; 8.

0 mg/h continuous IV infusion 72 h

Caractersticas
Localizao do processo inflamatrio Distribuio do processo inflamatrio

Colite Ulcerosa
clon e recto

Doena de Crohn
Todo o intestino

Contnua, mucosa

Segmentada, transmural

Hemorragia rectal

Comum

No frequente

Massa abdominal

Ausente

No frequente

Agentes infecciosos Viroses Micobacteria

Mecanismos imunolgicos
Alterao da susceptibilidade do hospedeiro Alteraes da mucosa mediada sistema imunitrio

Factores genticos
Defeitos metablicos Alteraes do tecido conectivo

Factores ambientais
Dieta

Aliviar os sintomas

Melhorar a qualidade de vida do doente

Manter o estado nutricional Reduzir o processo inflamatrio intestinal Reduzir recorrncia

Aminosalicilatos Sulfassalazina Messalazina

Corticosteroides Hidrocortisona Prednisolona Betametasona

Budesonido

Antibiticos Metronidazol

Ciprofloxacina

Imunossupressores Azatioprina 6-mercaptopurina Metotrexato Ciclosporina

Anticorpo monoclonal anti TNF

Infliximab
Adalimumab

Cirurgia

Doena ligeira
Aminosalicilatos Teraputica tpica (Doena distal) Teraputica Oral (Doena extensa)

1.

Induo da remisso
Tratamento da doena aguda

2.

Teraputica de manuteno
Manter o doente estabilizado Reduzir esteroides

Teraputica Colite ulcerosa

Activa

Grave
Cirurgia

Ciclosporina
Infliximab

Moderada

Corticosteroides Sistmicos
Esteroides orais

AZA/6-MP

Ligeira

Aminosalicilatos

Ligeira Colite - sulfassalazina ou messalazina (po) Proctite - messalazina ou corticoesteroide enema

Moderada Sulfassalazina ou messalazina (po) + prednisona se no resposta - Azatioprina ou 6-mercaptopurina

Grave Hidrocortisona, IV se no resposta - ciclosporina IV; Infliximab

Estrutura qumica do 5-Aminosalicilato (Messalazina) e dos seus pr-frmacos: Sulfassalazina, Balsalazida e Olsalazina

5-aminosalicylic acid

Sulfasalazine

Balsalazide

Olsalazine

O frmaco clivado no intestino em sulfapiridina e cido 5-aminosalcilico A sulfassalazina suprime citoquinas prinflamatrias comoTNF-alfa, IL-1; reduz a inflamao, diminuindo a migrao de neutrfilos e a quimiotaxia; aumenta a libertao de adenosina

Toxicidade

Dermatolgica: rash, fotosensibilidade, eritema multiforme

Hematolgica: Leucopnia Trombocitopnia Agranulocitose Anemia hemoltica autoimune GI: Nasea, vmito, Hepatotoxicidade, Pancreatite

Outra Cianose Infertilidade Taquicardia Cefaleias Febre Artralgias

O mecanismo de aco da messalazina no ainda

bem conhecido mas parece estar relacionado com a modulao de mediadores da resposta inflamatria, em particular dos metabolitos do cido araquidnico atravs da via da ciclooxigenase e da lipooxigenase (leucotrienos)

A messalazina suprime citoquinas pr-inflamatrias como TNF-alfa e IL-1, reduz a inflamao diminuindo a migrao de neutrfilos

Toxicidade

Cardiovascular: Percardite, vasodilatao Dermatolgica: Urticria, rash, acne, psoriase, alopcia

Gastrointestinal: Nasea, vmito, obstipao, dispepsia,

gastrite, diarreia

Hematolgica: Neutropnia, leucopnia, trombocitopnia,

pancitopnia, anemia

Neurolgica: insnia, ansiedade, vertigens, cefaleias Renal: nefrite intersticial, Insuf. renal aguda, urgncia urinria, hematria

Frmaco

Nome comercial (apresentao)

Local de aco

Sulfassalazina

Salazopiridina EN (Comp.)

Clon

Messalazina

Claversal , Pentasa , Salofalk (Enema) Claversal , Pentasa , Salofalk (Suposit.)

Recto, clon descendente

Recto

Claversal , Pentasa , Salofalk (Comp.)

Intest delgado, clon

Pentasa
Estmago

Asacol

COMPOSTOS -AZO

Intestino Delgado

Intestino grosso

Messalazina microgrnulos

Messalazina w/ eudragit-S

Ligaes azo

Dose teraputica recomendada

Dose

5-ASA equivalente
1.2-1.6 g

Sulfassalazina

3-4 g

Messalazina

2.4 g

2.4 g

Balsalazida

6.75 g

2.4 g

100

90
80 70 % resposta 60 50 40 30 20 10 0 1 sem 2 sem 3 sem 6 sem Oral Rectal Associao

Aminosalicilatos Azatioprina/6-MP

Sulfassalazina
A relao dose-resposta

limitada pela intolerncia A reduo da dose convencional baseia-se na relao eficcia/toxicidade

So os frmacos indicados nas situaes moderadas e graves Devem ser evitados na teraputica de manuteno Os esteroides tpicos (enemas e supositrios) so teis na colite distal quando no h resposta aos compostos 5ASA Reaces adversas mais frequentes: so naseas, vmitos, dispepsia, anorexia, cefaleias, rash Reaces adversas raras: leucopnia, dispneia, disfuno heptica

Anlogo estrutural do cido flico que inibe competitivamente a ligao do cido dihidroflico dihidrofolato redutase, inibindo a sintese de purinas e pirimidinas Aumenta a adenosina celular reduzindo a acomulao de leuccitos, a sintese de TNF- alfa e a actividade das clulas T Excreo renal 80 90% (inalterado na urina ) Monitorizar Leuccitos, enzimas hepticas Reaces adversas Hepatotoxicidade, estomatite, naseas, diarrea, alopcia A administrao concomitante de acido flico reduz incidncia de reaces adversas

Precaues

Hepatotoxicidade aguda ou crnica (elevao das

transaminases, fibrose, cirrose)

Desenvolvimento de linfomas malignos Toxicidade GI (vmitos diarreia, estomatite) Neurotoxicidade (Leucoencefalopatia, convulses) Risco de infeces potencialmente fatais (risco de

pneumonia por Pneumocistis carinii)

Toxicidade pulmonar (tosse seca) Reaces cutneas graves e por vezes fatais Insuf heptica e renal graves

Reduzem a actividade da doena Reduzem os marcadores sanguneos de inflamao Melhoram a qualidade de vida do doente Podem induzir remisso completa da doena Evitam a progresso da doena

Infliximab: Anticorpo monoclonal quimrico contra TNF Indicados na induo e manuteno da remisso em doentes com doena Inflamatria activa moderada a grave, que no respondem teraputica convencional Adm 5 mg/Kg i.v. , 2 horas, cada 8 semanas aps o regime de induo

Reaces adversas Reaces no local de administrao/ reaces alrgicas (urticria) Infeces por organismos pouco frequentes - tuberculose, fungos, listeria Alteraes hematolgicas: leucopnia, trombocitopnia Toxicidade heptica Outras doenas autoimunes Linfomas

Adalimumab: Anticorpo monoclonal contra o TNF

Uma adm i.v. cada 1 vez cada 2 semanas O Adalimumab inibe a ligao do TNF-alfa humano

aos receptores p55 and p75 das clulas humanas e inibindo/neutralizando o efeito do TNF alfa

Toxicidade Cardiovascular: Hipertenso, vasculite Hematolgica: anemia, leucopnia, pancitopnia Neurolgica: Cefaleias, parestesias, tremor

Colite Ulcerosa : Ligeira a moderada

Episdio agudo Excluir patogeno endgeno

localizada Doente candidato a teraputica rectal Resposta adequada

Extensa 5-ASA Oral

Resposta inadequada Considerar aumentar a dose

Doente no candidato a teraputica rectal

Considerar teraputica rectal (5-ASA e/ou esteroide)

Resposta Manter 5-ASA adequada

oral 5-ASA Oral

Resposta adequada Resposta inadequada

Resposta inadequada
Resposta inadequada

manter

Esteroide Oral

Colite Ulcerosa : Moderada a grave

Moderada
Sem resposta

Grave
Sem resposta Considerar Ciclosporina

Esteroide Oral
resposta Sem resposta

Esteroide IV
Resposta

Avaliao

6MP/AZA
Sem resposta

Sem resposta
Sem resposta

Resposta

Resposta

Infliximab
Resposta

Manter 5-ASA

Manter 6-MP/AZA

Colectomia Manter infliximab

Ligeira sulfassalazina (leo e clon) ou messalazina (Intest. delgado e clon (po) Perianal - sulfassalazina ou messalazina e/ou metronidazol

Moderada Sulfassalazina ou messalazina (po) + prednisona se no resposta - Azatioprina ou 6mercaptopurina

Grave Hidrocortisona, IV se no resposta - Ciclosporina IV

Doena de Crohn : Distribuio Anatmica

Intestino delgado (33%)

Ileo colon (45%)

Frequncia do envolvimento ++++ + Colon (20%)

Aminosalicilatos Antibiticos

Corticosteroides
Infliximab

Cirurgia
Grave

Imunomoduladores
(Prednisona) Moderada

Infliximab

Corticosteroides
(Budesonido)

Ligeira

Aminosalicilatos/Antibiticos

Induzem a remisso Promovem rpido alivio sintomtico Dependncia da corticoterapia devido ao seu uso prolongado No mantm a remisso As reaces adversas relacionam-se com a s doses e a durao do tratamento na teraputica aguda e crnica

Doena ligeira-moderada

Aminosalicilato Resposta 40-50%

Antibitico Resposta 40-50%

Budesonido (Ileo-colon Colon dto) Resposta 50-65%

Placebo Resposta 30-40%

Messalamine/Sulfassalazina

Resposta

No resposta

Manter

Ileo- Colon

Colon

Doena moderada

Budesonido

Antibitico

Prednisona/ Dieta Elementar

Infliximab

70 60 50
% Remisso

40 30 20 10 0

Metro + Cipro vs. Me-Pred

Cipro vs. Messalazina

Teraputica com antimetabolitos Citoquinas anti-inflamatrias

Inibio TNF

Comum Intolerncia Gastrointestinal Mialgia Pouco frequente Supresso da medula ssea Pancreatite Reaces alrgicas Toxicidade heptica

Estudo Cohort (n = 125): Mdia de 3.9 perfuses / 10 meses 61% de doentes desenvolveram anticorpos

O desenvolvimento de anticorpos est inversamente associado concentrao srica de infliximab

A formao de anticorpos > 8 ug preditiva de menor durao de resposta (35 vs. 71 dias) presente em 37%

Evitar teraputicas intermitentes Administrar teraputica preventiva:

200 mg prednisolona IV

Activos sintomas

Considerar 5-ASA

Ileo / colon

No confinado ao Ileo / colon

No resposta

Budesonido
Resposta No recidiva

Prednisona
Resposta No recidiva

Observar

Avaliar
recidiva

Avaliar
recidiva

Observar

Considerar budesonido ou 6-MP/AZA ouMTX

6-MP/AZA ou MTX

Indicao para Infliximab

Excluir abscesso, Excluir TB activa ou inactiva

(iniciar 6-MP/AZA ou MTX)

Resposta

Infliximab 5 mg/kg sem 0, 2, 6 Considerar pr-tratamento com esteroides Considerar pr-tratamento com paracetamol Recorrente 4 sem

Observar at 8 sem

Recorrente > 4 - < 8 sem

Recurrente 8 sem

Resposta Inadequada

Infliximab 10 mg/kg
Resposta Inadequada

Manter infliximab 5 mg/kg cada 4-8 sem

Cirurgia

Resposta Inadequada

Escalar dose ou reduzir intervalo

Perda de resposta

Manter infliximab 5 mg/kg cada 8 sem

Fstula
Fistula Avaliao

Tipo de Fstula No superficial Superficial

Tacrolimus

Ausncia de Antibiticos resposta

6-MP/AZA infliximab

Ausncia de resposta

Antibiticos Considerar cirurgia

Ausncia de resposta Cirurgia Definitiva

Observar Ausncia de resposta Manter 6-MP/AZA e/ou infliximab