Renuncia a la biodisponibilidad in vivo y Los estudios de bioequivalencia para Liberacin inmediata de dosificacin oral slida Basada en formularios en un Biofarmacia

sistema de Clasificacin ORIENTACIN PARA Industria1 Renuncia a la biodisponibilidad in vivo y estudios de bioequivalencia para la liberacin inmediata de dosificacin oral slida basada en formularios en un Sistema de Clasificacin Biofarmacutica I. INTRODUCCIN Esta gua ofrece recomendaciones para los patrocinadores de investigacin solicitudes de frmacos nuevos (IND), nuevas aplicaciones de medicamentos (NDA), solicitudes abreviadas de nuevos frmacos (ANDA), y los suplementos a estas aplicaciones que deseen solicitar una exencin de la biodisponibilidad in vivo (BA) y / o bioequivalencia (BE) para estudios de liberacin inmediata (IR) las formas slidas de dosificacin oral. Estas exenciones estn destinados a aplicarse a (1) posterior in vivo BA o BE estudios de formulaciones despus de la creacin inicial de la BA in vivo de formas de dosificacin de IR durante el perodo de IND, y (2) estudios de BE in vivo de formas de dosificacin IR en ANDA. Regulaciones a 21 CFR parte 320 frente a los requisitos de biodisponibilidad (BA) y BE datos para la aprobacin de solicitudes de frmacos y aplicaciones adicionales. Provisin para la exencin de BA in vivo / BE estudios (bioexenciones) bajo ciertas condiciones se proporciona en 21 CFR 320.22. Esta gua explica cundo se puede solicitar bioexenciones para IR dosificacin oral slida se forma sobre la base de un enfoque denominado el Sistema de Clasificacin Biofarmacutica (SCB). II. EL SISTEMA DE CLASIFICACIN Biofarmacia El BCS es un marco cientfico para la clasificacin de las sustancias medicamentosas en base a su solubilidad en agua y la permeabilidad intestinal. Cuando se combina con la disolucin del medicamento, el BCS tiene en cuenta tres factores importantes que regulan la velocidad y grado de absorcin del frmaco a partir de IR formas farmacuticas orales slidas: permeability.2 disolucin, solubilidad, y intestinal Segn la BCS, las sustancias medicamentosas se clasifican como sigue: Clase 1: Alto Solubilidad - alta permeabilidad Clase 2: Bajo Solubilidad - alta permeabilidad Clase 3: Alto Solubilidad - Baja Permeabilidad Clase 4: Bajo Solubilidad - Baja Permeabilidad Adems, IR formas farmacuticas orales slidas se clasifican como que tiene una disolucin rpida o lenta. En este marco, cuando se cumplen ciertos criterios, el BCS se puede utilizar como una herramienta de desarrollo de frmacos para ayudar a los patrocinadores justificar las solicitudes de bioexenciones.

Observado diferencias in vivo en la velocidad y grado de absorcin de un frmaco a partir de dos productos farmacuticamente equivalentes orales slidas pueden ser debido a diferencias en la disolucin del frmaco en vivo.2 Sin embargo, cuando la disolucin in vivo de una IR forma slida de dosificacin oral es rpida en relacin con el vaciado gstrico y el frmaco tiene una alta permeabilidad, la velocidad y grado de absorcin del frmaco es poco probable que sea dependiente de disolucin del frmaco y / o el tiempo de trnsito gastrointestinal. Bajo tales circunstancias, la demostracin de BA en vivo o BE puede no ser necesario para los productos farmacuticos que contienen sustancias medicamentosas de Clase 1, siempre y cuando los ingredientes inactivos usados en la forma de dosificacin no afectan significativamente a la absorcin de los ingredientes activos. El enfoque BCS esbozado en esta gua puede utilizarse para justificar bioexenciones para frmacos altamente solubles y altamente permeables (es decir, clase 1) en IR formas farmacuticas orales slidas que muestran una rpida disolucin in vitro usando los mtodos de ensayo recomendados (21 CFR 320.22 (e )). Los mtodos recomendados para determinar la solubilidad, permeabilidad, y la disolucin in vitro se discuten a continuacin. A. Solubilidad El lmite de la clase de solubilidad se basa en la fuerza mxima de la dosis de un producto de IR que es el objeto de una solicitud bioexencin. Una sustancia medicamentosa se considera altamente soluble cuando la fuerza mxima de la dosis es soluble en 250 ml o menos de medio acuoso en el intervalo de pH de 1-7.5. La estimacin de volumen de 250 ml se deriva de protocolos tpicos estudio de BE que prescriben la administracin de un frmaco a voluntarios humanos en ayunas con un vaso (aproximadamente 8 onzas) de agua. B. La permeabilidad El lmite de la clase de permeabilidad se basa indirectamente en el grado de absorcin (fraccin de dosis absorbida no, BA sistmica) de una sustancia frmaco en humanos y directamente en las mediciones de la tasa de transferencia de masa a travs de la membrana intestinal humana. Alternativamente, los sistemas no humanos capaces de predecir la extensin de la absorcin del frmaco en humanos se puede utilizar (por ejemplo, in vitro epiteliales mtodos de cultivo celular). En ausencia de evidencia que sugiere inestabilidad en el tracto gastrointestinal, una sustancia medicamentosa se considera que es altamente permeable cuando el grado de absorcin en seres humanos se determina que es 90% o ms de una dosis administrada sobre la base de una determinacin del balance de masas o en comparacin con los una dosis de referencia intravenosa. C. Disolucin En esta orientacin, un producto farmacolgico IR se considera de disolucin rpida cuando no menos del 85% de la cantidad declarada de la sustancia frmaco se disuelve dentro de 30minutos, usando la Farmacopea de EE.UU. (USP) Aparato I a 100 rpm (o el Aparato II a 50 rpm) en un volumen de 900 ml o menos en cada uno de los medios siguientes: (1) 0,1 N HCl o USP de fluido

gstrico simulado sin enzimas; (2) un tampn de pH 4,5, y (3) un tampn de pH 6,8 o fluido intestinal simulado USP sin enzimas. III. METODOLOGA DE CLASIFICACIN DE UNA SUSTANCIA DE DROGAS Y PARA DETERMINAR LAS CARACTERSTICAS DE DISOLUCIN DE UN PRODUCTO DE DROGAS Los siguientes enfoques se recomiendan para la clasificacin de una sustancia de frmaco y la determinacin de las caractersticas de disolucin de un producto farmacutico IR segn el BCS: A. Determinacin de sustancias solubilidad del frmaco Clase Un objetivo de la aproximacin BCS es determinar la solubilidad de equilibrio de una sustancia frmaco en condiciones de pH fisiolgicas. El perfil de pH de solubilidad de la sustancia frmaco de ensayo debe ser determinada a 37 1 C en un medio acuoso con un pH en el intervalo de 1-7.5. Un nmero suficiente de condiciones de pH deben ser evaluados para definir con precisin el perfil de pH de solubilidad. El nmero de condiciones de pH para una determinacin de la solubilidad se puede basar en las caractersticas de ionizacin de la sustancia frmaco de ensayo. Por ejemplo, cuando el pKa de un frmaco est en el intervalo de 3-5, la solubilidad debe ser determinado a pH = pKa, pH = pKa +1, pH = pKa-1, y a un pH = 1 y 7,5. Un mnimo de tres determinaciones repetidas de la solubilidad en cada condicin de pH se recomienda. Dependiendo de la variabilidad del estudio, la replicacin adicional puede ser necesaria para proporcionar una estimacin fiable de la solubilidad. Soluciones tampn estndar descritos en la USP se consideran apropiados para su uso en los estudios de solubilidad. Si estos tampones no son adecuados por razones fsicas o qumicas, otras soluciones amortiguadoras pueden ser utilizados. PH de la solucin debe ser verificada despus de la adicin de la sustancia de frmaco a un bfer. Otros mtodos que el tradicional mtodo de frasco de agitacin, tales como cido o base de los mtodos de valoracin, tambin se puede utilizar con la justificacin para apoyar la capacidad de tales mtodos para predecir la solubilidad de equilibrio de la sustancia frmaco de ensayo. La concentracin de la sustancia de frmaco en tampones seleccionados (o condiciones de pH) debe ser determinada usando un indique la estabilidad validado ensayo que puede distinguir la sustancia frmaco a partir de su degradacin productos.3 Si la degradacin de la sustancia de frmaco se observa como una funcin de la composicin del tampn y / o pH, se debe informar junto con otros datos de estabilidad recomendados en la seccin III.B.3. La clase de solubilidad se determin mediante el clculo del volumen de un medio acuoso suficiente para disolver la fuerza mxima de la dosis en el intervalo de pH de 1-7.5. Una sustancia de frmaco debe ser clasificado como altamente soluble cuando la fuerza mxima de la dosis es soluble en <250 ml de medio acuoso en el rango de pH de 1-7.5. B. La determinacin de la sustancia Drogas Clase de Permeabilidad La clase de la permeabilidad de una sustancia de frmaco se puede determinar en sujetos humanos utilizando el balance de masa, BA absoluta, o enfoques de perfusin intestinal. Los mtodos recomendados no en seres humanos incluyen in vivo o in situ de perfusin intestinal en

un modelo animal adecuado (por ejemplo, ratas), y / o en mtodos de permeabilidad in vitro con tejidos intestinales extirpados, o monocapas de clulas epiteliales adecuados. En muchos casos, un nico mtodo puede ser suficiente (por ejemplo, cuando el BA absoluta es del 90% o ms, o cuando 90% o ms de la droga administrada se recuper en la orina). Cuando un solo mtodo no demuestra de manera concluyente una clasificacin de permeabilidad, dos mtodos diferentes pueden ser aconsejable. Estructura qumica y / o ciertos atributos fsico-qumicas de una sustancia frmaco (por ejemplo, coeficiente de reparto en sistemas adecuados) pueden proporcionar informacin til acerca de sus caractersticas de permeabilidad. Los patrocinadores pueden considerar el uso de dicha informacin para apoyar an ms a la clasificacin. 1. Los estudios farmacocinticos en seres humanos una. Los estudios de balance de masa Farmacocinticas estudios de balance de masa que utilizan istopos estables sin etiquetas, o una sustancia frmaco radiomarcado se puede utilizar para documentar el grado de absorcin de un frmaco. En funcin de la variabilidad de los estudios, un nmero suficiente de sujetos deben estar inscritos para proporcionar una estimacin fiable del grado de absorcin. Debido a que este mtodo puede proporcionar estimaciones muy variables de la absorcin del frmaco para muchos frmacos, otros mtodos descritos a continuacin puede ser preferible. b. Los estudios de biodisponibilidad absoluta Determinacin BA oral usando la administracin intravenosa como referencia se puede utilizar. En funcin de la variabilidad de los estudios, un nmero suficiente de sujetos debern estar inscritos en un estudio para proporcionar una estimacin fiable del grado de absorcin. Cuando el BA absoluta de un frmaco se muestra para ser el 90% o ms, los datos adicionales para la estabilidad documento frmaco en el fluido gastrointestinal no es necesario. 2. Mtodos de permeabilidad intestinal Los siguientes mtodos se pueden utilizar para determinar la permeabilidad de una sustancia de frmaco en el tracto gastrointestinal: (1) in vivo en estudios de perfusin intestinal en los seres humanos, (2) in vivo o in situ estudios de perfusin intestinal utilizando modelos animales adecuados, (3) en estudios de penetracin in vitro usando tejidos intestinales extirpados humanos o animales, o (4) en los estudios de permeacin in vitro a travs de una monocapa de clulas epiteliales cultivadas. In vivo o en modelos animales in situ y mtodos in vitro, tales como los que utilizan monocapas cultivadas de animales o clulas epiteliales humanas, se consideran apropiados para frmacos transportados pasivamente. La permeabilidad observada bajo de algunas sustancias medicamentosas en los seres humanos podra ser causado por flujo de salida de drogas a travs de transportadores de membrana como la P-glicoprotena (P-gp). Cuando los transportadores de salida estn ausentes en estos modelos, o su grado de expresin es bajo comparado al de los humanos, puede haber una mayor probabilidad de errores de clasificacin de la clase de

permeabilidad para un medicamento sujeto al flujo de salida en comparacin con un frmaco transportado pasivamente. Expresin de los transportadores conocidos en sistemas de estudio seleccionados deben caracterizarse. La expresin funcional de los sistemas de eflujo (por ejemplo, P-gp) se puede demostrar con tcnicas tales como estudios de transporte bidireccional, lo que demuestra una mayor tasa de transporte en la direccin basolateral a apical en comparacin con apical a basolateral direccin utilizando los frmacos seleccionados del modelo o productos qumicos en concentraciones que no saturan el sistema de eflujo (por ejemplo, ciclosporina A vinblastina,, rodamina 123). Un criterio de aceptacin de flujo de salida intestinal que deben estar presentes en un sistema de ensayo no se puede establecer en este tiempo. En su lugar, esta gua recomienda limitar el uso de mtodos no humanos permeabilidad de prueba para las sustancias medicamentosas que son transportados por mecanismos pasivos. Los estudios farmacocinticos de dosis linealidad o proporcionalidad puede proporcionar informacin til para la evaluacin de la pertinencia de la observada in vitro flujo de salida de un medicamento. Por ejemplo, puede haber menos problemas asociados con el uso de mtodos in vitro para un frmaco que tiene una mayor tasa de transporte en la direccin basolateral a apical a concentraciones de frmaco bajas, pero presenta una farmacocintica lineal en los seres humanos. Para la aplicacin de la BCS, un mecanismo de transporte pasivo aparente cuando se puede asumir una de las siguientes condiciones: Un lineal (farmacocintica) relacin entre la dosis (rango de por ejemplo, pertinentes dosis clnica) y medidas de BA (rea bajo la curva de concentracin-tiempo) de un frmaco se demuestra en los seres humanos falta de dependencia de la medida in vivo o in situ de la permeabilidad se demuestra en un modelo animal de la concentracin inicial del frmaco (por ejemplo, 0,01, 0,1, y 1 veces la fuerza ms alta dosis disolvi en 250 ml) en el lquido de perfusin falta de dependencia de la medida de la permeabilidad in vitro de la concentracin inicial del frmaco (por ejemplo, 0,01, 0,1, y 1 veces la fuerza ms alta dosis disolvi en 250 ml) se demuestra en la direccin donante y transporte de lquido (por ejemplo, no hubo diferencia estadsticamente significativa en la velocidad de transporte entre la direccin apical a basolateral y basolateral a apical-para las concentraciones de los frmacos seleccionados) usando un mtodo adecuado en cultivo celular in vitro que se ha demostrado que expresan conocidos transportadores de salida (por ejemplo, P-gp) Para demostrar la idoneidad de un mtodo de permeabilidad destinada a la aplicacin de la BCS, una relacin de orden de rango entre los valores de permeabilidad de prueba y la medida de los datos de absorcin del frmaco en seres humanos debe ser establecida utilizando un nmero suficiente de frmacos modelo. Porque en estudios de perfusin intestinal in vivo en humanos, seis frmacos modelos son recomendables. Para in vivo o in situ estudios de perfusin intestinal en animales y en los mtodos de cultivo celular in vitro, veinte frmacos modelos se recomiendan. Dependiendo de la variabilidad del estudio, un nmero suficiente de sujetos, animales, extirpados muestras de tejido, o monocapas de clulas se debe utilizar en un estudio para proporcionar una

estimacin fiable de la permeabilidad del frmaco. Esta relacin debe permitir la diferenciacin precisa entre los principios activos de los atributos de baja permeabilidad y alto intestinales. Para la demostracin de la aptitud de un mtodo, los frmacos modelos deben representar una gama de baja (por ejemplo, <50%), moderada (por ejemplo, 50 - 89%), y alto ( 90%) de absorcin. Los patrocinadores pueden seleccionar los compuestos de la lista de medicamentos y / o productos qumicos previstos en el Anexo A, o pueden optar por elegir otros medicamentos para los cuales existe informacin disponible sobre el mecanismo de las estimaciones de absorcin y confiables de la magnitud de la absorcin del frmaco en humanos. Despus de demostrar la idoneidad de un mtodo y mantener el mismo protocolo de estudio, no es necesario volver a analizar todos los frmacos modelos seleccionados para los estudios posteriores destinados a clasificar una sustancia medicamentosa. En su lugar, un bajo y un frmaco modelo de alta permeabilidad se debe utilizar como patrones internos (es decir, incluidos en el fluido de perfusin o fluido donante junto con la sustancia frmaco de ensayo). Estos dos estndares internos son en adicin al marcador de volumen de fluido (o un compuesto de permeabilidad cero como PEG 4000) que se incluye en ciertos tipos de tcnicas de perfusin (por ejemplo, las tcnicas de bucle cerrado). La eleccin de los patrones internos deben basarse en la compatibilidad con la sustancia de frmaco de ensayo (es decir, no deben presentar ninguna significativa fsicas, qumicas, o interacciones de permeacin). Cuando no es factible seguir este protocolo, la permeabilidad de los patrones internos debe ser determinado en los mismos sujetos, los animales, los tejidos o las monocapas, despus de la evaluacin de la sustancia frmaco de ensayo. Los valores de permeabilidad de los dos patrones internos no debe diferir significativamente entre diferentes pruebas, incluidos los realizados para demostrar la idoneidad del mtodo. Al final de un in situ o in vitro de ensayo, la cantidad de frmaco en la membrana debe ser determinada. Para un mtodo de ensayo dado con condiciones establecidas, la seleccin de un estndar interno de alta permeabilidad con una permeabilidad muy cerca de la frontera de permeabilidad baja / alta clase puede facilitar la clasificacin de una sustancia frmaco de ensayo. Por ejemplo, una sustancia frmaco de ensayo se puede determinar a ser altamente permeable cuando su valor de permeabilidad es igual o mayor que el de la norma seleccionada interna con alta permeabilidad. 3. La inestabilidad en el tracto gastrointestinal La determinacin de la magnitud de la absorcin en humanos sobre la base de estudios de balance de masa utilizando radiactividad total en orina no toma en consideracin el grado de degradacin de un frmaco en el fluido gastrointestinal antes de la permeacin de la membrana intestinal. Adems, algunos mtodos para determinar la permeabilidad podra basarse en la prdida o eliminacin de un frmaco a partir de fluidos perfunde en el tracto gastrointestinal humano y / o animal, ya sea in vivo o in situ. Documentar el hecho de que la prdida de frmaco desde el tracto gastrointestinal surge de permeacin de la membrana intestinal, en lugar de un proceso de degradacin, ayudar a establecer la permeabilidad. Estabilidad en el tracto gastrointestinal puede ser documentada utilizando fluidos gstricos e intestinales procedentes de sujetos humanos. Las

soluciones de frmacos en estos fluidos deben ser incubadas a 37 C durante un perodo que es representativa de frmacos in vivo en contacto con estos fluidos, por ejemplo, 1 hora en un fluido gstrico y 3 horas en fluido intestinal. Las concentraciones de frmaco A continuacin se determinar utilizando un indique la estabilidad validado mtodo de ensayo. Una degradacin significativa (> 5%) de un medicamento en este protocolo podra sugerir una posible inestabilidad. La obtencin de los fluidos gastrointestinales de sujetos humanos requiere intubacin y puede ser difcil en algunos casos. El uso de fluidos gastrointestinales de modelos animales adecuados y / o fluidos simulados, tales como fluidos gstricos e intestinales USP pueden ser sustituidos cuando est justificado. C. Determinacin de Drogas caractersticas de disolucin del producto y perfil de disolucin Similarity4 La prueba de disolucin se llev a cabo en USP Aparato I en 100 rpm o II a 50 rpm usando 900 ml de los medios de disolucin siguientes: (1) 0,1 N HCl o USP de fluido gstrico simulado sin enzimas, (2) un tampn de pH 4,5; y (3) un tampn de pH 6,8 o fluido intestinal simulado USP sin enzimas. Para las cpsulas y tabletas con recubrimiento de gelatina, Gstrico Simulado USP y fluidos intestinales (con enzimas) pueden ser utilizados. Aparato de disolucin de ensayo utilizado en esta evaluacin deben ajustarse a los requisitos de la USP (<711> Disolucin). Seleccin del aparato de ensayo de disolucin (Aparato USP I o II) durante el desarrollo de frmacos se debe basar en una comparacin de la disolucin in vitro e in vivo de los datos farmacocinticos disponibles para el producto. El Aparato USP I (mtodo de la cesta) se prefiere generalmente para cpsulas y productos que tienden a flotar, y Aparato USP II (mtodo de paletas) se prefiere generalmente para las tabletas. Para algunas formas de dosificacin de comprimidos, in vitro (pero no in vivo) de disolucin puede ser lento debido a la manera en que el producto se desintegr asienta en el fondo de un recipiente de disolucin. En tales situaciones, aparato USP I puede ser preferido sobre el Aparato II. Si las condiciones de ensayo deben ser modificados para reflejar mejor rpida disolucin in vivo (por ejemplo, el uso de una diferente velocidad de rotacin), tales modificaciones pueden justificarse mediante la comparacin in vitro con disolucin en datos de absorcin in vivo (por ejemplo, un estudio de BA relativa usando una solucin acuosa simple como el producto de referencia). Un mnimo de 12 unidades de dosificacin de un frmaco debe ser evaluado para apoyar una solicitud bioexencin. Las muestras deben ser recogidas en un nmero suficiente de intervalos para caracterizar el perfil de disolucin del medicamento (por ejemplo, 10, 15, 20, y minuto 30). Cuando se compara el producto de prueba y de referencia, los perfiles de disolucin debe ser comparado con un factor de similitud (f2). El factor de similitud es una transformacin recproca logartmica raz cuadrada de la suma de cuadrados de error y es una medida de la similitud en el porcentaje (%) de la disolucin entre las dos curvas. f2 = 50 log {*1 + (1 / n) = 1n t (Rt - Tt) 2] -0,5 100}

Dos perfiles de disolucin se consideran similares cuando el valor de f2 es de $ 50. Para permitir el uso de datos de la media, el coeficiente de variacin no debe ser ms de 20% en los puntos de tiempo anteriores (por ejemplo, 10 minutos), y no debe ser ms de 10% en otros puntos temporales. Tenga en cuenta que cuando ambos productos de ensayo y de referencia se disuelven 85% o ms de la cantidad de la etiqueta del frmaco en # 15 minutos utilizando los tres medios de disolucin recomendadas anteriormente, la comparacin con el perfil de una prueba de f2 es innecesaria. IV. CONSIDERACIONES ADICIONALES PARA SOLICITAR UNA bioexencin Cuando se solicita una exencin basada en BCS en vivo BA / BE LOS ESTUDIOS DE IR formas slidas de dosificacin oral, los solicitantes deben tener en cuenta que los siguientes factores pueden afectar a su solicitud o la documentacin de su solicitud: A. Excipientes Excipientes veces puede afectar a la tasa y grado de absorcin del frmaco. En general, usando excipientes que estn actualmente aprobados por la FDA en IR formas farmacuticas orales slidas no afectar a la tasa o grado de absorcin de una sustancia frmaco altamente soluble y altamente permeable que se formula en un producto que se disuelve rpidamente IR. Para apoyar una solicitud bioexencin, la cantidad de excipientes en el producto medicamentoso de IR debe ser coherente con la funcin deseada (por ejemplo, lubricante). Cuando excipientes nuevos o cantidades anormalmente grandes de excipientes que se usan habitualmente en una forma de dosificacin slida IR, informacin adicional documentar la ausencia de un impacto en BA de la droga puede ser solicitado por la Agencia. Tal informacin puede ser proporcionada con un estudio de BA relativa usando una solucin acuosa simple como el producto de referencia. Grandes cantidades de ciertos excipientes, tales como tensioactivos (por ejemplo, polisorbato 80) y edulcorantes (por ejemplo, manitol o sorbitol) puede ser problemtico, y los patrocinadores se pongan en contacto con la divisin de revisin cuando se trata de un factor. B. Los profrmacos Permeabilidad de profrmacos depender del mecanismo y sitio (anatmica) de conversin de la sustancia farmacolgica. Cuando la conversin del profrmaco a frmaco est demostrado que se producen predominantemente despus de permeacin de la membrana intestinal, la permeabilidad del profrmaco debe ser medido. Cuando esta conversin se produce antes de la permeacin intestinal, la permeabilidad de la droga debe ser determinado. Los datos de disolucin y el pH de solubilidad tanto en profrmaco y el frmaco puede ser relevante. Los patrocinadores pueden consultar con el personal de revisin apropiado antes de aplicar el enfoque de BCS para productos de IR que contienen profrmacos. C. Excepciones BCS basados bioexenciones no son aplicables para la siguiente:

1. Estrecho rango teraputico Drugs5 Esta gua define estrechas productos teraputicos de drogas rea de distribucin como aquellas sustancias medicamentosas que contienen determinados que estn sujetos a la concentracin de frmaco teraputico o monitoreo farmacodinmico, y / o en el etiquetado del producto indica una designacin estrecho rango teraputico. Los ejemplos incluyen digoxina, litio, fenitona, teofilina y warfarina. Debido a que no todos los frmacos sujetos a una concentracin teraputica del frmaco o monitoreo farmacodinmico son estrechas frmacos de rango teraputico, patrocinadores deben comunicarse con la divisin de revisin apropiada para determinar si un medicamento se debe considerar que tienen un intervalo teraputico estrecho. 2. Productos diseados para ser absorbida en la cavidad oral Una peticin para una exencin de BA en vivo / estudios de BE basado en el BCS no es apropiado para las formas farmacuticas destinadas a la absorcin en la cavidad oral (por ejemplo, comprimidos sublinguales o bucales). V. APLICACIONES DE LA REGLAMENTACIN BCS A. IND / NDA La evidencia demuestra en BA in vivo o informacin que permita la FDA a renunciar a esta evidencia debe ser incluido en acuerdos de confidencialidad (21 CFR 320.21 (a)). Un objetivo especfico es establecer el rendimiento in vivo de la forma de dosificacin utilizada en los estudios clnicos que proporcionan evidencia primaria de eficacia y seguridad. El patrocinador puede desear determinar la BA relativa de una IR forma de dosificacin oral slida en comparacin con una solucin oral, suspensin, o inyeccin intravenosa (21 CFR 320.25 (d) (2) y 320.25 (d) (3)). El BA de la forma de dosificacin ensayo clnico deben ser optimizados durante el perodo de IND. Una vez que el BA en vivo de una formulacin que se establece durante el perodo de IND, renuncias posteriores estudios de BE in vivo, despus de grandes cambios en componentes, composicin y / o mtodo de fabricacin (por ejemplo, similar a SUPAC-IR Nivel 3 changes6) puede ser posible utilizando el BCS. BCS basados bioexenciones son aplicables a la formulacin a-sercomercializado sin cambios en los componentes, la composicin, y / o mtodo de fabricacin se producen a la formulacin de ensayo clnico, siempre y cuando las formas de dosificacin tienen una rpida y similar en los perfiles de disolucin in vitro (vase las secciones II y III). Este enfoque es til slo cuando la sustancia frmaco es muy soluble y altamente permeable (BCS clase 1), y las formulaciones de pre-y posteriores al cambio son equivalentes farmacuticos (en virtud de la definicin en 21 CFR 320.1 (c)). BCS basados bioexenciones estn destinados slo para estudios de BE. No se aplican a los estudios de BA efecto alimenticios u otros estudios farmacocinticos. B. ANDA BCS basados bioexenciones se puede solicitar para la rpida disolucin de productos de IR de ensayo que contienen sustancias medicamentosas altamente solubles y altamente permeables,

siempre que el producto de referencia que figura medicamento tambin se disuelven rpidamente y el producto de prueba muestra los perfiles de disolucin similares al producto de referencia sobre medicamentos (ver secciones II y III). Este enfoque es til cuando la prueba de referencia y las formas de dosificacin son equivalentes farmacuticos. La eleccin de un aparato de disolucin (Aparato USP I o II) debe ser el mismo que el establecido para el producto de referencia frmaco en la lista. C. Cambios posteriores a la aprobacin BCS basados bioexenciones se puede solicitar para los cambios posteriores a la aprobacin significativos (por ejemplo, Nivel 3 cambios en los componentes y la composicin) a un producto de disolucin rpida que contiene una IR altamente soluble, la sustancia frmaco altamente permeable, a condicin de que la disolucin sigue siendo rpido para el producto y posteriores al cambio usada tanto - y los productos posteriores al cambio exhibir perfiles de disolucin similares (vanse las secciones II y III). Este mtodo es til slo cuando los productos farmacuticos de pre y posteriores al cambio son equivalentes farmacuticos. VI. DATOS PARA APOYAR UNA SOLICITUD DE bioexenciones La sustancia de frmaco para el que se solicita una renuncia debe ser altamente soluble y altamente permeable. Los patrocinadores que solicitan bioexenciones basados en el BCS debe presentar la siguiente informacin a la Agencia para su revisin por la Oficina de Farmacologa Clnica y Biofarmacia (por NDA) o la Oficina de Frmacos Genricos, Divisin de Bioequivalencia (por ANDA): A. Datos de apoyo de alta solubilidad Los datos que apoyan la alta solubilidad de la sustancia frmaco de ensayo debe ser desarrollado (vase la seccin III.A). La siguiente informacin se debe incluir en la aplicacin: Una descripcin de los mtodos de prueba, incluida la informacin sobre mtodos de anlisis y composicin de las soluciones tampn Informacin sobre la estructura qumica, peso molecular, la naturaleza de la sustancia frmaco (cido, base, anfteros o neutros), y constantes de disociacin (pKa (s)) Los resultados (media, desviacin estndar y coeficiente de variacin) resumen en una tabla bajo pH de la solucin, la solubilidad del frmaco (por ejemplo, mg / ml), y el volumen de los medios de comunicacin necesarios para disolver la mayor fuerza de dosis Una representacin grfica de la media del pH de solubilidad perfil B. Datos de apoyo de alta permeabilidad Los datos que apoyan la alta permeabilidad de la sustancia frmaco de ensayo debe ser desarrollado (vase la seccin III.B). La siguiente informacin se debe incluir en la aplicacin:

 Para los estudios farmacocinticos humanos, la informacin sobre el diseo del estudio y los mtodos utilizados junto con los datos farmacocinticos Para los mtodos directos de permeabilidad, la informacin de apoyo a la idoneidad de un mtodo seleccionado que incluye una descripcin del mtodo de estudio, los criterios de seleccin de los sujetos humanos, animales o lnea celular epitelial, las concentraciones de frmaco en el fluido donante, la descripcin del mtodo analtico, mtodo utilizado para calcular el grado de absorcin o la permeabilidad, y cuando proceda, informacin sobre el potencial de flujo de salida (por ejemplo, datos de transporte bidireccionales) Una lista de frmacos modelos seleccionados junto con los datos sobre el grado de absorcin en el ser humano (media, desviacin estndar, coeficiente de variacin) utilizados para establecer la idoneidad de un mtodo, los valores de permeabilidad para cada frmaco modelo (media, desviacin estndar, coeficiente de variacin) , la permeabilidad de cada clase de frmaco modelo, y un grfico de la magnitud de la absorcin como una funcin de la permeabilidad (media desviacin estndar o 95% intervalo de confianza) con la identificacin de la permeabilidad baja / alta clase de lmite y el patrn interno seleccionado. Informacin para apoyar la alta permeabilidad de una sustancia medicamentosa prueba debe incluir los datos de permeabilidad de la sustancia frmaco de prueba, los patrones internos (media, desviacin estndar, coeficiente de variacin), la informacin sobre estabilidad, los datos apoyan mecanismo de transporte pasivo en su caso, y los mtodos utilizados para establecer alta permeabilidad de la sustancia frmaco de ensayo. C. Datos de apoyo disolucin rpida y similares Para la presentacin de una solicitud bioexencin, un producto debe ser IR de disolucin rpida. Los datos que apoyan atributos rpidos de disolucin del producto de prueba y de referencia deben ser desarrollados (vase la seccin III.C). La siguiente informacin se debe incluir en la aplicacin: Una breve descripcin de los productos de IR utilizados para las pruebas de disolucin, incluida la informacin sobre lote o nmero de lote, fecha de caducidad, las dimensiones, la fuerza y el peso Los datos de disolucin obtenidos con 12 unidades individuales del producto de prueba y de referencia utilizando los mtodos de ensayo recomendados en la seccin III.C. El porcentaje de la reivindicacin etiquetado disuelto en cada intervalo de prueba especificada debe ser reportada por cada unidad de dosificacin individual. La media del porcentaje disuelto, rango (el ms alto y el ms bajo) de la disolucin, y el coeficiente de variacin (desviacin estndar relativa) deben ser tabulados. Una representacin grfica de los perfiles de disolucin medios para el producto de prueba y de referencia en los tres medios tambin deben ser incluidos. Los datos de apoyo similitud en los perfiles de disolucin entre el producto de prueba y de referencia en cada uno de los tres medios de comunicacin, utilizando la mtrica f2

D. Informacin adicional sobre la El proceso de fabricacin utilizado para hacer que el producto de prueba de describir brevemente para proporcionar informacin sobre el mtodo de fabricacin (por ejemplo, granulacin en hmedo frente a la compresin directa). Una lista de excipientes utilizados, la cantidad utilizada, y sus funciones previstas debe ser proporcionada. Los excipientes utilizados en el producto de prueba debera haber sido utilizado previamente en aprobados por la FDA IR formas farmacuticas slidas orales. ADJUNTO A Este accesorio incluye frmacos modelos sugeridos para su uso en el establecimiento de la idoneidad de un mtodo de permeabilidad, como se describe en la seccin III. La permeabilidad de estos compuestos se determin basndose en los datos disponibles para la FDA. Los posibles patrones internos (IS) y de flujo de salida de la bomba de sustratos (ES) tambin se identifican.