de esta bacteria a ciertas drogas -lactmicas en un proceso conocido como "induccin". Un ejemplo clsico es la exposicin de E. cloacae a un agente inductor, hace que esta bacteria produzca grandes cantidades de AmpC--lactamasa lo cual da lugar a una resistencia que alcanza a las cefalosporinas y a las cefamicina. Cuando el -lactmico es removido de la bacteria, esta revierte su produccin de -lactamasa a niveles muy bajos y otra vez el Enterobacter se vuelve sensible a cefalosporinas y cefamicinas. Los agentes "inductores" son en orden decreciente carbapenmicos (son los ms fuertes inductores), cido clavulnico, sulbactam, tazobactam, aztreonam, cefalosporinas de 3era y 4ta generacin (son los ms dbiles inductores). Las bacterias que producen -lactamasa inducible son C. freundii, Enterobacter spp, M. morganii, Providencia spp, S. marcescens y Hafnia alvei. Cuando se produce una mutacin en el gen ampC de las enterobacterias puede resultar en un incremento de la produccin de -lactamasa. Esto es independiente de la exposicin a una droga inductora y generalmente se presenta 1 en 106 a 108 bacterias es decir la probabilidad de mutacin es muy baja y por lo general estas cepas no sobreviven dentro de una gran mayora de cepas sensibles a menos que se vean bajo una presin selectiva como sucede en una prolongada terapia antimicrobiana, pues incrementa la proliferacin de mutantes resistentes. AmpC--lactamasa puede ser tambin mediada por plsmidos, stos han sido descubiertos es muchas especies de enterobacterias y lo ms probable es que se deriven del cromosoma de C. freundii, E. cloacae y M. morganii. Estos aislados producen grandes cantidades de AmpC--lactamasa confiriendo resistencia a cefalosporinas, cefamicinas, penicilinas y combinaciones con inhibidores -lactmicos. La expresin es generalmente de alto nivel y constitutiva. Las OXA -lactamasa fueron detectadas originalmente en P. aeruginosa, esta hidroliza oxacilina y cloxacilina. Tambin confieren resistencia de bajo nivel a penicilina y muchas no son bloqueadas por los inhibidores -lactmicos. Algunas de estas enzimas son tambin BLEE. Resumiendo, para entender los mecanismos de resistencia por
produccin de -lactamasa en una enterobacteria, es necesario plantearse las siguientes interrogantes: 1) En que gneros se encuentra -lactamasas? Prcticamente en todas las bacterias, siendo las Gram negativas las que mayor variedad de enzimas produce 2) Que tipo de actividad tiene? - Penicilinasa? - Cefalosporinasa? - Beta-lactamasa de espectro ampliado? - Beta-lactamasa de espectro extendido? - Carbapenemasa (metalo--lactamasa)? 3) Qu nivel de produccin de -lactamasa? - Bajo nivel (o basal) - Moderado - Alto nivel 4) Dnde se encuentra codificado? - Cromosmico - Plasmdico - En trasposones 5) Cul es su modo de produccin? - Inducible - Constitutivo 6) Qu tipo de resistencia confiere? - Natural - Adquirida: - Por mutacin - Por adquisicin de plsmidos 7) Es inhibida por inhibidores de -lactamasa? - cido clavulnico - Sulbactam - Tazobactam 8) Cmo se ve en la prueba de susceptibilidad (antibiograma) o cul es su fenotipo? - Sensible - Intermedio - Resistente 9) Modifica la interpretacin de la prueba de susceptibilidad? En la siguiente figrura se puede observar la forma de realizar un tamizaje de las bacterias productoras de BLEE. Hay un atachamiento en el disco de Cefoxima (Ctx) y una figura en forma de ojo de la cerradura en el disco de Cefepime (Fep) por sinergia. Ambos discos tienen halos de sensibilidad: 20mm para Fep, 17 mm para Ctx. Toda cepa con BLEE debe informarse RESISTENTE a toda cefalosporina de 1era, 2da, 3era, y 4ta generacin independientemente del halo de inhibicin que presenten estos antibacterianos. En el caso de la figura, Cefatoxima (Ctx) no detecta, Fep (Cefepime) muestra agrandamiento del halo por accin del clavulnico. Este mtodo de tamizaje
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debe ser confirmado por el mtodo descrito en el CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute). 10) Cmo detecta este mecanismo de resistencia en la prueba de susceptibilidad por difusin por disco (antibiograma)? - Prueba de susceptibilidad - Achatamiento
- Ojo de cerradura - Alargamiento (valo) - Mtodos moleculares La -lactamasa de espectro ampliado, merece una consideracin especial pues, el fenotipo depende de la produccin de enzima y si son productoras de AmpC-cromosmico o no. Vea Tabla 5:
*Si modifica la interpretacin de la prueba susceptibilidad con los siguientes antibacterianos: Penicilinas (ampicilina, carbenicilina, piperacilina), Cefalosporinas de 1era, 2da, 3era y 4ta (cefepima, cefpiroma), monobactamas (aztreonam), estos antibacterianos deben reportarse como resistentes independientemente del halo de sensibilidad que se presente en el antibiograma. No modifica la interpretacin de la prueba susceptibilidad con los siguientes antibacterianos: Cefoxitina, Carbapenems (imipenem, meropenem); -lactmicos con inhibidores de -lactamasas (amoxicilina+clavulnico; ampicilina+sulbactam; piperacilina+tazobactam)
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Toda cepa BLEA+ informar R a piperacilina y cefalosporinas de primera generacin en infecciones severas, independientemente del antibiograma!!! En ITU baja, no complicada, y por antibiograma, si es Intermedio, informar independientemente del antibiograma. Los dems -lactmicos informar segn el antibiograma.
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EPIDEMIOLOGIA DE LA RESISTENCIA BACTERIANA EN EL ECUADOR.

Dra. Jeannete Zurita-Salinas Actualmente muchos agentes patgenos causantes de infecciones nosocomiales y comunitarias presentan resistencia a los diversos antimicrobianos, por lo que se han convertido en un grave problema en todo el mundo. Los laboratorios de microbiologa clnica siempre han realizado pruebas de sensibilidad de los aislamientos bacterianos a los diferentes antimicrobianos, sin embargo, hoy en da su funcin es mucho ms amplia, debe incluir la vigilancia de esta resistencia. La resistencia antimicrobiana tiene un efecto directo en el tratamiento del paciente individual, tambin tiene repercusiones en la comunidad en general, como es el caso del tratamiento emprico, y este no puede ser modificado sin el conocimiento actualizado sobre la susceptibilidad antimicrobiana. En consecuencia los laboratorios de microbiologa deben optimizar sus mtodos para garantizar que los datos que generan sobre las pruebas de sensibilidad sean exactos. El 22 de abril de 1999 se crea la Red Nacional de Vigilancia de Resistencia Bacteriana - Ecuador, REDNARBEC, frente a la necesidad de conocer la magnitud de este problema en el pas. Para ello se realiz un estudio previo de los laboratorios de microbiologa que estaran en capacidad de cumplir con el protocolo establecido conformndose la red inicialmente con 6 hospitales. Posteriormente en los aos siguientes han ingresado paulatinamente otras instituciones de salud. Al ao 2005 forman parte de la red, 21 instituciones. Los microorganismos aislados con mayor frecuencia son Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. En la vigilancia de resistencia es fundamental conocer los patrones de sensibilidad de los patgenos provenientes de la comunidad y de los hospitalarios. En el primer grupo estn Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Shigella y Salmonella. Y dentro del grupo de bacterias hospitalarias estn Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter y Enterococcus spp Datos de resistencia en patgenos comunitarios Escherichia coli El patgeno aislado con mayor frecuencia en la comunidad es Escherichia coli proveniente de infecciones de vas urinarias. La resistencia de 2401 aislamientos de E. coli de urocultivos en mujeres mayores de 15 aos durante 2003-2004, se encuentran la Figura 1. Dentro de la vigilancia de resistencia en patgenos urinarios provenientes de la comunidad es importante entre otros antibacterianos el comportamiento de las quinolonas frente a E. coli. Los datos de esta resistencia se encuentran en la Figura 2 Staphylococcus aureus El patgeno aislado con mayor frecuencia tanto en las infecciones de la comunidad como en las adquiridas en el hospital y afecta en igual forma a individuos sanos como a inmunocomprometidos. RESISTENCIA A PENICILINA La resistencia a penicilina de los S. aureus apareci muy rpidamente, dos aos despus de su introduccin clnica en 1944. Esta es debida a la produccin de la enzima penicilinasa (un tipo de -lactamasa). Actualmente ms del 90% de los S. aureus producen esta enzima en muchas regiones geogrficas, en el Ecuador la resistencia a penicilina est en el 94% . RESISTENCIA A OXACILINA (ORSA) La oxacilina es una penicilina semisinttica estable a la accin de las -lactamasa, es ampliamente utilizada en Amrica Latina. Un aislamiento resistente a oxacilina es denominado ORSA del ingls Oxacillin Resistant S. aureus. Otras penicilinas semisintticas son la meticilina, nafcilina, cloxacilina y dicloxacilina. La primera ampliamente utilizada en USA, de all que un aislamiento resistente a meticilina se denomine en la literatura mdica anglosajona MRSA del
Figura 1
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EPIDEMIOLOGIA DE LA RESISTENCIA BACTERIANA EN EL ECUADOR - Dra. Jeannete Zurita-Salinas
Figura 2
Figura 3
ingls Methicillin resistant S. aureus. Esta nomenclatura ha sido abandonada, el trmino ORSA es ms apropiado debido a que es esta droga, la oxacilina, la que es utilizada en el laboratorio de microbiologa para detectar la resistencia a este grupo de penicilinas semisintticas, estables a la penicilinasa. La resistencia a la oxacilina en los estafilococos es mediada principalmente por el gen mecA, el cual codifica una sola PFP adicional, la PFP 2a, la cual marca una baja afinidad para todo el grupo de -lactmicos. El gen mecA est ampliamente distribuido tanto en los S. aureus como en los coagulasa negativa, es transportado en un transposon y parece que se integra a un nico sitio en el cromosoma del Staphylococcus, en el locus mec. En algunas cepas este incluye un locus regulador el mecR1-mecl y puede incluir un elemento de insercin que es un sitio potencial de integracin para los determinantes resistentes no relacionados. La
expresin del gen mecA puede ser constitutiva o inducible. La expresin de la resistencia depende en parte, de los otros genes que estn en el cromosoma, los cuales son parte del metabolismo del peptidoglicano y pueden regular el grado de resistencia sin alterar el nivel de la PFP 2a. La resistencia de S. aureus provenientes de la comunidad se encuentra en la Figura 3 STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE Las infecciones por Streptococcus pneumoniae son una causa importante de morbimortalidad. Slo en los Estados Unidos esta bacteria es responsable anualmente de 3000 casos de meningitis, 500.000 casos de neumona y 7 millones de otitis media. La resistencia en este grupo bacteriano se ha incrementado en los
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ltimos aos. En 1967 se identificaron los primeros aislamientos con sensibilidad disminuida a la penicilina, muchos de estos aislamientos lo son tambin a macrlidos, tetraciclinas y trimetoprimasulfametoxazole. La resistencia a quinolonas es an infrecuente, pero est en aumento. Los datos de resistencia de Streptococcus pneumoniae en el Ecuador se encuentran en la Figura 4 RESISTENCIA A PENICILINA Es debida a una alteracin en las PFP de la pared celular. Estas PFP alteradas han disminuido su afinidad por los -lactmicos y dado que no pueden unirse a sus blancos celulares que son las PFP2b, no pueden iniciar la lisis de la bacteria. La resistencia en S. pneumoniae es causada por cambios en los genes que codifican para las cinco PFP de alto peso molecular. Los perfiles de PFP de la mayora de las cepas con alta resistencia generalmente muestra mas alteraciones de PFP que esas que muestra nivel bajo de resistencia. En adicin a la diseminacin clonal de las cepas resistentes, la resistencia puede diseminarse por eventos homlogos recombinantes entre los genes PFP de diferentes cepas. Tales eventos pueden ocurrir entre diferentes cepas de neumococo y entre Streptococcus cercanamente relacionados como las especies viridans. Los estreptococos orales han sido postulados ser los principales reservorios de ADN nuevo requerido para crear las secuencias genticas tipo mosaico demostrado por alguno de los genes PFP alterados de los neumococos. Como un resultado de las alteraciones de las PFP, los neumococos resistentes a penicilina tambin demostraron estructuras alteradas en el peptidoglicano comparado con cepas susceptibles. Muchas cepas resistentes a penicilina son tolerantes a penicilina fallando en la lisis a concentraciones de penicilina muy superiores a la CIM. El significado clnico de la tolerancia an no ha sido clarificado. Los S. pneumoniae son resistentes a penicilina cuando presentan una CIM de 0.12 a 1 ug/ml o resistencia de alto nivel con CIMs >2 ug/ml. En un estudio reciente el 43.8% de los aislados de S.pneumoniae fueron resistentes a penicilina y el 26% presentaron niveles de alta resistencia. Una resistencia similar ha sido reportada desde otros pases. La mayora de cepas resistentes estn limitadas a serotipos especficos: 85% de cepas resistentes pertenecen a los serotipos 6B, 23F, 14, 9V, 19A, y 19F, con altas tasas observadas
en 6B y aislados 23F. Es interesante que los serotipos 6B, 14, 19 y 23F son resistentes a cloranfenicol, tetraciclinas y trimetoprimasulfametoxazole, cepas son comunes en poblacin peditrica. Figura 5 Debido a que todos los antibiticos beta-lactmicos actan mediante la unin de las PFPs los cambios de la PFP en las cepas resistentes tambin resultan en una disminucin susceptibilidad a otros agentes -lactmicos, pero los niveles de resistencia a diferentes agentes vara enormemente. Las cepas resistentes a penicilina son uniformemente resistentes a todos los derivados de la penicilina como la ampicilina y las ureidopenicilinas y generalmente son resistentes a las cefalosporinas de primera y segunda generacin. Ciertas cefalosporinas de tercera generacin particularmente cefotaxima y ceftriaxona pueden tambin ser efectivas en contra de muchos aislados, en parte, debido a las altas concentraciones alcanzadas en los tejidos por estos agentes. Las cepas con altos niveles de resistencia a estos agentes (cefotaxima o ceftriaxona con CIM > de 2 ug/ml) estn siendo reportadas ms frecuentemente (4% de todas las cepas reportadas en un estudio reciente de USA) y han sido asociadas con falla clnica, particularmente en el tratamiento de meningitis neumoccica. Interesantemente algunos aislados han mostrado niveles de resistencia mucho ms altas a cefalosporinas que a penicilina. La mayora de cepas permanecen sensibles a imipenem. Las cepas resistentes a penicilina lo son por lo general, tambin a ciertos agentes no beta-lactmicos. RESISTENCIA A CEFALOSPORINAS Las alteraciones en la PFP1a y en la PFP2x dan lugar a la resistencia en cefalosporinas como ceftriaxona, cefotaxima y cefepime. En algunas regiones geogrficas la resistencia a estos antibacterianos supera el 20%. Hasta el momento (junio 2005) en el Ecuador no se han registrado aislamientos de Streptococcus pneumoniae resistentes a cefalosporinas de tercera generacin. RESISTENCIA A MACROLIDOS, STREPTOGRAMINAS. LINCOSAMIDAS Y
La resistencia a este grupo de antibacterianos puede ser debida a los siguientes mecanismos:
Figura 4
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Figura 5
1. Produccin de metilasa ribosomal. La sntesis de esta enzima es mediada por el gen ermB que confiere resistencia a macrlidos, lincosamidas y streptograminas, denominndose resistencia MLSB 2. Eflujo que es mediado por el gen mefA y confiere resistencia a los macrlidos, permaneciendo sensible a clindamicina. Se conoce como resistencia M. 3. Mutaciones en los genes ARN-ribosomales, es un mecanismo raro pero a menudo afecta tambin a streptograminas. Se conoce como resistencia MS RESISTENCIA A FLUOROQUINOLONAS La resistencia a las nuevas fluoroquinolonas como gatifloxacino, levofloxacino y moxifloxacino es infrecuente. Se debe a la mutacin en los genes parC y gyrA que codifican las enzimas involucradas en el enrollamiento del ADN, esto da lugar a una disminucin en la sensibilidad a fluoroquinolonas. Cuando existen altos niveles de resistencia es una consecuencia de mltiples mutaciones en varios genes como parC, parE, gyrA, y gyrB. La resistencia puede tambin ser debida a eflujo. Durante los 5 aos de vigilancia en el Ecuador no se han registrado aislamientos de neumococo resistentes a levofloxacino ni moxifloxacino. MANEJO DE LAS INFECCIONES CAUSADAS POR CEPAS DE STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE RESISTENTES A PENICILINA. No hay evidencia que las cepas resistentes a penicilina sea ms virulentas que las sensibles, al parecer la inadecuada recuperacin observada en las infecciones por cepas resistentes es debido a la demora en iniciar un tratamiento apropiado. La dificultad mayor del manejo de este tipo de cepas es en meningitis debido a la pobre penetracin de muchos de los antibacterianos en el LCR. Aunque las cefalosporinas de tercera generacin son efectivas en contra de las cepas que presentan resistencia a penicilina intermedia y alta, el tratamiento puede fallar an con cepas que presentan CIM menores a 2 ug/ml. La vancomicina, el agente preferido permanece activo frente a todos los S. pneumoniae, pero la penetracin en el LCR es psima y an menor que otros beta-lactmicos. Hay estudios en los cuales se ha demostrado falla de tratamiento al utilizar vancomicina como monoterapia. La combinacin de vancomicina y ceftriaxona o cefotaxima puede ser un tratamiento efectivo para tratar meningitis producidas por neumococo resistente a penicilina. Otra opcin es cloranfenicol pero se ha observado que algunas cepas resistentes a penicilina que presentan sensibilidad in vitro a cloranfenicol pueden no ser capaces de eliminar al S. pneumoniae in vivo, causante de meningitis. Debido a que se han reportado fallas de tratamiento, en estos casos el uso de cloranfenicol esta contraindicado. Imipenem tiene una excelente actividad in vitro, pero no se recomienda su uso por la asociacin con convulsiones, particularmente cuando existen otros problemas del SNC concomitantes. La combinacin de ceftriaxona y rifampicina permanece til an cuando se asocie con esteroides, pues la asociacin vancomicina y ceftriaxona est contraindicada el uso de stos. Para neumona, bacteriemia y otras infecciones serias no menngeas hay ms opciones teraputicas. Los niveles que alcanzan la penicilina, cefalosporinas son mucho ms elevados que en el LCR. Varios estudios demuestran que en caso de neumona adquirida en la comunidad la tasa de respuesta clnica tanto para pacientes con cepas sensibles como resistentes fue igual para penicilina o ampicilina. Para pacientes con infecciones serias causadas por aislamientos altamente resistentes a penicilina, la vancomicina o imipenem pueden ser considerados, a menos que los aislados sean sensible a cefalosporinas de tercera generacin. Las nuevas fluoroquinolonas como levofloxacino, moxifloxacino, pueden ser tiles as como los macrlidos, tetraciclina clindamicina cloranfenicol y trimetoprim-.sulfa En caso de otitis media causada por S. pneumoniae resistente a penicilina el grupo de consenso, indica amoxicilina en dosis de 80mg/kg/da como el agente de eleccin en nios con otitis media. Con esta dosis se logra alcanzar los niveles suficientes para inhibir al neumococo resistente. Si se opta por amoxicilinaclavulnico la dosis es de 40 mg/kg/da RESISTENCIA A MACROLIDOS STREPTOGRAMINAS LINCOSAMIDAS Y
La resistencia al grupo macrlidos, lincosaminas y streptograminas
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es conocido como resistencia-MLS y es generalmente debida a la presencia del gen erm. La presencia de este gen codifica la produccin de una enzima ARN-metilasa que modifica los sitios de unin a los ribosomas. Esta metilasa puede ser inducible o constitutiva. Algunas cepas poseen el gen ermA, el ermB y el ermC los cuales confieren resistencia a eritromicina pero pueden aparecer como sensibles a clindamicina. En tales aislamientos la resistencia a clindamicina es expresada mediante la induccin con eritromicina.. Otro mecanismo de resistencia a la eritromicina es mediada por el gen msrA que codifica una bomba de eflujo que expulsa a la droga fuera de la bacteria. Las cepas que son portadoras de este gen son sensibles a clindamicina pero son resistentes a streptograminas. Shigella y Salmonella Los datos de resistencia al enteropatgeno Shigella, es del 88% a ampicilina, el 74% a cloranfenicol y el 82 % a trimetoprim-sulfa. Durante los cinco aos de vigilancia no se han detectado aislamientos de Salmonella spp resistentes a ampicilina, cloranfenicol, trimetoprim-sulfa, ceftriaxona, ni ciprofloxacino. RESISTENCIA EN AISLAMIENTOS HOSPITALARIOS La resistencia de Staphylococcus a la oxacilina hospitalario se encuentra en el Figura 6. El S. aureus resistente a oxacilina es un patgeno nosocomial primario, siempre fue considerado dentro del mbito hospitalario pero lamentablemente en los ltimos aos causa infecciones graves en la comunidad, principalmente en nios e individuos jvenes. Una caracterstica de la resistencia a oxacilina es que las cepas pueden tener una resistencia homognea o heterognea. La resistencia es a menudo heteroresistente, es decir la expresin de este rasgo de resistencia a oxacilina ocurre solamente en una pequea subpoblacin de una cepa. En ambos casos las cepas son portadoras del gen mecA. Pero si existe heteroresistencia muchas de las cepas no expresan la resistencia. En este caso la mayora de cepas son sensibles y as puede aparecer en la prueba de sensibilidad antibacteriana (antibiograma), pero en este grupo poblacional pueden existir unas pocas cepas resistentes. Esta heteroresistencia puede ser detectada en el laboratorio al dejar el antibiograma de oxacilina y S. aureus al medio ambiente por 24
horas ms de la incubacin normal, podremos observar unas cepas en el halo de inhibicin o un pequeo velo en el halo. Los ORSA son resistentes a todos los antibiticos -lactmicos y ellos han menudo son portadores de otros determinantes de resistencia. Muchos de estos determinantes estn agrupados en elementos transferibles del cromosoma o plsmidos, mientras que otros son de origen cromosomal. Cuando es mediado por plsmidos el rasgo de resistencia se extiende a los aminoglucsidos (produccin de enzimas), a la tetraciclina (eflujo), a los macrlidos (enzimas metilasas) as como a trimetoprim-sulfametoxazol. La resistencia a quinolonas es mediada principalmente por alteracin en las ADNtopoisomerasas, pero tambin suele haber un gen el norA que hace resistente al S. aureus activando la va de eflujo. La resistencia a ciprofloxacino se encuentra en el grfico Los aislamientos ORSA, en las unidades de cuidados intensivos se ha incrementado notablemente. Los datos de la resistencia a oxacilina de los Staphylococcus aureus se encuentran en la Figura 7. RESISTENCIA A VANCOMICINA Desde 1996 han aparecido los primeros reportes de infecciones causadas por S. aureus con sensibilidad intermedia a vancomicina (CIM 8-16ug/ml) conocidos como VISA del ingls Vancomycin Intermediate Staphylococcus aureus, inicialmente se reportaron en el Japn pero ya han sido aislados en una variedad de pases. Esto realmente caus una alarma mundial dada la frecuencia con que el S. aureus produce infecciones. En el 2002 la comunidad mdica reporta desde Michigan, USA, el primer aislamiento de S. aureus totalmente resistente a vancomicina (CIM 1024 ug/ml) aislado de un paciente con dilisis. El aislamiento portaba el gen vanA que confiere resistencia a vancomicina. Debido a que solamente un puado de infecciones, alrededor de 50 infecciones VISA han sido identificadas no existe un anlisis de los factores de riesgo. La mayora de pacientes con infecciones VISA sin embargo, han tenido infecciones previas con ORSA, y han recibido muchos y prolongados esquemas de tratamiento con vancomicina, tambin son pacientes que estn en dilisis peritoneal. Muchos aislamientos VISA tambin son multirresistentes con un patrn similar al observado en los aislamientos ORSA. Los mecanismos que confieren esta sensibilidad
Figura 6
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Figura 7
disminuida a la vancomicina en lo S. aureus son desconocidos por el momento. Los mecanismos que han sido propuestos son una alteracin en la pared celular engrosada que contiene precursores capaces de unirse a la vacomicina extracelularmente la unin de vancomicina por una bacteria que ha mutado su pared celular o ha logrado incrementar la produccin de protenas ligadoras de penicilina (PFPs) que compiten con la vancomicina por los precursores peptidoglicanos. La mayora de VISA son ORSA pues contienen el gen mecA pero algunas cepas pueden perder este gen y llegar a ser sensibles a oxacilina. La presencia de subpoblaciones con sensibilidad disminuida a vancomicina (CIM 4-6 ug/ml) tambin ha sido demostrada en cepas de S. aureus aisladas en Japn. Las cepas con heteroresistencia VISA a menudo parecen ser susceptibles en las evaluaciones del laboratorio. As, la heteroresistencia puede tener importantes implicaciones en la identificacin correcta o efectiva para identificar estas subpoblaciones. La heteroresistencia puede tambin ayudar a explicar por qu la terapia con vancomicina a veces falla en erradicar una infeccin causada por una cepa ORSA, la cual aparece como sensible a la vancomicina in vitro. Staphylococcus coagulasa negativa (SCN) Los SCN son colonizadores comunes de la piel y el tracto genitourinario. Su aislamiento a menudo indica contaminacin. Sin embargo pueden ser patgenos importantes en infecciones asociadas a catteres y prtesis. Hay muchas especies de ScoN, pero el ms aislado es el epidermidis y el saprophyticus implicado en infecciones del tracto urinario. Los SCN son ms resistentes que los S. aureus y la resistencia a oxacilina puede sobrepasar el 70%, por lo que el tratamiento de eleccin suele ser vancomicina. El gen mecA es responsable para la resistencia a oxacilina. Sensibilidad disminuida a vancomicina se ha observado en S. haemolyticus y epidermidis. Es importante tomar en cuenta que los criterios para interpretar la sensibilidad a oxacilina son distintos para los SCN que para los S. aureus. MANEJO DE LAS INFECCIONES CAUSADAS POR CEPAS ORSA. Debido a que las cepas ORSA son multirresistentes, las opciones teraputicas para tratar este tipo de infecciones es un verdadero reto. El mayor reservorio de ORSA se encuentra colonizando las fosas nasales de los pacientes. A diferencia de los ERV no hay evidencia que sugiera que la colonizacin pueda ser erradicada en una proporcin significativa de portadores. Muchos esquemas teraputicos han sido utilizados incluyendo oral, tpico y combinaciones. En estudios con seguimiento por largo tiempo la tasa de reaparicin de la colonizacin es alta, particularmente en pacientes que tienen crnicamente colonizada las fosas nasales. El principal tpico utilizado es bacitracina y muporicina. Este ltimo ha demostrado que puede eliminar los ORSA por perodos largos del personal colonizado as como de los pacientes sobre todo en las unidades de dilisis, pero la resistencia a muporicina ya apareci y est en aumento. El tratamiento de eleccin para las infecciones causadas por ORSA es la vancomicina intravenosa, a pesar que es menos activa que los -lactmicos en contra de una cepa sensible a oxacilina. Esto puede ser importante para considerar la lenta respuesta de algunas infecciones ORSA al tratamiento. Para infecciones endovasculares y bacteriemia se recomienda la asociacin vancomicina ms gentamicina, en caso de infecciones del SNC se sugiere vancomicina ms rifampicina. (Rifampicina debe utilizarse siempre en asociacin con otro antibitico, si se utiliza sola la aparicin de resistencia es muy expedita en cualquier tipo de infeccin). La resistencia a las quinolonas es comn en las cepas ORSA y pueden llegar hasta el 80% de acuerdo a la literatura mdica. En el Ecuador el hospital que ha registrado mayor resistencia a quinolonas es el H. Carlos Andrade Marn con el 58%. Vea Figura 2. No debe ser utilizado, particularmente como agente nico debido a que puede aparecer resistencia durante la terapia. La tetraciclina no se usa por el mismo motivo, sin embargo la minocilina tiene una excelente actividad in vitro an para los ORSA resistentes a tetraciclina y ha sido utilizada ampliamente en Japn, incluyendo endocarditis. Al igual que las otras drogas la resistencia a minocilina, est en aumento. Para el tratamiento de infecciones causadas por VISA, la vancomicina es todava una opcin, particularmente si se usa en combinacin con otro agente activo como rifampicina o un aminoglucsido. Otros antibacterianos como quinupristin/dalfopristin, linezolid y nuevas quinolonas han mostrado buena respuesta al tratamiento. Otras drogas en estudio son everninomicina (SCH 27899) un oligosacrido, LY333328 a nuevo glicopptido, y agentes que pertenecen al grupo de las glicilciclinas son prometedoras.
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ENTEROCOCCUS Los Enterococcus son cocos Gram positivos y originalmente pertenecen al gnero Streptococcus. Rebeca Lancefield en 1930 al serotipificarlos los ubic dentro del grupo D. Este grupo de cocos es capaz de hidrolizar la esculina en presencia de bilis, crecer en ClNa al 6.5% a 10C y 45C. En 1980 gracias a los estudios genticos el enterococo sali del gnero Streptococcus y se cre un gnero propio: Enterococcus. Hay muchas especies de Enterococcus, sin embargo apenas dos son los causantes de la mayora de las infecciones en el ser humano: faecalis y faecium. El primero es el agente aislado aproximadamente entre el 80 a 90% de las muestras clnicas, mientras que el segundo es el responsable del 5 al 15%. Los otros Enterococcus como gallinarum, casseliflavus, durans, avium, raffinosis son aislados en menor proporcin, apenas llegan a un 5%, sin embargo su identificacin exacta es importante pues los E. casseliflavus-flavescens, gallinarum, presentan resistencia intrnseca a vancomicina por la presencia de genes especficos Los Enterococcus son particularmente especiales pues presentan resistencia intrnseca a beta-lactmicos, incluyendo cefalosporinas y penicilinas resistentes a la penicilinasa, a bajas concentraciones de aminoglucsidos, a clindamicina, (excepcin algunos E. faecium y E.
durans), fluoroquinolonas (excepcin de las vas urinarias donde s tienen actividad) y a trimetoprim sulfametoxazol por incorporacin de cido flico exgeno in vivo. Tambin hay resistencia intrnseca a las estreptograminas como quinuprostin-dalfopristin (Synercid ) del E. faecalis, el mecanismo es desconocido. Lo que indica que estos antibiticos no deben ser estudiados ni reportados en los antibiogramas de rutina. MANEJO DE LOS ENTEROCOCCUS RESISTENTES A VANCOMICINA (Erv) ERV La mayora de cepas de E. faecalis resistente a vancomicina pueden permanecer sensibles a ampicilina y penicilina estos antibacterianos pueden seguir utilizndose en este tipo de cepas. Sin embargo los ERV de E. faecium se presentan tambin con alta resistencia a ampicilina juntamente con niveles de alta resistencia a aminoglucsidos por lo que el tratamiento de las infecciones causadas por este tipo de cepas es realmente un desafo. Alternativas de tratamiento constituyen las tetraciclinas, cloramfenicol y rifampicinas. Linezolid es una buena alternativa, pues presenta buena actividad tanto para E. faecium como para E. faecalis. La resistencia presentada por E. faecalis y E. faecium se encuentran en la Figura 8
Figura 8
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La resistencia a los patgenos hospitalarios: Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae y Acinetobacter spp. se encuentra en las figuras 9, 10 y 11 respectivamente
Figura 9
Figura 10
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Figura 11
BIBLIOGRAFIA 1. Isenberg HD. Essential procedures for clinical microbiology: antimicrobial susceptibility testing. Washington: ASM Press; 1998. p. 205-254 2. Reyes, H, Navarro P, Reyes H. Resistencia bacteriana a los antimicrobianos. Antib Inf 1998, 2: 12-19. 3. Uttley AHC, Collins CH, Naidoo J, George RC. Vancomycinresistant enterococci. Lancet 1988; 1:57-58. 4. Winokur PL, Canton R, Casellas JM, Legakis N. Variations in the prevalence of strains expressing an extended-spectrum -lactamase phenotype and characterization of isolates from Europe, the Americas, and the Western Pacif Region. Clin Infec Dis 2001; 32 Suppl 2: 94-103. 5. Woodford N, Johnson AP, Morrison D, Speller DCE. Current perspectives on glycopeptide resistance. Clin Microbiol Rev 1995; 8:585-615. 6. Yong D, Lee, K, Yum JH, Shin HB, Russolin GM, Chong Y. Imipenem-EDTA disk method for differentiation of metallo- -lactamase-producing clinical isolates of Pseudomonas spp and Acinetobacter spp. J Clin Microbiol 2002; 40: 3798-3801. 7. Yu WL, Pfaller MA, Winokur PL, Jones RN. Cefepime MIC as a predictor of the extended-spectrum -lactamase type in Klebsiella pneumoniae, Taiwan. EID 2002; 8: 1-5.
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EVALUACION No. 2 1. En el tratamiento de un paciente con Neumona Adquirida en la Comunidad se prescribe Ampicilina + Sulbactam aadido a Claritromicina. Si presumo que la neumona es causada por Haemophylus Influenzae resistente a ampicilina, mediante cul mecanismo cree usted que acta el sulbactam? a. Ligndose a las PBP b. Inhibiendo la ADN Girasa c. Ligndose a las Betalactamasas d. Ligndose a la Subunidad Ribosomal 50 S e. No acta mediante ninguno de los mecanismos anteriores 2. Por lo tanto, mediante cul mecanismo de accin acta el Betalactmico? a. Ligndose a las PBP b. Desestructurando la membrana citoplasmtica c. Ligndose a las Betalactamasas d. Ligndose a la Subunidad Ribosomal 50 S e. No acta, mediante ninguno de los mecanismos anteriores 3. En consecuencia, usted concluye que el macrlido acta: a. Ligndose a las PBP b. Inhibiendo la Sntesis de precursores de cidos nucleicos c. Ligndose a las Betalactamasas d. Ligndose a la Subunidad Ribosomal 50 S e. No acta mediante ninguno de los mecanismos anteriores 4. Luego del cultivo de esputo, se encuentra un crecimiento importante de Pseudomona aeruginosa, sensible a ciprofloxacino por lo que se administra esta quinolona, cuyo mecanismo de accin es: a. Ligndose a las PBP b. Inhibiendo la Transcripcin del ADN Bacteriano. c. Ligndose a las Betalactamasas. d. Ligndose a la Subunidad Ribosomal 50 S e. Inhibiendo la Topoisomerasa II CASO 1 Mujer de 28 aos de edad que presenta polaquiuria y disuria. El mdico tratante le diagnostica una infeccin en vas urinarias (IVU); basndose en los sntomas descritos, le prescribe trimetoprim-sulfametoxazole (SXT) por tres das. Esta es su cuarta infeccin en los ltimos 8 meses. Todos los episodios han sido manejados con SXT. Debido a que se siente mejor la paciente decide descontinuar el tratamiento. Slo lo cumpli por un da. Una semana ms tarde presenta fiebre, dolor en zona lumbar, escalofros y aumento en la frecuencia urinaria. Acude al servicio de emergencia, donde se le realiza un examen de orina y un urocultivo. El resultado del cultivo de orina es el siguiente: Sobre 100.000 ufc/cc de orina de Escherichia coli. Resistente a SXT 5. La paciente inicialmente present un cuadro de cistitis. La E. coli es la causa ms comn de IVU no complicada especialmente en mujeres. Al parecer no se realiz ningn urocultivo en las infecciones anteriores. Seale lo que es correcto: a. Los urocultivos pueden no ser realizados en primera instancia en una IVU no complicada. Se indica un tratamiento emprico b. En IVUs repetidas, los urocultivos deberan ser solicitados para determinar el patgeno inicial y conocer el patrn de susceptibilidad c. La resistencia a SXT sobrepasa el 10% y no debera ser utilizada como tratamiento inicial emprico de vas bajas d. Todas son correctas
6. La paciente desarroll una pielonefritis (fiebre, escalofros, dolor lumbar). Es importante distinguir una cistitis de una pielonefritis debido a que: a. En la pielonefritis se requiere de una terapia antimicrobiana prolongada b. En la cistitis un curso corto de tres das es apropiado c. Los urocultivos no son indispensables en una IVU baja no complicada, mientras que en una pielonefritis (IVU alta) si lo son d. Todas son correctas Esta paciente haba tenido IVUs previas repetidamente y en todos los episodios ella recibi como terapia SXT. Uno de los efectos perjudiciales asociados con el uso de antibacterianos es el desarrollo de resistencia bacteriana. En el caso de la paciente: a. La resistencia al SXT pudo ser el resultado de una transferencia a travs de un plsmido entre los microorganismos de la flora intestinal en respuesta a la presin ejercida por los tratamientos repetidos b. La persistencia de la E. coli puede ser debida al incumplimiento de la terapia prescrita c. La resistencia fue causada debido a que el SXT es bacteriosttico d. La combinacin de la sulfa y trimetoprima no tuvo efecto sinrgico 7. La resistencia de la E. coli al SXT es debido a: a. Inhibicin de la va metablica para sntesis del cido flico b. La bacteria no requiere PABA extracelular (metabolito esencial involucrado en la sntesis de cido flico, importante precursor de la sntesis de los cidos nucleicos bacterianos), sino que puede utilizar cido flico preformado c. Las sulfonamidas son estructuralmente semejantes al PABA e inhiben la enzima dehidropteroato-sintetasa (una enzima involucrada en la sntesis del cido flico), por lo que compiten con el PABA por la enzima d. La trimetoprima inhibe la enzima dihidrofolato-reductasa, involucrada tambin en la sntesis del cido flico CASO 2 Paciente de 58 aos de edad con cncer de pncreas desarrolla fiebre, dolor abdominal y vmito. Ingresa al hospital, se toman dos hemocultivos, se inicia terapia con cefuroxima ms gentamicina. Luego de dos das se aislan de los hemocultivos Pseudomonas aeruginosa y se cambia cefuroxima por ceftazidima. 8. La resistencia a los beta-lactmicos en la P. aeruginosa es debido a una combinacin de: a. Enzimas beta-lactmicas b. Sistemas de eflujo c. Cambios en las barreras de permeabilidad (protenas de la membrana externa) d. Cambios en las protenas ligadoras de penicilina (PLP) e. Todas las anteriores 9. Seale verdadero o falso: ( ) Las penicilinas antipseudomonisicas son las carboxipenicilinas que incluyen cefuroxima, mezlocilina y piperacilina ( ) Las penicilinas antipseudomonisicas son las ureidopenicilinas que incluyen carbenicilina y ticarcilina ( ) Las ureidopenicilinas son ms activas que las carboxipenicilinas ( ) La actividad del cefepime es comparable al de la ceftazidima para P. aeruginosa
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) Aztreonam es ligeramente menos activo que ceftazidima para P. aeruginosa ( ) La resistencia a cefotaxima, ceftriaxona y otras cefalosporinas de espectro extendido es debido generalmente a la beta-lactamasa tipo AMP-C cromosomal, sin embargo cefepime conserva su actividad en contra de P. aeruginosa a menos que la bacteria sea un hiperproductor de AMP-C ( ) Los carbapenemes no son activados por la beta-lactamasa tipo AMP-C ( ) La resistencia de P. aeruginosa a amikacina es altamente inusual ( ) La resistencia a fluoroquinolonas es debido a impermeabilidad, eflujo y mutaciones que afectan a ADN girasa y topoisomerasa IV ( ) La resistencia de P. aeruginosa a aminoglucsidos es debida a impermeabilidad y enzimtica 10. La Stenotrophomonas maltophilia, antes conocida como Pseudomonas maltophilia, se diferencia de la
Pseudomonas aeruginosa entre otras pruebas por ser oxidasa negativa. Es importante que el laboratorio est en capacidad de diferenciar las especies, debido a que es resistente a muchos de los agentes antimicrobianos. Seale lo correcto: a. El tratamiento de eleccin es trimetoprim-sulfa, que puede ser recetado en combinacin con ticarcilina-clavulnico o rifampicina b. Presenta una resistencia intrnseca a los beta-lactmicos debido a la produccin de metaloenzimas y cefalosporinasas. c. La resistencia a los aminoglucsidos es debida a la ausencia de permeabilidad en la membrana externa lo que le confiere resistencia a todos los aminoglucsidos d. Las fluoroquinolonas no deben ser utilizadas como agentes nicos en el tratamiento debido a que desarrollan rpidamente resistencia por mutaciones en los genes que codifican las protenas de la membrana externa e. Todas son correctas
Web: www.usfq.edu.ec/ura/index.html
AT 02 VIII 05 01
TOMA DE MUESTRAS EN MICROBIOLOGIA

Dr. Ramiro Salazar Irigoyen El estudio microbiolgico se efecta en el laboratorio a travs de dos mtodos: los directos, es decir los que investigan directamente al germen a travs de coloraciones, siembras en medios de cultivo adecuados y pruebas complementarias bioqumicas, enzimticas o inmunolgicas de identificacin; en los ltimos aos se han introducido una serie de identificaciones directas de micoorganismos mediante una serie de tcnicas moleculares; y los indirectos, que investiga el efecto inmunolgico que causa el germen en el husped, como son los anticuerpos. Los mtodos directos que se analizarn en este captulo sigue un esquema definido: recoleccin, transporte, conservacin, almacenamiento, rechazo de muestras y comunicacin de hallazgos. 1.- Recoleccin de la muestra: es indudable que la identificacin apropiada de un germen depende siempre de una 1 correcta toma de muestra y un adecuado transporte de la misma, de manera que eliminen o al menos disminuyan al mnimo la posibilidad de introducir grmenes contaminantes que nada tienen que ver con el proceso infeccioso investigado, en especial en muestras recolectadas de membranas mucosas colonizadas por grmenes que son parte de la denominada "flora normal", pero que en algn momento pueden ser patgenos oportunistas, o muestras como hemocultivos o punciones lumbares que pueden acarrear microorganismos que se hallan en la piel en condiciones normales. Existen normas establecidas que permiten una correcta identificacin del germen causal de un proceso infeccioso: - que provenga del sitio en el que se sospecha la infeccin, para lo cual se debe escoger adecuadamente el lugar anatmico de donde se obtendr la muestra, por ejemplo una toma de muestra faringe-amigdalina debe ser tomada hisopando entre los pilares tonsilares y debajo de la vula evitando
tocar las paredes laterales de la cavidad bucal o la lengua a fin de minimizar la posibilidad de contaminaciones con bacterias comensales o tomas superficiales del centro de heridas o lceras que solo recuperarn flora saprofita o ambiental, cuando lo correcto es hacerlo de los mrgenes de la lesin. - la oportunidad en la toma de la muestra para evitar falsos negativos, as tenemos que deben recogerse durante la fase aguda de la enfermedad o dentro de los 3 das siguientes si la sospecha es infeccin viral, y en lo posible antes de la administracin de antimicrobianos. La determinacin de anticuerpos deben ser solicitados cuando stos ya sean detectables en el suero y preferentemente de manera seriada con un intervalo de varios das a fin de establecer su variacin. - La solicitud del examen debe estar acompaada de datos que ayuden al laboratorio en la correcta identificacin del germen, as tenemos que los requerimientos mnimos necesarios son: identificacin correcta del paciente, edad, sexo, sitio de procedencia (consulta externa, urgencias u hospitalizacin), datos del mdico solicitante, sitio anatmico de toma de muestra, fecha y hora de la recoleccin, diagnstico clnico, antimicrobianos si los estuviera recibiendo con las dosis respectivas- y otros datos que sean relevantes en el diagnstico. 2.- Transporte de la muestra: las muestras enviadas para estudio son aquellas en las que se sospecha la presencia de microorganismos vivos por lo que se deben tomar precauciones a fin de evitar su muerte antes de llegar al laboratorio, la contaminacin con otros grmenes no involucrados en el proceso infeccioso o el contagio por la manipulacin en el personal. A fin de evitar estos inconvenientes se establecen las siguientes normas de transporte: - las muestras deben ser transportadas al laboratorio antes de los 30 minutos de la recoleccin. 2
- Los recipientes de las muestras deben ser adecuados a fin de evitar filtraciones, derrames o accidentes en el momento de su transporte. - considerar las condiciones del medio que puedan afectar su correcta identificacin: presencia de oxgeno si se sospecha de bacterias anaerobias, variaciones bruscas de temperatura si la presuncin es Neisseria meningitidis o de pH si se busca Shigellas. - Si la muestra va a demorar ms de treinta minutos en su envo se deben considerar la posibilidad de utilizar medios de soporte o conservacin de la muestra. 3.- Conservacin de la muestra: la conservacin idnea de una muestra que no puede ser enviada inmediatamente al laboratorio requiere de ciertas condiciones mnimas como son: - conservadores para mantener recuentos de colonias que correspondan al paciente, y que no proliferen fuera de l confundiendo un diagnstico, as tenemos que en orina se emplea el cido brico como conservador. - medios de transporte o de soporte que mantiene la viabilidad del germen sin permitir su proliferacin ni su muerte, ejemplo de stos son los medios de Stuart o de Amie. - anticoagulantes, que impidan la coagulacin de muestras como la sangre, mdula sea o lquidos biolgicos, a fin de evitar que los grmenes queden atrapados dentro de un cagulo y no permitan su correcta identificacin; sin embargo, hay que considerar que no todos los anticoagulantes son adecuados para este fin ya que algunos de ellos podran ser txicos para las bacterias y de esta manera impedir su desarrollo, as tenemos que la heparina es til en la investigacin de virus, pero impide el crecimiento de bacterias grampositivas y levaduras, el citrato o el EDTA a menudo interfiere con el desarrollo de la mayora de microorganismos. El anticoagulante ms empleado en microbiologa es el SPS (polianetosulfato de sodio) en concentraciones de 0.025%
TOMA DE MUESTRAS EN MICROBIOLOGIA - Dr. Ramiro Salazar Irigoyen
4.- Almacenamiento de la muestra: cuando una muestra no puede ser procesada en el laboratorio de manera inmediata es necesario su almacenamiento siguiendo ciertas normas en relacin al germen a investigar, as: - la bsqueda de bacterias anaerobias requiere un almacenamiento en condiciones de anaerobiosis y a temperatura ambiental, entre 15 y 35C. - El lquido cfaloraqudeo debe ser almacenado a 37C. - Muestras como orina, heces fecales, esputos, hisopados y catteres requieren una temperatura de 4C para su conservacin ideal. - Las muestras en las que se investigar la presencia de virus deben estar almacenadas a 4C. - Los sueros para la determinacin de antgenos o anticuerpos pueden conservarse a -20C si el estudio se realizar antes de una semana o -70C si ste se prolongar por un tiempo mayor. 5.- Rechazo de muestras: una muestra para estudio microbiolgico debe ser rechazada si no rene condiciones aceptables para un correcto anlisis, y en general, stas seran: - identificacin incorrecta - transporte inadecuado: muestras para bacterias anaerobias en medios aerobios - tiempo de transporte excedido en el considerado adecuado - mala conservacin de la muestra: hisopos secos sin medio de transporte - envo incorrecto de la muestra: en formol que destruye cualquier tipo de microorganismo - procesamiento no produce informacin clnica aceptable o puede ser factor de confusin diagnstica: sondas Foley. evidencia macroscpica de contaminacin: muestras de orina con restos fecales. - cantidad insuficiente de muestra para un correcto procesamiento. Sin embargo, deben considerarse siempre en el rechazo de muestras la posibilidad de su procesamiento si al comunicarse con el 3
mdico solicitante es posible corregir el error, por ejemplo la identificacin del paciente o si la muestra se recolect por un mtodo invasivo y su repeticin no es factible; y en cualquier caso sta decisin, de no procesar la muestra debe ser comunicada al Profesional solicitante para su evaluacin o correcin. 6.- Comunicacin de hallazgos: un anlisis microbiolgico adecuado termina cuando el laboratorio es capaz de comunicar de manera oportuna, eficiente y fcil de entender al mdico solicitante de la prueba realizada, permitiendo de esta manera un manejo teraputico idneo del paciente. Algunas consideraciones son importantes en este tema: - La coloracin Gram permite una identificacin temprana, aunque en algunos casos sujeta a confirmacin por el cultivo, de un microorganismo causal de un proceso infeccioso, y su reporte facilita un tratamiento oportuno. - En algunos casos, la cantidad del germen aislado puede determinar una conducta teraputica diferente, por lo que es necesario incluir en el informe un estudio cuantitativo- en urocultivo por ejemplo, o al menos cualitativo: "abundantes" o "escasos", lo que permitira no solo tomar una decisin teraputica, sino pronstica. - La terminologa empleada debe ser conocida por el mdico solicitante, evitando abreviaturas o siglas confusas. - Cuando sea apropiado se deben consignar comentarios de probable contaminacin si los resultados as lo sugieren: ms de dos grmenes aislados de una muestra de orina correctamente recogida, por ejemplo. - Indicar los rangos de referencia cuando stos hayan sido establecidos y avalizados de manera correcta: unidades formadoras de colonias (ufc) en una muestra de lavado bronquial o cepillado bronquial mnimas para ser consideradas como causa de proceso infeccioso respiratorio bajo.
TOMA DE MUESTRAS EN MICROBIOLOGIA
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INTERPRETACION CLINICA DEL ANTIBIOGRAMA

antibitico capaz de inhibir el desarrollo visible de un microorganismo in vitro. La tcnica que con mayor frecuencia se utiliza con dicho fin es la difusin con discos impregnados con el antibacteriano, denominada prueba de Bauer-Kirby. Existen sin embargo otra serie de tcnicas utilizadas como la concentracin bactericida mnima, niveles de antimicrobianos, ttulos bactericidas del suero, pruebas de sinergia y otras. Si bien es cierto que las pruebas de sensibilidad in vitro son de una gran ayuda 6
Dr. Ramiro Salazar Irigoyen El antibiograma, actualmente denominado prueba de sensibilidad (susceptibilidad) a los antimicrobianos, es una prueba que permite in vitro evaluar la utilidad de los diferentes agentes antimicrobianos contra bacterias patgenas para el ser humano. Existen varios tipos de pruebas para dicha evaluacin, siendo las de referencia y ms conocidas las macroscpicas de dilucin en caldo y dilucin en agar, diseadas para cuantificar la menor concentracin de un
INTERPRETACIN CLNICA DEL ANTIBIOGRAMA - Dr. Ramiro Salazar Irigoyen
para decidir sobre una terapia antimicrobiana, no es una garanta que sta sea eficaz en un tratamiento porque es necesario considerar varios factores que limitan dicha eficacia como es la variabilidad de cada infeccin, la individualidad del paciente, la penetracin del antibitico en las localizaciones de la infeccin, concentraciones del antibacteriano en lquidos biolgicos, as tenemos que mientras una droga puede alcanzar altas concentraciones en orina o bilis, en los tejidos o lquido cefaloraqudeo puede hallarse en mnimas concentraciones, ineficacia del antibitico in vivo para penetrar los macrfagos en donde se hallan ciertas bacterias, etc. Adems pueden existir variables tcnicas de la prueba como el pH, cationes, humedad, tamao del inculo y otras. Dentro de la tcnica de realizacin de la prueba se deben considerar algunos aspectos importantes para convertirse en una verdadera ayuda para el mdico, as tenemos: 1.- indicaciones para la realizacin de las pruebas de susceptibilidad: estas pruebas deben practicarse para cualquier organismo que produzca un evento infeccioso que requiera terapia antibacteriana y que no se conozca su susceptibilidad o sta no sea predecible; en cambio cuando la sensibilidad es predecible o conocida no es necesario dicha prueba, por ejemplo la sensibilidad universal de Estreptococo pyogenes a la penicilina. 2.- seleccin correcta de los discos de antibacterianos a utilizar: la decisin del uso de discos debe estar condicionada a varios
aspectos: la eficacia clnica comprobada del antibacteriano, penetracin en el sitio de infeccin, edad del paciente, disponibilidad en el mercado local, etc. 3.- Nmero de antibacterianos a utilizar: para que la prueba sea eficaz deben ser probados solo en nmero limitado, para lo cual las pruebas de rutina deben incluir en la mayora de casos solo a un representante de cada grupo farmacolgico con actividad contra organismos de semejante espectro e interpretar o extrapolar su eficacia clnica. 4.- Se reconocen tres categoras de sensibilidad a los antibiticos en las pruebas por dilucin, y esto debe ser considerado con mucho cuidado por quien lee un informe microbiolgico: Sensible o susceptible significa que el germen causal puede ser erradicado si se utiliza el antibacteriano en dosis teraputicas y por una va adecuada, inclusive la oral; Intermedio implica que el germen puede ser inhibido si se usan las dosis mximas recomendadas por va parenteral y Resistente: cuando la bacteria no podr ser erradicada an con concentraciones elevadas del frmaco, y por tanto no debe ser utilizada, excepto cuando el germen se halla en lquidos biolgicos en donde el antibacteriano se acumula o excreta en altas concentraciones, como por ejemplo Ampicilina en orina. En cuadro adjunto se exponen algunos ejemplos de interpretacin clnica del antibiograma, tiles en el manejo de grmenes que con mayor frecuencia causan infecciones en el ser humano.
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA.1.- Forbes, Sahm y Weissfeld. Diagnstico Microbiolgico de Bailey&Scott. 11va. Edicin. Editorial Mdica Panamericana. 2004. 2.- Bates DW. Goldman L, Lee TH: Contaminant blood cultures and resource utilization: The trae consequences of false-positive results. JAMA 1991; 265:365-369. 3.- Koneman, E., Allen, S. et al. Diagnstico Microbiolgico. 5ta. Edicin. Editorial Mdica Panamericana. 2004. 4.- Zurita J.: Recoleccin y transporte de muestras en Microbiologa Clnica. Organizacin Panamericana de la Salud. 2004. 5.- Ellner, P.: Diagnostic Laboratory Procedures in Infectious Diseases. Medical Clinical of North America. 1987; 71: 1065-1078.
6.- Rubin SJ. Specimen collection and processing. En: Howard BJ, Klass J II et al. Clinical and pathogenic microbiology. Mosby, St. Louis, Mo. 1987. 7.- Snchez, C. Salazar, R.: Tratado de Microbiologa Mdica. 1era ed. Editorial Nocin. 1997. 8.- Bouquet, E.: Curso Terico-Prctico sobre Microbiologa Clnica. Federacin Bioqumica de la Provincia de Buenos Aires. Suplemento No. 3. 1992. 9.- Winn WC JR: Bacterial diseases. En: Damjanou I, Linder J: Andersons Pathology. CV Mosby. St. Louis MO, 1996. 10.- Lorian V: Medical Microbiology in the Care of Patients, 2da ed. Baltimore, Wiliams&Wilkins, 1983. 11.- Barlett RC: A plea for clinical relevance in microbiology. Am J Clin Pathol 1974; 61: 867-872.
FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS ANTIBIOTICOS - Dr. Byron Nez Freile
FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS ANTIBIOTICOS. Farmacocintica y Farmacodinamia

Dr. M.Sc. Byron Nez Freile. La Farmacologa Clnica de los antibiticos integra el conocimiento que el mdico debe tener acerca de la composicin del antibitico, su origen, propiedades fsico - qumicas, efectos bioqumicofisiolgicos, mecanismos de accin del antibitico, mecanismos de resistencia, liberacin, absorcin, distribucin, metabolismo, y eliminacin del antibitico. En este mdulo, describiremos los procesos farmacocinticos y farmacodinmicos que un antimicrobiano realiza en un husped determinado. FARMACOCINTICA DE LOS ANTIBITICOS. Es la parte de la farmacologa clnica que se ocupa de los procesos de disposicin de un frmaco cuando ste se administra a un husped, ya que describe la disposicin de un frmaco en trminos cuantitativos y con referencia al tiempo. Ver Figura No. 1 Se han descrito dos modelos para describir y caracterizar la farmacocintica de un antibitico dependiendo del modelo conceptual. 1. Modelo Basado en la Fisiologa. Este modelo de reciente descripcin, se basa en compartimentos fisiolgicos o anatmicos reales, es decir en cada uno de los rganos o tejidos del cuerpo y su circulacin arterial. En estas circunstancias para poder calcular la concentracin de un antibitico en un tejido determinado, debemos considerar la
Figura 1. Parmetros farmacocinticos de los antibiticos. 9
velocidad del flujo sanguneo, su volumen, la velocidad con que se procesa el antibitico, las constantes de transferencia de masa y las constantes de fijacin proteica tejido. Un ejemplo real de este modelo es determinar la concentracin de un antibitico en el tejido seo de la osteomielitis de un pie diabtico, en un anciano con angiopata diabtica e hipoalbuminemia por nefropata. 2. Modelo Basado en Compartimentos. En este modelo se considera al ser humano como una coleccin de uno o tres compartimentos matemticos. Cuando un frmaco se distribuye por todo el cuerpo , es posible utilizar el modelo de un compartimento nico para explicar la disposicin del mismo. As como, es muy til para predecir las concentraciones de un frmaco que pueden obtenerse en diferentes momentos de tiempo durante un perodo determinado. En fin, la farmacocintica de un antibitico comprende la absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin de un antimicrobiano. En este proceso se definen trminos como: biodisponibilidad, fijacin proteica, volumen de distribucin, aclaramiento, excrecin, etc. Absorcin. Cuando un antimicrobiano se administra por va extravascular, para que ejerza su accin sistmica tiene que absorberse una vez que sus componentes hayan sido liberados a nivel intestinal, intramuscular, tpico, intravaginal o intrarectal. En estos sitios se produce un mecanismo de difusin pasiva del antimicrobiano, el cual se halla regulado por: 1. Gradientes de concentracin a cada lado de las membranas biolgicas. 2. Liposolubilidad del Antibitico. 3. Grado de Ionizacin (pKa). 4. Tamao de la molcula del antimicrobiano. 5. Tamao de la superficie de absorcin. 6. Acidez del medio (pH) 7. Tiempo de contacto.
Biodisponibilidad. La Biodisponibilidad de un antibitico alude a la fraccin de una dosis administrada (a excepcin de la va intravenosa) que llega a la circulacin sistmica. Se la expresa como un porcentaje (1-100%) o como una fraccin (0 1). El llamado fenmeno del Primer Paso, mediante el cual una parte del antibitico se metaboliza en el hgado luego de su ingreso a la vena porta ( absorcin intestinal) disminuye notoriamente la biodisponibilidad de los antibiticos administrados por va oral. Favor ver la Tabla 2 en el Mdulo 1, (pag 12) en donde se describe la biodisponibilidad de algunos antibiticos administrados por va oral. En resumen, debemos aadir que existen factores que modifican la biodisponibilida del antibitico dependientes del frmaco como: su liposolubilidad, pKa, tamao de la molcula, porcentaje de transformacin heptica y forma farmacutica; y factores dependientes del paciente como: pH, motilidad, vaciamiento y perfusin gastrointestinal, presencia de alimentos u otros frmacos, variaciones genticas en el metabolismo y hasta factores sicolgicos. Fijacin Proteica. Desde el momento en que el antibitico ingresa a la circulacin sistmica, una fraccin del mismo se halla ligada a las proteinas sricas, en especial a la albmina humana. En consecuencia es la fraccin no ligada, frmaco libre, la que pasa fuera del espacio intravascular hacia el espacio intersticial de los tejidos de la economa donde ejerce su accin. En consecuencia, la fijacin proteica, es un determinante importante a tomar en cuenta en la distribucin de los antibiticos a los tejidos y que tiene una gran variabilidad en pacientes con hipoalbuminemia como desnutridos, nefrpatas y ancianos. Solamente cuando los antibiticos exceden a una fijacin proteica > del 80% puede tener significacin clnica ante la presencia de hipoalbuminemia. Los porcentajes de fijacin proteica son muy variables para cada antibitico. Ver Figura No. 2. 10
Figura 2. Fijacin proteica (%) de algunos antibiticos Vida Media La vida media de un antibitico ( t1/2) , se define como el tiempo que se requiere para que la concentracin plasmtica del mismo disminuya en un 50% luego de obtenido su equilibrio. Mas no debemos olvidar que en el caso de los antibiticos, no es solo la vida media de los mismos la que determina su intervalo de administracin. Sino otros factores aadidos de carcter farmacodinmico como el nivel del antibitico sobre la CIM, el Area Bajo la Curva, efecto post-antibitico, etc, que los veremos ms adelante. Distribucin Es uno de los procesos farmacocinticos mediante el cual un antibitico se incorpora desde el espacio intravascular a los diferentes rganos, tejidos y clulas de la economa. Estos procesos son de carcter reversible y se los realiza entre diferentes compartimentos corporales. La distribucin del antibitico depende de sus caractersticas propias, del rgimen de dosificacin y de la 11 situacin fisiopatolgica del husped. El parmetro cuantitativo que define las caracterstica de distribucin de un antibitico es el Volumen aparente de Distribucin (VD); en trminos generales sus valores se hallan en relacin directa a la distribucin dentro de los tejidos y la clulas. Ver Tabla No 1. Metabolismo. Es el proceso por el cual un antibitico introducido al organismo es afectado por enzimas especficas para alterar la estructura qumica original y modificar el comportamiento farmacolgico en el orden cuantitativo, cualitativo o ambos. Se realiza fundamentalmente en el sistema enzimtico del tejido heptico. Los procesos se ejecutan en dos tipos de espacios: microsomal y no microsomal. a. Biotransformacin Microsomal. Se realiza en los microsomas hepticos compuestos de fragmentos de retculo endoplasmtico liso de las clulas hepticas
donde existen complejos enzimtcos, de los cuales la Monooxigenasa del Citocromo P450 (CYP) constituye la oxidasa terminal de la cadena de transferencia de electrones para las reacciones de oxidacin. Las enzimas CYP son de tres tipos CYP1, CYP2 y CYP3 y catalizan la transformacin heptica del mayor nmero de frmacos conocidos. Las CYP contienen 50 miembros que se agrupan en 17 familias cuyo origen gentico y locus cromosmico se hallan plenamente identificados. b. Biotransformacin No Microsomal. Ocurre aparte del hgado, en el plasma, otros tejidos y dentro de las clulas a nivel mitocondrial. En resumen, la biotransformacin de los antibiticos ocurre mediante dos tipos de reacciones: 1.Reacciones de Fase I o de funcionalizacin. Son de tres tipos: oxidacin, reduccin e hidrlisis. 2.Reacciones de Fase II o de biosntesis o conjugacin. Los frmacos se acoplan a un sustrato endgeno: glucoronato, acetato, sulfato o un aminocido. Eliminacin. Los antibiticos que se administran para el tratamiento de las enfermedades infecciosas son eliminados de la economa de manera inalterada, transformados en metabolitos activos o inactivos y talvez en productos txicos. La excrecin de los frmacos se lo hace por muchos rganos: hgado a travs de la bilis (ceftriaxona), intestinal a travs de las heces (azitromicina), a travs de la saliva, fluidos genitales, leche materna y fundamentalmente por el rin a travs de la orina. Ver Tabla No 2. La excrecin renal es la va principal de eliminacin de la mayora de los antibiticos. Los tres mecanismo mediante los cuales se excretan los antibiticos son: a) Filtracin Glomerular; b) Resorcin Tubular; y c) Secrecin Tubular. El Clearance Renal o Aclaracin Renal medido como Clearance de Creatinina ( CL cr) es el indicador
Tabla 1. Volumen de antibiticos.
Distribucin de los
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principal para determinar la eliminacin de los antibiticos a nivel renal. Cuando tenemos un deterioro de la funcin renal, debemos corregir el rgimen de dosificacin del antibitico mediante tres mtodos: 1.Variacin de Intervalos. En la que se administra la misma dosis con funcin renal normal, incrementndose el intervalo de tiempo de la misma. 2.Variacin de Dosis. En la que se administra el antibitico a intervalos similares con funcin renal normal, disminuyendo la dosis de mantenimiento. 3.Dosis e intervalos variables. En el que se administra una dosis de mantenimiento igual a la mitad de la dosis de inicio, siendo el intervalo de la dosificacin igual a la semivida de eliminacin en el paciente con insuficiencia renal. FARMACODINAMIA DE LOS ANTIBITICOS La farmacodinamia o farmacodinmica,
se define como el estudio de los efectos bioqumicos y fisiolgicos de los frmacos y sus mecanismos de accin. La farmacodinamia de los antibiticos se relaciona con las concentraciones del antimicrobiano en el trascurso del tiempo, as como de sus efectos en contra de los grmenes bacterianos ( bactericida o bacteriosttico) en el sitio de la infeccin y de sus efectos txicos . Esta parte de la farmacologa clnica tiene sus particularidades en la teraputica antimicrobiana, ya que interrelaciona el efecto de un frmaco en relacin al husped frente a un tercer actor objetivo de la terapia- que es la bacteria. En la Figura No 3. podemos apreciar las constantes farmacodinmicas que nos permiten entender el significado de los parmetros predictores de la eficacia clnica en el tratamiento antimicrobiano. Se han definido tres parmetros farmacodinmicos como predictores de eficacia clnica: 1. Concentracin Mxima / CIM. Bajo este parmetro la muerte bacteriana es dependiente de la concentracin. Con este principio se puede predecir el efecto de los aminoglucsidos y las quinolonas. 2. Area Bajo la Curva / CIM. En este parmetro se combina la Concentracin Mxima y la exposicin prolongada del antibitico sobre la CIM. Con este principio se han establecido modelos matemtico que predicen la eficacia clnica fundamentalmente de las nuevas fluoroquinolonas 3. Tiempo > CIM. Bajo este parmetro la muerte bacteriana es dependiente del tiempo en el cual el antimicrobiano se halla sobre la CIM. Con este modelo funcionan todo los betalactmicos y los glucopptidos. Efecto Post-Antibitico (EPA). Es la supresin persistente del crecimiento bacteriano despus de un a corta exposicin de la bacteria a un agente antimicrobiano. Este es un fenmeno que se ha visto fundamentalmente en los aminoglucsidos, 13
Tabla 2. Antibiticos con importante excrecin biliar.
Figura 3. Parmetros farmacodinmicos de los antibiticos. fluoroquinolonas, tetraciclinas, clindamicina y rifampicina. Los betalactmicos tienen un EPA en contra de los cocos gram Positivos, en tanto que es muy corto o nulo hacia los bacilos gram negativos. En la actualidad se hallan realizndose muchos estudios farmacocinticos y farmacodinmicos que permitan al mdico predecir la eficacia clnica de un antibitico en un husped determinado, ya que en ltima instancia, el xito clnico depende de la adecuada interaccin farmacodinmica entre el antibitico y la bacteria.
Bibliografa Recomendada 1. Amsdem G., Ballow C., Bertino J. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of anti-infective agents En Principles and Practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 145-148 2. Bachmann K., Belloto R. Consideraciones Farmacocinticas de los Antimicrobianos. En Antimicrobianos. Uso teraputico en Infectologa Clnica. Luis Juregui. 2002. Plural Editores. La Paz. pag 33-64 3. Bergoglio R. Vas de Administracin de Antibiticos. En Antibiticos. 5ta Edicin. Ed. Mdica Panamericana. Buenos Aires. 1993. pag 31-41. 4. Dmaso D. Bases para el estudio farmacolgico de los antibiticos. En Antibacterianos. Ed Marketing Pharm SA. Madrid. 1990. pag 73-85 5. GilbertD. Moellering R., Eliopoulos G., Sande M. Selected Pharmacologic Features of Antimicrobial Agents. En Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2005. Ed Antimicrobial Therapy Inc., pag 57-61 6. Levinson M. Pharmacodynamics of antimicrobial agents. Bactericidal and Postantibiotic effects. Infect.Dis. Clinics North America. 1995;9(3): 483-495. 7. Ross E., Kenakin T. Faramacodinmica. Mecanismos de accin de los frmacos y relacin entre la concentracin y el efecto de los frmacos. En Las bases Farmacolgicas de la Teraputica. 10 ma Ed.(espaol). Goodman Gilman. Hardman J., Limbird L. Mc Graw Hill.Mxico. 2003 . Vol 1: 35-48. 8. Samaniego E. Farmacocintica. Absorcin, transporte y distribucin de frmacos. En Fundamentos de Farmacologa Mdica. 6ta Edicin. 2005. Edit C.C.E.. Quito.Vol.1: pag 21-33 9. Wilkinson G. Farmacocintica. Dinmicas de absorcin, distribucin y eliminacin de frmacos. En Las bases Farmacolgicas de la Teraputica. 10 ma Ed. Goodman Gilman. Hardman J., Limbird L. Mc Graw Hill.Mxico. 2003 . Vol 1: 5-34.
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FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS ANTIBIOTICOS EN PEDIATRIA - Dra. Greta Mio Len
FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS ANTIBIOTICOS EN PEDIATRIA.

Dra. Greta Mio Len Escoger un antibitico adecuado es uno de los retos ms grandes para los pediatras. Esta eleccin requiere considerar diferentes situaciones en el paciente. El incremento de la resistencia bacteriana a los antimicrobianos se debe en gran parte al uso inadecuado de los mismos en la poblacin peditrica. En muchas ocasiones los padres tratan de persuadir a los mdicos de que les receten antibiticos innecesarios a sus nios1, la comunidad debe ser educada en tal sentido. Es necesario realizar un buen diagnstico, definir si es un proceso viral o bacteriano y si es bacteriano evaluar si amerita la prescripcin de un antibitico. Por otro lado, se deben considerar parmetros farmacolgicos, edad, enfermedad de base, entre otros para tomar la decisin del uso de un antibitico en el nio. Adems de conocer los posibles patgenos, es importante conocer los patrones de resistencia antibitica prevalentes en el medio y el efecto que el tratamiento puede tener en promover el desarrollo de resistencia, tanto, en el paciente como en la comunidad en general2. Los pacientes que son tratados con antibiticos y que no lo requieren, estn en riesgo de ser portadores de bacterias resistentes. Un ejemplo importante es Streptococcus pneumoniae. Los pacientes que tienen esta bacteria, con la potencialidad de desarrollar mecanismos de resistencia, si presentan alguna enfermedad relacionada a la misma, se encuentran en mayor posibilidad de falla teraputica3. Otros patgenos importantes son Staphylococcus aureus meticilinorresistente y bacilos gramnegativos resistentes a mltiples drogas MDR2 Cerca de las 3/4 partes de todas las 15 prescripciones ambulatorias para los nios se indican por: otitis media, sinusitis, tos/bronquitis, faringitis y resfro comn3. Estas enfermedades son fundamentalmente de etiologa viral y no se recomienda antibiticos aunque pudieran ser de etiologa bacteriana y entonces s amerita el uso de un antibitico.3,4 Factores que afectan la seleccin de los antibiticos2. Los antibiticos constituyen una herramienta eficaz para el control de las infecciones bacterianas, sin embargo se deben tomar en consideracin los siguientes aspectos para su uso Microbiologa Cules son los microorganismos causales de la infeccin que estamos considerando? Cules son los patrones locales de susceptibilidad de los antibiticos? Se incrementarn los mecanismos de resistencia presentes en los patgenos, al exponerse a los antibiticos? Farmacodinamia. El tratamiento con el antibitico escogido ofrecer la exposicin ptima para el efecto biolgico preciso en el patgeno considerado? Farmacocintica: Basado en la absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin esperada de la droga en el sitio de la infeccin, cual es la ruta ideal y la dosis de la misma para su prescripcin?
Hospedero: Que factores del hospedero pueden afectar en la seleccin de la droga y en su dosis? Reacciones adversas del antibitico. Existe algn efecto colateral que pueda afectar los riesgos relativos y beneficios de la terapia? Que efectos txicos se deben considerar ya sea de forma directa o como el resultado de la interaccin de las drogas? Microbiologa: se ha descrito en un captulo anterior. Farmacocintica y Farmacodinamia La relacin entre la dosis de una droga dada a un paciente y la utilidad de la misma en el tratamiento de la enfermedad del paciente se describe en dos reas bsicas de la farmacologa: farmacocintica y famacodinamia. Operacionalmente, estos trminos pueden ser definidos como lo que el cuerpo hace a la droga (farmacocintica: -concentracin de la droga en el tiempo, en relacin a la administracin de la dosis-) y lo que la droga hace al cuerpo (farmacodinamia: -relacin efectoconcentracin-). La farmacocintica se ocupa de la absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin de las drogas en el cuerpo 5,6 Estos factores acoplados con la dosis, determinan la concentracin de una droga en su sitio de accin, y aqu, la intensidad de sus efectos como una funcin del tiempo. 7. La farmacocintica define la relacin entre la dosis administrada y la concentracin de la droga alcanzada en el plasma en cualquier momento dado en relacin al momento de la administracin 2
La farmacocintica en los nios difiere de la de los adultos, y estas diferencias son ms acentuadas en los recin nacidos. La absorcin gastrointestinal de las drogas vara debido a diferencias en el pH gstrico, tiempo y vaciamiento gstrico, tiempo del trnsito intestinal, actividad de las enzimas digestivas y transporte intestinal especializado. La absorcin percutnea de las drogas puede ser mayor en lactantes debido a que su rea de superficie corporal es mayor y al grosor disminuido del estrato crneo. El estudio de los efectos fisiolgicos y bioqumicos y sus mecanismos de accin es denominada farmacodinamia 7. La respuesta farmacolgica de las drogas, puede ser teraputica o txica, se correlaciona mejor con la concentracin de la droga en algn lquido corporal que con la dosis administrada. Las dosis de las drogas van de la mano con la intensidad de los efectos farmacolgicos, pero debido a variacin interpaciente e intrapaciente en la farmacocintica de las drogas, esta relacin puede variar ampliamente2 Es importante considerar que el efecto farmacolgico solamente puede ser causado por la droga libre por lo que las condiciones que alteran esta fraccin libre pueden ser asociadas con alteraciones evidentes en la farmacodinamia de una droga. La distribucin de una droga vara especialmente en el recin nacido debido a diferencias en la composicin corporal relativa, con un porcentaje mucho mayor del peso corporal a expensas del agua2. En el recin nacido el lquido extracelular es cerca del 40% del lquido corporal total, disminuye progresivamente de tal manera que al ao de edad es solamente el 25% y en etapa de adulto es el 20% del agua corporal total.6 Debido a su gran contenido de agua y su alta proporcin de fluido extracelular, los neonatos casi siempre tienen un volumen ms grande de distribucin para ciertos
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antibiticos comparados con los lactantes mayores y nios de mayor edad. La unin a las protenas frecuentemente es menor en los neonatos debido a cantidades menores de glicoprotena alfa, cida e hipoproteinemia. Igualmente el metabolismo y la excrecin estn disminudas en el recin nacido. La determinacin de la concentracin de las drogas en los lquidos corporales se conoce como el monitoreo teraputico de la droga (MTD) con el intento de optimizar la farmacoterapia de un paciente. Los objetivos de MTD son la optimizacin de los beneficios teraputicos de la droga y la minimizacin de los efectos txicos de la droga5 Hospedero Factores del hospedero as como la edad del paciente y la enfermedad subyacente, son consideraciones importantes en la seleccin de la terapia antibitica apropiada. Los factores del hospedero orientan al tipo de bacteria que pudiera ser patgena al igual que la farmacocintica y el perfil de efectos secundarios de los diferentes antibiticos. Los recin nacidos, en especial los pretrminos, tienen una respuesta inmune alterada, hay disrupcin en sus mucosas y en las barreras de la piel por el uso de ventiladores y catteres. La dosis de los antibiticos se altera por los perfiles farmacocinticos que son diferentes a los perfiles de los nios ms grandes. Los recin nacidos tambin tienen alteraciones en su funcin renal, especialmente durante sus primeras semanas de vida. La dosis mg/kg para ciertos antibiticos en estos neonatos pueden ser ms grandes para compensar el gran volumen de distribucin y darles menos frecuentemente para compensar su excrecin renal retrasada. Reacciones adversas de los antibiticos. Una consideracin muy importante en la
seleccin de un antibitico apropiado para los nios es la seguridad. Todos los antibiticos tienen potenciales efectos secundarios, y es importante para el pediatra de que est consciente de cmo estos efectos pueden afectar al paciente. Cada clase de antibitico tiene riesgos asociados, y antibiticos diferentes dentro de la misma clase frecuentemente tienen diferentes niveles de eventos adversos. Los Betalactmicos han probado ser los antibiticos ms seguros para los nios. Los macrlidos, aminoglucsidos, glucopptidos, sulfas y quinolonas han demostrado ser txicos; adems de tener el potencial de interferir con el metabolismo de otra droga que se encuentra prescrita al mismo tiempo. Antibiticos Los antibiticos ms importantes en neonatos, lactantes y nios se pueden clasificar en 5 grupos9: Betalactmicos, que comprenden las Penicilinas, Cefalosporinas y Carbapenems Linezolid y Oxazolidinonas. Glicopptidos:Vancomicina y teicoplanina Aminoglucsidos; Macrlidos: Eritromicina, Claritromi-cina, Azitromicina y Miscelneos: Sulfonamidas, Clindamicina, Tetraciclinas, Cloramfenicol Se ofrece una tabla de terapia antimicrobiana de acuerdo a las patologas ms frecuentes. Esta gua debe ser considerada para el paciente habitual, inmunocompetente. Las dosis de antibiticos se ofrecern en otra seccin. Los perodos recomendados en relacin a duracin del tratamiento deberan ser individualizados si bien stos se basan en la prctica comn y la experiencia general8.
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Terapia antibitica para infecciones comunes en nios

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EVALUACION No. 3
Un paciente anciano de 75 aos de edad, portador de diabetes Mellitus tipo II ingresa al Hospital presentando un trastorno infeccioso de piel y tejidos blandos que motiva el ingreso al hospital y recibe de inicio 1 gr de Cefapirina cada 6 horas aadido a omeprazol por antecedente de gastritis crnica. Se aprecia en el examen de orina una proteinuria importante as como una creatinina de 2 mg / dl y una albmina de 2,5 gr/dl. 1. Cree usted que la dosis del antibitico es la adecuada? a. Si b. No 2. Si luego de 5 das de tratamiento parenteral decidiera secuenciar la terapia a cefalexina, de los siguientes factores cul cree usted que no afectara su biodisponibilidad? a. b. c. d. e. El pH gstrico El Efecto del primer paso La dosis administrada El vaciamiento gstrico La liposolubilidad del frmaco
a. Previa desinfeccin de piel en el sitio anatmico de la toma b. Conservada a temperatura ambiente si sospecha de Neisseria meningitidis c. En tres tubos estriles sin anticoagulante d. Enviar al laboratorio 30 min despus de recoleccin e. Todas las anteriores 6.- En el caso anterior los grmenes involucrados seran los siguientes excepto: a. b. c. d. e. Haemophylus influenzae Estreptococo pneumoniae Listeria monocytogenes Micoplasma pneumoniae Estreptococo agalactiae
7. En la neumona nosocomial que aparece despus de 5 das y con administracin previa de antibiticos, el tratamiento emprico debe iniciarse cubriendo siempre: a. b. c. d. e. Neumococo resistente Pseudomonas aeruginosa Estreptococo del grupo A Anaerobios Haemophylus influenzae
3. Considerando que la hipoalbuminemia es secundaria a la proteinuria, si el paciente tuviera una adecuada funcin renal, que hara usted con la dosificacin de la cefalexina. a. b. c. d. Disminuira la dosis del antibitico Aumentara la dosis del antibitico No hara ninguna modificacin del antibitico Disminuira el intervalo de tiempo de administracin del antibitico e. Aumentara el intervalo de tiempo de administracin del antibitico 4. En consecuencia la eficacia clnica de los antibiticos administrados se predice por cul parmetro farmacodinmico ? a. b. c. d. e. Concentracin Mxima / CIM Area Bajo la Curva / CIM Tiempo > CIM Cualquiera de los anteriores Ninguno de los anteriores
8. Las neumonas adquiridas en la comunidad son causadas por: a. b. c. d. Serratia marscences Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumanii Ninguna de las anteriores
9. Otitis media aguda, droga de primera eleccin es: a. b. c. d. Ceftriaxone Amoxicilina cido clavulnico Amoxicilina sulbactam Amoxicilina
10. En cual de las siguientes presentaciones clnicas resulta ms apropiado el uso de Cefotaxima o Ceftriaxone como parte del tratamiento inicial: a. b. c. d. Nio de 1 ao con SIDA y Neumona intersticial Nio de 2 aos con probable meningitis Nio de 5 aos con apndice perforado Nio de 7 aos con colitis pseudomembranosa
5. Paciente con sospecha clnica de meningitis bacteriana, la muestra de LCR a enviar al laboratorio debe ser recogida:
www.usfq.edu.ec/ura/index.html http://distancia.usfq.edu.ec:8900 (Acceso directo Web CT)

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AT 02 IX 05 01
MICROBIOLOGIA RESPIRATORIA
Dr. Ramiro Salazar Irigoyen El tracto respiratorio est dividido en superior e inferior, considerndose al primero a la fosas nasales, boca naso y orofaringe, senos paranasales y odo medio. El tracto respiratorio inferior comprende trquea, bronquios y bronquiolos. TRACTO (TRS) RESPIRATORIO SUPERIOR El agente bacteriano etiolgico mas importante en la faringoamigdalitis es el estreptococo beta hemoltico del grupo A (EBHGA), ocasionalmente otros estreptococos de los grupos B, C y G, mucho menos frecuente la Aracnobacterium haemolyticum (antes Corynebacterium haemolyticum), Corynebacterium diphteriae, Neisseria gonorrhoeae, Mycoplasma pneumoniae y Yersinia enterocoltica. H. influenzae, S. aureus y S. pneumoniae, aislados muy frecuentemente en frotis farngeos no son causa de faringoamigdalitis. Las enterobacterias aisladas en cultivos farngeos constituyen nicamente colonizacin de la garganta, y su nica importancia radicara en la posibilidad de actuar como reservorios de una infeccin del tracto respiratorio inferior. Se utiliza tambin el cultivo farngeo con el propsito de establecer focos de enfermedades como: fiebre reumtica, glomrulonefritis aguda y escarlatina, en todos ellos se debe investigar la presencia de EBHGA, endocarditis (Estreptococo viridans), tosferina (Bordetella pertussis). En
El estudio microbiolgico del tracto respiratorio superior constituye pruebas muy a menudo solicitadas, en especial en nios, y no siempre bien interpretadas en su verdadero valor. Las infecciones del TRS son faringoamigdalitis, absceso periamigdalino, sinusitis, otitis media aguda (OMA), otitis media crnica, otitis externa y mastoiditis. Faringoamigdalitis: El frotis farngeo desde el punto de vista microbiolgico sirve esencialmente para diagnosticar grmenes causales de la enfermedad, para establecer focos de infeccin y para detectar portadores.
casos especiales, como son brotes de infecciones nosocomiales, se puede estudiar Estafilococo aureus para detectar portadores de este germen, o Neisseria meningitidis, EBHGA, o Corynebacterim diphteriae, en casos de epidemias en sitios como escuelas, crceles u otro sitio de hacinamiento. Sin embargo los agentes causales ms importantes de farinfoamigdalitis constituyen los virus: Adenovirus, Herpes simple, Epstein Baar y Rinovirus; y ocasionalmente VIH y Citomegalovirus. La investigacin de faringoamigdalitis de origen viral se lo realiza mediante pruebas serolgicas, en especial, para mononucleosis infecciosa, citomegalovirus, adenovirus, herpes simple y otras con una alta sensibilidad y especificidad. Toma de muestra: Una toma de muestra adecuada de secrecin farngoamigdalina debe procurar no topar la lengua o las mucosas orales llegando directamente con el hisopo a las amgdalas o los pilares, el hisopo debe ser de algodn, dacron o alginato de calcio, y colocado posteriormente en un medio de transporte y enviado al laboratorio lo mas pronto posible, de no ser esto factible conservarlo en refrigeracin; sin embargo, cabe destacar que el Estreptococo pyogenes es muy resistente a la desecacin y puede permanecer viable hasta por 48 horas en hisopos secos sin medio de transporte. Es importante recalcar que en la actualidad existen una serie de pruebas que de manera rpida permiten detectar el antgeno del EBHGA con una alta especificidad y mediana sensibilidad y en un tiempo promedio de diez minutos. Las tcnicas utilizadas para esta prueba son aglutinacin en ltex, inmunocromatografa, inmunoensayo enzimtico y otras. Esta metodologa es valiosa para diferenciar de manera rpida entre una faringoamigdalitis bacteriana de una viral y consecuentemente decidir sobre el uso o no de antibacterianos; sin embargo es necesario recalcar que una prueba rpida negativa debe confirmarse por cultivo considerando la especificidad de la prueba.
Una vez detectado el EBHGA no requiere estudios de sensibilidad a los antibacterianos considerando que no existen a nivel mundial cepas resistentes a las penicilinas, y solo debera practicarse estos estudios en caso de alergia a la penicilina, y en cuyo caso el antibiograma deber probar la sensibilidad en especial a macrlidos y tetraciclinas. La angina de Vincent, causada por numerosos anaerobios, en especial fusobacterium, bacteroides y cocos anaerobios es ms frecuente en adultos que en nios y por sus caractersticas especficas es de diagnstico bsicamente clnico, sin embargo la coloracin de Gram puede ser de ayuda cuando revela formas bacilares fusiformes gramnegativas y espiroquetas. En ocasiones la presencia de esta asociacin puede presentarse en personas sanas sin sintomatologa alguna por lo que siempre debe relacionarse su presencia con el cuadro clnico. La Difteria, cuyo agente causal es el Corynebacterium diphteriae, se investiga en el laboratorio mediante coloracin de Gram o de Albert, en bsqueda de bacilos grampositivos agrupados formando ngulos rectos ("letra china"), o en empalizada, adems de cultivos en medio de Loeffler, PAI o agar chocolate telurito. Sntomas similares a la difteria aunque en mucho menor grado son causados por Arcanobacterium haemolyticus, cocobacilo grampositivo intracelular, betahemoltico en agar sangre, por lo que puede ser confundido en el laboratorio- y rara vez en la clnica-con EBHGA. La coloracin Gram, entonces, solo sirve de ayuda diagnstica en casos de sospecha de Angina de Vincent, difteria u hongos tipo cndida en lactantes e inmunodeprimidos. Las infecciones por M. pneumoniae y C. pneumoniae a menudo se diagnostican por pruebas serolgicas y no por cultivo por su menor grado de dificultad, sensibilidad y costo. Abscesos periamigdalinos: son complicaciones de las amigdalitis en la mayora de casos, por lo que el germen involucrado es el EBHGA, pero adems pueden aparecer otros, en especial anaerobios
MICROBIOLOGIA RESPIRATORIA - Dr. Ramiro Salazar Irigoyen
como Fusobacterium, Bacteroides y cocos anaerobios. La investigacin de estos grmenes se los realiza en condiciones de anaerobiosis o por descarte cuando existen signos de la enfermedad sin desarrollo bacteriano aerobio. Infecciones periodontales: el laboratorio de microbiologa puede ser de utilidad en la ayuda diagnstica de: infecciones del canal radicular, infecciones orofaciales odontognicas e infecciones del espacio perimandibular. En todos estos casos los agentes involucrados constituyen las bacterias anaerobias y los estreptococos, con ms frecuencia el Streptococcus milleri; y solo en algunas ocasiones estafilococos y Eikenella corrodens. Luego de una ciruga oral no debe descartarse la presencia de Actinomyces israellii. Infecciones de glndulas salivales: la parotiditis supurativa aguda suele tener como causa principal al Staphylococcus aureus, y en menor grado a estreptococos y bacterias anaerobias, y ocasionalmente Mycobacterium tuberculosis como una complicacin de la tuberculosis pulmonar. Las parotiditis viralesraras desde la vacunacin- son causadas por el virus de las paperas, y en menor grado por virus de la influenzae y enterovirus. Sinusitis: en condiciones normales los senos paranasales son estriles, sin embargo, de manera transitoria y por la contigidad con las mucosas nasal y farngea pueden contener algunas bacterias las mismas que constantemente son eliminadas por el aparato mucociliar. Los grmenes involucrados con ms frecuencia en las sinusitis aguda son: Streptococcus pneumoniae y Haemophylus influenzae en adultos y Moraxella catarrhalis en nios. En condiciones especiales aparecen otros grmenes involucrados: Pseudomona aeuroginosa (en fibrosis qustica o infeccin nosocomial), hongos (en pacientes diabticos). En la sinusitis crnica las bacterias ms frecuentemente involucradas son: anaerobios, bacilos gramnegativos y hongos. La toma de muestras para el diagnstico de sinusitis es exclusivamente realizada por el
mdico especialista por puncin y aspiracin, y en menor grado rinoscopia, tambin tomada por el otorrinolaringlogo, que tiene el riesgo de contaminarse con la flora nasal Para la investigacin microbiolgica de sinusitis no son vlidos los cultivos faringoamigdalinos, nasofarngeos o hisopados nasales porque no existe correlacin alguna entre los grmenes causales de la infeccin y los hallados en estos cultivos Otitis media aguda (OMA): Es una enfermedad ms frecuente entre los 6 y 24 meses de edad y excepcional en adolescentes y adultos. Los grmenes ms frecuentemente involucrados son Streptococcus pneumoniae, Haemophylus influenzae, Moraxella catarrhalis, y en menor frecuencia Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, anaerobios y bacilos gramnegativos en neonatos. Los virus no se los considera agentes etiolgicos, sino ms bien desencadenantes de infecciones bacterianas. La toma de muestra para el diagnstico de OMA se lo debe realizar por tmpanocentesis, siempre y cuando exista material purulento en odo medio, caso contrario el diagnstico es clnico y tratamiento antibacteriano se basa en estudios epidemiolgicos locales. La muestra obtenida por tmpanocentesis debe ser inmediatamente trasladada a laboratorio en la misma jeringa de la puncin o tubo de drenaje a temperatura ambiente. Otitis media crnica: En este caso persiste el exudado en las cavidades del odo medio con episodios de infeccin aguda. Los grmenes involucrados varan notablemente con respecto a la fase aguda: enterobacterias, Pseudomona aeruginosa, Staphylococcus aureus, anaerobios e incluso asociacin de varios de ellos. Los grmenes causales de la fase aguda tambin pueden estar involucrados auque en mucha menor proporcin. La toma de muestras es igual que para el diagnstico de OMA. Otitis externa: pueden ser de tipo localizada o difusa, crnica o maligna y los grmenes
involucrados generalmente son aquellos de piel y tejidos blandos: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Pseudomona aeruginosa, bacilos gramnegativos. La toma de muestras para estudio microbiolgico solo est indicada cuando existe material purulento proveniente de pstulas o abscesos o secrecin tica externa evidente. En la otitis externa maligna que se presenta en individuos inmunocomprometidos, oncolgicos o diabticos los hemocultivos pueden ser de utilidad para el aislamiento del germen causal. Mastoiditis: Constituye una complicacin de las otitis media aguada y crnica, y por ende los grmenes causales son idnticos a los hallados en estas patologas. Las muestras a analizar en este caso es el lquido que se halla en el conducto auditivo externo o la tmpanocentesis si no hay perforacin de membrana timpnica. TRACTO RESPIRATORIO INFERIOR Las enfermedades infecciosas del tracto respiratorio inferior son: neumona y sus variantes, bronquitis aguda y crnica, derrame pleural, abscesos y empiema pulmonar y la fibrosis qustica Neumona: desde el punto de vista microbiolgico- y tambin clnico- dada la diferencia de agentes etiolgicos, se consideran tres principales categoras principales de neumonas: las adquiridas en la comunidad, las intrahospitalarias o nosocomiales y la neumona en el paciente inmunodeprimido. El diagnstico microbiolgico de las neumonas es complicado por una serie de razones que no siempre permite identificar el agente causal de una manera certera: La contaminacin de la muestra (esputo) con bacterias que son parte de la flora normal orofarngea. La dificultad de recolectar una muestra de esputo por parte del paciente, ms an si son nios, mujeres o ancianos, haciendo
que en una buena parte de casos la muestra no provenga del sitio de la infeccin. La posibilidad real de que una bacteria aislada no sea el agente causal sino un colonizador, y ms bien encubra al verdadero organismo etiolgico. El conflicto que significa en la mayora de veces tomar una muestra que requiere una tcnica invasiva, no siempre asequible a todos los pacientes.
Sin embargo, y con el objeto de racionalizar el uso de antimicrobianos es importante llegar a una identificacin precisa del germen causal de una neumona, para lo cual no solo los cultivos son de utilidad, sino tambin las pruebas inmunolgicas que permiten la deteccin de antgenos de algunas bacterias o virus, tanto en suero como en orina. Neumona adquirida en la comunidad: Es aquella en la que se supone que el paciente la adquiri fuera del mbito hospitalario. La cusa microbiana de las neumonas adquiridas en la comunidad depende mucho de la edad del paciente. Nios: considerados entre los dos meses y cinco aos, los agentes causales ms frecuentes son los virus, entre los que destacan el sincitial respiratorio, influenza, parainfluenza y adenovirus. Las neumonas bacterianas en esta edad son infrecuentes, y cuando se presentan suelen ser debidas a S. pneumoniae, H. influenzae y S. aureus. Los recin nacidos debido a su dficit de IgM y por contaminacin del canal del parto en el momento del nacimiento pueden desarrollar neumonas con grmenes como: S. agalactiae y E. coli. Adulto joven: estimados como las personas menores de treinta aos, los agentes causales varan notablemente con relacin a los nios, ya que aqu prevalecen las etiologas bacterianas, como son: S. pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (hoy denominada Chlamydophila pneumoniae). Los virus constituyen apenas el 10% de la causa de neumonas en esta edad. Adultos: algunos factores subyacentes como son: funcin mucociliar y reflejo tusgeno disminuidos, enfermedades periodontales,
disminucin de la movilidad, mal higiene oral, disminucin de secrecin de saliva y otros explican porque los agentes causales varan con respecto a otras edades, y se incorporen otros grmenes como por ejemplo los bacilos gramnegativos. Los virus tambin estn presentes como agentes etiolgicos en bajas incidencias. Es importante recalcar que en la NAC el germen que con mayor frecuencia est involucrado es el S. pneumoniae Neumona por aspiracin: esta variedad de neumona debida a la aspiracin de secreciones gstricas u orales se producen tambin con alguna frecuencia en la comunidad, y debido a esta circunstancia aparecen grmenes como los anaerobios orales, S. aureus, enterobacterias y otros en mucha menor frecuencia como Moraxella catarrhalis, H. influenzae, Legionellas y Chlamydophila pneumoniae. Neumona Nosocomial: Es la causa ms frecuente de infecciones adquiridas dentro de un hospital especialmente en unidades de cuidados intensivos debida a una serie de factores de riesgo endgenos y exgenos que se suman, como son: edad del paciente, enfermedades subyacentes, posicin supina, variado nmero de intervencionismos exgenos, colonizacin oral, intubacin, etc., y es por ello que la neumona nosocomial ms frecuente es la neumona asociada al ventilador (NAV). Tiene importancia desde el punto de vista etiolgico microbiano el tiempo de aparicin de la NAV, as tenemos que es temprana cuando aparece antes de los 4 das de la intubacin y tarda cuando aparece en un perodo mayor. En la temprana los agentes causales son esencialmente los mismos que causan la neumona adquirida en la comunidad: S. pneumoniae, H. influenzae, etc., en tanto que en la tarda los grmenes etiolgicos son bacilos gramnegativos, pseudomonas, acinetobacter, S. aureus, etc. Las neumonas por aspiracin tambin pueden
ser intrahospitalarias y los agentes causales son igualmente bacilos gramnegativos y estafilococos. En nios hospitalizados las causas de neumonas pueden ser virales: adenovirus, sincitial respiratorio e influenza A. Neumonas en Inmunodeprimidos: dentro de las muchas formas de inmunodepresin es importante resaltar a los pacientes con neoplasias, receptores de transplantes o infectados por HIV. En estos grupos, las infecciones pulmonares son frecuentes y tienen una variedad extensa de grmenes causales, dependiendo de la naturaleza del tumor maligno que con frecuencia determina la etiologa microbiana de la neumona, o la presencia de grmenes oportunistas en pacientes con sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en donde prevalece sin lugar a dudas el Pneumocystis carinii, seguido de otros como el complejo Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pseudomonas, Cryptococcus neoformans, sin descartar los que causan neumonas en pacientes inmunocompetentes como el S. pneumoniae. Toma de muestras: para la determinacin de infeccin del tracto respiratorio inferior se consideran algunos tipos de muestra que a pesar de las pruebas que se hagan no siempre permiten un diagnstico causal. Las muestras a analizar son: no invasivas (esputo) e invasivas: lavado bronquial, cepillado bronquial, biopsia pulmonar. Esputo: es la nica muestra que se recoge espontneamente sin riesgo alguno para el paciente, pero es as mismo la muestra que mayores dificultades presenta para el anlisis microbiolgico por su alto grado de contaminacin con flora del tracto respiratorio superior, la confusin del paciente en obtener una muestra de esputo y enviar al laboratorio saliva o moco nasal y su inadecuado transporte en la mayora de casos permitiendo la proliferacin de bacterias en un nmero excesivo. En el laboratorio, se puede determinar si una muestra corresponde a esputo si tiene al menos 25 polimorfonucleares x campo y menos de 10
clulas epiteliales vistos con el aumento de 100x en el microscopio; caso contrario puede ser saliva y no es adecuada la muestra para procesamiento microbiano porque puede llevar a confusiones diagnsticas. La muestra de esputo debe ser recogida espontneamente por el paciente previo aseo bucal de rutina -sin el uso de antisptico oral- y recolectado en una cantidad no menor a 3 ml. en un recipiente estril para luego ser transportada al laboratorio en el menor tiempo posible. De no ser factible la recoleccin espontnea debe recurrirse a tcnicas como el inducido mediante tcnicas de fisioterapia respiratoria, drenaje postural, percusin torcica o la induccin con aerosoles que contienen 15% de cloruro de sodio y 10% de glicerina hasta producir un reflejo tusgeno intenso. El aspirado gstrico solo se utiliza para el diagnstico de Mycobacterium tuberculosis en nios o adultos incapaces de producir esputo. As mismo es importante conocer la manera adecuada de transportar la muestra para lo cual es necesario saber que es lo que se quiere investigar, as tenemos que una muestra de esputo: no sirve para el diagnstico de grmenes anaerobios conservada durante 24 horas o ms, as sea en refrigeracin, no permite la correcta identificacin de los grmenes que con mayor frecuencia causan neumonas en la comunidad: S. pneumoniae y H. influenzae, en cambio si es factible si lo que se investiga es Mycobacterium tuberculosis, para lo cual la muestra puede permanecer en refrigeracin hasta por 5 das En cantidades menores de 1 ml. no permite estudios bacterianos. Para el diagnstico de virus la muestra debe estar refrigerada, en cambio para investigar Chlamydia debe estar congelada y para hongos y parsitos a temperatura ambiente.
LAVADO BRONQUIAL Esta tcnica est indicada en pacientes con asistencia respiratoria mecnica, cuando el paciente no logra expectorar y para validar un germen encontrado en esputo. A pesar de contener grmenes contaminantes en menor nmero que en el esputo este mtodo no exime la probabilidad de hallar grmenes no provenientes del tracto respiratorio inferior. La muestra se la obtiene a travs del tubo endotraqueal o de una traqueostoma, previa instilacin de una pequea cantidad de solucin fisiolgica estril en el rbol bronquial y se la recolecta en el recipiente denominado "trampa de Lukens" Figura 1 para su posterior procesamiento CEPILLADO BRONQUIAL La muestra se la obtiene a travs de un cepillo
Figura 1 Sifn de Lukens.
bronquial protegido por un cateter durante el examen broncoscpico Figura 2. Esta tcnica se la considera la ms adecuada para estudios microbiolgicos en pacientes hospitalizados, en especial neumonas por aspiracin, no as para diagnstico de neumonas adquiridas en la comunidad por su procedimiento moderadamente invasivo. La muestra obtenida mediante este mtodo debe suspenderse en 1 ml. de caldo y sembrarse en los medios de cultivo correspondientes con asa calibrada y de esta manera contar las unidades formadoras de colonias y permitir una mejor correlacin clnica, as tenemos que un contaje de 1000 grmenes por ml. o su equivalente 1000000 por ml. de muestra original es indicativo de infeccin. BIOPSIA PULMONAR Es el procedimiento ms invasivo que se utiliza para obtener muestras respiratorias, est indicada par el diagnstico de infecciones
virales graves (neumona por herpes simple) , Pneumocystis carinii y otras neumonas de difcil diagnstico o con alta mortalidad. La biopsia puede ser a cielo abierto realizado por cirujanos, por aspiracin pulmonar percutnea o pulmonar transbronquial. HEMOCULTIVOS El mtodo mediante el cual se busca al germen causal de neumonas en sangre es particularmente til en los casos en donde el Streptococcus pneumoniae y Haemophylus influenzae estn involucrados como grmenes causales por su capacidad de sobrevivir en sangre; en el resto de grmenes la probabilidad de encontrarlo en un hemocultivo es mnima o nula. Si el paciente ha sido ya administrado antibacterianos es necesario el uso de frascos de hemocultivo que contengan resinas adsorvedoras de antibiticos a efecto de lograr el desarrollo del germen causal. Los hemocultivos en neumona se consideran particularmente tiles como un criterio de hospitalizacin en NAC, pacientes con HIV, ancianos e inmunodeprimidos por el riesgo de bacteriemia. LIQUIDO PLEURAL El lquido pleural tomado a travs de una toracocentesis permite no solo la identificacin del germen causal de una posible infeccin pleural, sino tambin diferenciar entre trasudado y exudado. Los trasudados ocurren en trastornos cardacos, hepticos, renales o metablicos mientras los exudados obedecen a causas infecciosas, inflamatorias no infecciosas o neoplasias. El lquido pleural adems de ser sometido a coloracin gram y cultivos debe ser analizado para exmenes qumicos que determinen glucosa, dehidrogenasa lctica, protenas y colesterol, adems de recuento de hemates, leucocitos y frmula diferencial, lo que permitir establecer con certeza su interpretacin de exudado o trasudado.
Figura 2 Esquema de cmo se obtiene un cepillado bronquial protegido con catter durante un examen broncoscpico. Tomado de Microbiologa de Koneman
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INFECCIONES DE LAS VIAS RESPIRATORIAS - Dr. Javier Ochoa Muoz
INFECCIONES DE LAS VIAS RESPIRATORIAS

Dr. Javier Ochoa Muoz INTRODUCCION Las infecciones respiratorias constituyen uno de los motivos ms frecuentes de consulta mdica, en conjunto constituyen una de las mejores razones para que un paciente acuda a un consultorio u hospital. Por ello, es fundamental distinguir su etiologa y llevar a cabo una prescripcin correcta esto se reflejar en la calidad de atencin brindada a travs de mejores resultados. situacin similar con referencia a la prescripcin antibitica, estos hechos despiertan interrogantes sobre la conducta mdica en el momento de prescribir un antibitico en el tratamiento de las neumonas (1,2) El proceso neumnico se define como la infeccin del parnquima pulmonar que afecta a los alvolos y que ocurre cuando un microorganismo tiene la suficiente virulencia como para sobre pasar los mecanismos defensivos o cuando un debilitamiento de stos conduce a la proliferacin del microorganismo sin que importe su virulencia. La colonizacin de un microorganismo a nivel del pulmn conduce a una rpida proliferacin llegando a millones de microorganismos, siendo la etiologa bacteriana la ms frecuente. En infecciones del tracto respiratorio la enfermedad ms grave es la neumona, de la comunidad y nosocomial (3), tiene una trascendencia incuestionable ya que presenta una tasa de incidencia en pases occidentales de 10-12 casos/1000 personas / ao, de la que entre un 1 y un 33/1000 requieren hospitalizacin (4) Un meta anlisis realizado por Fine et al (5) pone en manifiesto que la mortalidad es menor en pacientes ambulatorios (5,1%), intermedia en pacientes hospitalizados (13,6%) y alta en pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos (36,5%). La etiologa ms frecuente de la neumona es la bacteriana y Streptococcus pneumoniae es el germen de mayor prevalencia (30-75 %) (6,7), otros grmenes son frecuentes como Micoplasma pneumoniae (5-18%), Haemophilus influenzae (4-5%) y otros son ocasionales como Legionella pneumophila, Staphylococcus aureus, Chlamydia spp., Coxiella burnetti y Moraxella catarrhalis (0-10%) (8) Sin embargo se debe recordar que en ms de la
NEUMONIA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD (NAC)

"La neumona adquirida en la comunidad es una de las patologas infecciosas que ms frecuentemente se encuentra en la prctica clnica. El mejor enfoque teraputico en la concepcin actual de esta enfermedad debe ser costo-efectivo, debe estar libre de efectos adversos y debe tener un bajo potencial de desencadenar resistencias a antimicrobianos". Se ha demostrado en publicaciones previas que existen importantes diferencias y una gran dispersin de los esquemas antibiticos que se manejan en el proceso neumnico. En una revisin de 74 episodios de neumonas comunitarias atendidas en el departamento de medicina interna por mdicos tratantes y del Hospital "Vicente Corral residentes Moscoso" se comprob la utilizacin de 44 diferentes esquemas antibiticos, igualmente en un estudio comparativo previo ocurri una
mitad de los casos (42-54%) no se logra aislar al germen causal (9) Las tasas de admisin hospitalaria varan considerablemente de un lugar a otro, lo que sugiere que los criterios de hospitalizacin son inconsistentes. Los mdicos dependen de una impresin subjetiva del aspecto clnico del paciente para tomar una decisin sobre el sitio de atencin del paciente, existiendo una sobre estimacin del riesgo de muerte lo que conduce a un exceso de hospitalizacin de pacientes con riesgo bajo y a un incremento de los costos de atencin. El pronstico del paciente con neumona comunitaria puede comprender desde una recuperacin rpida hasta su fallecimiento. La estratificacin por categora de riesgo permite identificar a pacientes de bajo riesgo para que sean tratados ambulatoriamente o si son admitidos a hospitalizacin se pueda llevar a cabo una alta temprana con una rotacin a antibitico terapia oral (10,11). Por otro lado la diferenciacin en la severidad del proceso neumnico permite una seleccin adecuada de los esquemas antibiticos a utilizarse, En la clasificacin de Fine et al se establecen cinco categoras sustentadas en una regla predictiva. El Doctor Fine et al dise una estratificacin por riesgo de mortalidad en pacientes con neumona comunitaria, los estratific en cinco grupos: I, II, III, IV y V. Los grupos I y II se definen como leves, los grupos III y IV se definen como moderados y el grupo V como grave. los casos de neumona comunitaria leve que se definen como de riesgo bajo pueden ser tratados ambulatoriamente, los casos moderados pueden ser tratados ambulatoriamente o por hospitalizacin y los casos graves deben ser necesariamente hospitalizados. La estratificacin por grupo de riesgo define una estrategia de tratamiento ambulatorio para las clases I y II, una internacin por un periodo corto de 24 horas para la clase III y tratamiento por hospitalizacin paras las
clases IV y V. Se provee un mayor margen de seguridad considerando la presencia de hipoxemia en las clases I, II y III (saturacin de oxgeno inferior a 90 % o una presin parcial de oxgeno menor a 60 Mm. Hg.), se considera la saturacin de oxgeno como un parmetro de importancia especial en la decisin de hospitalizacin (12). Esta estratificacin se basa en parmetros clnicos y de laboratorio conforme a la Tabla 1. METODOLOGIA DIAGNOSTICA 1. Establecer un ndice de severidad 2. Radiografa de torax, TAC de torax 3. Hemocultivos, tincin de Gram 4. Examen en directo del esputo y antibiograma 5. Serologa para infeccin por VIH 6. Gasometra en sangre arterial 7. Pruebas para Legionella spp. (preferiblemente cultivo de esputo y ensayo para deteccin antignica enorina) 8. Pruebas de diagnstico no rutinarias p a r a patgenos especficos (e.g., Chlamydia, hantavirus, mycoplasma, [SARS] y coronavirus) 9. Aspiracin transtraqueal, puncin transtorcica y broncospcopia (nicamente para casos seleccionados) ANALISIS DEL ENFOQUE TERAPEUTICO La neumona adquirida en la comunidad (NAC) es la infeccin que compromete el parnquima pulmonar producida por la invasin de microorganismos de adquisicin extrahospitalaria. La gravedad de la infeccin respiratoria vara desde cuadros leves en cultivo-
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Regla predictiva para asignar el riesgo a las clases I, II, III ,IV y V.
Tabla 1: Fuente: Fine et al. Jama 1996 (5) personas sanas, que pueden confundirse con resfros, bronquitis o infecciones de la va area superior, hasta cuadros graves que requieren admisin a unidades especializadas de cuidado intensivo y ponen en peligro la vida de los pacientes. La NAC del adulto es una patologa infecciosa prevalente, se estima que representa el 3 a 5% de las consultas por enfermedades respiratorias en los servicios de atencin primaria (consultorios y servicios de urgencia), y su incidencia va en aumento en varios pases asociado al envejecimiento de la poblacin y al aumento de las enfermedades crnicas (cardiopata coronaria, insuficiencia cardaca, EPOC, enfermedad cerebrovascular, insuficiencia renal crnica, diabetes mellitus, neoplasias) (13-15). El aumento de la demanda de recursos de salud, prdida de productividad de la poblacin adulta y letalidad asociados a esta patologa, han determinado que sea considerada un grave problema de salud pblica en el mbito mundial. Reconociendo la importancia de la NAC en la poblacin adulta, numerosos pases han elaborado guas clnicas con el propsito de racionalizar el manejo de los enfermos, siendo ms conocidas en el medio nacional las guas clnicas de la Sociedad Americana de Trax (American Thoracic Society - ATS) (16), la Sociedad Britnica de Trax (British Thoracic Society-BTS) (17) y la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (Infectious Diseases Society of America-IDSA) (18). En Latinoamrica en 1999, un comit de expertos de la Sociedad Chilena de Enfermedades Respiratorias elabor la primera gua nacional de manejo de la NAC del adulto, basado fundamentalmente en la experiencia extranjera adaptada a la organizacin del sistema de salud de dicho pas (19-20). En la ltima dcada, han ocurrido cambios epidemiolgicos y tecnolgicos significativos que han obligado a las sociedades cientficas internacionales a actualizar las guas clnicas para el manejo de la neumona.
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Para clasificar la evidencia que sostiene las recomendaciones se han utilizado cuatro niveles (17): Evidencia de nivel I, a partir de estudios clnicos prospectivos controlados y aleatorios que responden la pregunta de inters; evidencia de nivel II, a partir de estudios prospectivos bien diseados y controlados pero no aleatorios (incluyen estudios de cohortes, series de pacientes y estudios de caso y control); evidencia de nivel III, a partir de estudios clnicos retrospectivos que ilustran sobre el problema pero no responden rigurosamente la pregunta clnica planteada; y evidencia de nivel IV, a partir de series de casos y opinin de expertos. Cuando las recomendaciones de tratamiento procedan de datos microbiolgicos sobre susceptibilidad antimicrobiana, sin observaciones clnicas, se catalogarn como evidencia de nivel IV (Tabla 2). Los principales cambios epidemiolgicos acontecidos en la ltima dcada que justifican la actualizacin de las guas clnicas son: El reconocimiento de nuevos patgenos respiratorios involucrados en la NAC del adulto, tales como: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, y los virus respiratorios.
El aumento progresivo de la poblacin senescente con comorbilidad mltiple, lo que favorece la infeccin por microorganismos resistentes a los antimicrobianos, especialmente los bacilos gramnegativos. La emergencia de patgenos respiratorios resistentes a los antimicrobianos asociado al uso indiscriminado de antibiticos en infecciones respiratorias virales autolimitadas tales como resfros, faringitis, laringitis, bronquitis aguda e influenza. El desarrollo de nuevos antimicrobianos por la industria farmacutica efectivos para el tratamiento de la NAC, tales como los nuevos macrlidos, cetlidos y fluoroquinolonas. En esta gua se examinar slo la evidencia relacionada con los antimicrobianos disponibles. El desarrollo de nuevas tcnicas de deteccin de antgenos, serologa y biologa molecular disponibles en el medio nacional para el diagnstico de las infecciones respiratorias por patgenos bacterianos, virales y microorganismos atpicos. A modo de ejemplo, la deteccin del antgeno urinario ha facilitado el diagnstico de la infeccin por L. pneumophila y S. pneumoniae. En la ltima dcada, se han publicado varios estudios clnicos en el
Tabla 2: Fuente. Sociedad Chilena de Enfermedades Respiratorias. Rev. Chil. Enf. Resp.1999 (19)
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medio nacional que han examinado y actualizado la epidemiologa, etiologa, cuadro clnico, factores pronsticos y tratamiento de la NAC del adulto. ALGORITMO PARA LA SELECCIN DEL TRATAMIENTO ANTIBITICO (22-23): 1. Determinar la existencia de infeccin (anamnesis, exploracin fsica completa y exploraciones complementarias). 2. Localizacin de la infeccin. Permite sospechar de un grupo de grmenes como los ms frecuentemente causantes de la infeccin y exige al frmaco unas propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas que le permitan ser activo en un lugar determinado del organismo. 3. Conocer los microorganismos posiblemente implicados. 4. Conocimiento de las resistencias bacterianas del rea geogrfica. 5. Determinar la necesidad o no de tratamiento antibitico. 6. Adecuar el tratamiento antibitico a la situacin del paciente (alergias, edad, peso, funcin renal y heptica, embarazo, antecedentes de hospitalizacin o ciruga reciente) y a la gravedad del proceso. 7. Valorar la necesidad de remitir al hospital. 8. Informar al paciente sobre el proceso infeccioso y el tratamiento prescrito. 9. Controlar el cumplimiento y la eficacia del tratamiento.
Antibioticos a ser considerados: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. Amoxicilina Amoxicilina-clavulnico Beta lactmico/inhibidor de betalactamasa Cefalosporinas inyectables (ceftriaxona,ceftacidima cefotaxima, cefepima) Clindamicina Doxiciclina Fluoroquinolonas (moxifloxacin ,gatifloxacina, levofloxacina y gemifloxacina) Fluoroquinolona ms cefalosporina Macrolidos (eritromicina , claritromicina, azitromicina,) Macrolido ms amoxicilina-clavulnico Macrolido ms cefalosporina Cefalosporinas orales (cefuroxima axetilo, cefprozilo, cefpodoxima,) Penicillin G Trimetroprim-sulfametoxazol Nuevos antibiticos: telitromicina, moxifloxacina, gemifloxacina, ertapenem, linezolida
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a Eritromicina, azitromicina, or claritromicina. b Esto es, que el paciente recibi un curso de antibiticos(s) para el tratamiento de cualquier infeccin en los ltimos tres meses,excluyendo la infeccin actual. Tal factor es un riesgo para Streptococcus pneumoniae multiresistente y posiblemente para infeccin por bacilos gramnegativos. Dependiendo en la clase de antibiticos recibidos, una de las otras opciones sugeridas puede ser utilizadas. La utilizacin de una fluoroquinolona indica utilizar un antibitico de otra familia, y viceversa. c Moxifloxacina, gatifloxacina, levofloxacina, or gemifloxacina d Azitromicina or claritromicina. e Dosage, 1 g po t.i.d. f Dosage, 2 g po b.i.d. g Altas dosis de amoxicilina, altas dosis de amoxicilina-clavulnico, cefpodoxima, cefprozilo, o cefuroxima acetylo. h Cefotaxima, ceftriaxona, ampicilinasulbactama, o ertapenem (recientemente aprobado para esta indicacin ) i Los agentes antipseudomonadales reflejan esta preocupacin. Factores de riesgo para infection por Pseudomonas incluyen enfermedades estructurales pulmonares (e.g., bronquiectasias) y reciente teraputica antibiotica o estada hospitalaria (especialmente en la UCI. o pacientes con NAC en la UCI, se debe proveer siempre cobertura para S. pneumoniae y Legionella. Piperacillin-tazobactam, imipenem, y cefepima son excelentes agentes betalactmicos para cubrir la mayora de infecciones por S. y Haemophilus pneumoniae influenzae . Estos antibiticos son de eleccin para cubrir infeciones causadas por especies de Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp, y bacilos gramnegativos. j Piperacilina, piperacilina-tazobactama, imipenem, o cefepima. k Datos sugieren que pacientes ancianos que reciben aminoglucsidos tienen peores resultados. l Dosage para pacientes hospitalizados, 750 mg q.d.
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INFECCIONES DEL TRACTO RESPIRATORIO SUPERIOR

INTRODUCCION: La totalidad de revisiones bibliogrficas de este tipo de infecciones repetidamente establecen los conocimientos elementales que un mdico debe albergar, en esta revisin y en esta consideracin no se repite lo ya conocido, ms bien se procede a establecer nicamente los cambios relevantes en la conceptualizacin de estas infecciones para un mejor manejo antimicrobiano. RESFRIADO COMUN La mayoria de nios presentan de 3 a 8 resfriados por ao, su etiologa es vrica (rinovirus), a pesar de ello el 50 % son tratados con antibiticos. Es importante recordar que las secreciones nasales u orofarngeas mucopurulentas son parte natural de su evolucin clnica. El tratamiento antibitico no modifica el curso de estas infecciones ni evita las sobre infecciones bacterianas. Se debe sospechar de sobre infeccin bacteriana si el curso de evolucin persiste mas all de 10-14 das (sinusitis) o si existen signos y sntomas compatibles a otitis media aguda (OMA) SINUSITIS AGUDA Su diagnstico es difcil por la confusin que suele existir con la rinosinusitis aguda vrica que es unas 100 veces ms frecuente. Probablemente el criterio clnico ms importante sea la persistencia de secrecin purulenta ms all de diez das que puede acompaarse o no de fiebre. La presencia de fiebres altas o la presencia de un estado txico sugieren sinusitis bacteriana, por igual la recrudescencia del cuadro febril despus de un perodo de remisin. En la etiologa del cuadro rinosinustico es importante distinguir entre el cuadro infeccioso y el inflamatorio alrgico, igualmente entre presentacin aguda y la crnica de la enfermedad, los enfoques teraputicos son diferentes o complementarios dependiendo del diagnstico realizado FARINGOAMIGDALITIS La mayoria de faringoamigdalitis en nios menores de 5 aos son de etiologa viral y por lo tanto nonecesitan antibitico terapia. La faringoamigdalitis por Estreptococo del grupo A si precisa de tratamiento antibitico, sobre todo para evitar complicaciones. La diferenciacin
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Referencia bibliogrfica: 1- 6, 22 clnica entre faringoamigdalitis bacteriana y vrica es difcil por lo que en la prctica existe una sobre estimacin del tratamiento bacteriano con un exceso de prescripcin antibitica. Por ello se ha vuelto imprescindible contar con un hisopado de fauces para cultivo y antibiograma e identificacin microbiolgica o en su defecto realizar una deteccin de antgeno en secreciones farngeas. OTITIS Es fundamental distinguir entre la otitis media aguda (OMA) y la otitis serosa o con derrame (OME). Los antibiticos estn indicados en la primera y no en la segunda, excepto cuando supera los tres meses de evolucin. En los ltimos aos han existido cambios importantes en el manejo antibitico, amoxicilina continua siendo de eleccin sin embargo su dosificacin ha sido incrementada a 80-90 mg/kg/da y ante una mala evolucin, despus de 72 horas de iniciado el tratamiento, debe ser substituido por amoxicilina-clavulnico. Se debe restringir al mximo la profilaxis antibitica en OMA recidivante. ENFOQUE TERAPEUTICO RESFRIADO COMUN: El tratamiento es sintomtico.
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Referencia bibliogrfica: 7-11, 22
Referencia bibliogrfica: 12-14, 22
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Referencia bibliogrfica: 15-17,22
Referencia Bibliografica:
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NEUMONIA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD EN PEDIATRIA

Dra. Greta Mio Len Neumona adquirida en la comunidad NAC es una infeccin grave, comn y potencialmente severa que afecta a nivel mundial y es diferente en nios y en adultos1 NAC en nios causa una carga significativa tanto en los pacientes como en sus familias disminuyendo la calidad de vida2 El trmino Neumona adquirida en la comunidad (NAC) se refiere a una persona previamente saludable quien adquiere la infeccin fuera del hospital. Las Infecciones Respiratorias Agudas (IRA) son una causa importante de mortalidad entre los nios menores de 5 aos de edad en pases en vas de desarrollo, causando cerca de 4 millones de muertes anualmente. 3 Los nios con neumona usualmente mueren dentro los primeros 3 das de la enfermedad, haciendo que el diagnstico y tratamiento tempranos sean una estrategia crtica para reducir la mortalidad.3,4 ETIOLOGIA: Streptococcus pneumoniae y los virus son las causas ms comunes en nios de 3 semanas a 3 meses. Los virus son ms frecuentes en nios preescolares; Streptococcus pneumoniae es la bacteria ms Mycoplasma pneumoniae y comn. Chlamydia pneumoniae frecuentemente son los agentes etiolgicos ms comunes en nios mayores de 5 aos y adolescentes.
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NEUMONIA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD EN PEDIATRIA - Dra. Greta Mio Len
En pases desarrollados S. pneumoniae es la causa de 25 a 30% de casos de neumona adquirida en la comunidad en nios4,5 sin embargo slo 1-3% de los casos de neumona adquirida en la comunidad se aisla S. pneumoniae en el hemocultivo. Los hemocultivos, proporcionan una evidencia de los patgenos en slo 10 al 15% de lactantes y nios hospitalizados con neumona bacteriana probable.56 La incidencia de neumona en el mundo en desarrollo es hasta 10 veces ms que en pases desarrollados, 6,7,8,9,10,11,12,13,14 EVALUACION CLINICA: Cuando se diagnostica una NAC, el mdico debe apoyarse en la historia del paciente (que incluya inmunizaciones, hospitalizaciones previas, estancia en guarderas, uso de antibitico, etc.) y en el examen fsico, como en
el uso juicioso de la Rx de trax y las pruebas de laboratorios solicitadas. La edad del nio es importante al efectuar el diagnstico: la causa de la neumona en los neonatos < de 3 semanas generalmente es una infeccin adquirida de la madre. La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) define la severidad de pneumona por los sntomas y signos que se presentan (signos de peligro), para un adecuado abordaje terapetico.23 Tabla 3. CRITERIOS DE HOSPITALIZACIN: Se deben evaluar: 1) Lactantes menores de 12 meses 2) Enfermedades subyacentes (inmunodeficiencia, malnutricin, Fibrosis Qustica, cardiopatas) 3) Signos evidentes de gravedad. (Convulsiones, inestabilidad hemodinmica)
Tabla 3
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4) Sospecha de sepsis, deshidratacin 5) Distress respiratorio, hipoxia 6) Complicaciones pulmonares (Derrame pleural, absceso pulmonar, pioneumotrax) 7) Ambiente familiar incapaz de colaborar en el tratamiento 8) Problema socioeconmico TRATAMIENTO: Se debe basar en edad del nio, factores epidemiolgicos y clnicos. En el mdulo 3 se describe la gua de antimicrobianos24 para Neumona fundamentada en las guas basadas en la evidencia 15,16,17,18,20 La duracin del tratamiento la podemos establecer en trminos generales en: a.- En las neumonas no complicadas: 7 das. Sin embargo actualmente la evidencia sugiere que un curso corto de terapia antibitica de 3 das es efectiva para el tratamiento de NAC ambulatoria no severa en nios inmunocompetentes de 2 a 59 meses de edad22 b.- En las formas severas la evolucin clnica marcar la pauta. El tratamiento se prolongar en funcin de la respuesta y de la presencia de complicaciones
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PENICILINAS - Dr. Byron Nez Freile
PENICILINAS
Dr. MSc. Byron Nez Freile Alexander Fleming en el ao de 1929, en el St. Mary`s Hospital de Londres descubre un moho contaminante en un cultivo de S. aureus que tiene la capacidad de inhibir el crecimiento de esta bacteria, es el Penicillum notatum, y que luego de muchos aos de investigacin se lo comercializa en los Estados Unidos desde 1942, como Penicilina. Favor ver Figura 1 Estructura qumica Las penicilinas son antibiticos betalactmicos que se obtienen de una estructura bsica, el cido 6-amino-penicilnico, que se halla constituido por un anillo tiazlico unido a un anillo betalactmico y a una cadena lateral. Siendo las sustituciones de la cadena lateral, las que confieren las diversas particularidades de las distintas penicilinas como son: incremento en el espectro antibacteriano, susceptibilidad a las beta-lactamasas y variacin en sus propiedades farmacocinticas. Favor ver Figura 2
Figura 2. Estructura aminopenicilnico
del
Acido
6-
Las penicilinas semisintticas se obtiene de cultivos de P. chrysogenum, los que producen grandes cantidades de cido 6-aminopenicilnico, al que se agregan cadenas laterales (R) y de esta manera se desarrollan las diversas penicilinas semisintticas. Clasificacin Por sus caractersticas farmacolgicas, determinadas por sustituciones en la cadena lateral R, las penicilinas se dividen en dos grupos importantes. Favor ver Tabla 1 Mecanismo de Accin Las penicilinas inhiben la sntesis de la pared celular, ya que actan bloqueando la sntesis del pptidoglucano, mediante la inhibicin de transpeptidacin fuera de la membrana bateriana.Esto incluye la terminacin de los enlaces cruzados (entramado) del pptidoglucano. Las penicilinas a la vez, bloquean la actividad transpeptidasa de las PBP ( Protenas Fijadoras de Penicilinas). Por lo que requieren poblaciones bacterianas en divisin activa. Son antibiticos bactericidas, ya que las bacterias mueren en forma de
Figura 1. Estructura espectroscpica y molecular de la penicilina.
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Tabla 1. Clasificacin de las penicilinas. esferoplastos debido al efecto osmtico o digeridas por enzimas autolticas. Espectro antimicrobiano El espectro antimicrobiano de las penicilinas es muy variable, ya que est determinado desde su descubrimiento, por la presencia de resistencia a las mismas; as como, con los cambios estructurales que las sucesivas modificaciones que se hacen en las cadenas laterales del cido 6-amino-penicilnico, y de esta manera ampliar el espectro antimicrobiano fundamentalmente de las penicilinas semisintticas. En la Tabla 2 resumimos el espectro antimicrobiano de acuerdo al grupo farmacolgico. Mecanismos de resistencia Son tres los mecanismos fundamentales de resistencia a las penicilinas. Tabla 2. Espectro antimicrobiano de las penicilinas
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PENICILINAS -Dr. Byron Nez Freile
1. Accin de las betalactamasas. Son enzimas de origen bacteriano (mediadas por genes cromosmicos o plasmdicos) que hidrolizan a las penicilinas. Se excretan en el espacio periplasmtico (Gram negativos) o en el medio extracelular (Gram positivos). Mediante este mecanismo se explica la resistencia de los estafilococos a la penicilina, ampicilina o amoxicilina. 2. Alteracin de las PBP. Se produce mediante modificaciones o reemplazo de las Protenas Fijadoras de Penicilina que determinan una disminucin o bloqueo de la afinidad de las PBP por el betalactmico. Un ejemplo de este mecanismo es la resistencia de los estafilococos a las penicilinas isoxazlicas. 3. Disminucin de la permeabilidad. Se produce por disminucin de la permeabilidad de la membrana externa por afectacin de las porinas en los bacilos gramnegativos. Farmacocintica La farmacocintica de las penicilinas es muy variada, ya que las modificacones moleculares les confieren ciertas particularidades dependientes de su grupo; mas a modo general tienen escaso volumen de distribucin, su eliminacin es predominantemente renal
asociada a un parcial metabolismo heptico. La penicilinas naturales se caracterizan por su gran inestabilidad al medio cido, por lo que no se recomiendan por va oral a excepcin de la penicilina V. Favor ver en la Tabla 3 un resumen de la farmacocintica de las penicilinas naturales. La penicilinas semisintticas son ms estables al medio cido gstrico, fundamentalmente las aminopenicilinas y la dicloxacilina. Favor mirar en la Tabla 4 un resumen de sus caractersticas farmacocinticas. Efectos Secundarios Las reacciones adversas son muy variadas, debido al amplio espectro de frmacos que representan a las penicilinas. Las resumimos en la Tabla 5. Indicaciones Teraputicas Las indicaciones teraputicas las describiremos de acuerdo a su grupo farmacolgico: 1. Penicilinas Naturales a) La penicilina G mantiene hasta la
Tabla 3. Farmacocintica de las penicilinas naturales.
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Tabla 4. Farmacocintica de las penicilinas semisintticas. actualidad su indicacin en infecciones severas causadas por estafilococos sensible a penicilina, estreptococos beta hemolticos, neumococos, neiserias, y anaerobios sensibles. Gangrena gaseosa, endocarditis, neumona necrosante y de la comunidad, ttanos, ntrax, difteria, leptospirosis, actinomicosis, botulismo, sfilis del SNC. La penicilina procana y clemizol son tiles en faringitis, erisipela, neumona comunitaria. La penicilina benzatnica es til en faringitis, erisipela, sfilis primaria y secundaria. La Penicilina V es til en faringitis e infecciones cutneas por estreptococos. 3. Penicilinas isoxazlicas Tienen una excelente indicacin en el tratamiento de infecciones provocadas por cocos gram positivos sensibles, como estafilococos productores de penicilinasas. Se las recomienda en infecciones de piel y tejidos blandos. Sepsis o neumona estafiloccica. 4. Carboxipenicilinas Muy til en infecciones urinarias altas, pielonefritis. La carbenicilina se lo utiliza como una penicilina antiseudomnica de eleccin en bacterias sensibles. 5. Ureidopenicilinas La piperacilina es un buen antibitico contra grmenes gram negativos como Klebsiellas y seudomonas. En nuestro medio la piperacilina se comercializa combinada con tazobactam. Interacciones Medicamentosas A pesar de la gran variedad de antibiticos derivados de la penicilina, son escasas las
b) c) d)
2. Aminopenicilinas Son tiles en infecciones graves en combinacin con aminoglucsidos y nitroimidazoles. Son antibiticos de eleccin en infecciones respiratorias altas y bajas, otitis media, sinusitis, tos ferina, bronquitis, neumona comunitaria. Meningitis y listeriosis. Infecciones de vas urinarias altas y bajas. Infecciones por enterococos. Se las usa como alternativa en tifoidea y leptospirosis.
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PENICILINAS -Dr. Byron Nez Freile
interacciones medicamentosas con otros medicamentos. El probenecid, el cido acetil saliclico, la sulfinpirazona y la indometacina inhiben la secrecin tubular renal de las penicilinas, llegando a duplicar su vida media. Las penicilinas pueden disminuir la vida media de los aminoglucsidos en pacientes con falla renal. De la misma manera, la combinacin de una penicilina con aminoglucsidos en un mismo frasco, produce inactivacin de ambos antibiticos. La combinacin de ampicilina con allopurinol produce exantemas. As mismo, la ampicilina disminuye la circulacin entero-heptica de los estrgenos, al reducir en el intestino la hidrlisis bacteriana de sus conjugados. Dosis y vas de administracin En la Tabla 6, resumimos las dosis tanto de adultos como de nios, intervalos de administracin y modificaciones a las mismas ante la presencia de insuficiencia renal o heptica de las penicilinas de mayor uso en nuestro pas.
Tabla 5. Reacciones adversas a las penicilinas.
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Tabla 6. Dosis, intervalos de administracin y modificaciones de las penicilinas naturales y semisintticas.
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INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS - Dr. Byron Nez Freile
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Bergoglio R. Antibiticos. Ed. Med. Panamericana. 1993.Buenos Aires. Argentina. Chambers H. Penicillins. En Principles and practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 149-159 Dmaso D. Betalactaminas I. Penamas. Penicilinas. En Antibacterianos. D Dmaso. Marketing Pharm. 1990. Madrid. pag 87-134 Drobnic L., Hernndez P. Penicilinas. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 167176 Gilbert D., Moellering R., Ellioupoulos G., Sande M. The Sandford Guide to Antimicrobial Therapy. 2005. 35th Edition. Antimicrobial Therapy Inc. Juregui L. Aminopenicilinas. En Antimicrobianos: Uso teraputico en infectologa clnica. L Juregui. Plural Editores. La paz Bolivia 2002. 87-92
Juregui L. Penicilinas. En Antimicrobianos: Uso teraputico en infectologa clnica. L Juregui. Plural Editores. La paz Bolivia 2002. 63-71 Mensa J., Gatell J.M., Jimnez de Anta M., Prats G. Gua Antimicrobiana 2004. 14ta Edicin. Barcelona. MASSON.2004 Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 16th Edit. Antimicrobial Prescribing Inc.Newton Penns. USA. 2004. Petri W. Penicilinas, cefalosporinas y otros antibiticos beta-lactmicos. En Bases Farmacolgicas de la teraputica. Goodman &Gilman. Ed. McGraw Hill. 2003 :1207-1236 Wright A. The Penicillins. Mayo Clinical Procedures. 1999;74: 290-307
INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS

Dr. M.Sc. Byron Nez Freile Los inhibidores de las beta-lactamasas (IBL) son compuestos farmacolgicos con poca actividad antimicrobiana intrnseca; mas son inhibidores de muchas betalactamasas, por lo que combinados a los antibiticos betalactmicos, restauran la propiedad antimicrobiana que stos han perdido debido a la presencia de las enzimas Beta-lactamasas, las que se constituyen en el principal mecanismo de resistencia a las penicilinas. Estructura qumica y clasificacin Los inhibidores de beta-lactamasas, son sustancias con una estructura Beta-lactmica que tiene una ligera accin antimicrobiana. Se han desarrollado principalmente tres inhibidores de betalactamasas: el cido clavulnico, el sulbactam y el tazobactam. Ver Figuras 1, 2 y 3. En nuestro pas se comercializan cuatro combinaciones de aminopenicilinas + IBL estas son: - Ampicilina + sulbactam. - Amoxicilina + cido clavulnico. - Amoxicilina + sulbactam - Piperacilina + tazobactam Mecanismo de Accin Actan por dos mecanismos: ligndose de manera irreversible por su alta afinidad con el sitio cataltico de las betalactamasas, previniendo de esta manera la hidrlisis de las penicilinas; y mediante la fijacin directa a las PBP bacteriana, lo cual incrementa la actividad antibacteriana de la penicilina. Por esta razn se los denomin en un principio "antibiticos
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suicidas" . Son inhibidores potentes de la mayor parte de las beta-lactamasas plasmdicas y de algunas de las betalactamasas cromosmicas. Mecanismo de Resistencia De acuerdo al mecanismo farmacolgico previamente descrito, las bacterias " no inactivan" a los inhibidores de beta lactamasas. Mas no debemos olvidar que existen bacterias multiresistentes como Enterobacter, C freundii, Morganella, Serratia, Providencia y Ps. aeruginosa que producen betalactamasas cromosmicas inducibles que no son inactivadas por estos inhibidores. Espectro Antimicrobiano El espectro antimicrobiano de los Inhibidores de Betalactamasas, se observa de acuerdo al betalactmico con el que ha sido combinado. No hay que olvidar que la adicin del Inhibidor de beta lactamasas, ampla la cobertura de las penicilinas semisintticas a gran parte de grmenes anaerobios. Favor ver Tabla 1. La combinacin Amoxicilina+sulbactam tiene la misma cobertura que cualquiera de las aminopenicilinas combinadas con IBL Figura 2. El Sulbactam. Farmacocintica A modo general, la farmacocintica de los inhibidores de betalactamasas es muy parecida a la de las penicilinas. Cabe indicar que la combinacin ampicilina + sulbactam cuando se administra por va oral se emplea en forma de un ster de sulbactam con ampicilina al que se lo denomina sultamicina, por lo que las estearasas intestinales las hidrolizan liberando los dos componentes en proporcin equimolar , con el consecuente aumento de la biodisponibilidad de la ampicilina a casi el doble de la formulacin no combinada. Un resumen de las caractersticas farmacocinticas de los inhibidores de betalactamasas se resumen en la Tabla 2.
Figura 1. El Acido Clavulnico
Figura 3. El Tazobactam.
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porcentaje menor al 5%, la presencia de nuseas, vmitos diarrea, exentema morbiliforme, urticaria, alteracin de las pruebas heptica. Cabe mencionar que con la combinacin de clavulnico puede aparecer hepatitis colestsica reversible. Interacciones Medicamentosas No se han descrito interacciones medicamentosas con los Inhibidores de betalactamasas. Indicaciones teraputicas Las indicaciones mdicas de las combinaciones se sintetizan a: 1. Aminopenicilinas + IBL. Las combinaciones de ampicilina o amoxicilina ms IBL amplifican sobremanera sus indicaciones en un amplio espectro de infecciones comunitarias en las que la presencia de betalactamasas plasmdicas inactivan las aminopeniclinas. Se recomiendan en infecciones respiratorias altas y bajas: sinusitis, otitis, bronquitis, neumona comunitaria y necrosante. Infecciones urinarias altas y bajas: pielonefritis, cistitis. Infecciones de piel y tejidos blandos: erisipelas, celulitis, abscesos, piomiositis, infecciones necrosantes de piel y tejidos blandos, pie diabtico, mordeduras de animales y humanas. Infecciones del sistema
Tabla 1. Espectro antimicrobiano de las penicilinas combinadas con los inhibidores de betalactamasas. Efectos secundarios Como todas las penicilinas, son escasos los efectos secundarios de los inhibidores de betalactamasas. Se han descrito en un
Tabla 2. Farmacocintica de los Inhibidores de Beta-lactamasas.
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nervioso central: meningitis, abscesos cerebrales. Infecciones hpatobiliares: colangitis, colecistitis, abscesos hepticos microbianos. Infecciones odontognicas. Infecciones por grmenes anaerobios. 2. Ureidopeniclinas + IBL. El espectro de indicaciones cubre al grupo de patologas anteriormente descritas, aadidas a infecciones nosocomiales donde la presencia de bacterias multiresistentes es la norma como: neumona asociada al uso del ventilador, infecciones intraabdominales, infecciones plvicas, sepsis nosocomial y sepsis polimicrobiana. No debemos olvidar que la combinacin de piperacilina tazobactam, al contrario de otros beta-
lactmicos de similar espectro, no es inductor de betalactamasas. Dosis y vas de administracin En la Tabla 3, resumimos las dosis tanto de adultos como de nios, intervalos de administracin y modificaciones a las mismas ante la presencia de insuficiencia renal o heptica de las penicilinas semisintticas combinadas con inhibidores de betalactamasas de uso en nuestro pas
Tabla 3. Dosis, intervalos de administracin y modificaciones de las penicilinas semisintticas combinadas con inhibidores de beta-lactamasas.
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REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Bergoglio R. Antibiticos. Ed. Med. Panamericana. 1993.Buenos Aires. Argentina. Chambers H. Penicillins. En Principles and practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 149-159 betalactamasas. En Drobnic L., Inhibidores de Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 191-200 Gilbert D., Moellering R., Ellioupoulos G., Sande M. The Sandford Guide to Antimicrobial Therapy. 2005. 35th Edition. Antimicrobial Therapy Inc. Juregui L. Inhibidores de las beta-lactamasas. En Antimicrobianos: Uso teraputico en infectologa clnica. L Juregui. Plural Editores. La paz Bolivia 2002. 101-112 Mensa J., Gatell J.M., Jimnez de Anta M., Prats G. Gua Antimicrobiana 2004. 14ta Edicin. Barcelona. MASSON.2004 Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 16th Edit. Antimicrobial Prescribing Inc.Newton Penns. USA. 2004. Petri W. Penicilinas, cefalosporinas y otros antibiticos beta-lactmicos. En Bases Farmacolgicas de la teraputica. Goodman &Gilman. Ed. McGraw Hill. 2003 :1207-1236 Wright A. The Penicillins. Mayo Clinical Procedures. 1999;74: 290-307
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EVALUACION 4
CASO CLINICO 1 Un paciente se sexo masculino, de 16 aos de edad, presenta desde hace 2 semanas tos, productiva con expectoracin mucopurulenta, con patrn febricular intermitente acompaado de escalofros y mal estado general. Al examen clnico presenta estertores crepitantes basales bilaterales y en la placa de trax se observa un infiltrado intersticial bronconeumnico. El mencionado paciente visit a un facultativo hace aproximadamente siete das y recibi tratamiento antibitico, con evolucin no favorable. En el presente caso seleccione lo correcto: 1. Con relacin al manejo antibitico: usted debe rotar el esquema antibitico, ante ello es importante considerar: a. Mantener el esquema antibitico previamente aplicado b. Definir la severidad del proceso neumnico por estratificacin c. Identificar al germen antes de llevar a cabo la rotacin antibitica d. Seleccionar cualquier antibitico distinto del inicialmente utilizado 2. Usted decide que es importante rotar el antibitico, su eleccin sera: a. Un macrlido avanzado ms amoxicilina b. Una fluoroquinolona respiratoria c. Un macrlido avanzado ms amoxicilina clavulnico d. Todos e. Ninguno a. b. c. d. 2 das 5 das 10 das 28 das 3. Usted llev a cabo la rotacin y valora clnicamente a su paciente, qu tiempo debe esperar para definir al esquema antibitico como apropiado y efectivo? a. b. c. d. 24 horas 48 horas 72 horas 96 horas
4. El paciente se ha recuperado clnicamente, cunto tiempo mantendra usted el esquema de tratamiento antibitico?
5. En un escolar de 7 aos con dificultad respiratoria e infiltrado intersticial el tratamiento emprico debe iniciarse cubriendo siempre: a. b. c. d. e. Neumococo resistente Pseudomonas aeruginosa Estreptococo del grupo C Mycoplasma pneumoniae Listeria monocytogenes
6. Las neumonas adquiridas en la comunidad son causadas por: a. b. c. d. e. Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus Estreptococo B hemoltico del grupo A Todas las anteriores Ninguna de las anteriores
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CASO CLINICO 2 Un paciente de 35 aos es diagnosticado de neumona comunitaria, causada por S. pneumoniae sensible a penicilina, por lo que se decide la administracin de ampicilina a una dosis de 1 g IV cada 6 horas. Luego de 72 horas de administrado el antibitico, es dado de alta con una evolucin favorable de su cuadro clnico. 7. Cul de los siguientes antibiticos recomendara a su egreso? a. b. c. d. e. Ampicilina Fenoximetil penicilina Amoxicilina Ampicilina + sulbactam Amoxicilina + clavulnico
CASO CLINICO 3 Un enfermo alcohlico es ingresado con un cuadro neumnico secundario a una probable neumoaspiracin. En la tincin de Gram se aprecian cocos gram positivos, bacilos gram negativos y bacilos gram positivos. 9. Cul de los siguientes antibiticos parenterales recomendara usted de manera emprica? a. b. c. d. e. Penicilina Benzatnica Ampicilina Oxacilina Ampicilina + IBL Ninguno de los anteriores
8. El antibitico que usted ha escogido se sustenta en cuales fundamentos? a. Una biodisponibilidad del 40% y un intervalo de administracin cada 6 horas b. En ser la nica penicilina natural estable en medio cido c. En una administracin cada 8 horas y una biodisponibilidad del 80% d. En que administrando el inhibidor de betalactamasa me cubro una resistencia probable del germen causal
Si ste paciente desarrolla una neumona nosocomial luego de 5 das de ventilacin mecnica con cultivo positivo para Ps. aeruginosa. 10. Cul de los siguientes antibiticos administrara previo al reporte de sensibilidad antimicrobiana? a. b. c. d. e. Ampicilina + Sulbactam Piperacilina + Tazobactam Amoxicilina + Clavulnico Cualquiera de los anteriores Ninguno de los anteriores
La evaluacin estar activa en la Web hasta el 30 de noviembre, fecha en la que se bloquear el acceso.

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AT 02 X 05 01
INFECCIONES DE PIEL Y TEJIDOS BLANDOS

Dr . M.Sc. Byron Nez Freile Las infecciones bacterianas de piel y tejidos blandos se caracterizan por una gran diversidad de cuadros clnicos dependiendo de la localizacin anatmica, el tipo de germen, la profundidad y el curso evolutivo de las mismas. En esta revisin nos limitaremos a realizar una descripcin de las variantes ms frecuentes en la prctica clnica como son: Imptigo Erisipela Celulitis Abscesos subcutneos Fascitis necrosante Piomiositis Mionecrosis Un recuerdo de la anatomopatologa de la piel nos permitir describir las variantes clnicas ms importantes de las infecciones bacterianas de piel y tejidos blandos. Favor ver Figura 1. Imptigo Es la lesin bacteriana ms superficial de la piel. Esta piodermitis abarca la epidermis y se caracteriza por presentar dos variantes tpicas:
Figura 1. Anatomopatologa de la piel. a) El imptigo contagioso causado por S. pyogenes y b) El imptigo bulloso causado por S aureus. Se caracteriza, el primero, por la
presencia de lesiones cutneas, costrosas melisricas, eritematosas y exudativas; el segundo, por lesiones vesiculares y bullosas. Las dos variantes afectan especialmente a nios y tiene gran contagiosidad. Favor ver Figura 2.
Figura 3. Erisipela de antepi y dedos del pie. ms profunda. Pueden presentarse lesiones pustulosas cuando son ocasionadas por S. aureus. En algunas variantes clnicas, pueden evolucionar a la necrosis dependiendo del germen causal. Sus lesiones comprenden la dermis y el tejido celular subcutneo. Favor ver Figuras 3A y 3B. Abscesos cutneos Figura 2 . Lesiones de imptigo contagioso diseminado. Erisipela Sus lesiones tienen una apariencia indurada "en piel de naranja" eritematosas, elevadas, de bordes bien definidos, acompaadas de dolor y calor. Se localizan predominantemente en extremidades y regin facial. Anatmicamente, las lesiones se extienden desde la epidermis a la dermis superior. En su fase resolutiva desencadena una lesin descamativa residual. Ver Figura 3. Celulitis Su caracterstica clnica es muy parecida al de la erisipela, acompaado de una afectacin Se caracterizan por la presencia de colecciones purulentas localizadas en la dermis y el tejido Fig. 3A
INFECCIONES DE PIEL Y TEJIDOS BLANDOS - Dr. Byron Nez Freile
Fig. 3B
Figura 3A y 3B. Celulitis en extremidades inferiores acompaado de lesiones pustulosas. celular subcutneo. Se aprecian como lesiones induradas, renitentes, dolorosas, eritematosas y elevadas dependiendo del volumen de su contenido. Se presentan como lesiones nicas o mltiples localizadas en cualquier parte de la piel. Fascitis necrosante Es una de las infecciones cutneas ms importantes y peligrosas. La infeccin se inicia en la piel, continua en tejido celular subcutneo y se difunde a travs de las fascias. El cuadro clnico se caracteriza por la presencia de dolor intenso en un terreno de lesiones eritematosas, bullosas, rojo vinosas, que afectan piel, tejidos celular subcutneo y fascias. Adems en la patolologa gangrenosa se puede apreciar mionecrosis, fcil de detectar con ecografa convencional. Tambin puede existir la presencia de crepitacin u olor ptrido por la presencia de gas que se evidencia en imgenes radiolgicas de la zona afectada. Ver Figura 4. Piomiositis Se presenta como colecciones purulentas que ocupan la integridad y lisis del tejido muscular. se presenta con afectacin funcional, edema y dolor del msculo afectado. Se aprecia en pacientes inmunodeprimidos y en nios desnutridos en forma de piomiositis tropical en zonas clidas tropicales. Es muy comn la afectacin del msculo psoas-ilaco. Figura 4. Lesiones cutneas en extremidad afectada de fascitis necrosante. Mionecrosis Es una afectacin infecciosa aguda y grave de grupos musculares causado predominantemente por clostridios (Gangrena gaseosa)y como secuela de trauma de piel y tejidos blandos. Tambin pueden ser ocasionados por flora polimicrobiana debido a bacteriemia o trauma. Se aprecia en extremidades y se acompaa muy a menudo de crepitacin de los tejidos blandos circundantes. Para su rpido diagnstico son muy tiles los estudios de imagen. Ver Figura 5. Microbiologa La microbiologa de las infecciones de piel y tejidos blandos se fundamenta en los grmenes de la flora normal de la piel, y en aquellos que son habitantes de los ecosistemas bacterianos que entran en contacto con las estructuras anatmicas de la piel luego de lesiones
sistmico. La velocidad de sedimentacin globular y la protena C reactiva son indicadores sensibles de la respuesta inflamatoria aguda, y la titulacin repetida de este ltimo, se vuelve en un indicador de la evolucin del proceso. La determinacin de CPK y aminotransferasas son indicadores de lisis muscular muy importantes en mionecrosis y fascitis necrosante. La serologa es valiosa en el diagnstico de infecciones provocadas por estreptococos ya que la titulacin del anticuerpos en contra de la estreptolisina O ( A.S.T.O.) es un indicador de infecciones pasadas o recientes, de acuerdo al nivel de la misma. Estudios Microbiolgicos A modo general no son recomendables los estudios microbiolgicos en muestras tomadas de la piel, debido a la contaminacin o colonizacin de la misma por grmenes saprofitos. La coloracin de gram de muestras profundas, tomadas aspticamente por puncin transcutnea, es muy valiosa para una rpida orientacin del tipo de grmenes causales del evento. Se recomienda, en caso de colecciones, realizar puncin-aspiracin transcutnea. para estudio de Gram y cultivo. En lesiones profundas las muestras deben ser tomadas en el acto quirrgico, de biopsias de tejidos blandos para cultivo y pruebas de sensibilidad antimicrobiana. Los hemocultivos son valiosos ante la presencia de bacteriemia y sepsis, en especial en infecciones por estafilococos , S. pyogenes y aquellas causadas por grmenes Gram negativos invasivos. Estudios de imagen Los estudio de imagen son muy valiosos en el diagnstico, evaluacin prequirrgica y vigilancia de las infecciones profundas de piel y tejidos blandos. La radiografa simple nos permite evaluar el edema de los tejidos blandos, as como la presencia de gas producto del metabolismo bacteriano en infecciones necrosantes causadas por grmenes anaerobios. Adems es muy valiosa para excluir la presencia de
Figura 5. Mionecrosis polimicrobiana de msculos del muslo en paciente inmunodeprimida, luego de exploracin quirrgica. traumticas. Los agentes microbianos de la mayor parte de las infecciones de piel y tejidos blandos se sintetizan en la Tabla 1. Analtica general Se recomienda realizar una biometra hemtica, donde se aprecia una leucocitosis acompaada de neutrofilia en relacin directa con la gravedad de la lesin y al compromiso
INFECCIONES DE PIEL Y TEJIDOS BLANDOS - Dr. Byron Nez Freile
Tabla 1. Microorganismos causales de las infecciones de piel y tejidos blandos. afectacin sea en infecciones subagudas y crnicas de extremidades. Favor ver Figura 6. La ecografa de partes blandas es importantsima en el diagnstico de colecciones subcutneas, celulitis, fascitis, mionecrosis, piomiositis. Su importancia radica, a la vez , en la gua para la toma de muestras por puncin transcutneas, determinacin del volumen de las colecciones y en la extensin anatmica del proceso infeccioso. La tomografa axial computada y la resonancia magntica nuclear, son estudios complementarios a la ecografa. Nos ayudan en el diagnstico de infecciones profundas asociadas a la regin crneo-facial, cervical, tracica y abdmino-perineal. Tratamiento Antimicrobiano El tratamiento antimicrobiano, por obvias razones, se fundamenta en la cobertura de los grmenes ms predominantes como son : estreptococos, estafilococos y clostridios dependiendo del cuadro clnico respectivo. Ver Tabla 2. Tratamiento quirrgico En las infecciones profundas de piel y tejidos blandos es mandatoria la evaluacin inicial del cirujano plstico y, de acuerdo a la complejidad de la misma, la intervencin quirrgica por parte del especialista. Las colecciones pueden ser evacuadas por puncin cuando son superficiales, localizadas, no tabicadas, de pequeo volumen y causadas por grmenes no invasivos. En tanto que, las colecciones profundas, difusas, de volmenes grandes y causadas por grmenes invasivos o anaerobios, se recomienda una adecuada exploracin quirrgica sin ser generosos en la misma, ya que no son raras las complicaciones secundarias a un inadecuado drenaje o desbridamiento.
Figura 6. Imagen radiolgica de pie diabtico donde se aprecia gas en los tejidos blandos, as como lesin sea del metatarso.
Tabla 2. Tratamiento antimicrobiano emprico y alternativo de las infecciones de piel y tejidos blandos. As mismo, el abordaje quirrgico de las infecciones necrosantes, fascitis, piomiositis y mionecrosis es obligatorio para prevenir las complicaciones spticas, circulatorias debido a sndromes compartamentales o diseminaciones a travs de las fascias, en especial a nivel cervical, traco-abdominal y perineal.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Bisno AL, Stevens DL. Streptococcal infections of skin and soft tissues. N Engl J Med. 1996;334:240 Demers B, Simor AE, Vellend H, et al. Severe invasive group A streptococcal infections in Ontario, Canada: 1987-1991. Clin Infect Dis. 1993;16:792. Gilbert D., Moellering R., Sande M. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2004. 35th Edition. Hyde Park VT. Ed Antimicrobial Therapy Inc. 2005. Grayson ML, Gibbons GW, Habershaw GM, et al. Use of ampicillin/sulbactam versus imipenem/cilastatin in the treatment of limb-threatening foot infections in diabetic patients. Clin Infect Dis. 1994;18:683. Jimnez Camarasa J. Infeccines cutneas. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 419428 . Mensa J., Gatell J.M., Jimnez de Anta M., Prats G. Gua Antimicrobiana 2004. 14ta Edicin. Barcelona. MASSON.2004 Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 16th Edit. Antimicrobial Prescribing Inc.Newton Penns. USA. 2004 Nez B., Paz G., Ros P., Rivera T., Fras J. Infecciones en el pie diabtico. CAMBIOS. 2004.Vol 3(6): 223-232 Orozco B., Gmez C. Infeccin de tejidos blandos. En Enfermedades Infecciosas, Fundamentos de Medicina. A. Restrepo. J Robledo. E Leiderman.CIB. Medelln Colombia. 2003: 208-215 Stevens SL. Invasive group A streptococcus infections. Clin Infect Dis. 1992;14:2. Swarts M. Cellulitis and subcutaneous tissue infections. En Principles and practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 1037-1059 Swarts M. Cellulitis. Clinical Practice. New England Journal of medicine. 2004:350: 904-912 Wilson GJ, Talkington DF, Guber W, et al. Group A streptococcal necrotizing fasciitis following varicella in children: Case reports and review. Clin Infect Dis. 1995;20:1333. Zipper RP, Bustamente MA, Khatib R. Serratia marcescens: A single pathogen in necrotizing fasciitis. Clin Infect Dis. 1996;23:648.
NEUTROPENIA FEBRIL: PERSPECTIVAS DEL TRATAMIENTO AMBULATORIO - Dr. Javier Ochoa Muoz
NEUTROPENIA FEBRIL: Perspectivas del tratamiento ambulatorio

Dr. Javier Ochoa Muoz Servicio de Infectologa Hospital "Vicente Corral Moscoso" Cuenca-Ecuador. I. CONSIDERACIONES GENERALES Los pacientes con cncer que presentan neutropenia y fiebre son susceptibles de adquirir infecciones. El neutrfilo desempea un papel fisiolgico importante como fagocito de microorganismos invasores impidiendo la diseminacin de los mismos. En los pacientes con cncer que estn recibiendo tratamiento antineoplsico se considera como neutropenia el recuento absoluto de neutrfilos de 500 1000 cl/mm3 (60). Algunos protocolos de investigacin consideran como neutropenia a una cifra de neutrfilos inferior a 500 cl/mm3 (6,35,83). Bodey y col (12) observaron hace treinta aos que el mayor riesgo de infeccin grave constitua una disminucin en el recuento absoluto de neutrfilos y la duracin de la neutropenia. Este autor fue el primero en establecer una relacin entre neutropenia e infeccin. Tratamientos intensivos con quimioterapia conducen frecuentemente a un nivel de neutrfilos inferior a 500 cl/mm3, aproximadamente un tercio de estos pacientes desarrollan fiebre u otra forma de infeccin. (61) La presencia y severidad de la infeccin est correlacionada con el grado de granulocitopenia (12). Cabe resaltar que la mayor vulnerabilidad ocurre esencialmente cuando no existen granulocitos circulantes (49). En estos pacientes constituye una necesidad prioritaria el instituir un tratamiento antibitico tan pronto como sea posible. El riesgo de complicaciones mdicas graves en estos pacientes es de un 21% a un 27%, con una mortalidad asociada de un 4% a un 30% de todos los episodios (63,83). Los pacientes con cncer que presentan fiebre y netropenia, por el riesgo de infeccin han sido tratados emergentemente y la utilizacin de antibiticos de amplio espectro se ha constituido en la norma actual para esta condicin. (13,35,40,41,83). Hasta el presente se ha recomendado la hospitalizacin de estos pacientes y la utilizacin de antibiticos intravenosos hasta que el paciente se encuentre afebril o haya superado su estado de neutropenia, con un recuento absoluto de neutrfilos mayor a 500 cel/mm3 y por un mnimo de cinco a siete das (5,10,17,38,39). La experiencia clnica sugiere que no todos los pacientes neutropnicos, en el curso de una infeccin se encuentran sujetos al mismo riesgo. Surge la necesidad de categorizar a los pacientes segn el estado crtico o medir el riesgo que les impone el estado de neutropenia para llevar a cabo un enfoque teraputico adecuado. Se cuestiona entonces el enfoque convencional y se expresa la posibilidad de que el tratamiento antibitico podra ser llevado a cabo en su domicilio abrindose la posibilidad de un alta hospitalaria temprana incluso antes de la recuperacin del recuento absoluto de neutrfilos. Con esta modalidad se disminuira los costos de tratamiento (28) y se permitira a los pacientes mejorar su calidad de vida. Esta nueva tendencia surge como consecuencia de la consideracin acerca de los problemas que conllevan los perodos prolongados de hospitalizacin, la utilizacin de antibiticos de amplio espectro, la toxicidad de los agentes antimicrobianos, su altos costo, la exposicin a patgenos nosocomiales, el riesgo de las infecciones fngicas, la calidad subptima de vida y las complicaciones psicolgicas de no encontrarse en el hogar (25,35,56).
II. ETIOLOGIA En los pacientes con cncer, que presentan neutropenia y fiebre, se consideran entre las causas predisponentes ms frecuentes para la infeccin a las siguientes (80): Las drogas quimioterpicas. La neutropenia. Las alteraciones de las barreras naturales dedefensa (piel y mucosas) Los procedimientos mdicos invasivos. Los fenmenos obstructivos. Las alteraciones del sistema inmune celular y humoral. La enfermedad de base. Ningn frmaco est exento de producir en el organismo efectos indeseables o txicos y la severidad depende no slo de la dosis que se administre sino tambin del organismo que lo recibe, de su manera de reaccionar y del estado de salud o enfermedad. Las drogas citostticas son substancias que alteran el metabolismo y la reproduccin de las clulas en general y es esta propiedad la que se aprovecha para utilizarla en contra del crecimiento de tumores. Es de esperar entonces que produzcan efectos no deseados en las clulas y tejidos normales. El balance entre el efecto teraputico que se quiere lograr y el mnimo dao los tejidos normales constituye parte del uso de estas drogas (46). La neutropenia producida por la accin de las drogas es un fenmeno agregado consecuencia del intento de controlar la enfermedad de base y es el ms crtico de los factores de riesgo predisponentes a una infeccin (86). En los pacientes con cncer la profundidad y duracin de la neutropenia constituye la principal causa de riesgo de infeccin sin considerar si sta es producida por drogas o por la enfermedad misma (63). La incidencia y severidad de las infecciones aumenta cuando el recuento absoluto de neutrfilos cae por debajo de 500 cel/mm3, se incrementa dramticamente si esta cifra es inferior a l00 cl/mm3 y es casi constante cuando se aproxima a cero. El tiempo que el paciente persiste neutropnico y sin resolucin de su cuadro febril es directamente
proporcional a la morbimortalidad producida por la infeccin (12,38). Segn Pizzo PA (63) ms importante que el nivel de profundidad de la neutropenia, en trminos de riesgo de infeccin, es la velocidad de cada de las cifras de los neutrfilos en la sangre. Klatersky (45) expresa que la prolongacin de una neutropenia severa es el factor predisponente ms importante a la infeccin sobretodo cuando supera los veinte das. La quimioterapia utilizada en pacientes con cncer, produce dao a las membranas mucosas aumentando la probabilidad de desarrollo de infecciones. El dao de la mucosa y de la funcin ciliar del tracto respiratorio favorece el desarrollo de neumonas. La antibioticoterapia, el tiempo prolongado de internacin y la mucositis son factores que favorecen la colonizacin y la adherencia de bacilos gram negativos, seleccionados del medio hospitalario, que luego acceden al pulmn por va canalicular. Bodey demostr que un 58% de los pacientes que murieron con cncer en perodo de neutropenia tenan en la necropsia una neumona que no haba sido diagnosticada en vida (11). Roncoroni A (70) concluy que las infecciones respiratorias, en pacientes neutropnicos febriles, se asocian a una mayor mortalidad. La mucositis, por si misma, constituye un factor importante de riesgo de complicaciones infecciosas (65). El dao a los tegumentos causado por las venopunciones, catteres intravasculares, hemorragias y el rasuramiento axilar favorecen el desarrollo de las infecciones. Cualquier forma de fenmeno obstructivo puede interactual con la neutropenia y desencadenar una infeccin. Las infiltraciones tumorales de la prstata, uretra, bronquios y tracto biliar constituyen una va de infeccin en pacientes abierta neutropnicos febriles (80). Tanto los procesos cancergenos, cuanto la quimioterapia, pueden afectar al sistema inmune del paciente. Pacientes con de Hodgkin muestran enfermedad anormalidades en la respuesta inmunolgica humoral y celular que aumentan el riesgo de presentar una infeccin severa (92).
Con relacin a tumores slidos complicaciones muerte que los (29).
la enfermedad de base, los presentan menor riesgo de infecciosas y de riesgo de procesos oncohematolgicos
III. EPIDEMIOLOGIA Y CAMBIOS EN LOS PATRONES DE INFECCION Durante 1960 la quimioterapia citotxica surgi como modalidad teraputica primaria para el manejo de las enfermedades malignas, con su uso rutinario el significado de la neutropenia en el desarrollo de las complicaciones infecciosas rpidamente lleg a ser aparente. Durante 1950 las bacterias gram positivas, especialmente Staphylococcus aureus, fueron las ms comnmente encontradas en pacientes oncolgicos con neutropenia y fiebre (23,87,90). A fines de 1960 e inicios de 1970 predominaron bacterias gram negativas Klebsiella aerbicas, particularmente pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa y bacterias gram positivas tales como Staphylococcus aureus y Streptococcus spp. Pizzo PA establece en 1986 (63) que existe un incremento en el porcentaje de infecciones por grmenes gram positivos. Para Awada A (3) el 55 al 60% de todas las bacteriemias, en pacientes con cncer, son causadas por microorganismos gram positivos. Los ms comnmente encontrados en este grupo son Staphylococcus coagulasa negativo y Streptococcus siguindoles en frecuencia Staphylococcus aureus y Corynebacterium jeikeium. Para Knoll y Broxn (47) los siguientes factores han promocionado el incremento en la incidencia de infecciones por bacterias gram positivas: La utilizacin de regmenes intensivos de quimioterapia. La utilizacin de catteres intravasculares. Alteraciones de las membranas mucosas. La utilizacin indiscriminada de agentes antimicrobianos profilcticos contra grmenes gram negativos. Regmenes quimioteraputicos prolongados e intensivos.
Durante los ltimos cinco aos se ha documentado un aumento significativo en las infecciones causadas por otros microorganismos gram positivos tales como Enterococcus faecium, Corynebacterium jeikeium y Bacillus spp (69). Las bacterias gram negativas se mantienen como un factor importante en la morbilidad y mortalidad de los pacientes con cncer. Las ms comnmente encontradas son Escherichia coli, Klebsiella spp. y Pseudomonas aeruginosa. En una revisin hecha por el Sloan Kattering Cncer Center (90) los bacilos gram negativos fueron responsables del 42% de todas las bacteriemias, siendo E. Coli el germen predominante y Klebsiella spp. Con Pseudomonas aeruginosa los otros grmenes encontrados. La frecuencia de aislamiento de Klebsiella spp. en infecciones bacterimicas en pacientes neutropnicos es comprable a la Pseudomonas aeruginosa (14). En algunas instituciones la frecuencia de aislamiento de Escherichia coli en pacientes neutropnicos ha disminuido y ha existido un aumento de aislamiento de Enterobacter spp. con un porcentaje de mortalidad, en procesos bacterimicos del 69% (79), probablemente por la facilidad que tiene esta especie para desarrollar resistencia (21). En la ltima dcada ha existido una disminucin en el nmero de infecciones ocasionadas por Pseudomonas aeruginosa sin haberse podido establecer su causa. La introduccin de penicilinas antipseudomonadales en el esquema teraputico de los pacientes neutropnicos con menos de 100 neutrfilos/mm3 hizo que la mortalidad disminuyera de un 100% cuando se utilizaban las polimixinas a un 25% con la carbenicilina (8). Los microorganismos anaerobios raramente causan infecciones primarias en pacientes neutropnicos febriles, pero pueden contribuir a cierto tipo de infecciones mixtas como la gingivitis necrotizante o la celulitis perianal (30). Clostridium difficile puede provocar diarrea en pacientes neutropnicos, de ah la importancia de examinar la materia fecal en busca de este organismo (52). Las micobacterias no son una causa mayor de infeccin en pacientes neutropnicos, sin embargo Mycobacterium chelonei y
Mycobacterium fortuitum han sido asociadas a infecciones de catteres intravenosos (34,62). Las infecciones fngicas se han incrementado en los pacientes oncolgicos neutropnicos llegando a ser un factor importante de morbilidad y mortalidad. La incidencia de candidemias nosocomiales, al final de 1980 y principios de 1990, supera a las bacteriemias ocasionadas por Enterobacteriaceae spp. (67). Candidiasis es la forma ms frecuente de presentacin de infeccin fngica en pacientes neutropnicos con cncer y Cndida albicans es la especie dominante. Recientemente, especies no-albicans han aumentado en frecuencia convirtindose en patgenos importantes C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei y Torulopsis glabrata (5l,53). El espectro de la candidiasis diseminada en el paciente neutropnico ha cambiado producindose un aumento en la forma crnica o hepatoesplnica (1). Otro hongo que ha incrementado su frecuencia de presentacin en pacientes neutropnicos con cncer es Aspergiullus spp. La colonizacin del tracto respiratorio con Aspergillus provoca una enfermedad invasiva cuando factores predisponentes, como la utilizacin de corticoides, se encuentran presentes. La neutropenia profunda parece ser el mayor riesgo para el desarrollo de aspergilosis (2). Hasta hace poco Aspergillus fumigatus era la especie que ms comnmente causaba enfermedad invasiva, recientemente Aspergillus flavus lo ha suplantado conviertindose en la causa ms comn de aspergilosis (1). Al inicio de 1980 la importancia de enfermedades parasitarias en los pacientes oncolgicos haba disminuido. Recientemente, debido al uso de corticosteroides y regmenes quimioteraputicos, la frecuencia de estas enfermedades ha aumentado (91). Los corticoides aumentan el riesgo, en el paciente neutropnico con cncer, de recrudecer un cuadro de toxoplasmosis (76) el cual puede presentarse como enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad pulmonar o uveitis (68). Se ha descrito un incremento de infecciones producidas por Strongyloides stercoralis (24), mientras que las infecciones producidas por Pneumocystis carinii se mantienen infrecuentes en pacientes con procesos neoplsicos (31).
Los pacientes con cncer en estadios avanzados, como la enfermedad de Hodgkin, pueden tener una serie de anormalidades en la respuesta inmunolgica lo cual lo pone en riesgo de contraer infecciones virales severas por virus tales como Varicella zoster, Herpes simplex y Citomegalovirus (15). En la ltima dcada los retrovirus humanos se han convertido en patgenos importantes en pacientes con cncer asocindose al HTLV-I con el linfoma de Hodgkin y al HTLV II con la leucemia de clulas vellosas. IV. EVOLUCION EN EL ANALISIS DE LOS FACTORES DE RIESGO Debido al riesgo de infeccin grave los pacientes con cncer que desarrollan fiebre y neutropenia son tratados con internamiento hospitalario (38). Si consideramos que no todos los pacientes neutropnicos tienen el mismo riesgo de infeccin entonces comprendemos la necesidad de identificar a aquellos que pueden permanecer clnicamente estables como para poder llevar a cabo un tratamiento domiciliario. La necesidad de medir estos riesgos con cierta precisin est relacionado con la oportunidad de aumentar la efectividad de la atencin al paciente crtico (27). Los factores de riesgo pueden ser causa o indicadores y su importancia radica en que son observables o identificables antes de la ocurrencia del hecho que predicen (26). Unos factores de riesgo es cualquier caracterstica o circunstancia detectable en una persona o grupo de personas que se sabe asociada con un aumento en la probabilidad de padecer, desarrollar o estar expuesto a un proceso mrbido (58). Un factor de riesgo es causa de un dao determinado a la salud si rene los siguientes criterios: fuerza de asociacin, especificidad en la asociacin, consistencia en el conocimiento existente, asociacin temporal y credibilidad biolgica (58). Bodey GP (12) en 1966 establece que el riesgo de infeccin, en pacientes neutropnicos, est relacionado al recuento de los neutrfilos y a la duracin de la inmunosupresin. Este autor demostr que uno de cada cuatro pacientes, con recuentos inferiores a 100 cel/mm3,
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desarrollaban infecciones graves mientras, que el riesgo de infeccin era mnimo cuando el recuento absoluto de neutrfilos era normal. Bishop JF (7) demostr en 1981 que cuando el recuento de granulocitos e4ra menor a 500 cl/mm3 la incidencia de infecciones fue del 30% contrastando con una incidencia del 5% cuando el recuento de los neutrfilos estaba por encima de 500 cl/mm3. Miser JS (55) obtuvo en 1981 una mortalidad del 47% en cuadros septicmicos cuando el recuento fue menor a 500 cl/mm3 y este porcentaje disminuy al 14% cuando el recuento de neutrfilos fue superior a 1000 cl/mm3. Pizzo PA (62) confirma en 1982 la importancia en el pronstico de los cambios de los niveles de los granulocitos concluyendo que aquellos pacientes en los cuales la neutropenia se resolviera, en menos de una semana, tenan bajo riesgo de complicarse. Rosenow EC (71) afirma en 1985 que la neumona es la principal causa de muerte en pacientes neutropnicos. Bodey GP (9) en 1986 sostiene que todos los pacientes con un recuento de neutrfilos inferior a 100 cl/mm3 y que perdurase por ms de tres semanas, inevitablemente desarrollarn una infeccin. Young L (92) afirma en 1986 que la velocidad en la cada del recuento de los glbulos blancos es un factor determinante en el riesgo de contraer una infeccin bacteriana y agrega que no existe el mismo riesgo en aquellos pacientes que presentan neutropenia posquimioterapia, partiendo de un recuento de neutrfilos normal, con relacin a aquellos que presentan neutropenia partiendo de un recuento compuesto por un alto porcentaje de blastos en el frotis perifrico. Rubin RH en 1988 explica las razones que contribuyen al desarrollo de las infecciones en vas areas de los pacientes oncolgicos. Manifiesta que la quimioterapia puede provocar mucositis lo que afecta la actividad mucociliar y favorece la colonizacin por bacilos gram negativos. La neutropenia ms la prdida de los macrfagos alveolares permiten el desarrollo de la infeccin. Wash SJ (88) establece en 1989 que los pacientes oncolgicos con neutropenia y fiebre con una edad mayor a 70 aos tienen un
mayor riesgo de mielotoxicidad al recibir tratamiento quimioteraputico. Gurney (36) afirma en 1989 que no todas las drogas quimioteraputicas tienen el mismo potencial granulocitopnico, como ejemplo las antraciclinas, la mayora de los agentes alquilantes y las nitrosoureas producen mielodepresin moderada a severa, mientras que la vincristina, bleomicina y 1-asparaginasa producen mnima o ninguna granulocitopenia. V. VALORACION DE LOS FACTORES DE RIESGO Actualmente existen dos nuevas tendencias con respecto al tratamiento de los pacientes oncolgicos con neutropenia y fiebre. Alta temprana de los pacientes hospitalizados, los cuales han alcanzado un estado afebril continuando su tratamiento con antibiticos intravenosos u orales. Tratamiento extrahospitalario de los episodios de fiebre y neutropenia. Estas nuevas tendencias surgen del reconocimiento de que no todos los pacientes con cncer, que presentan netropenia y fiebre, tienen el mismo riesgo de complicaciones infecciosas. En 1988 Talcott (83) desarrolla un modelo para predecir la estabilidad clnica de los pacientes en la fase inicial de los episodios de fiebre y netropenia. Este modelo fue desarrollado en el anlisis de 261 episodios de fiebre y neutropenia utilizando variables clnicas establecidas en las primeras veinticuatro horas de presentacin para predecir la ocurrencia de cualquier complicacin mdica grave subsecuente durante el tiempo de hospitalizacin del paciente. En el 97% de los episodios se utiliz un tratamiento emprico inicial con dos o ms antibiticos. Se estratific a los pacientes en cuatro grupos de acuerdo a los factores de riesgo identificables: Grupo I: Grupo II: Pacientes internados al momento de desarrollar neutropenia. Pacientes con una co-morbilidad grave concurrente. (Enfermedad cardaca o renal, hipertensin u otro problema mdico no relacionado a su malignidad).
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Grupo III: Pacientes sin una co-morbilidad grave concomitante, pero con un cncer no controlable (definido como el desarrollo de nuevas lesiones, crecimiento de un 25% o ms de la lesin a pesar de la quimioterapia o supresin temprana de la quimioterapia debido a sntomas progresivos del cncer). Grupo IV: Pacientes que desarrollan fiebre y neutropenia extrahospitalariamente y que se encontraban en riesgo bajo. Los tres primeros grupos de pacientes tuvieron significativamente un mayor riesgo de complicacin mientras, que el ltimo grupo present menor riesgo. En el primer grupo 34/101 pacientes (34%) presentaron complicaciones graves, en el segundo grupo 12/22 pacientes (55%) lo hicieron y en el tercero 8/26 pacientes (31%). En 1992 (85) este autor valida este estudio en 444 episodios adicionales de neutropenia y fiebre registrados en dos hospitales. Se utilizan los mismos grupos de riesgo y se establece que las complicaciones mdicas graves ocurrieron en un 34% de los pacientes de los tres primeros grupos en comparacin a un 5% de complicacin en los pacientes del grupo IV. Los porcentajes de mortalidad de estos dos estudios se observan en la siguiente tabla:
Talcott JA (84) en 1994 utiliza la definicin de bajo riesgo, establecido en los primeros trabajos, para seleccionar pacientes con cncer que haban desarrollado neutropenia y fiebre y estudia la posibilidad de un alta temprana y de un tratamiento domiciliario despus de un perodo de observacin de 48 horas. Selecciona treinta pacientes los cuales son tratados en su domicilio con antibiticos intravenosos. Estos pacientes permanecieron neutropnicos en un promedio de seis das, el 13% (4/30) tuvieron complicaciones mdicas y el 16% (5/30) fueron readmitidos para observacin. Con estos resultados concluy que el alta temprana y el tratamiento domiciliario era posible en pacientes con cncer, catalogados de bajo riesgo, que cursaban episodios de neutropenia y fiebre. Para Talcott los candidatos ideales para ser considerados dentro de un programa de altas hospitalarias tempranas son aquellos pacientes cancerosos con neutropenia y fiebre que: No se encuentren ya enfermos (pacientes internados, grupo I). No se encuentren recientemente enfermos (pacientes externos con una co-morbilidad grave concomitantemente, grupo II). No se encuentren en alto riesgo a consecuencia de un cncer progresivo (pacientes extrahospitalarios con un cncer no controlable, grupo III). Buchmanan (13) lleva a cabo un anlisis de 93 episodios de bacteriemias que ocurrieron consecutivamente en nios con cncer. Estos pacientes fueron valorados en un perodo de tres aos en el que se registr 600 admisiones por neutropenia y fiebre. Se examin retrospectivamente mltiples valores de laboratorio para establecer un conjunto de criterios que pudiera excluir virtualmente a todos los pacientes bacterimicos. El anlisis demostr que todos los 93 hemocultivos positivos, excepto 7 (7,5%), ocurrieron en pacientes definidos como de alto riesgo: enfermedad primaria sin remisin, edad menor a un ao, diez das o menos transcurridos desde la ltima sesin de quimioterapia y no evidencia de recuperacin de la mdula sea (tabla No. 2).
Tabla 1.
Fuente: Talcott JA. Arch Intern Med 1988; 2561-8 Talcott JA. J Clin Oncol 1992; 12: 107-14.
Estos resultados sugieren que es posible valorar la estabilidad mdica de los pacientes con cncer que presentan episodios de fiebre y neutropenia basndose en parmetros clnicos.
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Seis de los siete episodios de bacteriemia fueron debidos a bacterias gram positivas: Staphylococcus coagulasa negativo en 4, Bacillus spp. y Propionibacterium en una vez cada uno. Los seis pacientes bacterimicos tuvieron una evolucin favorable, el sptimo episodio de bacteriemia ocurri en un paciente que reuna los criterios propuestos de bajo riesgo en la tabla No. 2, pero tena una apariencia clnica mala al momento de admisin. Se concluye en este trabajo que los criterios de bajo riesgo podran ser utilizados en un estudio de tratamiento en el domicilio de estos pacientes y, que no existe razn para suponer que estos criterios de bajo riesgo no pudieran ser aplicados a pacientes adultos. De acuerdo con Buchanan (13) uno de los factores esenciales para definir a un paciente en un grupo de bajo riesgo es el grado de recuperacin de su mdula sea de los efectos mielosupresivos de la quimioterapia. Establece que la definicin de bajo riesgo podra aplicarse a dos estadios de la enfermedad: Al inicio de la fiebre cuando la hospitalizacin puede considerarse necesaria. Durante la hospitalizacin: en el momento de la probable alta del paciente cuando este se encuentra afebril, tiene hemocultivos negativos y tiene estabilidad clnica. En este contexto, si el riesgo de infeccin es definido al inicio de la fiebre, entonces se considerara un tratamiento domiciliario con antibiticos orales; y si el riesgo se establece durante el perodo de hospitalizacin se considerara una supresin temprana de los antibiticos con reduccin de los das de hospitalizacin, incluso sin considerar si el recuento absoluto de neutrfilos ha llegado a 500 cl/mm3. Este autor propone los siguientes criterios para la definicin de bajo riesgo: DEFINICION DEL PACIENTE DE BAJO RIESGO CON FIEBRE Y NEUTROPENIA AL INICIO DE LA HOSPITALIZACION Evidencia de recuperacin de la mdula sea. Ej. RAN: > 100 Cl/mm3, o RAN: <
100 cl/mm3 con un conteo de plaquetas 75.000/mm3. Malignidad en remisin. Diez o ms das transcurrieron desde la ltima sesin de quimioterapia. Paciente con buena apariencia. No factores de co-morbilidad (compromiso cardiopulmonar, hipotensin, disfuncin orgnica). No evidencia de mucositis, diarrea, infeccin perianal, celulitis extensa o neumona. Edad mayor a 12 meses.
RAN: Recuento absoluto de neutrfilos. Tabla 2

Fuente: Buchanan GR. Clin North Am 7 (5): 919-35. 1993.
DEFINICION DEL PACIENTE DE BAJO RIESGO CON FIEBRE Y NEUTROPENIA DURANTE O AL FINAL DE LA HOSPITALIZACION Evidencia de recuperacin de la mdula sea. Cultivos de sangre negativos. Afebril durante 24 horas o ms. Cualquier infeccin localizada bajo control. Ninguna razn para continuar antibiticos intravenosos en el hospital. Capacidad para regresar rpidamente en el evento de fiebre recurrente u otra complicacin. RAN: Recuento absoluto de neutrfilos. Tabla 3
Fuente: Buchanan GR. Clin North Am 7(5): 919935:1993.
El hemograma seriado y completo provee la forma ms sensible y fcil de medir la recuperacin de la mdula sea (13), a menudo una fase de monocitosis procede en varios das a la recuperacin de los neutrfilos (35,56,85). La aparicin de monocitos en sangre perifrica frecuentemente coincide con la resolucin de la fiebre y la sensacin de
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bienestar del paciente. La monocitosis anuncia la aparicin inminente de neutrfilos en la sangre y en los tejidos (43). La recuperacin de la mdula sea indicara un estado de bajo riesgo y permitira la suspensin de la internacin hospitalaria con la posibilidad de un tratamiento domiciliaria (18,35). Buchanan GR (6) en 1994, en un estudio prospectivo en nios y adolescentes, establece que los siguientes factores definiran una condicin de bajo riesgo: Grado de recuperacin de la mdula sea. Presencia o ausencia de co-morbilidad. Duracin de la fiebre. Tipo de malignidad subyacente. Estadio de la enfermedad.
Para Buchanan, nios con cncer clasificados de bajo riesgo que se encuentran hospitalizados recibiendo tratamiento para neutropenia y fiebre pueden descontinuar los antibiticos intravenosos de una manera segura irrespectivamente del recuento de los granulocitos, siempre que esta cifra se encuentre en aumento. Mullen CA (56) present en 1991 una serie de 144 episodios de neutropenia y fiebre en pacientes oncolgicos, internados en un lapso de 13 meses. El 68% de los pacientes (77/144) pudo ser dado de alta precozmente, an neutropnicos, despus de permanecer dos das sin fiebre ya que clnicamente estaban estables, no presentaban una infeccin grave y tenan indicios hematolgicos de recuperacin medular (aumento del nmero de monocitos). Se identific un grupo de pacientes de bajo riesgo a quienes se los podra dar de alta sin esperar a la recuperacin total de la mdula para completar el tratamiento por va oral. El 3,9% (3/144) de los pacientes present fiebre en su domicilio y debi ser reinternado. Rubenstein EB (73) en 1993 estudia prospectivamente 78 pacientes adultos con tumores slidos y leucemias quienes presentan 83 episodios de neutropenia y fiebre. Estos pacientes se observaron por dos horas, como mnimo, y luego fueron tratados en su domicilio. Cuarenta pacientes recibieron tratamiento por va oral con ciprofloxacina y clindamicina y 43 pacientes recibieron tratamiento por va venosa
con clindamicina y aztreonam. En el 59% de los episodios (49/83) los pacientes se encontraban profundamente neutropnicos (RAN: < 100/mm3), en el 34% (28/83) estaban moderadamente neutropnicos (RAN : 101 500 mm3 y en seis episodios estaban levemente neutropnicos (RAN : 501 1000/mm3). El rgimen oral fue eficaz en el 88% de los pacientes (35/40) y el endovenoso en 95% (41/43). Seis pacientes quienes recibieron antibiticos por va oral tuvieron que ser reinternados y ninguno de los que recibi el rgimen por va venosa debi hacerlo. En los dos grupos ningn paciente falleci de shock o infeccin incontrolable. Se concluy que el tratamiento domiciliario de pacientes neutropnicos febriles, de bajo riesgo, era efectivo y seguro. En la Argentina Durlach RA (29) en 1995 presenta un modelo de valoracin multifactorial de riesgo en pacientes con cncer que presentan fiebre y neutropenia. En este modelo se lleva a cabo la suma de factores individuales con la finalidad de proveer un ndice pronstico sobre riesgo de muerte. Se valoraron 120 episodios de neutropenia y fiebre en 104 pacientes con cncer. De stos 63 tenan tumores slidos, 28 tenan linfomas y 29 eran leucmicos. Inicialmente se estudiaron doce factores de riesgo, seis de stos tuvieron significancia estadstica al momento de ser valorados individualmente y fueron capaces de proveer un valor pronstico temprano que podra ser utilizado como orientacin teraputica. Estos factores son: Neutropenia (1000-500; 499 100; < 100 cl /mm3). Tendencia del recuento granuloctico al cuarto da. Enfermedad de base (tumor slido, leucemia, linfoma). Documentacin de foco sptico (ausente o presente). Documentacin microbiolgica (Pseudomonas, otros). Shock sptico. Se pudo observar una fuerte relacin entre el curso de la neutropenia y la mortalidad, los pacientes con neutropenia menor a 100
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cl/mm3 tuvieron una mortalidad del 36% (18/50). La duracin de la neutropenia fue marcadamente menor para los pacientes con tumores slidos y en el 90.4% (57/63) dur entre 1 y 7 das. Los pacientes con tumores slidos se comportaron como una poblacin de menor riesgo con relacin a los pacientes oncohematolgicos. La mortalidad de los pacientes con tumores slidos fue del 11% (7/63) y la de los pacientes con leucemias y linfomas fue del 30% (17/57). La posibilidad de tener un foco sptico inicial, clnicamente documentado, en el grupo de pacientes con tumores slidos fue del 71.4% (45/63) y en el grupo de pacientes oncohematolgicos fue del 91.2% (52/57). El nmero de episodios microbiolgicamente bien documentados fue del 6l.7% (74/120) y un 38.3% fue catalogado como infeccin dudosa o posible. Cuando se evalu la influencia que pudieron tener los microorganismos en el pronstico, el nico que tuvo una probabilidad estadstica
significativa fue Pseudomonas aeruginosa, fue hallada en 7 pacientes y de stos 5 murieron. Se comprob que la bacteriemia a Pseudomonas aeruginosa, en pacientes con neutropenia profunda y shock estaban fuertemente asociados a muerte. La mortalidad general en este estudio fue del 20% (24/120). Con estos datos se procedi a efectuar un estudio estratificado. El valor del riesgo relativo fue convertido en su logaritmo en base 10 para tener un valor encuadrado entre 1 y 10. El valor del logaritmo se transform en el valor acordado para el ndice elaborado. Este ndice permitira que los recursos de mximo cuidado, tales como unidades de terapia intensiva, se apliquen a pacientes con el mayor riesgo de mortalidad, mientras que recursos menores sean empleados en pacientes de menor riesgo abriendo la posibilidad de atencin ambulatoria para el grupo de menor riesgo.
Figura 1
Fuente:
Michel Glauser, Philip A Pizzo. Management of infections in immunocompromised patients 2000.
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VI. PERSPECTIVAS DEL TRATAMIENTO DOMICILIARIO VII.1 VIGILANCIA DEL PACIENTE Los episodios de neutropenia y fiebre en pacientes con cncer se consideran como un sndrome complejo que abarca diferentes subgrupos de pacientes que tienen diferentes evoluciones. El tratamiento domiciliario, con antibiticos intravenosos u orales, llega a ser una prctica razonablemente segura para prevenir y tratar infecciones en pacientes neutropnicos (66). Uno de los desafos de la medicina ambulatoria es poder desarrollar estrategias que permitan movilizar los esquemas de tratamiento de internacin hospitalaria a un ambiente externo fundamentalmente domiciliario. Implementar este tipo de estrategia requiere un enfoque de equipo multidisciplinario el cual involucra mdicos, enfermeras, servicios de salud domiciliarios y a pacientes con sus familias (9,65). Rubenstein (74) hace las siguientes consideraciones con respecto a las funciones de este equipo: El mdico debe ser capaz de identificar a los pacientes de bajo riesgo y tener la suficiente experiencia para valorar y manejar pacientes neutropnicos febriles, siendo importante la eleccin adecuada de un esquema antibitico sobre la base de la probable fuente de infeccin y al probable germen con su patrn de susceptibilidad. Las enfermeras y el personal de control de medicacin cumplen un papel importante valorando las necesidades y capacidades de un hogar, a su vez interactan con el mdico, el paciente y su familia. Constituyen parte fundamental del plan de tratamiento domiciliario. Las instrucciones de descargo de los antibiticos deben ser exactas enfatizando el cumplimiento del tratamiento antibitico, el control frecuente de la temperatura, la observacin de signos y sntomas que sugieran un empeoramiento de un cuadro infeccioso (fiebre no controlable, rigor, alteracin mental, diuresis disminuida, distress respiratorio o vrtigo ortosttico). Se deben considerar las reacciones adversas a
los antibiticos que se utilizan. Todos los pacientes deben ser instruidos para regresar al mdico al da siguiente para evaluar la respuesta al tratamiento. En adelante se debe establecer un seguimiento diario por un tiempo mnimo de setenta y dos horas hasta que sea aparente una respuesta favorable por parte del paciente, o en su defecto se establezca la necesidad de modificar el rgimen. VII. 2. TRATAMIENTO EMPIRICO INICIAL Los pacientes neutropnicos febriles catalogados como de bajo riesgo pueden ser tratados de una manera segura en su domicilio utilizando antibiticos de amplio espectro por va oral o intravenosa (69). Desde el reporte de Bodey (12) hace casi treinta aos, que correlacionaba el riesgo de infeccin seria con la profundidad y duracin de la neutropenia, diversas observaciones clnicas han intentado establecer un enfoque ptimo en el cuidado y tratamiento del paciente neutropnico febril (16). El paso inicial ms importante fue el reconocimiento de la fiebre como causa de morbilidad y mortalidad en pacientes neutropnicos, y la demostracin de un mejor pronstico con la administracin inmediata del tratamiento emprico (4). Para Pizzo (65) este enfoque clnico se basa todava en empirismo como consecuencia de la relativa incapacidad de poder diferenciar rpidamente cuales pacientes neutropnicos tienen una fiebre de etiologa infecciosa, de los que no, y de la necesidad de instituir un tratamiento temprano para disminuir la morbilidad y mortalidad relacionadas a la infeccin. Concordantemente, si bien es cierto que las decisiones sobre el tratamiento son orientadas por algortmos basados en consideraciones empricas, tambin lo es que esta estrategia ha disminuido la mortalidad relacionada a infeccin en paciente neutropnicos febriles a menos de un 5%, lo que valida al tratamiento emprico como estndar de tratamiento inicial (46). Estudios previos han sealado la necesidad de tratar a pacientes neutropnicos febriles con
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cncer utilizando antibiticos de amplio espectro en contra de bacilos gram negativos y microorganismo gram positivos (61). Schimpff SG en 1971 ya sugiri utilizar un tratamiento emprico inicial de amplio espectro tan pronto como se hubieran tomado las muestras para estudio microbiolgico. Pizzo (66) indica que se deben considerar tres fases en el tratamiento emprico: Tratamiento emprico inicial: se deben considerar grmenes gram positivos y grmenes gram negativos con diferentes opciones teraputicas (teraputica combinada, monoterapia, tratamiento domiciliario intravenoso u oral). Modificacin emprica del rgimen inicial: dependiente de los resultados de los estudios de laboratorio, de los cultivos y de la duracin de la neutropenia.
Continuacin o suspensin del tratamiento emprico: guiada por pautas tales como: recuperacin hematolgica, persistencia o no de la fiebre, definicin clnica o microbiolgica de un foco infeccioso. Se considera que la clave del xito en el manejo del paciente neutropnico est en la atencin meticulosa al detalle, en los exmenes clnicos repetidos, en la consideracin de los probables grmenes y sus susceptibilidades (38,57,74). La importancia del tratamiento emprico radica en instituirlo antes de poder obtener los resultados de los anlisis microbiolgicos. Si consideramos que la fiebre en un paciente neutropnico es la antesala de una infeccin se comprende entonces la prioridad de un tratamiento emprico inicial.
Figura. 2
Posible manejo emprico inicial. Fuente: Glauser MP. Pharmanual. 34, 1992
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VII. 3 SELECCIN DEL ANTIBIOTICO La seleccin del antibitico apropiado y su va de administracin es un parmetro importante en el tratamiento domiciliario del paciente con cncer que presenta episodios de neutropenia y fiebre. Se debe considerar la fuente probable de infeccin con los probables patgenos y sus susceptibilidades (69). Tres regmenes de combinacin (38) son recomendados para el tratamiento emprico inicial del paciente con cncer, neutropnico febril, que tenga un recuento absoluto de neutrfilos < a 100 cl/mm3. Un antibitico aminoglucsido con un antibitico beta lactmico antipseudomonal. Esta combinacin es la ms frecuentemente usada, emplea un aminoglucsido como gentamicina, tobramicina o amicacina con una penicilina antipseudomonadal como piperacilina, ticarcilina, azlocilina o mezlocilina. Como ventaja de esta combinacin pueden anotar su efecto sinergstico frente a ciertos bacilos gram negativos, su actividad frente a anaerobios y la seleccin mnima de cepas bacterianas resistentes. Su desventaja es la falta de actividad frente a ciertos grmenes gram positivos y la posibilidad de nefrotoxicidad, ototoxicidad e hipokalemia asociada al uso de aminoglucsidos. Este rgimen es apropiado para pacientes en los cuales exista riesgo de infeccin por Pseudomonas aeruginosa. Combinacin de dos antibiticos beta lactmicos. Esta combinacin ofrece una cobertura de amplio espectro con riesgo de toxicidad mnima. Generalmente se combina una cefalosporina de tercera generacin como ceftazidima o cefoperazona con una ureidopenicilina como piperacilina o mezlocilina. Como desventaja se anota la seleccin de cepas bacterianas resistentes y el antagonismo con ciertos patgenos bacterianos (37). Esta combinacin sera til para pacientes neutropnicos con falla renal o que estn recibiendo drogas nefrotxicas. Combinacin de un antibitico beta lactmico antipseudomonadal con un aminoglucsido ms
Vancomicina. La combinacin con vancomicina es recomendada en pacientes con infecciones por Staphylococcus coagulasa negativo, Staphylococcus aureus meticilino resistente, Corynebacterium spp. y Streptococcus alfa hemoltico (38). Existe controversia sobre la administracin de vancomicina en el esquema de tratamiento emprico inicial (23). Varios estudios randomizados establecieron que no existe ventaja de sobre vida cuando cada paciente con neutropenia y fiebre fue tratado con vancomicina (3,7,8). La monoterapia, como rgimen de tratamiento, puede ser apropiada para pacientes con cncer, neutropnicos febriles, con un recuento absoluto de neutrfilos de > 100 cl/mm3. La facilidad de administracin, su bajo costo y su limitada toxicidad hacen de la monoterapia una alternativa atractiva para el tratamiento de pacientes neutropnicos febriles (64). Se consideran en este esquema las cefalosporinas de tercera generacin como ceftazidima o cefoperazona o carbapenemes como imipenem/cilastatina o meropenem (38). Winston DJ (89) observ en pacientes neutropnicos febriles una eficacia comparable entre imipenem/ cilastatina y un rgimen de combinacin de antibiticos beta lactmicos (cefoperazona o ceftazidima con piperacilina). Cornelissen JJ (19) obtuvo una ms alta proporcin de respuesta clnica en pacientes neutropnicos febriles en el tratamiento emprico inicial al utilizar imipenem/cilastatina en comparacin a un rgimen de combinacin (gentamicina con cefuroxima o cefalotina). Pizzo (63) compar un rgimen de monoterapia con ceftazidima frente a un rgimen de combinacin con cefalotina, carbenicilina y gentamicina como tratamiento emprico inicial. Los dos regmenes fueron efectivos para resolver los casos de neutropenia y fiebre en el 98% de los 394 episodios estudiados. Los porcentajes de xito fueron en el orden del 89% para ceftazidima y del 91% para el rgimen de combinacin en 156 pacientes con infeccin documentada, mientras que el 78% y el 77% de los pacientes con fiebre de origen desconocido respondieron a ceftazidima y al rgimen de combinacin respectivamente. Estos resultados demostraron que ceftazidima como
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Figura 3
Fuente: Huhges et al, 1997.
monoterapia es una alternativa segura frente a un rgimen de combinacin. Debido a que las cefalosporinas de tercera generacin tienen actividad en contra de Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa y muchos microorganismos gram positivos, podran considerarse como una alternativa segura, costoefectiva y comparable a los regmenes de combinacin de antibiticos (44,57). El aislamiento de Enterobacter spp., Serratia spp. o Citrobacter spp. precluye la utilizacin de cefalosporinas de tercera generacin por la resistencia betalactmica (21). En el tratamiento monoterpico se consideran tambin a las nuevas quinolonas, ciprofloxaxina por va intravenosa fue eficaz en el 78% de 147 pacientes neutropnicos febriles con cncer con recuentos de neutrfilos
mayores a 1000 cl/mm3; y en el 73% de estos pacientes que presentaban recuentos de neutrfilos inferiores a 1000 cl/mm3 (54). Malik I (50) compar en un estudio prospectivo de 122 pacientes con cncer, que presentaban neutropenia y fiebre, la eficacia de ofloxacina por va oral frente a antibiticos parenterales. Los porcentajes de eficacia teraputica fueron similares para los dos regmenes con 77% y 78% de eficacia respectivamente. En el caso de las fluorquinolonas su espectro de actividad abarca a un buen nmero de grmenes gram negativos, incluyendo a Pseudomonas aeruginosa y a un cierto grupo de grmenes gram positivos. Tienen limitada actividad frente a estreptococos y ninguna frente a grmenes anaerobios. Una
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de las ventajas de las quinolonas es su capacidad de poder ser administradas por va oral (22,42) y como desventaja se debe anotar su capacidad de producir toxicidad renal (65). En la seleccin del antibitico para tratamiento domiciliario podra considerarse la utilizacin de un glucopptido como la teicoplanina, su vida media prolongada hace posible su administracin una vez por da y su aplicacin puede ser por va venosa o intramuscular. Se debe anotar que no existen al momento estudios exhaustivos sobre cual antibitico o esquema de antibiticos sera el indicado para un tratamiento de tipo domiciliario, se recomienda un enfoque de tipo conservador y flexible (84). VII. 4 SUSPENSION DEL ANTIBIOTICO. Es importante valorar la respuesta del paciente
al tratamiento emprico inicial en un lapso de tres das de haberlo iniciado. En este tiempo se debe continuar los esfuerzos por identificar microbiolgicamente al germen causal. Una vez identificado el mismo el tratamiento antibitico se dirige hacia ste con la finalidad de disminuir costos y limitar la toxicidad del antibitico, sin embargo, se debe mantener una cobertura antibitica de amplio espectro (80). Si el paciente a las 48-72 horas tuvo defervescencia del cuadro trmico sin hallazgo microbiolgico ni foco sptico, y si la tendencia del recuento de neutrfilos supera 500 cl/mm3 es muy probable que una vez cumplido el sptimo da de tratamiento ste pueda ser suspendido (25). La persistencia de neutropenia, que podra ser sinnimo de persistencia de riesgo, surge como una variable mensurable y asociada por algunos autores a un aumento de incidencia de
Figura 4.
Gua para suspender antibiticos si el paciente se vuelve afebril durante un rgimen de tratamiento antibitico emprico inicial. Fuente: Hughes et al. J. Infct Dis; 1990; 161: 381-396.
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infecciones (62). VII. 5. CALIDAD DE VIDA Y COSTO DEL TRATAMIENTO Cella y Tulsky (15) definen a la calidad de vida como "Un estado que implica muchas cosas diferentes a distintas personas". Sin embargo, existe consenso en definir a la calidad de vida como "Una estructura multidimensional la cual incluye como mnimo dominios psicolgicos, sociales, fsicos y a la enfermedad con sus sntomas relacionados". Incluye la habilidad de llevar a cabo actividades de cada da que requieren un estado de bienestar fsico, psicolgico y social". Incluye tambin la satisfaccin con niveles de funcionamiento y de control de la enfermedad con el tratamiento de sntomas relacionados (82). Casi no existen estudios sobre la calidad de vida en pacientes con cncer que han desarrollado fiebre y neutropenia. Talcott y col. (83, 85) llevaron a cabo un estudio exploratorio con seis preguntas que incluan seis dominios: bienestar fsico, independencia, habilidad para trabajar, ansiedad, tranquilidad y actividad social. Se estableci un resumen de 37 episodios de neutropenia y fiebre en el cual se incluy un cuestionario sobre la calidad de vida que se aplic en los das 1 y 3 del tratamiento antibitico. Los dominios de ansiedad y actividad social se consideraron menos importantes que los otros dominios. No existieron diferencias significativas de pero entre los dominios en el da 1 y 3, lo que sugera que el peso de los dominicos podra ser independiente de la influencia de condiciones mdicas agudas. Sin embargo, el porcentaje para las seis preguntas cambi significativamente del da uno al tres lo que se correlacion fuertemente con el incremento o la disminucin de la temperatura corporal. Las diferencias fueron mayores en el bienestar fsico, capacidad para trabajar y tranquilidad. Se concluy que este trabajo fue sensitivo a los cambios de calidad de vida en pacientes con cncer con complicaciones febriles. Feld R. (33) sugiere que los siguientes parmetros podran mejorar la calidad de vida
en pacientes con cncer que desarrollan neutropenia y fiebre: Disminuir la duracin de la netropenia. Evitar los episodios infecciosos. Utilizacin de monoterapia antibitica. Combinacin de tratamiento parenteral de inicio y oral subscecuente. Tratamiento domiciliario. Los estudios sobre costos de tratamiento en pacientes con cncer que presentan episodios de neutropenia y fiebre son igualmente pocos. Faulds et al (32) estableci que los costos de tratamiento variaban de una institucin a otra. Chaplin (20) analiz las implicaciones econmicas del manejo de los episodios de neutropenia y fiebre concluyendo que se necesitaban urgentemente estudios detallados. En un estudio retrospectivo, Leese et al (48) reuni datos en un periodo de un ao de los registros mdicos de un hospital general sobre pacientes neutropnicos febriles que haban recibido quimioterapia. Los costos incluyeron los de hospitalizacin, medicacin y pruebas diagnsticas. El promedio de costo de 46 episodios neutropnicos fue de 3.100 dlares y el promedio de costo por da de hospitalizacin fue de 210 dlares. El costo del nmero de das de internamiento represent el 57.8% del costo total, el costo de medicamentos represent el 25.8% y el de pruebas diagnsticas el 16.4%. Szucs (82) plantea las siguientes interrogantes de ndole econmico en relacin a pacientes neutropnicos febriles: Se debera investigar la presencia de enfermedad bacteriana en pacientes asintomticos? Es el examen clnico garanta de valoracin adecuada de un episodio de neutropenia y fiebre? Es costo-efectivo confirmar el diagnstico anticipadamente, o debera administrarse tratamiento empricamente? Cul es el costo de un episodio de neutropenia y fiebre en un paciente? Cules pacientes requieren ms
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investigacin para establecer la necesidad de tratamiento adicional? Cul es la duracin costo-efectiva del tratamiento? VIII. CONCLUSIONES En los ltimos aos ha tomado fuerza el concepto de tratar domiciliariamente a los pacientes con cncer que presentan neutropenia y fiebre. La tendencia actual es administrar inicialmente antibiticos parenterales por un tiempo breve de hospitalizacin y luego completar dicho esquema de tratamiento en el hogar del paciente. Es indudable que los estudios llevados a cabo por Talcott y otros investigadores sobre los factores de riesgo constituyen la base fundamental para poder identificar a pacientes de bajo riesgo quienes seran los ideales para este tipo de tratamiento. En los estudios llevados a cabo sobre factores de riesgo la tasa de mortalidad parecera ser la ms importante como indicador de xito de un tratamiento. Sin embargo, habra que considerar s sta no es ms relacionada a la progresin de la enfermedad de base que al tratamiento de los episodios de neutropenia y fiebre. Los autores intentan establecer, a travs de diferentes criterios, una pauta de orientacin para poder identificar a un grupo de pacientes con cncer que tendra el menor riesgo de complicacin al desarrollar episodios de neutropenia y fiebre. Este grupo de pacientes sera indudablemente el indicado para un programa de tratamiento domiciliario. Existe concordancia en que inicialmente un perodo de observacin hospitalaria, el cual vara segn el autor sera necesario para establecer la estabilidad clnica del paciente y en grado riesgo como proceso de seleccin. El hecho de que un paciente se recupera clnicamente de una infeccin es importante pero, nuevamente habra que valorar hasta que punto la patologa subyacente puede influir en este hecho. La perspectiva de poder ofrecer un tratamiento domiciliario y en cierto caso por va oral mejorar el cumplimiento de los esquemas de tratamiento y permitir una mejor calidad de
vida. Esta alternativa sera de beneficio incuestionable en pases carentes de los recursos necesarios en los cuales es muy difcil cumplir con las normas internacionales de atencin mdica para pacientes con cncer que presentan neutropenia y fiebre.
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LAS CEFALOSPORINAS - Dr. Byron Nez Freile
LAS CEFALOSPORINAS
Dr. M.Sc. Byron Nez Freile En el agua del mar de la costa de Cagliari (Cerdea), en el ao de 1948, Brotzu aisl al hongo Cephalosporium acremonium, de all se obtuvieron tres antibiticos llamados: cefalosporinas P, N y C. De este ltimo, se obtuvo el ncleo activo de la cefalosporina C; el cido 7-amino cefalospornico, del que por sustitucin de sus cadenas laterales, se han aislado compuestos con mejor actividad antimicrobiana que la sustancia original. Estructura Qumica El cido 7 amino cefalospornico tiene poca actividad antimicrobiana, mas con la sustitucin de uno o dos de sus radicales (R) se obtienen las cefalosporinas semisintticas. Las cefamicinas (cefoxitina cefmetazol, cefotetn), son compuestos muy similares a las cefalosporinas, pero poseen un grupo metoxi en posicin 7 del anillo cefalospornico. Favor ver Figura 1. compuestos son relativamente estables en medio cido y resistentes a la accin de las penicilinasas cuya estabilidad aumenta con la adicin de un grupo metoxi en la posicin 7. . Clasificacin Las cefalosporinas, son una gran variedad de antibiticos en los cuales se han planteado diversas clasificaciones en base a su estructura qumica, caractersticas clnico-farmacolgicas, resistencia a las beta-lactamasas o espectro antimicrobiano. Mas se ha aceptado la clasificacin en generaciones, que usa un estndar de cobertura antimicrobiana. De esta manera se clasifica a las cefalosporinas en cuatro generaciones que las resumimos en la Tabla No 1. Mecanismo de Accin Las cefalosporinas y las cefamicinas inhiben la sntesis de la pared bacteriana de modo semejante como lo hacen las penicilinas. Favor referirse al mdulo 4. Una particularidad determinada por la estructura qumica de las cefalosporinas de cuarta generacin es la de ser un zwitterion (molcula sin carga inica neta), que les permite pasar la membrana exterior de las bacterias gram negativas hasta 15 veces ms rpido que las cefalosporinas de tercera generacin ( carga inica negativa) Espectro Antimicrobiano Las cefaloporinas, en su conjunto, tienen una cobertura muy amplia tanto para cocos Gram positivos, bacilos Gram negativos y microorganismos anaerobios. En relacin a su espectro de accin en contra de los microorganismos Gram positivos, son ms efectivas las cefalosporinas de primera generacin, ligeramente menor para las de segunda y escasa para las de tercera; recuperando su accin contra estos grmenes las de cuarta generacin. A la inversa, en relacin a su eficacia en contra los grmenes Gram negativos, son las cefalosporinas de tercera y cuarta generacin las ms eficaces, disminuyendo su eficacia en las generaciones
Figura 1. Estructura qumica del anillo 7amino-cefalospornico. Al parecer, las modificaciones en la posicin 7 (R1) se acompaan de alteraciones de la actividad antibacteriana, en tanto que las sustituciones en la posicin 3 (R2) se acompaan de cambios metablicos y farmacocinticos de las cefalosporinas. Estos
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Tabla No 1. Las cefalosporinas clasificadas en generaciones y agrupadas por su presentacin oral o parenteral precedentes, siendo las de primera las menos eficaces. En relacin a los grmenes anaerobios, a modo general todas las cefalosporinas, a excepcin de las cefamicinas (cefoxitina, cefmetazol, cefotetn) que tienen una adecuada accin en contra de anaerobios, no son eficaces contra estos microorganismos. Esta tendencia en la cobertura antimicrobiana se resume en la Figura No 2. Mecanismos de Resistencia Los mecanismos de resistencia son similares a los de las penicilinas: 1. Accin de las betalactamasas. 2. Alteracin de las PBP. 3. Disminucin de la permeabilidad. Mas es necesario aadir que las cefalosporinas mientras ms nueva es su generacin, la molcula es ms estable a la accin de las betalactamasas, por lo que las cefalosporinas de primera generacin son ms sensible a la hidrlisis por las enzimas mencionadas. Farmacocintica Todas las cefalosporinas son eliminadas por va renal. La ceftriaxona y la cefoperazona se eliminan tambin por va biliar. Son metabolizadas mediante acetilacin la cefalotina y la cefotaxima. En las tablas 2, 3 y 4 se resumen las principales caractersticas farmacocinticas de las cefalosporinas comercializadas en el Ecuador. Efectos Secundarios Debido a que el sustrato de accin bacteriano no se halla presente en las clulas eucariotas, los efectos secundarios de las cefalosporinas son muy escasos. Se han descrito efectos locales por la administracin parenteral como
Figura No 2. Espectro de accin antimicrobiano de las cefalosporinas.
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Tabla No 2. Caractersticas farmacocinticas de las cefalosporinas de primera generacin.
Tabla No 3. Caractersticas farmacocinticas de las cefalosporinas de segunda generacin.
Tabla No 4. Caractersticas farmacocinticas de las cefalosporinas de tercera generacin. flebitis, miositis y gastritis luego de la administracin IV, IM u OR respectivamente. Las reacciones de hipersensibilidad pueden ser importantes como exantemas, prurito, anafilaxia, fiebre, enfermedad del suero, adenopatas o eosinofilia. Puede existir hipersensibilidad cruzada con la penicilina entre un 3 al 7 %, por lo que no se recomienda su administracin a pacientes que hayan tenido anafilaxia a la penicilina. Cefamandol, cefoperazona, cefmetazol y cefotetan pueden desencadenar reacciones tipo disulfiram con la ingesta de alcohol o bloquear la sntesis de protrombina o los
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Tabla No 5. Caractersticas farmacocinticas de las cefalosporinas de cuarta generacin. factores dependientes de vitamina K. Las cefalosporinas que se excretan por va biliar pueden causar diarreas o la aparicin de barro biliar. Indicaciones Teraputicas Es muy amplio el grupo de indicaciones teraputicas de las cefalosporinas, las que en su conjunto se utilizan para el tratamiento de las diversas enfermedades infecciosas. La mejor manera de sintetizar estas indicaciones, es a partir de su clasificacin en generaciones: 1.- Cefalosporinas de Primera Generacin. Se las recomienda en infecciones comunitarias de tipo respiratorio o neumonas. Infecciones de piel y tejidos blandos. Infecciones de tracto urinario y pielonefritis. Infecciones steoarticulares y asociadas a prtesis o material de osteosntesis. Son la mejor alternativa a las penicilinas isoxazlicas en el manejo de las estafilococcemias como en endocarditis, bacteriemia y sepsis . Por su vida media prolongada, la cefazolina se ha convertido en la cefalosporina de eleccin para la profilaxis quirrgica. 2.- Cefalosporinas de Segunda Generacin. Las indicaciones son similares a las anteriores a excepcin de la mejor cobertura que tiene las cefalosporinas de primera en relacin a las infecciones provocadas por estafilococos sensibles a meticilina. Mas su recomendacin predominante se sustenta en infecciones respiratorias altas y bajas. Las cefamicinas
como la cefoxitina se recomiendan en infecciones mixtas, aerobias y anaerobias. 3.- Cefalosporinas de Tercera generacin. Se recomiendan en infecciones comunitarias graves y severas e infecciones intrahospitalarias provocadas por grmenes multiresistentes. Se aconseja su uso en meningitis bacteriana, neumona, pielonefritis, bacteremia, sepsis, neutropenia febril. Combinadas con nitroimidazoles o lincosamidas ofrecen una excelente cobertura en infecciones por anaerobios como neumona necrosante , abscesos intrabdominales y cerebrales. Por su vida media larga, la ceftriaxona se ha convertido en la cefalosporina de uso ambulatorio, disminuyendo los costos de la estancia hospitalaria. La ceftazidima es muy efectiva en contra de infecciones por seudomonas as como, las ceftriaxona para salmonellas. 4.- Cefalosporinas de Cuarta generacin. Estas son de uso exclusivo en el manejo de una gran variedad de infecciones intrahospitalarias, en las que otorgan una adecuada cobertura a grmenes gram negativos multiresistentes. Cefepima, aade al espectro antimicrobiano previo, una mejora en su indicacin en contra de grmenes Gram positivos como estafilococos sensible a meticilina. Interacciones Medicamentosas Son escasas las interacciones con otros frmacos. No se recomienda la administracin conjunta con otros antibitico ya que pueden ser antagnicos. La asociacin teraputica con aminoglucsidos es sinrgica. El probenecid disminuye el aclaracin renal de todas las cefalosporinas a excepcin de la ceftazidima y la cefaloridina. Dosis y vas de administracin Como se habr visto, las cefalosporinas comprenden una amplia variedad de frmacos antimicrobianos que son comercializados en presentaciones orales y parenterales, por lo que resumimos en las tablas 6,7,8 y 9 sus principales dosificaciones, intervalos y vas de administracin.
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Tabla 6. Dosis, intervalos y vas de administracin de las cefalosporinas de primera generacin.
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Tabla 7. Dosis, intervalos y vas de administracin de las cefalosporinas de segunda generacin.
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Tabla 8. Dosis, intervalos y vas de administracin de las cefalosporinas de tercera generacin.
Tabla 9. Dosis, intervalos y vas de administracin de las cefalosporinas de cuarta generacin.
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EVALUACION 5
1. Un adolescente presenta episodio febril acompaado de impotencia funcional, dolor, edema y calor en tercio medio de muslo derecho. Tiene como antecedente traumatismo directo (puntapi), siete das antes del inicio de los sntomas. Cul examen de imagen usted solicitara, para definir su diagnstico? a. Rx Simple de muslo b. Ecografa de partes blandas c. Resonancia Magntica Nuclear d. Tomografa axial Computada e. Cualquiera de los anteriores 2. Si el reporte del examen, concluye en la presencia de una coleccin entre las fibras musculares del cudriceps, qu tratamiento antibitico recomendara? a. Cefotaxima b. Ceftriaxona c. Ceftazidima d. Cefoxitina e. Cefapirina 3. Pensando en microorganismos? a. S. pyogenes b. S. aureus c. Enterococos d. S. viridans e. S. epidermidis cul de los siguientes a. b. c. d. e. Cefotaxima Ceftazidima Ceftriaxona Cefixima Ceftibuteno
6. Y cual sera su dosificacin e intervalo de administracin? a. 1 g IV cada 6 horas b. 1 g IV cada 8 horas c. 1g IV cada 12 horas d. 400 mg IV cada 12 horas e. 200 mg IV cada 12 horas 7. La severidad del proceso neutropnico febrl est en relacin con: a. La profundidad de la cada del neutrfilo b. La velocidad de la cada del neutrfilo c. Ninguna de las dos afirmaciones anteriores d. Las dos afirmaciones anteriores 8. La tasa de mortalidad en una neutropenia febril que llega a los veinte y un das es del: a. 20% b. 40% c. 60% d. 80% e. 100% 9. La muerte por infeccin en pacientes neutropnicos febriles es en qu porcentaje: a. 20% b. 40% c. 60% d. 80% e. 100% 10. La tendencia actual en la etiologa de grmenes causantes de infeccin en pacientes neutropnicos febriles es: a. gram positivos ms que gram negativos b. gram negativos ms que gram positivos c. gram positivos igual que gram negativos d. ninguno de los anteriores es verdadero
4. Luego de tres das de tratamiento antimicrobiano y de un drenaje quirrgico de la coleccin, estando el paciente en buenas condiciones generales, usted decide secuenciar el tratamiento a va oral, cul antibitico recomienda para ello? a. Cefixima. b. Ceftibuteno c. Cefalexina d. Cefuroxima e. Cefaclor 5. En una paciente de 40 aos, en quien luego de procedimiento quirrgico de vas biliares se diagnostica una colangitis secundaria a E. coli sensible a cefalosporinas de tercera generacin, cul de los siguientes antibiticos recomendara?
La evaluacin estar activa en la Web hasta el 30 de diciembre, fecha en la que se bloquear el acceso.

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AT02XI0501
MICROBIOLOGIA DE LAS INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO

Dr. Ramiro Salazar Irigoyen Las infecciones del tracto urinario (ITU) se clasifican en superiores, cuando afectan a riones y urteres, e inferiores, si los tejidos afectados son la vejiga y la uretra. Afectan principalmente a mujeres, a excepcin del primer ao de vida y a partir de los 60 aos de edad, en donde la mayor incidencia se ve en hombres. La principal causa para que la mujer sea la ms afectada radica en razones anatmicas- uretra ms corta y prxima a la regin perirectal en donde abundan bacterias provenientes del intestino-, mientras que en el hombre adulto mayor la razn principal est en el agrandamiento de la prstata que impide el vaciamiento normal de la vejiga. La uretra en su porcin ms distal est colonizada por una gran variedad de bacterias (cuadro 1), mientras que todas las reas del aparato urinario por encima de la uretra son estriles, por lo tanto las muestras de orina obtenidas por miccin espontnea o mtodos no invasivos arrastran microorganismos de la uretra distal y es necesario realizar cultivos cuantitativos que permitan diferenciar entre contaminacin, colonizacin e infeccin. As tenemos que una bacteriuria- presencia de bacterias en orina- es til para el diagnstico clnico si sobrepasa las 100.000 ufc (unidades formadoras de colonias) por mililitro de orina (105 x ml).
Cuadro 1
Agentes etiolgicos de la ITU Los microorganismos causales de ITU deben ser analizados desde diversos puntos de vista: comunitaria o nosocomial, gnero, edad, recurrencias, enfermedades subyacentes, sondaje vesical, etc. As tenemos que la Escherichia coli es de lejos la bacteria que con mayor frecuencia es causa de ITU en la comunidad, seguida de especies de Klebsiella, otras Enterobacterias y Staphylococcus Saprophyticus; en infecciones recurrentes aparecen otros grmenes como Enterobacter, Proteus y Pseudomonas. Las ITU adquiridas en el hospital siguen siendo causadas por E. coli, aunque en menor proporcin que las comunitarias y aparecen otras bacterias como Pseudomonas, Estafilococos, Klebsiella, Proteus y Enterococos. Aunque las bacterias son los agentes causales absolutamente mayoritarios de las ITU, en ocasiones los virus- adenovirus tipos 11 y 21 causan la cistitis hemorrgica en nios- hongosCndida albicans, glabrata y tropicalesparsitos- Trichomona vaginalis y Schistosoma haematobium pueden estar implicados como agentes causales de infeccin. Los microorganismos invaden el aparato urinario a travs de dos vas principales: la ascendente y la descendente o hemtica, siendo la primera la principal causa de infeccin. OBTENCION DE LA MUESTRA EN ITU La muestra a analizarse para el diagnstico de ITU es indudablemente la orina, la misma que debe ser recogida de manera adecuada para ser de utilidad mdica. Algunas consideraciones especiales en la obtencin de la muestra podran ser las siguientes: La muestra debe provenir del chorro medio previo aseo de las reas periuretral y perineo con agua jabonosa y posterior enjuague con agua estril o solucin salina. En hombres la limpieza del meato uretral previa a la evacuacin puede ser suficiente. La mejor hora para la recoleccin de la orina es la primera miccin de la maana para permitir el desarrollo bacteriano nocturno. De no ser
posible, la muestra debe al menos tener 4 horas en vejiga y no tomar abundantes lquidos antes de la toma para evitar la dilucin y disminucin de la carga bacteriana. La toma de muestra debe ser antes de la instauracin del tratamiento antibitico. La recoleccin con catter solo est indicada en pacientes que no puedan recoger una muestra de chorro medio y debe reunir todas las condiciones de asepsia para evitar contaminacin. Los primeros mililitros de orina as recolectada deben ser descartados para evitar grmenes alojados en la punta del catter. Si el paciente ya tiene colocado catter vesical, la orina se la obtendr por puncin con aguja 28 con jeringa, previa desinfeccin del rea a pinchar. La punta de la sonda Foley no es adecuada para cultivo porque siempre estar contaminada con grmenes de la uretra. La puncin suprapbica solo est indicada en recin nacidos y lactantes tomando las precauciones necesarias en consideracin al riesgo de complicaciones como: hematomas de pared, perforacin intestinal, bacteriemia anaerbica, etc.
Transporte de la muestra: el recuento bacteriano en orina es importante en el diagnstico de ITU por lo que el transporte de la muestra debe ser adecuado para evitar sobrecrecimiento en el ambiente o el desarrollo de contaminantes introducidos en la muestra. La orina debe ser procesada inmediatamente luego de su recoleccin, o caso contrario mantenerla a 4C por un perodo no mayor a 24 horas. De no ser posible la refrigeracin debe ser preservada con soluciones que contengan cido brico que mantienen el recuento inicial hasta por 24 horas. Procesamiento de la muestra: tomando en cuenta que la mayora de muestras de orina que se procesan para cultivo son negativas o contaminadas y que stos tardan al menos 24 horas para su resultado, es necesario realizar pruebas de rastreo que permitan una deteccin rpida de bacteriuria, entre stas la ms importante por costo, facilidad, sensibilidad y
MICROBIOLOGIA DE LAS INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO - Dr. Ramiro Salazar Irigoyen
confiabilidad es la tincin de Gram. La presencia de 1 microorganismo o ms por campo con el lente de 100X en orina no centrifugada tiene un 94% de sensibilidad y 90% de especificidad si el recuento bacteriano es mayor a 105 ufc/ml. Otros mtodos de screening para detectar bacteriuria o piuria son: colorimtricos, bioluminiscencia, impedancia elctrica, mtodos enzimticos e inmunoensayos; sin embargo, en general estos mtodos no son sensibles en muestras con recuentos menores a 105 ufc/ml.: muestras obtenidas por puncin suprapbica, cateterismo, sndrome uretral agudo (mujeres jvenes sexualmente activas), etc. La piuria es otro dato importante en el rastreo de ITU, siempre y cuando se cuantifique los polimorfonucleares (PMN) con un
hemocitmetro- mtodo poco utilizado en la prctica laboratorial-, as tenemos que la orina sin centrifugar con ms de 400.000 PMN excretados por hora o ms de 8 PMN por mm3 sugieran fuertemente infeccin; en tanto que la presencia de PMN en orinas centrifugadas no tiene correlacin con la velocidad de excrecin de PMN ni con infeccin. Adems hay que considerar que la piuria no es especfica de ITU, ya que puede estar asociada con otras entidades clnicas como la vaginitis. Interpretacin de los urocultivos: la interpretacin correcta de un resultado de urocultivo debe incluir parmetros como el nmero de microorganismos (unidades formadoras de colonias por mililitro), tipo de orina enviada (cateterismo, suprapbica, etc.),
Adaptado de: Stamm WE. Infection 20 (suppl. 3): S151, 1992.
edad, sexo, sntomas, antibioticoterapia previa y otros. Con respecto al nmero de microorganismos se considera en trminos generales lo siguientes parmetros: Negativo: no hay crecimiento luego de 48 horas de incubacin. La inmensa mayora de grmenes crece en ese perodo de tiempo; sin embargo algunos grmenes patgenos de ITU como Corynebacterium urealyticum pueden requerir hasta 72 horas de incubacin. Algunos microorganismos no crecen en los medios habituales: Mycobacterium, Gardnerella vaginalis, Leptospira y otros. 2 grmenes patgenos: probable contaminacin al tomar la muestra o infeccin crnica, recurrente o proceso obstructivo 2 grmenes o ms de flora comensal del rea genital o de la piel: contaminacin. Crecimiento de 103 ufc/ml de un solo patgeno en muestra de catter: infeccin o sndrome uretral agudo Recuento mayor a 104 ufc/ml de un solo tipo de germen: causal de infeccin. Cultivo puro de Staphylococcus aureus sin considerar el nmero de colonias: causa de infeccin. Presencia de levaduras en cualquier nmero: reportar para criterio clnico del mdico tratante. La piuria abacteriana (presencia de abundantes piocitos sin desarrollo bacteriano) puede sugerir patologa como tuberculosis renal. En todas las categoras se realiza la identificacin del germen causal y se procede a un estudio de sensibilidad a los antimicrobianos, aunque vale la pena destacar que en la ITU aguda, no complicada en mujeres, prcticamente todos los antimicrobianos: aminopenicilinas, cefalosporinas de 1era. generacin, quinolonas, nitrofuranos, aminoglucsidos y sulfas son efectivas, independientemente del resultado de sensibilidad en razn de los altos niveles de concentracin que alcanzan en vas urinarias.
Urocultivos falsamente negativos: Cuando existen signos y sntomas clnicos evidentes de ITU, con urocultivo negativo las causas podran deberse a: Antibioticoterapia previa pH urinario inferior a 5 o superior a 8 Orina diluida con densidad menor a 1.005 Permanencia de la orina en vejiga menos de 4 horas Mezcla de la orina con antispticos del envase o utilizados en la limpieza previa a la recoleccin Obstruccin uretral completa distal a la infeccin. Tuberculosis renal y otras enfermedades urinarias causadas por grmenes que no crecen en medios comunes (virus, H. influenzae, Leptospiras, Gardnerella vaginalis, anaerobios)
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ITU / PIELONEFRITIS - Dr. Plinio Padilla Gmez
ITU / PIELONEFRITIS
Dr. Plinio Padilla Gmez Las infecciones urinarias son un problema mdico debido a que constituyen la causa ms comn de infeccin nosocomial y estn entre las ms frecuentes que se producen en la comunidad. Las infecciones urinarias, incluso cuando no se complican, incrementan de forma notable el nmero de consultas mdicas, suponen una importante carga sanitaria por el nmero de pruebas diagnsticas y frmacos empleados en su tratamiento y llevan a la prdida de un elevado nmero de horas de trabajo. El manejo de las infecciones del tracto urinario y la pielonefritis no debe excluir el anlisis que permita el razonamiento de los criterios clnicos, bacteriolgicos y ambientales que son fundamentales para tener xito en el tratamiento de esta patologa. CRITERIO CLINICO El trmino infeccin urinaria, es de carcter general y slo se refiere a la presencia de bacterias en el tracto urinario, bacteriuria, definida por la presencia de bacterias en la orina, y sndrome miccional, caracterizado clnicamente por disuria, polaquiuria, tenesmo y urgencia miccional Es apropiado definir el rea anatmica afectada. a) Infeccin del Tracto urinario (ITU) inferior 1.- Uretritis, en varones cursa con exudado uretral o disuria, pero sin polaquiuria, en mujeres, la sintomatologa es similar a la cistitis 2.- Cistitis, Clnicamente se caracteriza por disuria durante o inmediatamente despus de la miccin, miccin urgente y frecuente, dolor suprapbico, a menudo con piuria y a veces con hematuria macro o microscpica, estranguria especialmente cuando el cuadro es agudo, puede presentarse dolor en el punto costo vertebral o en flanco, por lo que este dato no es fiable para diferenciar ITU inferior del superior. Generalmente no se acompaa de sntomas sistmicos. En mujeres el diagnstico diferencial debe incluir vaginitis por cndida o trichomona, uretritis por Chlamydia trachomatis o Neiseria gonorrhoeae, reacciones alrgicas, traumatismos, Herpes genital En varones las manifestaciones de cistitis debe orientarnos a descartar enfermedad prosttica. 3.- Prostatitis y epididimitis, las infecciones de la prstata pueden cursar en forma aguda o crnica. La prostatitis crnica es causa principal de cistitis recurrente en varones. La epididimitis infecciosa es poco frecuente y se relaciona con agentes como Chlamydea trachomatis y gonococo. b) Infeccin del Tracto urinario (ITU) superior. Pielonefritis aguda La inflamacin o infeccin renal es consecuencia de la presencia de patgenos que por va ascendente desde la uretra llegan a los riones, ocasionalmente puede ocurrir por diseminacin hematgena, como resultado de una bacteriemia por gramnegativos, Clnicamente se presenta con fiebre (39,5 40,5C.), escalofrios, dolor en flanco e hipersensibilidad del ngulo costo vertebral, se puede acompaar de nusea, vmitos, diarrea o estreimiento y sntomas de cistitis. En pacientes ancianos o inmunodeprimidos puede cursar en forma asintomtica. Hay autores que proponen un esquema de estratificacin de los pacientes con pielonefritis, con fines de manejo especializado.
los varones y las mujeres ancianos tienen aproximadamente la misma prevalencia. Hay factores de riesgo que favorecen las cistitis recurrentes como son: Relaciones sexuales, promiscuidad (mltiples compaeros), empleo de agentes espermaticidas, factores genticos (antecedentes familiares de enfermedades recurrentes), primera ITU a temprana edad, embarazo, nefropatas. Anomalias estructurales (uropata obstructiva, anomalas congnitas, vejiga neurognica, reflujo vesical) Instrumentacin: (sondas, cistoscopas, catteres) Series repetidas de antibiticos. CRITERIO BACTERIOLOGICO: El aparato urinario de mujeres y varones es bacteriolgicamente estril, excepto la uretra distal de las mujeres. Echericha Coli es el agente responsable (70 85%) de las infecciones del tracto urinario. En infecciones recidivantes o crnicas, adems de E Coli hay un aumento relativo de agentes como Proteus, Seudomona, Klebsiella, Enterobacter, Enterococo, Estafilococo, en personas sexualmente activas incluir Estafilococus Saprofhyticus. La presencia de levaduras (Candida albicans y otras especies) se aslan en diabticos, en pacientes con sonda vesical permanente, en quienes se ha empleado antibiticos de amplio espectro y, ocasionalmente, los sometidos a instrumentacin del tracto urinario. La infeccin urinaria por Mycobacterium tuberculosis se debe considerar en pacientes con sintomatologa de ITU con piuria y cultivos urinarios "estriles". MANEJO DEL ITU Los Antibiticos deben usarse con evidencia razonable de infeccin, slo la sintomatologa no es un parmetro confiable. El examen microscpico de orina nos permite confirmar la presencia de piuria y bacteriuria, disponindose en la actualidad de pruebas rpidas para detectar leucocitos y bacterias en la orina. La tincin con Tcnica de Gram es de mucha ayuda para orientar la etiologa del
ITU no complicado, se refiere en general a las cistitis que se presentan en mujeres jvenes no embarazadas o de edad media, sin anomalas anatmicas subyacentes, ni disfuncin neurolgica. La infeccin suele responder con facilidad al tratamiento antibitico. ITU complicado, en este grupo se incluye: La pielonefritis Las infecciones urinarias en nios En la mayora de infecciones urinarias en varones adultos En las mujeres embarazadas Las relacionadas con obstruccin, clculo, sondas, reflujo vesicoureteral, procedimientos de desviacin de la orina, transplante renal. En estos casos hay que decidir la necesidad de investigacin radiogrfica o urolgica. Hay factores dependientes del HUESPED que se deben tener presente como: Edad y sexo: Durante la lactancia la ITU es ms frecuente en los varones que en las mujeres, la relacin se invierte posteriormente;
proceso, teniendo gran utilidad especialmente en pacientes con presunta spsis urolgica, pielonefritis grave o alto riesgo de infeccin por enterococos. El cultivo de orina es indispensable en casos de pielonefritis, infeccin urinaria complicada o recurrente, evaluacin de la bacteriuria asintomtica (embarazo, antes y despus de la manipulacin urolgica, despus de la extraccin definitiva de una sonda vesical permanente). No es indispensable pruebas de laboratorio exhaustivas en todos los pacientes para la evaluacin clnica, siendo fundamental la interrelacin entre el mdico y el personal del laboratorio de microbiologa para la interpretacin adecuada de los resultados de los cultivos y las pruebas de sensibilidad antimicrobiana (antibiogramas). ESQUEMAS ANTIBIOTICO: DE TRATAMIENTO
y aproximadamente el 5% de nias en edad escolar. La conducta a seguir es: Pacientes con bacteriuria asintomticos (2 cultivos (+) y aislamiento del mismo grmen) iniciar tratamiento Pacientes con bacteriuria, sintomticos ( 1 cultivo (+) ) iniciar tratamiento. En nios menores de 5 aos se recomienda tratamiento, la ausencia de respuesta se relacionar con: falta de cumplimiento, esquema antibitico incorrecto o defecto estructural subyacente. Se considera que aproximadamente un tercio de mujeres embarazadas que presentan bacteriuria asintomtica desarrollarn pielonefritis aguda si no reciben tratamiento. En todos estos casos la duracin de tratamiento ser de 7 a 10 das. SEGUIR CON UROCULTIVO PARA MONITORIZAR AL ANTIBIOTICO En el caso de las reinfecciones, a las que se define como la reaparicin de bacteriuria por otra bacteria al finalizar el tratamiento, estas pueden ser: Infrecuentes: cuando se producen cada 1-2 aos. Se deben tratar como un nuevo episodio. Frecuentes: si se producen nuevas infecciones inmediatamente: Si se presentan en hombres de edad mediana y ancianos y cursan en forma asintomtica, no es obligatorio el tratamiento. En el caso de ser sintomticas y relacionadas con acto sexual indicar miccin inmediata o dosis nica de antibitico despus de la relacin con lo que pueden disminuir los episodios. Cuando no existe este antecedente: tratamiento profilctico prolongado (especialmente cuando haya posibilidades de dao renal) El tratamiento profilctico slo se debe iniciar despus de obtener la curacin bacteriolgica del episodio agudo. Se ha demostrado que el tratamiento prolongado durante 6 a 12 meses disminuye
CISTITIS: Dosis nica: La Fosfomicina trometamol, monodosis de 3g. (se consigue niveles urinarios por encima de la CIM durante 48-72h.) constituyndose en un esquema que se puede usar. Tratamiento de tres das: Para el tratamiento de la cistitis en mujeres de acuerdo a las guas de la Infectious Diseases Society of Amrica, se recomienda un esquema de 3 das como ms eficaz que el tratamiento a monodosis.
BACTERIURIA ASINTOMATICA Se detecta observando resultados de laboratorio de rutina, siendo ms frecuentes en pacientes con sondas permanentes, presencia de anomalas urolgicas, embarazo, ancianos
las recidivas en un 95% durante el perodo de tratamiento. Se recomienda usar: TMPSMX medio comprimido al acostarse en das alternos; o nitrofurantoina 50-100 mg/da al acostarse. SEGUIMIENTO CON UROCULTIVOS MENSUALMENTE Infeccin del Tracto Urinario Superior: PIELONEFRITIS AGUDA Si una mujer no responde a un ciclo corto de tratamiento antibitico para una ITU inferior sospechada, se debe suponer que adolece una pielonefritis subclnica u oculta. Este tipo de infeccin es ms comn en embarazadas, en nias que tienen ITU antes de los 12 aos y en mujeres que han sufrido una pielonefritis previa, o ms de tres ITU durante el ao anterior. La decisin de tratar en forma ambulatoria o internar al paciente depende del criterio clnico, a la existencia de enfermedades de base y el grado de cumplimiento que garantice el paciente. Tratamiento ambulatorio: Siempre se debe realizar urocultivo o guiarse por la tincin de Gram antes del inicio del tratamiento emprico y reevaluarlo dependiendo de los resultados bacteriolgicos. La duracin del tratamiento siempre ser de 14 das
antibitico bajo la sospecha bacteriolgica que hayamos establecido. Las guas americanas recomiendan el empleo de una fluoroquinolona (Ciprofloxacina 200mg c/12 VV), un aminoglucsido con o sin ampicilina, o una cefalosporina de amplio espectro con o sin aminoglucsido. La decisin de emplear amoxicilina /clavulnico o ampicilina/sulbactan, son igualmente eficaces, pero influyen negativamente en la flora vaginal de forma que las recurrencias son ms frecuentes. La duracin del tratamiento es de 14 das, usando la va parenteral hasta cuando se observe una clara mejora y permanezca sin fiebre durante 24-48h, continuando con antibiticos orales. Esta decisin ser individualizada. Si en 48 horas no hay respuesta bacteriolgica se debe rotar el esquema. Si clnicamente persiste dolor en flanco o fiebre durante ms de 72 horas, se debe realizar una ecografa o TAC para excluir una obstruccin no reconocida o un absceso intrarrenal o perirrenal. SEGUIMIENTO CON UROCULTIVO DESPUES DE 1 a 2 SEMANAS INFECCION URINARIA RELACIONADA CON CATETERES Las infecciones nosocomiales ms frecuentes, son las del tracto urinario y estn relacionadas a manipulacin genitourinaria, cateterismo uretral, procedimientos urolgicos, sondas de Foley, siendo factores de riesgo, el sexo femenino, ancianos o debilitados, tiempo de permanencia y tcnicas de cuidado de la sonda, tipo de sistema de drenaje y el uso de antibiticos sistmicos, se ha establecido que alrededor del 50% de hospitalizados que permanecen sondados ms de 7 a 10 das desarrollan bacteriuria. El origen del agente puede ser por va periuretral o transuretral y va intraluminal, no recomendndose el tratamiento antimicrobiano
En hospitalizados: El esquema antibitico se sustentar en un razonamiento clnico, epidemiolgico y bacteriolgico que permita en base a esos criterios la toma de muestras para los exmenes que juzguemos indispensables y el esquema
en caso de bacteriuria asintomtica, mientras est colocada la sonda. El uso de antibiticos se recomienda para la infeccin sintomtica. El esquema a emplear ser el mismo que para una ITU superior complicado. Tabla 1 PROSTATITIS Se estima que constituye aproximadamente el 25% de las visitas anuales a la consulta por sintomatologa de vas urinarias. Se describe diferentes sndromes de prostatitis como: Prostatitis bacteriana aguda, prostatitis bacteriana crnica, prostatitis no bacteriana y prostatodinea.
Diferentes estudios determinan que aproximadamente el 90% de los pacientes con manifestaciones clnicas de prostatitis corresponden a prostatitis no bacteriana o prostatodinea (Prostatitis inflamatoria asintomtica). a) Prostatitis bacteriana aguda (CATEGORIA I) se manifiesta con fiebre de inicio brusco, escalofrios, dolor lumbar y perineal, disuria, polaquiuria y miccin imperiosa. Afecta principalmente a hombres jvenes, suele asociarse con la aplicacin de sondas vesicales y con la cistoscopa.
Tabla 1.
Agentes: Bacterias GRAM (-) entricas, especialmente E. Coli Se usa los siguientes esquemas, todos durante 10 a 14 das:
c) Prostatitis no bacteriana (CATEGORIA III) es mucho ms frecuente que la de etiologa bacteriana, es un proceso inflamatorio asintomtico, suele denominarse prostatosis, hay quienes consideran que la etiologa tambin es bacteriana pero los agentes son en pequeo nmero por lo que los resultados de cultivo de orina o secrecin prosttica son siempre negativos. d) Prostatodinia o Prostatitis inflamatoria asintomtica. (CATEGORIA IV)) no se presenta ITU inferior asociado y hay secreciones prostticas no inflamatorias. Suele denominarse tambin Sndrome de espasmo de cuello vesical y la uretra, suele relacionarse con el estrs y tensin emocional
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b) Prostatitis bacteriana crnica (CATEGORIA II) tiene importancia porque las bacterias que la producen son difciles de erradicar a pesar de los tratamientos antibiticos, la prstata puede seguir siendo una fuente de ITU inferior persistente o recurrente. Los agentes bacterianos a emplearse son similares a los de las prostatitis bacteriana aguda debiendo agregar la posibilidad de enterococos y estafilococo aureus. La presencia de clculos prostticos infectados, no detectados por el tacto rectal ni estudios radiogrficos, pueden actuar como cuerpos extraos infectados, lo que explicara en parte la dificultad en erradicar la infeccin. No existe sintomatologa caracterstica, la sospecha diagnstica se sustenta en el hecho de que la prostatitis es la causa ms comn de ITU inferior recurrente en los varones. El tratamiento antibitico debe ser prolongado lo que permite una curacin del 30 al 40%, los antibiticos de eleccin son: TMP/SMX o una Quinolona.
Recordar que las cefalosporinas, penicilinas, tetraciclinas, nitrofurantoina, vancomicina, no actan debido a que slo los compuestos liposolubles y bsicos son capaces de ingresar al medio cido de la prstata, s lo hacen TMP/SMX y quinolonas
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INFECCION DE VIAS URINARIAS EN LA EDAD PEDIATRICA - Dra. Greta Mio Len
INFECCION DE VIAS URINARIAS EN LA EDAD PEDIATRICA

Dra. Greta Mio Len Epidemiologa: La Infeccin de vas urinarias (IVU) es la infeccin bacteriana severa ms comn en lactantes y nios (1) La incidencia de IVU en nias menores de 2 aos es del 4,3% y en nios menores de 12 meses: 1,8%. Despus de esta edad se hace ms frecuente en nias (8,1%). A los 7 aos el 8% de las nias y 2% de los nios han tenido al menos un episodio de IVU. En los 6 a 18 meses subsecuentes el riesgo de que la IVU recurra es del 10 al 30%. Con un solo episodio el 40% experimenta dao renal transitorio y el 5% dao renal permanente, con desarrollo probable de insuficiencia renal crnica (IRC). El dao renal aumenta con cada recurrencia. El 15 a 16% de las IRC terminales en nios, son causadas por la presentacin de IVU con reflujo vesicoureteral (RVU). Por otro lado los lactantes no circuncidados tienen 8 veces ms IVU que los circuncidados (2). Es importante referir en esta enfermedad que la infeccin de vas urinarias sintomtica ocurre con menor frecuencia que la asintomtica. La prevalencia de IVU en el neonato es cerca al 1% en el caso de los recin nacidos a trmino y el 3% en los pretrminos. En los preescolares la prevalencia en nias es del 3% y en nios de 1.1%. Se describe en las nias una distribucin trimodal: un primer pico en el primer ao de edad, un segundo pico entre el segundo y tercer ao de vida y el ltimo al inicio de la actividad sexual. (3, 4,5). Siendo las anormalidades del tracto urinario las malformaciones congnitas ms comunes en nios, merece tener en mente la bsqueda intencionada de las mismas ante la presencia de IVU. (6) El reflujo vesicoureteral est presente en el 18-50% de los nios evaluados por su primera infeccin urinaria. (7) Etiologa: Las Enterobacteriaceae son los en IVU, patgenos ms frecuentes independientemente de la edad. La E coli se presenta en el 60 a 90% de los nios, y otras enterobacterias patgenas son: Enterobacter, Klebsiella y Proteus. Por otro lado debe considerarse en infecciones nosocomiales: Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, Enterococcus, stos ltimos en nios mayores. Los nios que presentan reflujo moderado a severo tienen una tasa relativamente alta de IVU por Pseudomonas (8). En pacientes con imunocompromiso Candida albicans es frecuente en IVU. La presencia de Diphteroides y Staphylococcus epidermidis indican generalmente contaminacin. Diagnstico: El cultivo de orina es el nico y el medio ms confiable para diagnosticar una IVU. Si la muestra de orina para un cultivo es obtenida en forma apropiada, transportada rpidamente y en lo posible sembrada inmediatamente en el medio de cultivo los resultados deberan ser confiables. Hay que asegurarse de una limpieza adecuada del rea periuretral previo a la recoleccin de la muestra. Estos detalles son importantes para realizar una interpretacin justa del resultado de laboratorio. Si bien el examen general de orina es til para diagnosticar IVU, ningn factor aisladamente es confirmatorio. La piuria puede sugerir infeccin, pero otras condiciones que IVU pueden causar piuria, y la IVU puede estar presente en ausencia de piuria. Clnicamente nosotros tenemos que pensar en trminos de IVU superior inferior. Los sntomas de disuria, urgencia, polaquiuria, combinada con febrcula generalmente indican enfermedad de vas bajas. Mientras que es til considerar que los sntomas generales como fiebre, dolor en flanco, e hipersensibilidad en el ngulo costovertebral, nusea y vmito estn asociados a enfermedad del tracto superior, sntomas que no siempre estn presentes. La especificidad de los sntomas cambia con la edad del nio y as el neonato y el lactante menor presentan sntomas inespecficos (9): fiebre, prdida de peso, apetito disminuido, apnea, ictericia o signos de sepsis. A medida que aumenta la edad hay ms sntomas locales ya mencionados. La constipacin crnica
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debera alertarnos a condiciones estructurales neurales subyacentes que requieren ms investigacin: vejiga neurognica, espina bfida oculta y uropata obstructiva. El objetivo no es simplemente diagnosticar una infeccin de vas urinarias un reflujo vesicoureteral, sino usar estos marcadores para implementar planes de tratamiento
con el fin de prevenir secuelas graves que podran resultar de las condiciones mencionadas. El manejo integral de la IVU incluye un diagnstico oportuno, el uso apropiado de estudios de imgenes, uso de terapia antimicrobiana efectiva (Tabla adjunta) e intervencin quirrgica si es requerida.
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INFECCION DE VIAS URINARIAS EN LA EDAD PEDIATRICA - Dra. Greta Mio Len
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LOS AMINOGLUCOSIDOS
Dr. M.Sc. Byron Nez Freile Los aminoglucsidos son antibiticos naturales o semisintticos, se descubren en 1944 a partir del Streptomyces griseus, del que se obtiene la estreptomicina. Del mismo gnero de hongo tambin se aisla la neomicina, kanamicina, amikacina y tobramicina; de otro hongo, el Micronospora, se obtiene la gentamicina, sisomicina y netilmicina. Estructura Qumica Los aminoglucsidos son sustancias qumicas que contienen aminoazcares ligados a un anillo de aminociclitol por intermedio de enlaces glucosdicos. Los aminoazcares, son la base qumica que confiere las diferentes caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas a cada uno de sus componentes. Solo la espectinomicina es considerado un aminociclitol puro. Favor ver Figuras 1 y 2 Clasificacin Los aminoglucsidos se dividen, por su origen, en naturales y semisintticos. Los aminoglucsidos naturales derivan del Streptomyces o de la Micronospora. La
Figura No 2. gentamicina.
Estructura qumica de la
amikacina y la netilmicina son derivados semisintticos de la kanamicina y sisomicina respectivamente. Ver la Tabla No 1. Mecanismo de Accin Los aminoglucsidos son antibiticos bactericidas, su efecto es concentracin dependiente. Luego de penetrar en el interior bacteriano por un mecanismo de transporte activo, los aminoglucsidos, actan ligndose
Figura No 1. Estructura qumica de la amikacina
Tabla. No 1 . Clasificacin aminoglucsidos segn su origen.
de
los
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LOS AMINOGLUCOSIDOS - Dr. Byron Nez Freile
a la subunidad 30S y 50 S del ribosoma bacteriano y de esta manera inhiben la sntesis proteica mediante tres mecanismos de accin: A) Bloqueo del inicio de la sntesis proteica. B) Bloqueo prematuro de la traduccin con la separacin del complejo ribosmico 30S50S y la consecuente produccin de polipptidos incompletos. C) Incorporacin de aminocidos incorrectos con la consecuente produccin de polipptidos anormales. Favor Ver Figuras 2 y 3.
En los aminoglucsidos, es donde se ha descrito de mejor manera el efecto postantibitico, que se define como la supresin del crecimiento bacteriano luego de la exposicin de los microorganismos al agente antibacteriano, a pesar de que la concentracin del antibitico haya descendido por debajo de la Concentracin Inhibitoria Mnima del mismo. Espectro Antimicrobiano Los aminoglucsidos tiene un espectro antimicrobiano limitado a bacilos gram negativos aerobios, con una ligera cobertura en contra de cocos Gram positivos e inactivos frente a grmenes anaerobios. Son activos en contra E. coli, Klebsiella spp, Enterobacter, Proteus mirabilis, Proteus spp, Salmonella spp, Shigella spp, S marcenses, S. maltophilia. Es menor la actividad en contra Ps aeruginosa. La amikacina tambin es til en contra M. tuberculosis, M Chelonae , M fortuitum y Nocardia. La espectinomicina solo se recomienda en contra N. gonorrhoeae. La estreptomicina se recomienda para M. tuberculosis, M bovis. La neomicina en contra enterobacterias. Solo los estafilococos sensibles a oxacilina, lo son tambin a los aminoglucsidos. Mecanismos de Resistencia Las bacterias desarrollan resistencia a los aminoglicsidos mediante tres mecanismos principales: 1. Inactivacin enzimtica. Luego de llegar el aminoglucsido al espacio periplasmico, ste puede ser objeto de la inactivacin enzimtica por enzimas que fosforilan, adenilan o acetilan a los antibiticos. Es el mecanismo de resistencia ms importante y se halla mediado por plsmidos y transposones. mediante este mecanismo, los enterococos inactivan a los aminoglcsidos. La amikacina es el aminoglucsido ms estable a la accin de las enzimas inactivadoras, por poseer cadenas laterales moleculares protectoras por lo que sus niveles de resistencia son menores en comparacin al resto de aminoglucsidos en el entorno hospitalario.
Figura No 2. Mecanismo de accin de los aminoglucsidos.
Figura No. 3. Aminoglucsido (en rojo) ligndose a la Subunidad Ribosomal 30S (en violeta)
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2. Alteraciones en la permeabilidad bacteriana. Se expresa de manera natural en bacterias anaerobias ya que no tienen un sistema de transporte dependiente de oxgeno. Este tipo de resistencia es de origen cromosmico. 3. Alteraciones del objetivo ribosomal. Este tipo de resistencia es muy especfica de la estreptomicina. Se desencadena por una alteracin del receptor de la subunidad ribosomal 30S y son las responsables de adquisicin de resistencias durante el tratamiento. El patrn de susceptibilidad de las enterobacterias y las seudomonas a los aminoglucsidos se resume a: amikacina > netilmicina > tobramicina > gentamicina. La amikacina tiene la particularidad de ser eficaz en contra las bacterias resistentes a gentamicina, netilmicina y tobramicina. Farmacocintica Todos los aminoglucsidos, a excepcin de la neomicina y paromomicina, no se administran por va oral, ya que los mismos son cationes muy polares. La neomicina se absorbe hasta un 3% de su dosis oral cuando existe inflamacin intestinal. De igual manera, la paromomicina se puede absorber cuando existe inflamacin del intestino delgado, por lo que no se recomienda la administracin de estos dos aminoglucsidos ante la coexistencia de falla renal.
Las caractersticas farmacocinticas de los principales aminoglucsidos se resumen en la Tabla 2. A pesar de su escaso volumen de distribucin, los aminoglucsidos presentan una alta concentracin en la corteza renal as como en la endolinfa y perilinfa del odo interno, circunstancia que justificara su nefro y ototoxicidad respectiva. Debido a su carga catinica, se desnaturalizan en medios cidos, como son las colecciones y abscesos. No debemos olvidar la penetracin inadecuada de los aminoglucsidos en el LCR, ya que los niveles de los mismos son subteraputicos. Hace un tiempo, para salvar este escollo, se recurri a la administracin intraraqudea o intraventricular de estos antibiticos con la intencin de lograr los niveles teraputicos deseados, situacin que se ha dejado de usar por la utilizacin de otros antibiticos en este tipo de infecciones. Efectos Secundarios Son muy conocidos los efectos secundarios de los aminoglucsidos, principalmente a nivel renal y del odo interno, lo que debe motivar un uso cuidadoso de estos frmacos. a. Nefrotoxicidad. Considerando los altsimos niveles de los aminoglucsidos en las clulas del tubulo proximal (5 a 100 veces la concentracin srica), la nefrotoxicidad se
Tabla No 2. Caractersticas farmacocinticas de los principales aminoglucsidos.
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LOS AMINOGLUCOSIDOS - Dr. Byron Nez Freile
manifiesta como insuficiencia renal aguda no oligrica, reversible en la mayor parte de los casos. Puede agravarse ante la coexistencia de otros factores de riesgo como son: edad avanzada, nefropata previa, hipoperfusin renal, hepatopata o administracin concomitante de otros frmacos nefrotxicos como anfotericina B, ciclosporina, vancomicina, furosemida y fundamentalmente los AINEs. El efecto nefrotxico se correlaciona con los niveles valle del aminoglucsido. b. Toxicidad coclear. Es mayor en pacientes ancianos y que se hallan recibiendo vancomicina o diurticos. Se relaciona con frecuencias auditivas altas, siendo por lo comn leve y a menudo irreversible. La vancomicina, la furosemida, la bumetanida y el cido etacrnico pueden aumentar la ototoxicidad. El efecto ototxico se correlaciona con las concentraciones pico del aminoglucsido. c.Toxicidad vestibular. Es de carcter irreversible, menos frecuente y puede presentarse como nuseas, vmitos, vrtigos y nistagmus. A ms de los efectos secundarios previamente descritos, no debemos olvidar el bloqueo neuromuscular que se potencia en pacientes portadores de botulismo, miastenia gravis o en tratamiento con curarizantes. Este fenmeno puede aparecer en pacientes en los que se administran aminoglucsidos en perfusin muy rpida y cantidades elevadas, as como de manera tpica como lavado peritoneal o pleural. Indicaciones Teraputicas De manera general se recomiendan a los aminoglucsidos (amikacina, gentamicina y netilmicina) en infecciones de piel y tejidos blandos de origen polimicrobiano. Infecciones de tracto respiratorio y en neumonas cuando se sospecha en Pseudomonas. Pielonefritis e infecciones del tracto urinario. Osteomielitis y artritis infecciosas. Infecciones intrabdominales y postquirrgicas. Como parte de terapia combinada en sepsis de foco no definido. La espectinomicina se recomienda en gonorrea. La estreptomicina en tuberculosis brucelosis y
tularemia.. La paromomicina, en amibiasis intraluminal y criptosporidiasis. La neomicina se recomienda como uso tpico para infecciones cutneas y oftalmolgicas y por va oral para supresin de la flora intestinal ( profilaxis quirrgica y encefalopata heptica) Interacciones Medicamentosas Los aminoglucsidos tiene escasas interacciones farmacolgicas. No se recomiendan administrarlos junto con los betalactmicos en el mismo lquido de perfusin ya que pueden ser inactivados en la mezcla. Se ha descrito de manera amplia un efecto sinrgico en contra de estafilococos, estreptococos y enterococos cuando se los combina con ampicilina, penicilina, y vancomicina. El cloranfenicol es antagnico, al reducir el ingreso de los aminoglucsidos al interior de las bacterias. La heparina inactiva a los aminoglucsidos, as como las admisnistracin oral de los aminoglucsidos disminuye la absorcin de la digoxina y el metrotexate. Dosis y vas de administracin. Los aminoglucsidos tienen muy escasa absorcin oral, a excepcin de la neomicina y paromomicina que se usan para el tratamiento de afecciones intestinales y que pueden absorberse cuando el intestino se halla inflamado, se formulan solo para administracin por va parenteral. Neomicina y gentamicina tambin presentaciones para uso tpico. tienen
Actualmente y luego de estudios frmacocinticos y farmacodinmicos; la relacin directa entre el pico srico y la tasa de accin bactericida a ms del efecto postantibitico y la notable disminucin de los efectos nefro y ototxicos, se recomiendan a los aminoglucsidos administrarlos en dosis diaria nica. En la Tabla No 3 se resumen las dosis , intervalos y vas de administracin de los aminoglucsidos de mayor uso en nuestro medio.
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Tabla 3. Dosis, intervalos y vas de administracin de los aminoglucsidos.
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LAS QUINOLONAS - Dr. Byron Nez Freile
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Bergoglio R. Antibiticos. Ed. Med. Panamericana. 1993.Buenos Aires. Argentina. British Medical Association. Infections. British National Formulary. 49. March. 2005: 263-337 Chambers H Aminoglucsidos. En Bases Farmacolgicas de la teraputica. Goodman &Gilman. Ed. McGraw Hill. 2003 :1237-1256 Dmaso D. Aminoglucsidos. En Antibacterianos. D Dmaso. Marketing Pharm. 1990. Madrid. pag 297-330 Gilbert D. Aminoglycosides. En Principles and Practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 307- 335 Gilbert D., Moellering R., Ellioupoulos G., Sande M. The Sandford Guide to Antimicrobial Therapy. 2005. 35th Edition. Antimicrobial Therapy Inc. Gmez J., Hernndez JL. Los aminoglucsidos. Significacin Clnica. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 177-189.
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LAS QUINOLONAS
Dr. M.Sc. Byron Nez Freile Las quinolonas son derivados de sntesis obtenidos a partir de la cloroquina; siendo su primer representante, el cido nalidxico ( 1-8 naftiridina), identificado por Lesher en 1962. Desde aquel momento, son ya ms de cuarenta aos en que se sigue investigando en nuevas quinolonas de sntesis, con aumento de la cobertura bacteriana, excelente biodisponibilidad, buena tolerabilidad y con el consecuente uso extensivo por parte de los mdicos en el mundo entero. Estructura Qumica La estructura bsica de las quinolonas, es la de un cido carboxlico en posicin 3. Las quinolonas, tienen una estructura qumica formada por dos anillos con un nitrgeno en la posicin 1, un grupo carboxilo en la posicin 3 y un grupo carbonilo en la posicin 4 . Estos antibiticos cuando tienen un tomo de flor en la posicin 6, aumentan su potencia antibacteriana. Ver Figura 1.
Figura No 1 . Estructura bsica de las quinolonas.( 1-4-dihidro-4-oxo-piridina-3 cido carboxlico)
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Clasificacin Las quinolonas, por su espectro antimicrobiano, se las ha clasificado en cuatro generaciones. Debido a su cobertura predominante hacia patgenos respiratorios, a las quinolonas de tercera y cuarta generacin, se las denomina quinolonas respiratorias. Ver tabla No 1 En esta clasificacin, debido a su espectro antimicrobiano, incluyo al levofloxacino como una quinolona de tercera generacin a pesar de su estructura qumica (L-ismero del ofloxacino), por la que algunos autores la sitan como perteneciente a la segunda generacin. Las modificaciones de los grupos en las posiciones C-6, C-7, C-8 y N-1 han permitido crear nuevas quinolonas con mayor, actividad
antibacteriana, mejores caractersticas farmacocinticas, diferente metabolizacin y efectos txicos. Ver Figuras 2, 3 y 4. Mecanismo de Accin Las quinolonas son antibiticos bactericidas que actan inhibiendo la sntesis del ADN
Figura No 2 . Estructura qumica del ciprofloxacino.
Figura No 3. Estructura qumica del levofloxacino.
Tabla No 1. Las quinolonas y sus generaciones.
Figura No 4 . Estructura qumica del moxifloxacino.
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bacteriano. Las enzimas topoisomerasas ( I a IV) inducen el giro negativo a las cadenas de ADN. De stas, la ADN girasa (topoisomerasa II ), produce el corte de las porciones de la doble hlice; aqu, las quinolonas forman complejos droga-ADN Girasa inhibiendo su accin e interfiriendo con la reconfiguracin de las cinta de ADN bacteriano. La Girasa de ADN es un tetrmero compuesto de dos pares de subunidades A y dos subunidades B. Las quinolonas actan en las subunidades A donde se producen los cortes de la doble hlice, y las subunidades B controlan el traslado de energa por medio de las molculas de ATP. Ver Figura 5.
La cobertura en contra cocos Gram positivos es escasa para las quinolonas de primera generacin en tanto que las de segunda, tercera y cuarta generacin recuperan esta actividad en especial para neumococos y menor para estafilococos. La cobertura en contra grmenes anaerobios la realizan fundamentalmente las quinolonas de cuarta generacin. De la misma manera, la cobertura en contra de grmenes respiratorios intracelulares ( micoplasma, legionela y clamidia) es mayor de la segunda a la cuarta generacin. Ciprofloxacino y ofloxacino tiene una adecuada cobertura contra M. tuberculosis. En la Figura No 6 se resume la cobertura bacteriana de las quinolonas.
Figura No 5. Mecanismo de accin de las quinolonas. Espectro Antimicrobiano
Figura No 6. Sntesis del espectro antimicrobiano de las quinolonas. Mecanismos de Resistencia
Las quinolonas de primera generacin tienen una adecuada cobertura para enterobacterias y nula para cocos Gram positivos y anaerobios. Las quinolonas de segunda generacin presentan una buena cobertura en contra de bacilos Gram negativos aerobios y enterobacterias como: E coli, salmonella, S tiphy, shigella, enterobacter, klebsiella, proteus spp, campilobacter, Y. enterocolitica y vibrios. Ciprofloxacino es la mejor quinolona contra Ps aeruginosa .
Los mecanismo de resistencia a las fluoroquinolonas son tres: 1. Mutacin de la enzima. Se produce por produccin de mutaciones cromosmicas que alteran la topoisomerasa del ADN bacteriano. 2. Alteracin de la permeabilidad. Se presenta como una disminucin de la permeabilidad bacteriana por alteracin de la porinas.
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3. Bomba de eflujo. Por un mecanismo de eflujo, mediante el cual se excreta de manera activa a las quinolonas hacia el exterior bacteriano. Favor ver la Figura No 7.
Efectos Secundarios Se producen molestias digestivas en menos de 5% como: nusea, vmito, anorexia, dolor abdominal. Alteracin del SNC < 10%: cefalea vrtigo, temblor, insomnio y hasta convulsiones. Raramente se produce fotosensibilidad, a tomarse en cuenta en zonas tropicales. Aumento del Intevalo QT cardaco. Artralgias , tendinitis y hasta ruptura del tendn de Aquiles. Se ha apreciado afectacin en los cartlagos de crecimiento (animales) por lo que no se recomienda su administracin en nios, embarazadas y lactantes hasta contar con serias investigaciones de seguridad farmacolgica. Se ha estudiado con detenimiento la implicacin de la estructura molecular de las quinolonas en la presencia de efectos adversos, lo que se resume en la Figura No 8. Indicaciones Teraputicas
Figura No 7 . Mecanismos de resistencia a las quinolonas. Farmacocintica Las quinolonas, a excepcin de las de primera generacin, son frmacos que presentan una excelente biodisponibilidad, prolongada vida media, altos volmenes de distribucin e importante eliminacin renal. En la Tabla No 2 resumimos sus principales caractersticas farmacocinticas.
Las quinolonas en su conjunto tienen un amplio rango de indicaciones teraputicas, por lo que las resumiremos de acuerdo a su generacin: Primera generacin. Se las indica predominantemente en infecciones del tracto urinario, se las utiliza como antispticos
Tabla No 2. Caractersticas farmacocinticas de las principales quinolonas.
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Fig No 8. Asociacin de la estructura qumica de las quinolonas y sus efectos secundarios. urinarios estrictos. Segunda generacin. A parte de las infecciones del tracto urinario, se las indica en pielonefritis, prostatitis epiddimo orquitis. Mejoran su cobertura para infecciones intestinales como gastroenteritis, clera, tifoidea, salmonellosis, brucelosis, y enfermedades de transmisin sexual. Osteomielitis, fibrosis qustica, neutropenia febril, infecciones oftalmolgicas. El ciprofloxacino es la quinolona de primera eleccin en patologas provocadas por seudomonas; combinado con metronidazol o clindamicina se indica en infecciones polimicrobianas o provocadas por anaerobios de piel y tejidos blandos, pulmonares y abdominales. Tercera y Cuarta generacin. Se las denomina por su principal indicacin, en quinolonas respiratorias ya que se las prescribe en bronquitis, exacerbaciones de EPOC y neumona comunitaria. Levofloxacino y moxifloxacino se indican a la vez en infecciones de piel y tejidos blandos. Interacciones Medicamentosas Las sales o anticidos que contengan iones de Mg, Al, Zn, Fe y Ca disminuyen notoriamente la absorcin intestinal de las quinolonas. Probenecid , disminuye la el aclaracin renal de las quinolonas. Enoxacino y cido pipemdico interfieren el metabolismo de las xantinas con el consecuente aumento de sus niveles sricos. El ciprofloxacino, en raras ocasiones, interacta con warfarina y fenitoina aumentando los niveles sricos de estas ltimas. La administracin con los betalactmicos puede ser sinrgica. Dosis y vas de administracin Las quinolonas tiene una excelente absorcin intestinal, por lo que todas ellas se formulan en presentaciones orales. No se recomiendan en nios, embarazadas o mujeres lactantes. En la Tabla No 3 resumimos sus dosis e intervalos.
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Tabla 3. Dosis, intervalos y vas de administracin de las principales quinolonas.
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EVALUACION 6
Caso 1 Paciente de 35 aos de edad, femenino, presenta disuria, polaquiuria, nicturia y hematuria. El examen elemental y microscpico de orina detecta: pH: 6.0, nitritos positivo, leucocitos positivos, bacterias ++. Recibe antibiticos por 48 horas y se solicita urocultivo. El urocultivo es negativo luego de 72 horas de incubacin. 1. La causa de esta negatividad podra deberse a: a. En presencia de hematuria los cultivos se negativizan b. El pH de 6.0 influye para que no haya crecimiento bacteriano c. La antibioticoterapia previa d. El tiempo de incubacin es demasiado corto para esperar crecimiento bacteriano e. Todas las anteriores 2. Infeccin de vas urinarias en la edad peditrica. Escoja la respuesta correcta: a. Cuando ocurre un episodio de infeccin de vas urinarias el 40% experimenta dao renal transitorio y el 5% dao renal permanente, con desarrollo probable de insuficiencia renal crnica (IRC) b. El 40% de las IRC terminales en nios, son causadas por la presentacin de IVU con reflujo vesicoureteral (RVU) c. Los lactantes no circuncidados tienen 80 veces ms IVU que los circuncidados d. La infeccin de vas urinarias sintomtica ocurre con mayor frecuencia que la asintomtica 26 3. Escoja la respuesta correcta: a. Diphteroides y Staphylococcus epidermidis son agentes importantes en infeccin de vas urinarias b. La Infeccin de vas urinarias siempre cursa con piuria c. El reflujo vesicoureteral est presente en el 18-50% de los nios evaluados por su primera infeccin urinaria d. Ceftriaxone es la droga de eleccin en cistitis aguda 4. Ante la sospecha clnica de ITU inferior en una mujer joven, sin factores de riesgo, que ha presentado tres episodios de igual cuadro en los ltimos 6 meses. Qu conducta seguira? a. Iniciara tratamiento con fluoroquinolonas por tres das b. Prescribira Fosfomicina 3 g monodosis c. Usara amoxicilina/clavulnico por 7 das d. Solicitara urocultivo y recetara segn resultados e. Remitira al paciente donde el urlogo 5. Sobre Pielonefritis Aguda, seale lo correcto a. Las manifestaciones clnicas evidentes certifican el diagnstico b. Siempre debe internarse al paciente c. El uso de ampicilina como terapia emprica es acertado d. Todo es correcto e. Nada es correcto
6. De los siguientes, qu esquema utilizara para tratar una prostatitis bacteriana crnica? a. Cefalexina 1 g cada 8 horas durante 10 das b. Trimetoprin Sulfametoxazol 160/800 mg cada 12h. durante 14 das c. Norfloxacina 400 mg cada 12h. durante 2 semanas d. Ofloxacina 300 mg cada 12h. durante 2 semanas e. Ciprofloxacina 500 mg cada 12h. durante 4 semanas 7. El patrn de susceptibilidad de las enterobacterias y las seudomonas a los aminoglucsidos se resume a: a. Amikacina > netilmicina > tobramicina > gentamicina b. Netilmicina > tobramicina > gentamicina > amikacina c. Tobramicina > amikacina > gentamicina > netilmicina d. Gentamicina > amikacina > netilmicina > tobramicina e. Netilmicina > amikacina > gentamicina > tobramicina
8. El intervalo de administracin de la gentamicina o la amikacina es: a. b. c. d. e. q 6 horas q 4 horas q 8 horas q 12 - 24 horas Ninguno de los anteriores
9. De las siguientes quinolonas, una tiene una cobertura contra grmenes gram positivos, gram negativos, anaerobio e intracelulares. a. b. c. d. e. Ciprofloxacino Levofloxacino Moxifloxacino Ofloxacino Norfloxacino
10. En una paciente de 25 aos que debuta con episodio de Infeccin del tracto urinario, cul de las siguientes quinolonas recomendara como terapia emprica? a. b. c. d. e. Ciprofloxacino Norfloxacino Ofloxacino Levofloxacino Moxifloxacino
La evaluacin estar activa en la Web hasta el 28 de febrero, fecha en la que se bloquear el acceso.

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MICROBIOLOGIA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Dr. Ramiro Salazar Irigoyen Las infecciones del sistema nervioso central (SNC): meningitis, encefalitis, abscesos cerebrales y epidurales y flebitis intracraneales constituyen una urgencia mdica en donde el diagnstico microbiolgico es de vital importancia para la oportuna terapia antimicrobiana. Para entender la microbiologa de las infecciones del SNC es bsico recordar la anatoma y fisiologa de ste. ANATOMIA DEL SNC El cerebro y la mdula espinal estn protegidos por dos cubiertas: la externa, sea (crneo y vrtebras) y la interna membranosa, denominada meninges. Las meninges estn conformadas por tres estratos distintos que rodean por igual al cerebro y la mdula espinal: la ms externa denominada duramadre, la media o aracnoides y la interna piamadre; las dos ltimas toman el nombre de leptomeninges. Alrededor de las meninges y entre ellas se conforman espacios naturales que son el epidural, el subdural y el subaracnoideo. La aracnoides que recubre el cerebro contiene unas estructuras denominadas vellosidades cuya funcin es absorber el lquido cefalorraqudeo y transportarle a la sangre. EL LIQUIDO CEFALORAQUIDEO (LCR) Este lquido producido por clulas secretorias especiales (plexo coroideo) se halla en el espacio subaracnoideo y en las cavidades craneales del cerebro y mdula espinal, se reconocen cuatro espacios grandes denominados ventrculos. El LCR circula por las zonas externas del cerebro y dentro del espacio subaracnoideo impulsado por la presin del plexo coroideo; en los procesos infecciosos se producen cambios qumicos y celulares en el LCR importantes para su evaluacin.
Las funciones del LCR son: Amortiguar la masa cerebral y permitir su flotacin Transportar metabolitos al tejido nervioso y eliminar desechos de l Controlar los cambios en el medio interno INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Las infecciones del espacio subaracnoideo o a travs de las leptomeninges se denominan meningitis, las que se dividen en purulentas y aspticas de acuerdo a la respuesta del husped frente al germen causal. Los grmenes ingresan al SNC a travs de las siguientes vas: Hemtica: el germen ingresa a travs del plexo coroides u otros vasos sanguneos cerebrales hacia el espacio subaracnoideo. Directa: el microorganismo llega al SNC por extensin de una infeccin cercana o contigua como puede ser mastoiditis, otitis media o sinusitis. Postquirrgicas: los daos anatmicos por cirugas cerebrales o aledaas permiten un ingreso de microorganismos colonizadores de estas zonas. Intraneural directa: los microorganismos, en especial virus llegan al SNC a travs de los nervios sensitivos perifricos TOMA DE MUESTRAS EN INFECCIONES DEL SNC La muestra ms comnmente utilizada para el diagnstico de infecciones del SNC es el LCR. Como ya habamos anotado en captulos anteriores para un diagnstico etiolgico idneo es requisito indispensable una muestra adecuada, en el caso del LCR esta debe ser tomada exclusivamente por el mdico en condiciones de rigurosa asepsia a fin de evitar daos en el paciente o contaminaciones de la muestra. El LCR se obtiene por puncin lumbar y debe ser enviado al laboratorio tres tubos separados debidamente rotulado:
El tubo No. 1 para recuentos celulares y coloraciones diferenciales, el tubo No. 2 para estudios microbiolgicos: coloraciones y cultivo y el tubo No 3 para estudios bioqumicos, inmunolgicos o citolgicos si as el mdico lo requiere. Si al laboratorio es enviado un tubo nico, se debe priorizar el estudio microbiolgico en condiciones aspticas a fin de evitar contaminaciones y luego proceder al resto de anlisis. La cantidad del LCR necesario para todas las investigaciones es un mnimo de 5ml. si lo que se busca son micobacterias y/u hongos. Un volumen inadecuado de LCR puede disminuir la sensibilidad de los estudios realizados con resultados falsos negativos. TRANSPORTE DE LA MUESTRA: El LCR debe procesarse de manera inmediata ya que algunas de las bacterias causales de la infeccin sufren auto lisis o destruccin de manera rpida una vez fuera del organismo, como por ejemplo el Streptococcus pneumoniae que no es detectado si la muestra fue procesada una hora o mas despus de obtenida. Si no es posible el procesamiento rpido el lquido debe incubarse a 35C. o temperatura ambiente. Exclusivamente la muestra debe refrigerarse hasta por un perodo no mayor a 72 horas si es para investigacin de virus, si el procesamiento no se lo realiza dentro de este perodo la muestra debe conservarse a -70C. PROCESAMIENTO DE LA MUESTRA Los estudios microbiolgicos para la identificacin directa o indirecta de los grmenes causales de infeccin del SNC incluyen un procesamiento inicial para estudios bacterianos, micolgicos o parasitolgicos que se lo realiza en el sedimento de la muestra previamente centrifugada durante un tiempo no menor de 15 a 1500xg. Tincin gram. Esta tcnica resulta de gran utilidad como ayuda diagnstica por su costo, facilidad y sobre todo oportunidad, as como para seleccionar los medios de cultivo a utilizarse de
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acuerdo al germen encontrado. La coloracin Gram no solo permite determinar la presencia o ausencia de bacterias, sino tambin clulas inflamatorias y eritrocitos, datos de gran utilidad para el diagnstico presuntivo de enfermedad infecciosa. Alternativas vlidas a la tincin de Gram son las coloraciones con azul de metileno a naranja de acridina, las mismas que no superan mayormente al gram y no son parte de la rutina laboratorial. Examen en fresco Este estudio solo se lo realiza en sospecha de meningitis causada por amebas de vida libre, las mismas que se observan de manera caracterstica por su morfologa, lenta motilidad y unidireccionalidad. Tinta china Esta coloracin permite visualizar Cryptococcus neoformans, siempre y cuando su cpsula polisacrida sea evidente-las cepas de C. neoformans que infectan a los pacientes con SIDA pueden no tener cpsula detectable por lo que la visualizacin con esta tcnica no es posible-. Se recomienda entonces que la investigacin de este hongo sea complementada con cultivo, y mejor an con la prueba de aglutinacin de partculas de ltex para la deteccin del antgeno capsular, prueba que es muy sensible y especfica. Prueba de estereasa leucocitaria: Esta prueba se utiliza para determinar la presencia de bacterias en cualquier lquido biolgico; en meningitis bacteriana, la sensibilidad de la estereasa leucocitaria fue del 73% (DeLozier y Auerbach), concluyendo que la prueba en mencin solo es til si se lo usa como suplemento del recuento leucocitario y las pruebas bioqumicas en LCR y no como sustituto de stos. Tiras multireactivas Las tiras multireactivas empleadas usualmente en la determinacin de glucosa, protenas y
leucocitos en orina podran tener utilidad en la estimacin de estos parmetros en LCR, llegando a alcanzar una sensibilidad de hasta el 97% en muestras que demostraron luego por cultivo meningitis bacteriana (Moosa y col.). Se recomienda esta tcnica en sitios en los cuales no es posible determinar por mtodos bioqumicos cuantificables estos parmetros. Deteccion directa del antigeno La deteccin directa de antgenos en el LCR mediante la tcnica de aglutinacin con ltex es posible con ciertos microorganismos: H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae, estreptococos del grupo B y C. neoformans. Estas pruebas no son utilizadas rutinariamente porque se requerira usar todas ellas si no se tiene claro el agente causal desde el punto de vista clnico y los estudios recientes han demostrado su pobre sensibilidad y especificidad, debiendo reservarse esta tcnica para casos especiales: neonatos con sospecha de meningitis por estreptococos del grupo B o para confirmar o diagnosticar criptococosis menngea. En el resto de casos se ha demostrado que el recuento leucocitario es de mayor utilidad predictiva que la deteccin directa de antgeno. Estudios bioqumicos de LCR: La determinacin de ciertos marcadores bioqumicos en el LCR es de particular importancia en el diagnstico de infecciones del sistema nervioso central, entre las que podemos mencionar: glucosa, protenas y bajo ciertas condiciones especiales otros como: albmina, lactato, electroforesis de protenas, dehidrogenasa lctica, etc. Los niveles de glucosa en LCR estn en relacin a la glicemia- dato vlido si es simultneo o dentro de las dos horas precedentes- . Normalmente la relacin de glucosa LCR/suero es 0.6, es decir es del 50 al 70% del valor de la glicemia. Los valores de protenas en LCR en recin nacidos hasta los seis meses de edad es de hasta 150 mg/dl, y a partir de all los valores normales son hasta 45 mg/dl. Se pueden
encontrar valores elevados de protenas sin patologa infecciosa del SNC en punciones traumticas por "contaminacin" con protenas del plasma o provenientes de los eritrocitos. La disminucin en los niveles de glucosa- por aumento del metabolismo y el consumo de los microorganismos presentes- y el aumento de protenas por aporte de estructuras de los grmenes y tejidos inflamados- sugieren infeccin del SNC, ms an si complementamos con otros datos como el nmero de leucocitos y el tipo predominante de clulas. Tabla 1. Estudios inmunolgicos: De acuerdo a la sospecha clnica se pueden realizar algunas investigaciones inmunolgicasadems de la deteccin de antgenos- entre las que rutinariamente se considera el VDRL para el aporte diagnstico de neurosfilis. CULTIVO DE MUESTRAS DE LCR Toda muestra de LCR debe ser coloreada con el mtodo de Gram y cultivada, independientemente si las pruebas hematolgicas y bioqumicas revelen alteraciones que hagan sospechar de meningitis, esto es debido a que en ciertos casos los procesos infecciosos del sistema nervioso central cursan con contajes leucocitarios normales o con predominio
linfocitario en meningitis bacterianas agudas, en especial en prematuros y lactantes. Muchos de los microorganismos causales de meningitis son difciles de recuperar en los cultivos por lo que es necesario utilizar medios enriquecidos como el agar chocolate y colocar el LCR en un frasco de hemocultivo con resinas adsorbedoras de antimicrobianos si el paciente ha recibido previamente antibacterianos lo que mejora notablemente la posibilidad de recuperar el germen. As mismo es necesario conocer que los agentes causales de las meningitis tienen relacin con la edad del paciente, as tenemos que en los recin nacidos los grmenes causales ms frecuentes son estreptococos del grupo B, Listeria monocytogenes, E. coli y otros bacilos gramnegativos, los que los adquieren generalmente al pasar por el canal del parto infectado de la madre. En lactantes y nios hasta antes de la vacuna el germen ms frecuente fue Haemophylus influenzae del tipo b; en la actualidad la Neisseria meningitidis y Streptococcus pneumoniae son los predominantes en este grupo etario. En adultos jvenes y adultos los microorganismos involucrados son los meningococos, neumococos, L. monocytogenes, bacilos gramnegativos y
Tabla 1
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Staphylococcus aureus. En meningitis crnica: los medios de cultivo y las tcnicas laboratoriales deben ser diferentes en caso de meningitis crnica en razn que los grmenes habitualmente encontrados son diferentes. Cuadro 1
Los hallazgos de hongos se los realiza sembrando 2 gotas de sedimento en agar glucosa de Saboraud o cualquier otro medio sin sangre y una infusin de cerebro-corazn con 5% de sangre de oveja durante un perodo de incubacin de 4 semanas. Diagnstico de encefalitis viral: la encefalitis viral no siempre es fcil de distinguir de la meningitis bacteriana, pero dadas las dificultades de diagnstico laboratorial de las primeras a menudo se lo hace por la clnica. Los virus implicados en procesos infecciosos del sistema nervioso central son: enterovirus (virus coxsackie A y B, echovirus), arbovirus (togavirus, bunyavirus, virus de las encefalitis equina), virus de las paperas, del herpes simple. En mucha menor proporcin virus como del sarampin, citomegalovirus, Epstein Barr, de la hepatitis, etc. El HIV siendo neurotrpico causa diversos sndromes neurolgicos y debido a la inmunodepresin el SNC se vuelve blanco de infecciones por otros grmenes oportunistas, entre los que se incluyen otros virus. A pesar de no ser una prctica comn el diagnstico laboratorial de infecciones virales es necesario recordar algunas normas de toma y transporte de muestras, as tenemos que la muestra a analizar es obviamente el LCR, pero tambin es posible encontrar algunos virus en secreciones nasofarngeas o buscar anticuerpos en sangre. Las muestras farngeas pueden obtenerse mediante raspados con hisopos de cualquier material (algodn, rayn y dacron) e inmediatamente emulsionadas en un medio de transporte viral. El LCR no requiere medio de transporte especial. Las dos muestras deben ser enviadas inmediatamente al laboratorio a una temperatura de 4C en donde deben mantenerse hasta por 72 horas, si el procesamiento tardara ms de ese tiempo la muestra debe ser mantenida a -70C. Las tcnicas utilizadas para el diagnstico viral incluyen cultivos celulares y reaccin en cadena de la polimerasa (PCR), sta ltima se considera la ms confiable para el diagnstico de encefalitis viral por enterovirus.
Cuadro 1. Adaptado de Bailey & Scott.Diagnstico Microbiolgico. 11ava. Edicin El diagnstico de meningitis crnica es clnicosntomas como: fiebre, dolor de cabeza, rigidez de nuca, naseas, vmitos, letargo, confusin mental persistentes por un mes o ms- sugieren la enfermedad, adems que el estudio hematolgico-qumico de LCR nos muestra un aumento del nmero de clulas, en especial linfocitos, elevacin de protenas y leve disminucin de glucosa. En nuestro medio las meningitis crnicas son causadas mayoritariamente por M. tuberculosis u hongos La investigacin de meningitis tuberculosa requiere al menos 5 ml de LCR, y el sedimento debe sembrarse en medios como el Lowenstein Jensen, infusin de huevo o Middlebrook 7H11 o en una botella de equipo automatizado que acorta tiempos de incubacin.
Diagnstico de meningoencefalitis parasitaria: algunos parsitos pueden ser causa de infecciones del SNC: amebas de vida libre (Naegleria y Acanthamoeba) , Toxoplasma gondii, Taenia solium en su forma larvaria, Entamoeba histolytica y Strongiloides stercolaris. La investigacin de parsitos en LCR debe ser exclusivamente bajo pedido mdico por sospecha clnica y no es parte de la rutina laboratorial. Las amebas pueden ser observadas mediante examen de LCR en fresco o con coloraciones especiales como las tricrmicas o hematoxilina-eosina; la ayuda diagnstica en cisticercosis o toxoplasmosis se lo realiza por pruebas inmunolgicas en sangre y LCR. Diagnstico de absceso cerebral: los abscesos cerebrales son infecciones intracerebrales, localizadas con acmulos de pus por la destruccin celular. Clnicamente pueden ser confundidos con meningitis y en ocasiones producen cambios no caractersticos en el LCR. En caso de abscesos el cultivo de lquido cfaloraquideo es negativo, excepto cuando el absceso se rompe en el espacio subaracnoideo y produce una muy grave meningitis. Los agentes causales de los abscesos cerebrales son a menudo bacterias anaerobias y en menor proporcin estreptococos viridans y en pacientes inmunodeprimidos o diabticos la etiologa puede ser mictica. La muestra a ser analizada en el laboratorio es el pus aspirado y enviado en condiciones de anaerobiosis. En el laboratorio esta muestra debe ser sometida a una serie de estudios que incluyen: coloracin Gram, cultivos aerobios y anaerobios y cultivo para hongos. Diagnstico de infecciones causadas por vlvulas: en ocasiones el neurocirujano se ve obligado a colocar vlvulas de derivacin, catteres intraventriculares y otros para diversas situaciones clnicas o terapeticas. La colocacin de estos sistemas conlleva el riesgo de infecciones que son causadas mayoritariamente por grmenes de
la flora normal de la piel: S. epidermidis, S. aureus, E. viridans y ocasionalmente Enterobacterias. La muestra indicada para ser analizada por el laboratorio en estos casos es el LCR obtenido por puncin del reservorio o la vlvula. La interpretacin del resultado debe ser analizado con cuidado debido a la posibilidad de falsos positivos por colonizacin del cateter, falsos negativos si la muestra es por puncin lumbar, o ser una contaminacin de bacterias de piel sin incidencia en el cuadro clnico.
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MENINGITIS - Dr. Rafael Caputi
MENINGITIS
Dr. Rafael Caputi Meningitis o inflamacin de las meninges, se identifica como un nmero anormal de leucocitos en el lquido cefalorraqudeo. Se define clnicamente como un sndrome caracterizado por el ataque de sntomas menngeos en el transcurso de horas hasta algunos das. Cefalea es un sntoma temprano prominente, frecuentemente seguido de confusin, estupor, o coma. Fiebre y signos de irritacin menngea son comunes. Diagnostico Diferencial de Meningitis Aguda. Tabla 1 Epidemiologia y Etiologia Meningitis Viral Los virus son la mayor causa del sndrome de meningitis asptica, un termino usado para definir cualquier tipo de meningitis ( infecciosa o no infecciosa ) , particularmente la que se presenta con pleocitosis linfocitica, en la cual una causa es no determinada despus de la evaluacin inicial y el uso de tinciones rutinarias y cultivos del liquido cefalorraqudeo. Entero virus Enterovirus, es la causa reconocible principal del sndrome de meningitis asptica, y cuenta con el 85% a 95% de todas las causas en que un patgenos es identificado. Los enterovirus predominantes son los ecovirus 30, 11, 9, 6, coxsackie virus B2, A9, B1 y B3. Arbovirus Es la causa ms comn de meningitis asptica transmitida por artrpodos. Un flavivirus, el virus de la encefalitis de San Luis es el ms comn. Herpesvirus Los herpesvirus son DNA virus y incluyen herpes simples tipo 1 y 2, varicella zoster virus, citomegalovirus, Epstein Barr virus, y herpesvirus humanos 6, 7, y 8. El sndrome de meningitis asptica por herpes simples es mas
Tabla 1
comnmente asociado con infeccin genital primaria debido a herpes simples virus tipo 2. Meningitis Bacteriana Meningitis bacteriana es una infeccin de gran importancia mundialmente. El nmero estimado de ataques anuales por meningitis bacteriana es de aproximadamente 3.0 casos por 100,000 personas. Los tres patgenos mas comunes son Haemofilus influenzae, Neisseria meningitidis y Streptococcus pneumoniae, cuentan con mas del 80 % de los casos. La incidencia de meningitis bacteriana ha decrecido dramticamente, esta disminucin es el resultado de la aparicin de la vacuna contra Haemofilus influenzae tipo B ( de 3 casos por 100,000 habitantes en 1986 a 0.2 casos por 100, 000 habitantes en 1996). Meningitis bacteriana es ahora una enfermedad predominante de adultos ms que de infantes y nios. En pacientes mayores a 16 aos, la mayora de las meningitis estn asociadas a S. pneumoniae, N.meningitidis, y Listeria monocitogenes. El ndice de fatalidad por cada episodio de meningitis adquirida en la comunidad fue tan alto de hasta 25% en un estudio. Factores de riesgo de mortalidad entre pacientes con meningitis adquirida en la comunidad incluyen edad de 60 aos o mayores, alteracin de su nivel de conciencia al ingreso hospitalario, y convulsiones en las primeras 24 horas. Meningitis bacteriana es tambin un problema serio en pacientes hospitalizados. En un estudio de 493 episodios de meningitis bacteriana en adultos mayores de 16 aos, 40% de los episodios fueron nosocomiales en origen, de los cuales ( 38 % ) la mayora fueron por bacilos Gram-negativos. En otro estudio proveniente de Brasil, el ndice de ataque fue de 45.8 casos por 100,000 habitantes. El ndice de fatalidad fue de 33%, con 50% de las muertas ocurridas durantes las primeras 48 horas de hospitalizacin. H. influenzae. N. meningitidis, y S. pneumoniae cuentan con el 62% de los casos y 70% de las muertes.
Etiologa de la Meningitis Bacteriana (en Estudios Seleccionados) Tabla 2
Tabla 2 Relacin entre patgenos bacterianos y factores predisponentes para meningitis. Tabla 3 Meningitis bacteriana por Haemofilus influenzae H. influenzae fue previamente aislada en 45% a 48% de todos los casos de meningitis bacteriana, este organismo es ahora aislado en solo 7% de los casos. La mayora de los casos ocurre en en infantes y nios menores de 6 aos, con 90% de los casos causado por cepas de cpsula tipo B. Aislamiento de este organismo en nios mayores o adultos sugiere la presencia de sinusitis, otitis media, epiglotitis, neumona, diabetes mellitas, alcoholismo, esplenectomia, hipogammaglobu-linemia, trauma craneal Neisseria meningitidis N. meningitidis mas comnmente causa meningitis en nios y adultos jvenes y se asocia con una mortalidad de 3% a 13%.Meningococo de los serogrupos B, C y Y se ven en la mayora de las epidemias. Portador nasofaringeo de N. meningitidis es un factor importante que lleva al desarrollo de enfermedad invasiva. Pacientes con deficiencia en los componentes terminales del complemento (C5, C6, C7, C8) tienen una incidencia aumentada de infecciones por
tienen un foco infeccioso vecino o distante, tal como neumona, sinusitis, otitis media, mastoiditis y endocarditis. Infecciones severas se ven en pacientes condiciones de base como esplenectomia, mieloma mltiple, alcoholismo, diabetes, cncer, enfermedades hepticas o renales crnicas. Causa ms comn en pacientes con fractura de base de crneo y prdida de lquido cefalorraqudeo. Listeria Monocitogenes Es causa del 8% de las meningitis bacterianas, y conlleva una mortalidad entre 15% y 29%. Listeria ha sido aislada del polvo, tierra, agua y caeras de servicios bsicos. Infeccin por listeria es mas comn en infantes menores de 1 mes, adultos mayores a 60 aos, alcohlicos, pacientes con cncer, aquellos recibiendo corticosteroides y adultos con patologas inmunosupresoras como transplantados, insuficiencia renal, cirrosis y diabticos. Se la ha asociado en algunos reportes de pacientes con enfermedad de Crohn despus del tratamiento con infliximab. Mujeres embarazadas (quienes cuentan con el 25% de todos los casos de listeriosis) pueden llevar asintomaticamente el organismo en el tracto genital y recto y transmitir asi la infeccin a sus infantes. Causa comn en pacientes con HIV. Epidemias de infecciones por Listeria se han descrito con el consumo de ensaladas de col contaminadas, vegetales crudos y leche y quesos contaminados. Streptococcus agalactiae Streptococcus grupo B es una causa comn de meningitis en neonatos, con 52% de todos los casos reportados durante el primer mes de vida. La mortalidad vara entre 7% y 27%. Streptococcus grupo B ha sido aislado de la vagina y el recto de 15% a 35% de mujeres embarazadas asintomaticas. El riesgo de transmisin de madre a infante se aumenta con el inoculum de organismos. Transmisin horizontal tambin ha sido documentada desde las manos de enfermeras hacia el infante. Staphylococcus Meningitis causada por Staphylococcus aureus se encuentra usualmente de manera temprana en pacientes operados neuroquirurgicamente o post-trauma (35 %) y en aquellos con shunts de
Tabla 3 neisseria. Streptococus pneumoniae S. pneumoniae, el agente etiolgico mas comnmente envuelto en la causa de meningitis bacteriana, cuenta con el 47% del total de casos, la mortalidad va de 19% a 26%. Existe alrededor de 90 serotipos conocidos de S. pneumoniae pero 18 son responsables del 82% de las infecciones. Los pacientes usualmente
LCR. Existen condiciones predisponentes como diabetes mellitus, alcoholismo, insuficiencia renal crnica. Staphylococcus epidermidis es la causa mas comn de meningitis en pacientes con shunts de LCR. Caractersticas Clnicas Sntomas y Signos presentes pacientes con Meningitis asptica. Tabla 4 en
Tratamiento de Meningitis Bacteriana El manejo inicial de un paciente con presuncin de meningitis bacteriana incluye realizacin de una puncin lumbar para determinar si el liquido cefalorraqudeo es consistente con este diagnostico. Si meningitis bacteriana est presente, inmediata aplicacin de antibitico terapia es mandatario, debera de basarse en los resultados de la tincin de Gram en lo posible. Debe de considerarse una emergencia mdica, por lo tanto la administracin de antibiticos lo ms pronto posible es crucial. Diferentes estudios han demostrado este hecho: un estudio demostr reduccin en la mortalidad con la administracin temprana de antibiticos, y otro estudio demostr beneficio en trminos de menor lesin neurolgica y mayor sobreviva en pacientes que recibieron antibitico terapia antes que el nivel de conciencia de los pacientes se deteriore a una escala de Glasgow menor a 10. En pacientes que presentan dao neurolgico focal, o aquellos que presentan papiledema y se sospecha meningitis bacteriana, una tomografa del cerebro debera de realizarse antes de proceder con la puncin lumbar para descartar la presencia de una masa ocupativa intracraneal por el posible riesgo de herniacion. Sin embargo el tiempo requerido para realizar una Tomografa cerebral es de vital importancia y retrasa la administracin de antibiticos. Por lo tanto, la administracin de antibiticos en forma emprica, despus de la obtencion de cultivos sanguneos, debera de iniciarse antes de enviar al paciente a Tomografa cerebral. Aunque la administracin de antibiticos pudiera esterilizar el liquido cefalorraqudeo, los cultivos sanguneos juntos con la formula del liquido cefalorraqudeo y la tincin de Gram dara una evidencia a favor o en contra de un diagnostico de meningitis bacteriana. En un estudio retrospectivo estos parmetros identificaron el agente causal en un 92% de los pacientes.
Tabla 4 Sntomas y Signos presentes en pacientes con Meningitis bacteriana. Tabla 5
Tabla 5
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Terapia adyuvante con corticosteroides se recomienda inicialmente en la terapia contra meningitis bacteriana, dexametasona reduce el
ingreso de albmina serica y otras protenas de bajo y alto peso molecular en el lquido cefalorraqudeo durante estadios tempranos de
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terapia usualmente ha sido de 10 a 14 das para los casos de meningitis no meningococica. En nios con meningitis por H. influenza la duracin de la terapia por 7 das es segura y efectiva, aunque toda terapia debe de ser individualizada. Meningitis meningococia con 7 a 10 das de tratamiento es segura y efectiva. En adultos con meningitis bacteriana por grmenes gram-negativos entericos la terapia debe de prolongarse a 3 semanas, debido al alto ndice de recadas en los pacientes tratados con periodos ms cortos de antibiticos. En general meningitis neumococica debe de ser tratada por 10 14 das, y meningitis causada por streptococo grupo B por 14 21 das, meningitis por Listeria monocitogenes por 21 das por lo menos. El paciente debera de recibir por lo menos 6 das de terapia intrahospitalaria, no fiebre por los menos por 48 horas antes de ser enviado a casa con terapia ambulatoria, el paciente debe de estar clnicamente estable.
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meningitis neumoccica. Adems se produce una reduccin en la presin del lquido cefalorraqudeo. Esta terapia adyuvante es ms beneficiosa si se la administra tempranamente o aun antes de la terapia antimicrobiana. Numerosos meta-anlisis han demostrado que la terapia con corticosteroides en meningitis por H. influenza y pneumococo disminuye el grado de dficit neurolgico y sordera en nios tratados con esta terapia. La dosis apropiada es 0.15 mg/Kg. cada 6 horas por 2 a 4 das. Duracin de Antimicrobiana Bacteriana la en Terapia Meningitis
La duracin de la terapia para meningitis bacteriana se ha basado ms en tradicin que en evidencia cientfica. La duracin de la
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MENINGITIS BACTERIANA EN NIOS - Dra. Greta Mio Len
MENINGITIS BACTERIANA EN NIOS

Dra. Greta Mio Len Epidemiologa: El diagnstico oportuno y el tratamiento adecuado de la meningitis bacteriana (MB) en nios constituyen un desafo importante, reflejado por la continua morbilidad y mortalidad a nivel mundial [1] An cuando excluyamos las epidemias de Meningococo en el frica, ms de un milln de pacientes por ao cursan con MB, 350.000 mueren y por lo menos el 30% de sobrevivientes permanecen con secuelas. La etiologa de MB es afectada en su mayora por la edad del paciente. En neonatos, los agentes etiolgicos ms comunes son Estreptococo Grupo B y bacilos entricos gramnegativos: Escherichia coli y otros bacilos entricos gramnegativos incluyendo Klebsiella, Enterobacter, y Salmonella, son causas importantes en especial en pases en desarrollo y brotes nosocomiales [2,3]. Otro patgeno que debe tenerse en mente en esta edad es Listeria monocytogenes, adems de Enterobacter sakazakii [4,5] y Citrobacter koseri (antes Citrobacter diversus). Una caracterstica importante de ste ltimo es el desarrollo de absceso cerebral [6]. Numerosos estudios de 5 continentes indican que tres bacterias, Haemophilus influenzae (Hib), Streptococcus pneumoniae (Pnc) Neumococo- y Neisseria meningitidis (Mnc) Meningococo- , son los agentes ms comunes de MB. Ellos acontecen alrededor del 90% de los casos. La mayora de los pacientes son lactantes y nios. En relacin a meningitis Hib, la incidencia anual es alrededor de 50/100000, 5/100000 y 0.5/100000 en los grupos etreos de 0 4 aos, 5 9 aos y 10 a 14 aos respectivamente. Por lo menos 4000 muertes y 4800 secuelas por ao causados por Meningitis Hib ocurrieron recientemente en la era prevacunacin en Latinoamrica y el Caribe [7]. El Meningococo por su gran potencial epidmico tiene una incidencia mucho mayor. Es la causa ms importante de meningitis bacteriana en los Estados Unidos desde los 2 hasta 18 aos y constituye la causa infecciosa ms relevante de muerte en la niez en el Reino Unido [8]. A nivel de Latinoamrica, durante la epidemia en Brasil, 1 de cada 300 habitantes desarroll enfermedad meningocccica invasiva durante el perodo de un ao. [9] El reconocimiento temprano, la resucitacin agresiva, la valoracin de los especialistas, y el traslado oportuno a cuidados intensivos pueden reducir esta mortalidad a menos del 5%, aunque la mortalidad se pudiera elevar a 50% El neumococo aunque no causa epidemias es la forma ms grave de MB, siendo la mortalidad alrededor del 30% y alteraciones auditivas en cerca del 50% de los casos [8]. Entre los nios mayores de 5 aos y los adolescentes, S. pneumoniae and N. meningitidis son las causas predominantes de MB [1,10] La incidencia de Meningitis por Hib ha disminuido en forma importante en pases donde las vacunas contra este germen se usan rutinariamente, como en nuestro pas [11]. Patognesis La bacterias alcanzan el sistema nervioso central ya sea por va hematgena por extensin directa de un sitio contiguo. En los neonatos, los patgenos se adquieren de secreciones genitales maternas no estriles. En los lactantes y nios, muchos de los microorganismos que causan meningitis colonizan el tracto respiratorio superior. Tambin puede haber inoculacin directa secundaria a un trauma, fugas de lquido cefalorraqudeo (LCR) por defectos del crneo, senos drmicos, encefaloceles inadvertidos, mielomeningocele, extensin de un foco supurativo paramenngeo. Despus de la bacteriemia los patgenos invaden la barrera hematoenceflica para entrar al espacio subaracnoideo. Se produce una inflamacin intensa por la degradacin de los productos bacterianos persistiendo hasta que la bacteria es destruda
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por la respuesta inmune del hospedero y los antibiticos. Dependiendo de la severidad de la inflamacin ocurre edema cerebral y aumento de la presin intracraneal las cuales contribuyen al dao neuronal y la muerte. Manifestaciones clnicas: Van a depender de la edad del paciente. Fiebre, rigidez de nuca y cambio del estado mental estn presentes en menos del 50% [12], y los signos de Kernig y Brudzinski son observados en muy pocas ocasiones en nios con esta enfermedad. Las convulsiones se presentan en slo un tercio de los casos de meningitis bacteriana en nios. Estas son ms comunes en nios con Meningitis causada por S. pneumoniae y Hib comparada con nios con meningitis por meningococo [13]. Petequias y prpura pueden estar presentes en meningitis de cualquier etiologa pero ms frecuentemente en Meningitis meningocccica. Los sntomas pueden ser sutiles en lactantes y pueden ser slo fiebre, letargia, irritabilidad y rechazo al alimento. Una fontanela abombada en lactantes orienta al diagnstico. Diagnstico Se requiere una puncin lumbar para el diagnstico definitivo de Meningitis bacteriana, La tincin de Gram en LCR es importante al igual que el citoqumico y el cultivo. Los hallazgos de pleocitosis ms de 1000
clulas/mm3 y el predominio de polimorfo nucleares orientan el diagnstico. Al inicio los leucocitos pueden ser normales [14], y pudiera haber un predominio de linfocitos. Los polimorfonucleares aumentan despus de 48 horas del diagnstico y luego disminuyen. [15]. La concentracin de glucosa generalmente est disminuida, puede existir una relacin de Glucosa sangre a LCR de 0.6 menos en neonatos y 0.4 menos en nios mayores de 2 meses de edad, mientras la concentracin de protena generalmente est elevada [16]. La tincin de Gram tiene un bajo lmite de deteccin, cuando existe menos de 105 unidades formadoras de colonias /mL. De los pacientes que cursan con meningitis bacteriana no tratada, el 80% a 90% tienen una tincin de Gram positiva. Con la excepcin de bacterias entricas gramnegativas, la cantidad de bacterias en cultivos disminuye pronto despus del inicio de la terapia antimicrobiana [17]. La prueba de aglutinacin por ltex detecta antgenos bacterianos capsulares, sin embargo no son especficos y el estndar de oro diagnstico es el cultivo de LCR. [18]. Tratamiento: Descrito en Captulo de Farmacologa Clnica de los Antibiticos Pediatra.
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MENINGITIS BACTERIANA EN NIOS - Dra. Greta Mio Len
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MACROLIDOS - Dr. Byron Nez Freile
MACROLIDOS
Dr. M.Sc. Byron Nez Freile Los macrlidos son una amplia familia de antibiticos naturales y semisintticos obtenidos a partir del hongo Streptomyces. La eritromicina, se obtiene del Streptomyces erythreus en 1952 y se mantiene vigente hasta la actualidad y se comercializan alrededor de una docena de macrlidos para la salud humana. Figura 1. A)
B)
Figura 1. Anillo lactnico de la eritromicina Estructura Qumica Los macrlidos se caracterizan por tener un anillo macrocclico lactnico unido mediante enlaces glucosdicos a uno o dos azcares. La sustitucin del azcar neutro (cladinosa) en posicin 3 de los macrlidos con anillo de 14 tomos, por un grupo cetnico, ha dado origen a una nueva familia de antimicrobianos denominados cetlidos, cuyo nico representante es la telitromicina. Ver Figura 2.
C) Figura 2. Frmula qumica de la azitromicina (A); claritromicina (B) y eritromicina (C).
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Clasificacin Por su estructura qumica, los macrlidos se los divide en cuatro grupos principales: macrlidos de 14 tomos, de 15 tomos (azlidos), de 16 tomos y los cetlidos. Ver Tabla 1.
posibilidad de que la eritromicina no inhibe la formacin de la cadena polipeptdica as como interfiere la accin del cloranfenicol, ya que acta en el mismo sitio. La afinidad de la telitromicina por el ribosoma es 10 veces mayor que la de la eritromicina y seis veces superior a la de la claritromicina. Tanto los macrlidos como los cetlidos bloquean el orificio de entrada al canal por donde sale la protena del ribosoma. Ver Figura 3.
Tabla 1. Clasificacin de los macrlidos. En la actualidad, se consideran ser macrlidos de segunda generacin a los que tienen un origen semisinttico, con un espectro de accin ms amplio, menos efectos secundarios y mejores caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas como: los azlidos, los cetlidos, la claritromicina, diritromicina y roxitromicina. Mecanismo de Accin Los macrlidos son antibiticos bacteriostticos que inhiben la sntesis proteica ligndose de forma reversible al dominio V del ARN ribosmico 23S. La unin se realiza mediante la formacin de puentes de hidrgeno entre diferentes radicales hidroxilo del macrlido y determinadas bases del ARNr 50S, en tanto que los macrlidos de 16 tomos actan en la fase del ensamblaje de los aminocidos, previa a la accin de los de 14 tomos. Son bactericidas segn el microorganismo, la fase de crecimiento, el inculo, el pH del medio y la concentracin del antibitico. Se plantea la Figura 3. macrlidos. Mecanismo de accin de los
Debido a su mecanismo de accin e inhibicin de la sntesis proteica, los macrlidos tienen efecto inmunomodulador ya que impiden la produccin de toxinas bacterianas as como la formacin del biofilm por parte de las pseudomonas. Espectro Antimicrobiano Todos los macrlidos tiene un amplio espectro de accin y a modo general son activos frente a: 1. Microorganismos grampositivos tanto cocos (excepto estafilococos resistentes a meticilina spp.)como bacilos: y Enterococcus Clostridium perfringens, Propionibacterium acnes, Corynebacterium diphteriae, Bacillus anthracis,Listeria, Rhodococcus equii, Lactobacillus, Leuconostoc y Pediococcus. 2. Algunos microorganismos gramnegativos: Moraxella spp., Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Neisseria spp.,
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Haemophilus ducrey, Gardnerella vaginalis. 3. Microorganismos intracelulares Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp., Legionella spp., Borrelia burgdorferi, Coxiella burnetii. 4. Algunos protozoos son moderadamente sensibles Toxoplasma gondii, Cryptosporidium y Plasmodium. La mayora de bacilos gramnegativos (BGN), incluyendo algunos microorganismos anaerobios (Bacteroides spp. y Fusobacterium spp.), son resistentes. En cambio, otros BGN anaerobios como Porphyromonas, Prevotella y Proteus mirabilis son sensibles. Claritromicina es el macrlido ms activo frente a Mycobacterium avium-complex y M. chelonae M. leprae y Helicobacter pylori. Frente a la mayora de cocos grampositivos es algo ms activa que la eritromicina. Roxitromicina tiene una actividad similar o algo inferior a la de eritromicina. Es tan activa o ms que espiramicina frente a Toxoplasma. Azitromicina es algo menos activa que eritromicina frente a microorganismos grampositivos, pero es varias veces ms activa frente a microorganismos gramnegativos incluyendo Vibrio cholerae, Campylobacter spp., Neisseria spp., Moraxella spp., H. influenzae, Brucella spp., pasteurella spp., Eikenella y algunas enterobacterias (Escherichia coli, Salmonella spp., Yersinia spp. y Shigella spp.). Azitromicina es bactericida frente a Legionella spp. Espiramicina tiene una actividad antibacteriana sensiblemente inferior a la de eritromicina, pero es activa frente a protozoos como Toxoplasma y Cryptosporidium. Telitromicina es de 2 a 8 veces ms activa que eritromicina frente a microorganismos grampositivos y tan activa como azitromicina frente a gram negativos. Es menos activa que claritromicina frente a micobacterias. Los neumococos y la mayora de estreptococos con mecanismos de resistencia a los macrlidos son sensibles a telitromicina. Mecanismos de Resistencia Se han descrito cuatro mecanismos de resistencia a los macrlidos:
1. Resistencia Intrnseca. Es un mecanismo natural de las enterobacterias mediante el cual el macrlido no atraviesa la membrana bacteriana debido a un efecto de permeabilidad. 2. Modificacin del ARN Ribosomal. Se halla mediado por plsmidos o transposones que codifican una metilasa que modifica el ARN ribosomal, alterando la afinidad por el antibitico. Este mecanismo de resistencia puede ser inducible o constitutivo. 3. Bomba de eflujo. Se desarrolla a travs de una bomba que expulsa activamente al antibitico del interior bacteriano. Este mecanismo es especfico en contra de los macrlidos de 14 y 15 tomos. 4. Modificacin enzimtica. Se ha planteado que las enterobacterias producen una estearasa que modifica, por hidrlisis, la estructura qumica de los macrlidos. Farmacocintica Todos los macrlidos a excepcin de la azitromicina se metabolizan predominantemente en el hgado y por lo tanto tienen un efecto de primer paso que puede disminuir de manera significativa su biodisponibilidad. La azitromicina tiene una caracterstica farmacocintica muy particular, que consiste en tener un altsimo volumen de distribucin, lo que le permite ingresar al interior de las clulas y mantener por siete das, concentraciones intracelulares ptimas a pesar de que sus niveles sricos sean indetectables. Todos los macrlidos tienen una adecuada eliminacin biliar y renal escasa, a excepcin de la claritromicina. Ver Tabla 2. El parmetro farmacodinmico de los macrlidos, a excepcin de la azitromicina, que se correlaciona mejor con la curacin de la infeccin, es el tiempo que stos permanecen por encima de la CIM. En cambio, para azitromicina y telitromicina el parmetro que mejor predice la curacin es el valor del rea bajo la curva por encima de la CIM a lo largo de 24 h.
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Tabla 2. Caractersticas farmacocinticas de los principales macrlidos. Efectos Secundarios A la inversa de su amplio espectro antimicrobiano e interacciones medicamentosas como se ver ms adelante, son muy escasos los efectos secundarios imputables a los macrlidos. La eritromicina y los macrlidos de 14 tomos estimulan la motilidad intestinal al actuar sobre la motilina, provocando nusea, vmitos, dispepsia, dolor abdominal. Los macrlidos pueden provocar hipersensibilidad cutnea y eosinofilia. La eritromicina puede provocar hepatitis colestsica especialmente en la embarazada; ototoxicidad en especial en ancianos y alargamiento del intervalo Qt. Indicaciones Teraputicas Como se habr visto con el espectro antimicrobiano, los macrlidos en su conjunto tienen una amplia cobertura de indicaciones teraputicas que incluyen a muchas infecciones del entorno tropical y de transmisin sexual, siendo la azitromicina un antibitico a tomar muy en cuenta en este tipo de patologas. Infecciones de vas respiratoria superiores e inferiores (neumona comunitaria) causadas tanto por cocos gram positivos o microorganismos intracelulares, se recomiendan todos los macrlidos con preferencia la eritromicina, claritromicina, azitromicina, roxitromicina y telitromicina. Infecciones de piel y tejidos blandos. Se recomiendan eritromicina, claritromicina y azitromicina. Infecciones por micobacterias atpicas. Se recomiendan azitromicina y claritromicina. En la lepra se recomienda la claritromicina. Infecciones de transmisin sexual. como gonorrea, uretritis no gonoccica, chancroide, enfermedad plvica inflamatoria, clamidiasis y sfilis, se recomienda la azitromicina o eritromicina. En la toxoplasmosis se halla indicado la azitromicina o la espiramicina en embarazadas. La eritromicina es un excelente frmaco para la bartonellosis, actinomicosis, amibiasis, borrelliosis, fiebre Q, enteritis por campylobacter, infecciones por rhodococcus. La claritromicina asociada a un inhibidor de la bomba de protones y amoxicilina o metronidazol son la terapia de eleccin para infecciones por H. pylori. Interacciones Medicamentosas Por su metabolismo heptico, los macrlidos tienen un amplio rango de interacciones medicamentosas. Los macrlidos de de 14 y 15 tomos aumentan la concentracin srica de la metilprednisolona, la carbamacepina, teofilina, fenitoina, warfarina, ciclosporina, colchicina, bromocriptina, digoxina, alfentanilo, cido valproico, terfenadina, astemizol, triazolam,
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midazolam, y disopiramida. Disminuyen la eficiacia de los anticonceptivos hormonales. Tambin aumentan la toxicidad de los alcaloides de la ergotamina. Dosis y vas de administracin Todos los macrlidos se comercializan en
presentaciones orales. Solo claritromicina, azitromicina y eritromicina tienen presentaciones parenterales. La azitromicina por sus caractersticas farmacocinticas se puede administrar en varias indicaciones en dosis nica o en cursos cortos ( tres a cinco das). Tabla 3.
Tabla 3. Dosis, intervalos y vas de administracin de los principales macrlidos.
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EVALUACION 7
1. Examen hematolgico-qumico de LCR, con los siguientes datos: 1800 leucocitos/mm3, predominio de mononucleares, protenas: ligera elevacin, glucosa normal. El diagnstico probable sera: a. b. c. d. No existe infeccin meningea Infeccin viral Infeccin tuberculosa Infeccin bacteriana 2. La causa ms probable de meningitis aguda es: a. Haemofilus influenzae b. Neiserria meningitidis c. Streptococcus pneumoniae d. Cryptococcus neoformans e. Micobacterium tuberculosis 3. Todos los siguientes organismos son causa comn de meningitis aguda en adultos excepto: a. b. c. d. e. Streptoccocus pneumoniae Neisseria meningitidis Listeria monocytogenes Escherichia coli Moraxella catarralis
Caso Varn de 25 aos se presenta a la emergencia con 24 horas de fiebre, escalofros, y dolor de cabeza severo. Al examen fsico, se encuentra meningismus, y crepitancias en la base pulmonar izquierda. Examen del lquido cefalorraqudeo revela un contaje leucocitario de 2000 clulas (95% de polimorfonucleares). La tincin de Gram es negativa. Radiografa del Trax muestra infiltrado pulmonar en base izquierda.
Caso Paciente de 30 aos de edad, sexo femenino, seropositiva para HIV, que se presenta a la consulta con fiebre, cefalea, y confusin sin dficit neurolgico focal. Tomografa computada con
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contraste es normal y examen del lquido cefalorraqudeo revela contaje leucocitario de 5000 clulas con 90% de linfocitos, glucosa de 10 mg/dL, y nivel de protenas de 250 mg/dL. La tincin de Gram revela bacilos gram-positivos. Contrainmunoelectroforesis y antgeno contra criptococco son negativos. 4. La droga de eleccin en esta infeccin es?: a. b. c. d. e. Ampicilina Cefotaxime Cefazolina Trimetropin sulfametoxazole Amfotericina B
d. A 35C e. A 37C 8. De los siguientes macrlidos, existe uno que tiene una vida media prolongada, un volumen de distribucin muy alto y presenta una cobertura importante para el manejo de las infecciones de transmisin sexual. De qu antibitico estamos hablando? a. b. c. d. e. Eritromicina Telitromicina Claritromicina Azitromicina Roxitromicina
5. Los agentes etiolgicos de meningitis bacteriana en neonatos son: a. b. c. d. e. Haemphilus influenzae Neisseria meningitidis Pseudomonas aeruginosa Todos los anteriores Ninguno de los anteriores
9. Una mujer mujer de ocho meses de embarazada presenta episodio de hepatitis colestsica, luego de la administracin de un macrlido para un episodio de infeccin de vas respiratorias superiores. Cul de los siguientes antibiticos lo considerara como el causal de esta efecto adverso? a. b. c. d. e. Eritromicina Telitromicina Claritromicina Azitromicina Roxitromicina
6. El Streptococcus pneumoniae causa una: a. Mortalidad los casos b. Mortalidad los casos c. Mortalidad los casos d. Mortalidad los casos e. Mortalidad los casos del 10% e hipoacusia en el 50% de del 20% e hipoacusia en el 30% de del 30% e hipoacusia en el 50% de del 40% e hipoacusia en el 30% de del 50% e hipoacusia en el 50% de
10. Encierre en un crculo la respuesta correcta: a. Las convulsiones se presentan menos comnmente en nios con meningitis por Meningococo que en Meningitis por S.
7. La investigacin de meningitis viral requiere el envo de la muestra del LCR, bajo las siguientes condiciones: a. A temperatura ambiente b. A 4C, si la muestra va a ser procesada en las primeras 72 h c. A 4C, si la muestra va a ser procesada dentro de las primeras 3 semanas
pneumoniae y Hib b. Las convulsiones se presentan en el 33% de los casos de meningitis bacteriana en nios c. La relacin de Glucosa en sangre/LCR es de 0.4 menos en nios mayores de 2 meses de edad d. Todas las anteriores e. Ninguna de las anteriores
La evaluacin estar activa en la Web hasta el 31 de marzo, fecha en la que se bloquear el acceso.

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AT 02 XII 05 01-A
ENDOCARDITIS INFECCIOSA
Dr. Rafael Caputi Nuevas perspectivas de una enfermedad antigua Es una enfermedad potencialmente fatal si no es tratada Es la infeccin de la superficie endotelial del corazn La mortalidad es de 5% a 15%, con ICC es hasta 85% Incidencia 15 -20 casos por milln de habitantes Incidencia estable 1 caso/1000 admisiones hospital 4000 a 8000 nuevos casos de endocarditis por ao en los Estados Unidos Epidemiologa (cambios en la tendencia) 1) Edad de pacientes es mayor que en el pasado (mayora sobre 50 comparado con bajo 30) Aumento del promedio de vida Disminucin de la incidencia de fiebre reumtica Mayor sobrevida de pacientes con fiebre reumtica y enfermedad cardiaca congnita 2) Nuevos grupos a riesgo: Pacientes con prtesis valvulares Uso de drogas intravenosas ( herona) Endocarditis nosocomial (catteres relacionadas)
3) Grupos recientemente reconocidos de riesgo: Estenosis subaortica hipertrofica idiopatica PVM con regurgitacin Espectro Microbiolgico Aumento en el nmero de casos debido a S. aureus y S. epidermidis (coagulasa negativo), aunque las infecciones por estreptococo predominan Bacilos gram-negativos, infecciones por hongos son mas comunes Menor numero de endocarditis cultivo negativo
Patognesis de endocarditis A) A nivel valvular: 1) Superficie endotelial anormal 2) Plaquetas y fibrina se adhieren y forman la matriz 3) Bacteremia -adherencia a la matriz plaquetas -fibrina 4) Colonizacin de la matriz - otra capa de plaquetas y fibrina cubre las bacterias, protegindose as de los neutrofilos; divisin bacteriana y deposicin adicional de plaquetas/fibrina ocurre y se desarrolla la vegetacin B) Factores que afectan la habilidad de la bacteria a adherirse: 1) Adherencia no especfica: se correlaciona con los polisacridos de la superficie bacteriana en estreptococo viridans 2) Adherencia especfica: Fibronectina es conocida a tener un sitio de unin para S. aureus 3) Abilidad a agregar plaquetas Inmunopatologia: Presencia de bacteremia continua es un potente estimulador de tanto la inmunidad humoral como celular 1) Factor Reumatoideo (anti IgM - IgG) - los ttulos se correlacionan con hipergamaglobulinemia, y disminuyen con la terapia, podran bloquear la actividad opsonica IgG e interferir con la fijacin del complemento 2) Complejos inmunes circulantes (CIC) correlacionan con hipocomplementemia y en los hallazgos de glomrulo nefritis Agentes etiolgicos En general el 80% de las endocarditis son causadas por estreptococo o estafilococo. Tabla 1 Manifestaciones clnicas Sntomas: Fiebre, escalofros, fatiga, debilidad, tos, perdida de peso, nausea, lesiones en la piel, sudoracin, cefalea
Examen fsico: Fiebre, soplo cardiaco, fenmenos embolicos, lesiones de piel, esplenomegalia, ndulos de Osler, lesiones de Janeway, lesiones retinianas Laboratorio: Anemia, plaquetopenia, hematuria, proteinuria, elevacin de FR, ESR, PCR, hipocomplementemia Complicaciones Cardiacas: 1) Extensin perivalvular (aortico, protsico) 2) Perforacin valvular (mitral) 3) ICC - causa principal de muerte en endocarditis, debido a incompetencia valvular, miocarditis, absceso miocrdico o infarto Aneurismas micoticos: aortico, renal, intracerebral Neurolgicas: Embolicas, convulsiones, parlisis NC
Tabla 1
ENDOCARDITIS INFECCIOSA - Dr. Rafael Caputi
Renales: Glomerulonefritis difusa (reversible con terapia antimicrobiana) Situaciones especiales Presentacin aguda: Puede se rpidamente fatal, 50% con vlvula cardiaca normal, lesiones embolicas/metastasicas son prominentes Endocarditis Tricuspidea: Lesiones embolicas pulmonares, asociacin con UDI, S. aureus comn Endocarditis de protesis valvular: Temprana (< 60 d post-op.) S. epi > aureus, BGN Tardia (> 60 d post-op.) S.aureus, estreptococo, BGN Criterios Diagnsticos: Duke Criterios mayores: 1) Hemocultivos positivos para EI: A: Microorganismos tpicos consistentes con EI de 2 botellas de cultivos diferentes: Estreptococo viridans, E. bovis o HACEK E. aureus o enterococo en la ausencia de foco primario B: Microorganismos consistentes con EI de cultivos sanguneos persistentemente positivos definindose como: Por lo menos 2 cultivos positivos obtenidos 12 horas aparte Todos de 3 o la mayora de 4 cultivos sanguneos Evidencia de compromiso endocardial: A. Ecocardiograma positivo para EI definido como: Masa intracardiaca oscilando en la vlvula Absceso Nueva dehiscencia parcial de una vlvula prosttica B. Nueva regurgitacin valvular (empeoramiento o cambio de un soplo preexistente)
Criterios menores 1) Condiciones cardiacas predisponetes o UDI 2) Fiebre, Temperatura > 38.0 C 3) Fenmenos valvulares: embolo arterial mayor, infarto pulmonar sptico, aneurisma micotico, hemorragia intracraneal, lesiones de Janeway 4) Fenmenos inmunolgicos: glomerulonefritis, ndulos de Osler, manchas de Roth 5) Evidencia microbiolgica: sin ser criterio mayor 6) Evidencia ecocardiografica: sin ser criterio mayor Criterios propuestos menores adicionales
Diagnostico nuevo de esplenomegalia Diagnostico nuevo de dedos en palillo de tambor Hemorragias de piel Petequias Eritrosedimentacion elevada Elevada PCR Hematuria microscpica Lneas centrales venosas y lneas perifricas Definicin de EI: Duke Endocarditis infecciosa definitiva: A) Criterios Patolgicos: (1) Microorganismos demostrados por cultivo o por examinacion histolgica de una vegetacin, o un absceso intracardiaco (2) Lesiones patolgicas: vegetacin o absceso intracardiaco confirmado por examinacion histolgica mostrando endocarditis activa Definicin de EI: Duke Criterios clnicos: (1) 2 criterios mayores (2) 1 mayor y 3 criterios menores o (3) 5 criterios menores Posible Endocarditis Infecciosa: Hallazgos consistentes con EI que no cumplen criterios de definitivo pero que tampoco son

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Fabin Len Guarderas M.D. Director Mdico Bristol Myers Squibb

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Nota: El orden de las temticas podr estar sujeto a variacin.

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G EN ER A L I DA DES DEL TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO

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TABLA 1: Eleccin de antibiticos ante un diagnstico clnico pro b a b l e .

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Ta b l a 2 . B i o d i s p o n i b i l i d a d algunos antibiticos orales.

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Tabla 3. Reacciones penicilina.

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Figura 3. Estructura tridimensional del ADN Girasa

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Figura 5. Inactivadores funcionales de la membrana citoplasmtica bacteriana.

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La resistencia al grupo macrlidos, lincosaminas y streptograminas

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